Vega

Yetişkinler

WHO fonksiyonel sınıf II ve III olarak sınıflandırılan pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan yetişkin hastaların eğitim kapasitesini artırmak için tedavisi. Etkililik, bağ dokusu bozuklukları ile bağlantılı olarak primer pulmoner hipertansiyon ve pulmoner hipertansiyonda gösterilmiştir.

Pediatrik popülasyon

1 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastaların pulmoner arteriyel hipertansiyon ile tedavisi. Konjenital kalp hastalıkları ile bağlantılı primer pulmoner hipertansiyon ve pulmoner hipertansiyonda, esnekliğin veya akciğer hemodinamiğinin iyileştirilmesinde bir etkinlik gösterilmiştir.

Vega, tatmin edici cinsel performans için yeterli bir penil ereksiyon elde edememe veya sürdürememe olan erektil disfonksiyonlu yetişkin erkeklerde endikedir.

Vega'nın etkili olabilmesi için cinsel uyarım gereklidir.

Tedavi sadece pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisinde deneyim sahibi bir doktor tarafından başlatılmalı ve izlenmelidir. Yoğun tedaviye rağmen klinik kötüleşme durumunda alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Pozoloji

Yetişkinler

Önerilen doz günde üç kez 20 mg'dır (TID). Doktorlar Vega almayı unutmuş olan hastalara mümkün olan en kısa sürede bir doz almasını ve daha sonra normal doza devam etmesini tavsiye etmelidir. Hastalar kaçırılan dozu telafi etmek için çift doz almamalıdır.

Pediatrik popülasyon (1 yıl ila 17 yıl)

1 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastalar için, 20 kg (1 ml sulandırılmış süspansiyon) hastalarında günde üç kez 10 mg (1 ml sulandırılmış süspansiyon) ve 20 kg'dan büyük hastalar için üç kez 20 mg (2 ml sulandırılmış süspansiyon) günde. 1).

Diğer ilaçları olan hastalar

Genel olarak, herhangi bir doz ayarlaması sadece dikkatli bir kullanım riski değerlendirmesinden sonra uygulanmalıdır. CYP3A4 indükleyicileri ile uygulandığında sildenafil için doz ayarlaması gerekebilir.

Özel popülasyonlar

Daha yaşlı (> 65 yaş)

Yaşlılarda doz ayarlaması gerekli değildir. Yürüyerek 6 dakika mesafeyle ölçülen klinik etkinlik yaşlılarda daha düşük olabilir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml / dak.) Dahil olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalarda). günde iki kez 20 mg'a kadar bir doz ayarlaması, ancak tedavi iyi tolere edilmezse dikkatli risk aldıktan sonra düşünülmelidir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başlangıç doz ayarlamasına gerek yoktur (Child-Pugh sınıf A ve B). Günde iki kez 20 mg'a kadar bir doz ayarlaması, ancak tedavi iyi tolere edilmiyorsa dikkatli bir kullanım riski değerlendirmesinden sonra düşünülmelidir.

Vega, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) kontrendikedir.

Pediatrik popülasyon

Vega'nın 1 yaşın altındaki çocuklarda güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Veri yok.

Tedavinin kesilmesi

Sınırlı veriler, veganın aniden kesilmesinin, kötüleşen pulmoner arteriyel hipertansiyon ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Bununla birlikte, geri çekilme sırasında olası ani klinik kötüleşmeyi önlemek için, kademeli bir doz azalması düşünülmelidir. Para çekme süresi boyunca daha fazla izleme önerilir.

Uygulama şekli

Yutma için süspansiyon için Vega tozu sadece oral kullanım için tasarlanmıştır. Oluşturulan süspansiyon (beyaz üzüm tadı ile almak için bir süspansiyon), yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz yaklaşık 6 ila 8 saatlik aralıklarla alınmalıdır.

Gerekli dozu almadan önce şişeyi en az 10 saniye kuvvetlice çalkalayın.

Pozoloji

Yetişkinlerde kullanın

Önerilen doz 50 mg'dır, bu da gerektiğinde cinsel aktiviteden yaklaşık bir saat önce alınır. Etkililik ve tolere edilebilirliğe dayanarak, doz 100 mg'a çıkarılabilir veya 25 mg'a düşürülebilir. Önerilen maksimum doz 100 mg'dır. Önerilen maksimum dozlama sıklığı günde bir kezdir. Vega yiyecekle birlikte alınırsa, aktivitenin başlaması ayık duruma göre ertelenebilir.

Özel popülasyonlar

Daha yaşlı

Yaşlılarda (> 65 yaş) doz ayarlaması gerekli değildir.

Böbrek yetmezliği

"Yetişkinlerde kullanım" bölümünde açıklanan dozaj önerileri, hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için geçerlidir (kreatinin klerensi = 30-80 mL / dak).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) sildenafil klerensi azaldığından, 25 mg'lık bir doz düşünülmelidir. Etkililik ve tolere edilebilirliğe dayanarak, doz kademeli olarak 50 mg'a kadar 100 mg'a çıkarılabilir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda sildenafil klerensi azaldığından (ör. siroz), 25 mg'lık bir doz düşünülmelidir. Etkililik ve tolere edilebilirliğe dayanarak, doz kademeli olarak 50 mg'a kadar 100 mg'a çıkarılabilir.

Pediatrik popülasyon

Vega, 18 yaşın altındaki kişiler için belirtilmez.

Diğer ilaçları alan hastalarda kullanın

Sildenafil ile birlikte kullanılmasını önermeyen ritonavir hariç, CYP3A4 inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda 25 mg'lık bir başlangıç dozu düşünülmelidir.

Alfa-bloker tedavisi alan hastalarda postüral hipotansiyon riskini en aza indirmek için, hastalar sildenafil tedavisine başlamadan önce alfa-bloker tedavisi ile stabilize edilmelidir. Ek olarak, 25 mg'lık bir dozda sildenafil başlangıcı düşünülmelidir.

Uygulama şekli

Oral kullanım için.

Nitratların hipotansif etkisi nedeniyle herhangi bir biçimde azot oksit donörleri (amil nitrit gibi) veya nitratlarla eşzamanlı uygulama.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörlerinin riociguat gibi guanilat siklaz stimülatörleri ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu semptomatik hipotansiyona yol açabilir.

En güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombinasyon (ör. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Arteritik olmayan ön iskemik optik nöropati (NAION) nedeniyle bir gözde görme kaybı olan hastalar, bu bölümün daha erken bir PDE5 inhibitörü maruziyeti ile birlikte olup olmadığına bakılmaksızın.

Sildenafil'in güvenliği aşağıdaki hasta alt gruplarında araştırılmamıştır ve bu nedenle kullanımı kontrendikedir

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu,

İnme veya miyokard enfarktüsü hikayesi,

Başlangıçta şiddetli hipotansiyon (kan basıncı <90/50 mmHg).

Azot oksit / siklik guanosin monofosfat (cGMP) yolu üzerindeki bilinen etkilerine uygun olarak, sildenafilin nitratların hipotansif etkilerini güçlendirdiği ve herhangi bir şekilde azot oksit donörleri (amil nitrit gibi) veya nitratlarla eşzamanlı uygulanmasının gösterildiği gösterilmiştir. bu nedenle kontrendikedir.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörlerinin riociguat gibi guanilat siklaz stimülatörleri ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu semptomatik hipotansiyona yol açabilir.

Sildenafil dahil olmak üzere erektil disfonksiyon tedavi ajanları, cinsel aktivitesi olmayan erkeklerde kullanılmamalıdır (örn. kararsız anjina veya şiddetli kalp yetmezliği gibi ciddi kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar).

Vega, bu bölümün daha önceki bir PDE5 inhibitörü maruziyeti ile bağlantılı olup olmadığına bakılmaksızın, arteritik olmayan ön iskemik optik nöropatiye (NAION) bağlı göz görme kaybı olan hastalarda kontrendikedir.

Sildenafil'in güvenliği aşağıdaki hasta alt gruplarında araştırılmamıştır ve bu nedenle kullanımı kontrendikedir: şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu, hipotansiyon (kan basıncı <90/50 mmHg), son inme veya miyokard enfarktüsü geçmişi ve iyi bilinen kalıtsal dejeneratif retina hastalıkları gibi retinitis pigmentoza (bu hastaların az bir kısmında retina fosfodiesterazların genetik bozuklukları vardır).

Vega'nın etkinliği şiddetli pulmoner arteriyel hipertansiyonu (fonksiyonel sınıf IV) olan hastalarda belirlenmemiştir. Klinik durum kötüleşirse, hastalığın şiddetli aşamasında önerilen tedaviler dikkate alınmalıdır (ör. epoprostenol). DSÖ fonksiyonel sınıf I'de pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafilin fayda-risk dengesi belirlenmemiştir

Sildenafil ile çalışmalar, primer (idiyopatik), bağ dokusu bozuklukları veya PAH ile ilişkili konjenital kalp hastalığı ile ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyon formlarında gerçekleştirilmiştir. Sildenafilin diğer PAH formlarında kullanılması önerilmez.

Uzun süreli pediatrik uzama çalışmasında, önerilen Lagen dozunun üzerinde doz verilen hastalarda ölümlerde bir artış gözlenmiştir.1).

Retinitis pigmentoza

Sildenafil'in güvenliği, bilinen kalıtsal dejeneratif retina hastalıkları olan hastalarda kullanılmıştır retinitis pigmentoza (bu hastaların az bir kısmı retina fosfodiesterazların genetik bozukluklarını incelememiştir) ve bu nedenle kullanılması önerilmez.

Vazodilatör etkisi

Sildenafil reçete edilirken, doktorlar bazı altta yatan hastalıkları olan hastaların sildenafilin hafif ila orta vazodilatör etkilerinden etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatlice düşünmelidir. hipotansiyonu olan hastalar, sıvı eksikliği olan hastalar, şiddetli sol ventrikül çıkış tıkanıklığı veya otonom disfonksiyon.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Erkek erektil disfonksiyon için sildenafil ile pazarlama sonrası deneyim, miyokard enfarktüsü, kararsız angina, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler kanama, geçici iskemik atak, hipertansiyon ve hipotansiyon gibi ciddi kardiyovasküler olaylar sildenafil kullanımı ile zamansal bağlantıda bildirilmiştir. . Bu hastaların hepsinde olmasa da çoğunda önceden var olan kardiyovasküler risk faktörleri vardı. Cinsel ilişki sırasında veya kısa bir süre sonra birçok olay meydana gelmiştir ve bazılarının cinsel aktivite olmadan sildenafil kullanıldıktan kısa bir süre sonra meydana geldiği bildirilmiştir. Bu olayların doğrudan bu veya diğer faktörlerle ilişkili olup olmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Sildenafil, penisin anatomik deformasyonu olan hastalarda (anjülasyon, kavernosal fibroz veya peyroni hastalığı gibi) veya sizi priapizme yatkın hale getirebilecek hastalıkları olan hastalarda (orak hücre anemisi, multipl miyelom veya lösemi gibi) dikkatli kullanılmalıdır.

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil ile genişletilmiş ereksiyonlar ve priapizm bildirilmiştir. 4 saatten uzun süren bir ereksiyon durumunda, hasta derhal tıbbi yardım almalıdır. Priapizm hemen tedavi edilmezse, penis dokusu hasarı ve kalıcı güç kaybı ortaya çıkabilir.

Orak hücre anemisi olan hastalarda vazo-oklüzif krizler

Sildenafil, orak hücre anemisinden sonra pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda kullanılmamalıdır. Klinik bir çalışmada, hastaneye yatmayı gerektiren vazo-oklüzif kriz olayları, Vega alan hastalar tarafından plasebo alan hastalardan daha sık bildirilmiştir ve bu da bu çalışmanın erken sonlandırılmasına yol açmıştır.

Görsel olaylar

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin alınmasıyla bağlantılı olarak görme kusurları vakaları kendiliğinden bildirilmiştir. Nadir bir hastalık olan arteritik olmayan ön iskemik optik nöropati vakaları kendiliğinden ve sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilgili bir gözlem çalışmasında bildirilmiştir. Ani görme hatası durumunda, tedavi derhal durdurulmalı ve alternatif tedavi düşünülmelidir.

Alfa engelleyici

Alfa-bloker alan hastalara sildenafil uygulandığında dikkatli olunmalıdır, çünkü duyarlı kişilerde birlikte uygulama semptomatik hipotansiyona yol açabilir. İşitme sonrası hipotansiyon geliştirme potansiyelini en aza indirmek için, alfa-bloker tedavisi ile sildenafil tedavisine başlamadan önce hastalar hemodinamik olarak stabil olmalıdır. Doktorlar hastalara postüral hipotansif semptomlarla ne yapmaları gerektiği konusunda tavsiyede bulunmalıdır.

Kanama bozuklukları

İnsan trombositleri ile yapılan çalışmalar, sildenafilin sodyum nitroprussidin anti-agregasyon etkilerine sahip olduğunu göstermektedir in vitro güçlendirdi. Kanama bozukluğu veya aktif mide ülseri olan hastalara sildenafil uygulaması hakkında güvenlik bilgisi yoktur. Bu nedenle, sildenafil bu hastalara sadece dikkatli kullanım riski değerlendirmesinden sonra uygulanmalıdır.

K vitamini antagonistleri

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalar, özellikle K vitamini antagonistleri alan hastalarda, özellikle bağ dokusu hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil sokulursa, kanama riski artabilir.

Veno-oklüzif hastalık

Pulmoner veno-oklüzif hastalık ile ilişkili pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda sildenafil ile ilgili veri yoktur. Bununla birlikte, bu hastalarda vazodilatörlerle (esas olarak prostasiklin) hayatı tehdit eden pulmoner ödem vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, pulmoner hipertansiyonu olan hastalarda pulmoner ödem belirtileri ortaya çıkarsa, ilişkili bir veno-oklüzif hastalık olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

Fruktoz intoleransı

Toz sorbitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Bosentan ile sildenafil kullanımı

Bosentan tedavisi almış hastalarda sildenafilin etkinliği kesin olarak gösterilmemiştir.

Diğer PDE5 inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım

Viagra dahil olmak üzere diğer PDE5 inhibitör ürünleri ile birlikte kullanıldığında sildenafilin güvenliği ve etkinliği PAH hastalarında araştırılmamıştır ve bu tür eşzamanlı kullanım önerilmez.

Erektil disfonksiyonu teşhis etmek ve farmakolojik tedaviyi düşünmeden önce altta yatan olası nedenleri belirlemek için tıbbi bir öykü ve fizik muayene yapılmalıdır.

Kardiyovasküler risk faktörleri

Erektil disfonksiyon tedavisine başlamadan önce, doktorlar cinsel aktiviteyle ilişkili belirli bir kalp riski olduğu için hastalarınızın kardiyovasküler durumunu düşünmelidir. Sildenafil vazodilatör özelliklere sahiptir, bu da kan basıncında hafif ve geçici düşüşlere yol açar. Sildenafil reçete etmeden önce, doktorlar bazı altta yatan hastalıkları olan hastalarının, özellikle cinsel aktivite ile kombinasyon halinde, bu tür vazodilating etkilerden etkilenip etkilenmeyeceğini dikkatlice düşünmelidir. Vazodilatörlere duyarlılığı artan hastalar arasında sol ventrikül çıkış tıkanıklığı olan hastalar (ör., Aort darlığı, hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati) veya kendilerini ciddi derecede bozulmuş otonom kan basıncı kontrolü olarak gösteren nadir çoklu sistematrofi sendromu olanlar.

Vega, nitratların hipotansif etkilerini güçlendirir.

Vega ile piyasaya sürüldükten sonra miyokard enfarktüsü, kararsız angina pektoris, ani kardiyak ölüm, ventriküler aritmi, serebrovasküler kanama, geçici iskemik nöbet, yüksek tansiyon ve hipotansiyon gibi ciddi kardiyovasküler olaylar bildirilmiştir. Bu hastaların hepsinde olmasa da çoğunda önceden var olan kardiyovasküler risk faktörleri vardı. Cinsel ilişki sırasında veya kısa bir süre sonra birçok olay meydana geldi ve bazılarının Vega'yı cinsel aktivite olmadan kullandıktan kısa bir süre sonra meydana geldiği bildirildi. Bu olayların doğrudan bu veya diğer faktörlerle ilişkili olup olmadığını belirlemek mümkün değildir.

Priapizm

Sildenafil dahil olmak üzere erektil disfonksiyon tedavi ajanları, penisin anatomik deformasyonu olan hastalarda (anjülasyon, kavernosal fibroz veya peyroni hastalığı gibi) veya sizi yatkın hale getirebilecek rahatsızlıkları olan hastalarda, priapizm (orak hücre anemisi gibi) dikkatli kullanılmalıdır. , multipl miyelom veya lösemi).

Pazarlama sonrası deneyimde sildenafil ile genişletilmiş ereksiyonlar ve priapizm bildirilmiştir. 4 saatten uzun süren bir ereksiyon durumunda, hasta derhal tıbbi yardım almalıdır. Priapizm hemen tedavi edilmezse, penis dokusu hasarı ve kalıcı güç kaybı ortaya çıkabilir.

Diğer PDE5 inhibitörleri veya erektil disfonksiyon için diğer tedavilerle eşzamanlı kullanım

Sildenafil'in diğer PDE5 inhibitörleri ile kombinasyonlarının veya sildenafil (REVATIO) içeren pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) veya erektil disfonksiyon için diğer tedavilerin diğer tedavilerinin güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Bu nedenle, bu tür kombinasyonların kullanılması önerilmez.

Görme üzerindeki etkiler

Sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin alınmasıyla bağlantılı olarak görme kusurları vakaları kendiliğinden bildirilmiştir. Nadir bir hastalık olan arteritik olmayan ön iskemik optik nöropati vakaları kendiliğinden ve sildenafil ve diğer PDE5 inhibitörlerinin kullanımı ile ilgili bir gözlem çalışmasında bildirilmiştir. Hastalara ani bir görme hatası durumunda Vega almayı bırakmalı ve hemen bir doktora görünmelisiniz.

Ritonavir ile eşzamanlı kullanım

Sildenafilin ritonavir ile birlikte kullanılması önerilmez.

Alfa blokerlerle eşzamanlı kullanım

Alfa-bloker alan hastalara sildenafil uygulandığında dikkatli olunmalıdır, çünkü bazı duyarlı bireylerde birlikte uygulama semptomatik hipotansiyona yol açabilir. Bu büyük olasılıkla sildenafil dozajından sonraki 4 saat içinde ortaya çıkacaktır. Postüral hipotansiyon geliştirme potansiyelini en aza indirmek için, alfa-bloker tedavisi ile sildenafil tedavisine başlamadan önce hastalar hemodinamik olarak stabil olmalıdır. Sildenafil'in 25 mg'lık bir dozda başlatılması düşünülmelidir. Ek olarak, doktorlar postüral hipotansif semptomlarla ne yapacağını bildirmelidir.

Kanamaya etkisi

İnsan trombositleri ile yapılan çalışmalar, sildenafilin sodyum nitroprussidin anti-agregasyon etkilerine sahip olduğunu göstermektedir in vitro güçlendirdi. Kanama bozukluğu veya aktif mide ülseri olan hastalara sildenafil uygulaması hakkında güvenlik bilgisi yoktur. Bu nedenle, sildenafil bu hastalara sadece dikkatli kullanım riski değerlendirmesinden sonra uygulanmalıdır.

Tabletin film kaplaması laktoz içerir. Vega, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan erkeklere verilmemelidir.

KADIN

Vega kadınlar için endike değildir.

Vega'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde ılımlı bir etkisi vardır.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda sinüs ve görme problemleri bildirildiğinden, hastalar araç veya makine kullanmadan önce Vega'dan nasıl etkilenebileceklerinin farkında olmalıdır.

Makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Sildenafil ile yapılan klinik çalışmalarda baş dönmesi ve görme sorunları bildirildiğinden, hastalar araç veya makine kullanmadan önce Vega'ya nasıl tepki vereceğini bilmelidir.

Güvenlik profilinin özeti

Pulmoner arteriyel hipertansiyon ile yapılan merkezi plasebo kontrollü Vega çalışmasında toplam 207 hasta randomize edildi ve 20 mg, 40 mg veya 80 mg TID dozları Vega ve 70 hasta randomize plasebo ile tedavi edildi. Tedavi dolandırıcılığının süresi 12 hafta. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID sahtekarlığı dozlarında genel kesilme sıklığı% 2.9,% 3.0 ve% 8.5 idi. plasebo için% 2.9'a kıyasla. Pivotal çalışmada tedavi edilen 277 denekten 259'u uzun süreli bir uzatma çalışmasına girdi. Günde üç kez 80 mg'a kadar dozlar (günde üç kez önerilen 20 mg dozunun 4 katı) uygulandı ve 3 yıl sonra çalışma tedavisi gören 183 hastanın% 87'si Vega 80 mg TID aldı

Pulmoner arteriyel hipertansiyonda intravenöz epoprostenolü desteklemek için Vega ile yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada, toplam 134 hasta Vega ile tedavi edildi (20 mg ila 40 mg arasında sabit bir titrasyonda ve daha sonra günde üç kez 80 mg'da tolere edilir) epoprostenol ve 131 hasta plasebo ve epoprostenol ile tedavi edildi.. Tedavi süresi 16 haftaydı. Olumsuz olaylara bağlı olarak sildenafil / epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda genel kürtaj sıklığı, plasebo / epoprostenol ile tedavi edilen hastaların% 10.7'sine kıyasla% 5.2 idi. Sildenafil / epoprostenol grubunda daha yaygın olan yeni bildirilen yan etkiler göz hiperemi, bulanık görme, burun tıkanıklığı, gece terlemeleri, sırt ağrısı ve ağız kuruluğudur. Baş ağrısı, kızarma, ekstremitelerde ağrı ve ödemin bilinen yan etkilerinin sildenafil / epoprostenol ile tedavi edilen hastalarda plasebo / epoprostenol ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olduğu bulunmuştur. İlk çalışmayı tamamlayan deneklerden 242'si uzun süreli bir uzatma çalışmasına katıldı. 80 mg TID'ye kadar dozlar uygulandı ve 3 yıl sonra çalışma tedavisi gören 133 hastanın% 68'i Vega 80 mg TID aldı

İki plasebo kontrollü çalışmada, advers olaylar genellikle hafif ila orta derecedeydi. Vega ile plaseboya kıyasla en sık bildirilen yan etkiler (% 10'dan fazla veya% 10'a eşit) baş ağrısı, kızarma, dispepsi, ishal ve ekstremitelerde ağrıdır.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler, Vega ile tedavi edilen hastaların% 1'inden fazlasında meydana gelen ve daha yaygın olanlardır (>% 1 fark) pivotal çalışmada veya pulmoner arteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çalışmaların Vega kombine veri setinde Vega üzerinde, 20 dozunda, 40 veya 80 mg TID, sınıf ve frekans grubuna göre aşağıdaki tabloda listelenmiştir (çok yaygın (> 1/10) Yaygın (> 1/100 ila <1/10) olağandışı (> 1/1000 ila â ‰ ¤ 1/100) ve bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemez). Her frekans grubunda, yan etkiler şiddetli azalma sırasıyla gösterilir.

Pazarlama sonrası deneyimlerden gelen raporlar italik yazılmıştır.

* Bu yan etkiler erkek erektil disfonksiyonunun (MED) tedavisi için sildenafil alan hastalarda bildirilmiştir.

Pediatrik popülasyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan 1 ila 17 yaş arası hastalarda plasebo kontrollü Vega çalışmasında, toplam 174 hasta günde üç kez düşüktü (20 kg'dan büyük hastalarda 10 mg; hiçbir hasta â ‰ 20 kg düşük doz almamıştır) Orta (8-20 kg'dan büyük hastalarda 10 mg; 20-45 kg'dan büyük hastalarda 20 mg; 45 kg'dan büyük hastalarda 40 mg) veya yüksek doz (8-20 kg'dan büyük hastalarda 20 mg; 20-45 kg'dan büyük hastalarda 40 mg; 45 kg'dan büyük hastalarda 80 mg) Vega ve 60 terapileri plasebo ile tedavi edildi.

Bu pediatrik çalışmada gözlenen yan etki profili genellikle yetişkinlerle aynıdır (yukarıdaki tabloya bakınız). En yaygın yan etkiler, Vega hastalarında (kombine kutular) ve>% 1 sıklığında meydana geldi (>% 1 frekansla)Plasebo hastalarının>% 1'i pireksi idi, Üst solunum yolu enfeksiyonu (Her biri% 11.5) Kusmak (% 10.9) Ereksiyon arttı (erkek deneklerde spontan penil ereksiyonlar dahil) (% 9.0) mide bulantısı, bronşit (Her biri% 4.6) farenjit (% 4.0) Rinore (% 3.4) ve zatürre, rinit (Her biri% 2.9).

Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediatrik denekten 220 denek uzun süreli uzatma çalışmasına girdi. Aktif sildenafil tedavisi olan denekler aynı tedavi rejimini sürdürürken, plasebo grubundaki kişiler kısa süreli çalışmada rasgele sildenafil tedavisine atandı.

Kısa ve uzun süreli çalışmaların tüm süresi boyunca bildirilen en yaygın yan etkiler genellikle kısa süreli çalışmada görülenlere benzerdi. Sildenafil (uzun süreli çalışmaya devam etmeyen 9 hasta dahil kombine doz grubu) ile tedavi edilen 229 hastanın% 10'undan fazlasında bildirilen yan etkiler üst solunum yolu enfeksiyonları (% 31), baş ağrısı (% 26), kusma ( % 22), bronşit (% 20), farenjit (% 18), pireks. Bu yan etkilerin çoğu hafif ila orta derecede sınıflandırılmıştır.

Sildenafil alan 229 hastanın 94'ünde (% 41) ciddi advers olaylar bildirilmiştir. Ciddi bir advers olay bildiren 94 denekten 14/55 (% 25.5) denek düşük doz grubunda, 35/74 (% 47.3) orta doz grubunda ve 45/100 (% 45) yüksek dozda idi. grubudur. En yaygın ciddi yan etkiler, % 1'den fazla sıklığı olan sildenafil hastalarında meydana geldi (kombine kutular) zatürreydi (% 7.4) Kalp yetmezliği, pulmoner hipertansiyon (Her biri% 5.2) Üst solunum yolu enfeksiyonu (% 3.1) sağ ventrikül yetmezliği, gastroenterit (Her biri% 2.6) Senkop, bronşit, Bronkopnömoni, pulmoner arteriyel hipertansiyon (Her biri% 2.2) Göğüs ağrısı, Diş çürüğü (Her biri% 1.7) ve kardiyojenik şok, gastroenterit viral, İdrar yolu enfeksiyonu (Her biri% 1.3).

Aşağıdaki ciddi advers olaylar tedaviye bağlı olarak kabul edildi: enterokolit, kramplar, aşırı duyarlılık, stridor, hipoksi, nörosensör uyuşukluğu ve ventriküler aritmi.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Güvenlik profilinin özeti

Vega'nın güvenlik profili, 74 çift kör plasebo kontrollü klinik çalışmada 9.570 hastaya dayanmaktadır. Sildenafil ile tedavi edilen hastalarda klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler baş ağrısı, kızarma, hazımsızlık, burun tıkanıklığı, baş dönmesi, bulantı, sıcak basmaları, görme sorunları, siyanopsi ve bulanık görme idi.

Piyasa sonrası gözetim yan etkileri tahmini 10 yıldan fazla bir süre boyunca toplanmıştır. Tüm yan etkiler pazarlama yetkilendirme sahibine bildirilmediğinden ve güvenlik veritabanına dahil edilmediğinden, bu reaksiyonların sıklığı güvenilir bir şekilde belirlenemez.

Tablo yan etkiler listesi

Aşağıdaki tablo, sistem organ sınıfı ve sıklığına (çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10) göre klinik çalışmalarda meydana gelen tıbbi olarak önemli tüm yan etkileri listelemektedir. olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100), nadir (> 1/10. 000 ila 1/1. 000).

Olumsuz etkiler, her frekans grubunda şiddetli azalma sırasına göre gösterilir.

Tablo 1: Plasebodan daha yüksek insidansa sahip kontrollü klinik çalışmalarda bildirilen tıbbi olarak önemli yan etkiler ve pazar sonrası gözetim tarafından bildirilen tıbbi olarak önemli yan etkiler

* sadece pazar sonrası gözetim sırasında rapor edilir

** Görsel renk bozulmaları: kloropsi, kromatopsi, siyanopsi, eritropsi ve ksantostopsi

*** Gözyaşı akışı bozuklukları: kuru göz, gözyaşı akışı ve gözyaşı akışı arttı

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar.

Birleşik Krallık

Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir www.mhra.gov.uk/yellowcard'ı rapor etmek

İrlanda

Sağlık çalışanları, HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. İnternet sitesi: www.hpra.ie; E-posta: [email protected].

800 mg'a kadar dozlarla yapılan tek doz gönüllü çalışmalarının düşük dozlara benzer yan etkileri vardı, ancak insidans oranları ve şiddet seviyeleri arttı. 200 mg'lık tek dozlarda, yan etkilerin sıklığı (baş ağrısı, kızarma, baş dönmesi, hazımsızlık, burun tıkanıklığı ve görme sorunları) artmıştır.

aşırı doz durumunda, gerektiğinde standart destek önlemleri alınmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlı olduğundan ve idrarla atılmadığından böbrek diyalizinin klerensi hızlandırması beklenmez.

800 mg'a kadar dozlarla yapılan tek doz gönüllü çalışmalarında, yan etkiler daha düşük dozlara benzerdi, ancak insidans oranları ve şiddet seviyeleri arttı. 200 mg'lık dozlar etkinliği arttırmadı, ancak yan etkilerin sıklığı (baş ağrısı, kızarma, baş dönmesi, hazımsızlık, burun tıkanıklığı, görme bozuklukları) arttı.

Doz aşımı durumunda, gerektiğinde standart destek önlemleri alınmalıdır. Sildenafil plazma proteinlerine güçlü bir şekilde bağlı olduğundan ve idrarla atılmadığından böbrek diyalizinin klerensi hızlandırması beklenmez.

Farmakoterapötik grup: ürolojik ilaçlar, erektil disfonksiyonu tedavi etmek için kullanılan ilaçlar, ATC kodu: G04BE03

Etki mekanizması

Sildenafil, cGMP'nin parçalanmasından sorumlu enzim olan siklik guanozin monofosfat (cGMP) spesifik fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Bu enzimin corpus cavernosum des penis içinde bulunmasına ek olarak, PDE5 de akciğer damar sisteminde bulunurkullanılabilir. Bu nedenle sildenafil, düz akciğer kas hücrelerinde cGMP'yi arttırır ve bu da gevşemeye yol açar. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda, bu akciğer damar yatağının vazodilatasyonuna ve daha az ölçüde sistemik dolaşımda vazodilatasyona yol açabilir.

Farmakodinamik etkiler

Çalışmalar in vitro sildenafilin PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. PDE5 üzerindeki etkisi bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha güçlüdür. Retinadaki fototransdüksiyon yolunda yer alan PDE6'ya doğru A10 kat seçicilik vardır. PDE1'e göre 80 kat seçicilik ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ve 11'e kıyasla 700'den fazla seçicilik vardır. Özellikle sildenafil, kalp kasılmasının kontrolünde yer alan cAMP'ye özgü fosfodiesteraz izoformu olan PDE3'e kıyasla PDE5 için 4.000 kattan fazla seçiciliğe sahiptir.

Sildenafil, çoğu durumda klinik etkilere dönüşmeyen sistemik kan basıncında hafif ve geçici bir azalmaya neden olur. Sistemik hipertansiyonu olan hastalarda günde üç kez 80 mg'lık kronik dozlamadan sonra, başlangıç değerine kıyasla sistolik ve diyastolik kan basıncındaki ortalama değişiklik 9.4 mm Hg ve 9.1 mm Hg veya.. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda günde üç kez 80 mg'lık kronik dozlamadan sonra, kan basıncını düşürürken daha az etki gözlendi (sistolik ve diyastolik basınçta 2 mm Hg azalma). Günde üç kez önerilen 20 mg'lık dozda sistolik veya diyastolik basınçta bir azalma gözlenmemiştir.

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar bireysel oral sildenafil dozları EKG üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermedi. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda günde üç kez 80 mg kronik dozlamadan sonra EKG üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki bildirilmemiştir.

Şiddetli koroner arter hastalığı (CAD) olan 14 hastada (en az bir koroner arterin>% 70 stenozu) tek bir oral 100 mg sildenafil dozunun hemodinamik etkileri üzerine yapılan bir çalışmada, başlangıç% 7 veya. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı% 9 azaldı. Sildenafil'in kardiyak çıktı üzerinde hiçbir etkisi yoktu ve stenozlu koroner arterlerden kan akışını etkilemedi.

Doz fark edildikten 2 saat sonra etkiler olmadan 100 mg'lık bir dozdan 1 saat sonra Farnsworth-Munsell 100 renk testini kullanan bazı kişilerde renk ayrımcılığında hafif ve geçici farklılıklar (mavi / yeşil) bulundu. Renk ayrımcılığındaki bu değişiklik için öngörülen mekanizma, retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6'nın inhibisyonu ile ilgilidir. Sildenafil'in görme keskinliği veya kontrast duyarlılığı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Erken yaşa bağlı maküler dejenerasyonu (n = 9) belgelenen hastalarla yapılan küçük bir plasebo kontrollü çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 mg) yapılan göz testlerinde (görsel keskinlik, Amsler ızgarası, renk) önemli bir değişiklik göstermedi ayrımcılık, trafik ışıkları, Humphrey çevre ve fotostres).

Klinik etkililik ve güvenlik

Yetişkinlerde etkinlik Pulmoner arteriyel hipertansiyonu (PAH) olan hastalar

Primer pulmoner hipertansiyonu, bağ dokusu bozuklukları ile bağlantılı PAH ve konjenital kalp lezyonlarının cerrahi onarımından sonra PAH olan 278 hastada randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Hastalar dört tedavi grubundan birine randomize edildi: plasebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg veya sildenafil 80 mg, günde üç kez. 278 randomize hastadan 277 hastaya en az 1 doz çalışma ilacı verildi. Çalışma popülasyonu, ortalama yaşı 49 (aralık: 18-81 yıl) olan 68 (% 25) erkek ve 209 (% 75) kadın ve 100 ila 450 metre arasında başlangıç 6 dakikalık yürüme testi mesafesini (ortalama : 344 metre). Kayıtlı 175 hastada (% 63) primer pulmoner hipertansiyon, bağ dokusu bozuklukları ile bağlantılı olarak 84'te (% 30) PAH tanısı konjenital kalp lezyonlarının cerrahi onarımından sonra hastaların 18'inde (% 7) PAH tanısı konuldu. . Hastaların çoğu WHO fonksiyonel sınıf II (107/277,% 39) veya III (160/277,% 58) idi ve her biri 378 metreden ve 326 metreden ortalama 6 dakika idi; daha az hasta sınıf I (1/277,% 0.4) veya IV (9/277, 3 idi. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <% 45 veya sol ventrikül kısalma fraksiyonu <0.2 olan hastalar çalışılmamıştır.

Antikoagülasyon, digoksin, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler veya oksijen kombinasyonu içerebilen hastaların arka plan tedavisine sildenafil (veya plasebo) eklenmiştir. Prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin ek tedavi olarak kullanılmasına izin verilmedi ve ayrıca arginin takviyesi yoktu. Daha önce bosentan tedavisinde başarısız olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Birincil etkinlik sonlanım noktası, 12. haftada taban çizgisinden yürüyerek 6 dakika (6MWD) mesafedeki değişiklikti. Plaseboya kıyasla 3 sildenafil doz grubunun hepsinde 6MWD'de istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. 6MWD'de plasebo düzeltmeli artışlar sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID için sırasıyla 45 metre (p <0.0001), 46 metre (p <0.0001) ve 50 metre (p <0.0001) idi.. Sildenafil dozları arasındaki etkide anlamlı bir fark yoktu. Başlangıç 6MWD <325 m olan hastalar için daha yüksek dozlarda etkinlik artışı gözlenmiştir (20 mg, 40 mg veya 58 m, 65 m ve 87 m'lik plasebo düzeltmeli iyileştirmeler.).

WHO fonksiyon sınıfına göre analiz edilirken, 20 mg doz grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir 6MWD artışı gözlenmiştir. Sınıf II ve sınıf III için, plasebo ile düzeltilmiş 49 metrelik artışlar (p = 0.0007) veya. 45 metre (p = 0.0031) gözlendi.

6MWD'deki iyileşme 4 haftalık tedaviden sonra belirgindi ve bu etki 8 ve 12. haftalarda korundu. Sonuçlar genellikle etiyoloji (PAH ile ilişkili birincil ve bağ dokusu), fonksiyonel sınıf, cinsiyet, ırk, yer, PAP ve PVRI'ye göre alt gruplarda tutarlıydı .

Tüm sildenafil dozlarına sahip hastalar, plasebo hastalarına kıyasla ortalama pulmoner arteriyel basınçta (mPAP) ve pulmoner vasküler dirençte (PVR) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma elde ettiler. MPAP ile plasebo ile düzeltilmiş tedavi etkileri sildenafil 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID için -2.7 mmHg (p = 0.04), -3.0 mm Hg (p = 0.01) ve -5.1 mm Hg (p <0.0001) idi.. PVR ile plasebo ile düzeltilmiş tedavi etkileri -178 dyne.sec/cm idi₅ (p = 0, 0051), -195 dyne.sec / cm₅ (p = 0, .0017) ve -320 dyne.sec / cm₅ (p <0.0001) sildenafil için sırasıyla 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID.. 20 mg, 40 mg ve 80 mg TID PVR (% 11.2,% 12.9,% 23.3) için sildenafil için yüzde azalma), sistemik vasküler dirençteki (SVR) azalmadan orantılı olarak daha yüksekti (% 7.2,% 5.9, 14.4 %. Sildenafil'in mortalite üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Her sildenafil dozunda hastaların daha büyük bir yüzdesi (yani 20 mg, 40 mg veya sildenafil olan deneklerin% 28,% 36 ve% 42'si). 80 mg TID dozları) 12. haftada plaseboya (% 7) kıyasla en az bir WHO fonksiyon sınıfında bir iyileşme gösterdi. İlgili oran oranları 2.92 (p = 0.0087), 4.32 (p = 0.0004) ve 5.75 (p <0.0001) idi.

Saf popülasyonda uzun süreli sağkalım verileri

Onayla ilgili çalışmaya dahil edilen hastalar, uzun süreli açık etiketli uzatma çalışmasına katılma hakkına sahipti. 3 yıl sonra hastaların% 87'sine 80 mg TID dozu verildi. Pivotal çalışmada toplam 207 hasta Vega ile tedavi edildi ve uzun süreli sağkalım durumları en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda, Kaplan-Meier'in 1, 2 ve 3 yıllık sağkalım tahmini% 96,% 91 ve idi. 1, 2 ve 3 yıllık sahtekarlıktan sonra başlangıçta WHO fonksiyonel sınıf II hastalarında hayatta kalma% 99,% 91 ve. % 84 ve çalışmanın başlangıcında WHO fonksiyon sınıfı III hastalarında% 94,% 90 ve.

Yetişkinlerde etkinlik PAH hastaları (epoprostenol ile kombinasyon halinde)

İntravenöz epoprostenol ile stabilize edilen 267 PAH hastasında randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. PAH hastaları arasında primer pulmoner arteriyel hipertansiyonu (212/267,% 79) ve bağ dokusu bozukluklarına bağlı PAH (55/267,% 21) olan hastalar vardı. Çoğu hasta WHO fonksiyonel sınıf II (68/267,% 26) veya III (175/267,% 66) idi; daha az hasta başlangıçta sınıf I (3/267,% 1) veya IV (16/267,% 6) idi; bazı hasta sınıflarında (5/267,% 2) WHO bilinmiyordu. İntravenöz epoprostenol ile kombinasyon halinde kullanıldığında hastalar plasebo veya sildenafile (20 mg ila 40 mg arasında sabit bir titrasyonda ve daha sonra günde üç kez tolere edilen 80 mg) randomize edildi.

Birincil etkinlik sonlanım noktası, 16. haftada taban çizgisinden yürüyerek 6 dakikalık bir mesafede değişiklikti. Ayakta 6 dakikalık bir mesafede plaseboya kıyasla sildenafilin istatistiksel olarak anlamlı bir avantajı vardı. Sildenafil (% 95 CI: 10.8, 41.2) (p = 0, 0009) lehine ortalama 26 metrelik plasebo düzeltmeli bir artış gözlendi. Başlangıç mesafesi> 325 metreye sahip hastalarda, tedavi etkisi sildenafil lehine 38.4 metredir; taban çizgisi <325 metre olan hastalar için tedavi etkisi 2 idi. Plasebo için üç metre. Primer PAH hastalarında tedavi etkisi 7.7'ye kıyasla 31.1 metre idi. bağ dokusu hastalıkları ile bağlantılı PAH hastaları için. Bu randomizasyon alt grupları arasındaki sonuçlardaki fark, sınırlı örnek boyutları nedeniyle rastgele meydana gelmiş olabilir.

Sildenafil hastaları, plasebo alan hastalara kıyasla ortalama pulmoner arter basıncında (mPAP) istatistiksel olarak anlamlı bir azalma elde ettiler. Sildenafil lehine ortalama plasebo düzeltilmiş tedavi etkisi -3.9 mmHg gözlenmiştir (% 95 CI: -5.7, -2.1) (p = 0, 00003). Klinik kötüleşme süresi, randomizasyondan klinik kötüleşme olayının ilk oluşumuna kadar geçen süre olarak tanımlanan ikincil bir son nokta idi (ölüm, akciğer nakli, bosentan tedavisinin başlaması veya epoprostenol tedavisinde değişiklik gerektiren klinik kötüleşme). Sildenafil ile tedavi, PAH'ın klinik kötüleşmesine kadar geçen süreyi plaseboya kıyasla önemli ölçüde geciktirdi (p = 0.0074). 23 denek, sildenafil grubundaki 8 deneğe (% 6.0) kıyasla plasebo grubunda (% 17.6) klinik kötüleşme olayları yaşamıştır.

Arka plan epoprostenol çalışmasında uzun süreli sağkalım verileri

Epoprostenol ek tedavi çalışmasına katılan hastalar, uzun süreli açık etiket uzatma çalışmasına katılmaya hak kazandı. 3 yıl sonra hastaların% 68'ine 80 mg TID dozu verildi. İlk çalışmada toplam 134 hasta Vega ile tedavi edildi ve uzun süreli sağkalım durumları en az 3 yıl değerlendirildi. Bu popülasyonda Kaplan-Meier, hayatta kalmayı 1, 2 ve 3 yıldan% 92,% 81 ve.

Yetişkinlerde etkinlik ve güvenlik PAH hastaları (bosentan ile kombinasyon halinde)

En az üç ay boyunca bosentan tedavisi alan PAH (WHO FC II ve III) ile klinik olarak stabil 103 kişide randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. PAH hastaları, bağ dokusu bozuklukları ile ilişkili primer PAH ve PAH hastalarını içermiştir. Hastalar bosentan (günde iki kez 62.5-125 mg) ile kombinasyon halinde plasebo veya sildenafile (günde üç kez 20 mg) randomize edildi. Birincil etkinlik sonlanım noktası, 12. haftadaki başlangıçtan 6MWD'ye geçişti. Sonuçları göster, sildenafil arasında (Günde üç kez 20 mg) ve plasebo (13) ortalama değişimde 6MWD'deki başlangıç değerine kıyasla anlamlı bir fark yoktur. 62 m (% 95): -3.89 ila 31.12) ve 14.08 m (% 95): -1.78 ila 29.95) veya.).

Bağ dokusu bozuklukları ile bağlantılı olarak primer PAH ve PAH hastaları arasında 6MWD'de farklılıklar gözlenmiştir. Birincil PAH'ı olan hastalarda (67 denek), başlangıç değerine kıyasla ortalama değişim sildenafil için 26.39 m (% 95 CI: 10.70 ila 42.08) ve 11.84 m (% 95 CI: -8.83 ila 32.52) idi. Bununla birlikte, bağ dokusu hastalıkları (36 denek) ile bağlantılı PAH'lı hastalarda, başlangıç değerine kıyasla ortalama değişiklik -18.32 m (% 95 CI: -65.66 ila 29.02) ve 17.50 m (% 95 CI: -9, 41) idi. 44.41) sildenafil veya.

Genel olarak, iki tedavi grubu arasındaki yan etkiler genellikle benzerdi (sildenafil artı bosentan vs. sadece bosentan) ve monoterapi olarak kullanıldığında sildenafil'in iyi bilinen güvenlik profiliyle eşleşti.

Pediatrik popülasyon

1 ila 17 yaş arası toplam 234 denek randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü paralel grup, doz aralıklı bir çalışmada tedavi edildi. Deneklerin (% 38 erkek ve% 62 kadın) vücut ağırlığı> 8 kg ve primer pulmoner hipertansiyon (PPH) [% 33] veya PAH, konjenital kalp hastalığı [sistemik ila pulmoner şant% 37, cerrahi onarım 30 %]. Bu çalışmada, 234 üzerinden 63 (% 27) <7 yaş arası hastalar (Düşük doz sildenafil = 2; ortalama doz = 17; yüksek doz = 28; plasebo = 16) ve 234'ün 171'i (% 73) Hastalar 7 yaş ve üzerindeydi (sildenafil düşük doz = 40; ortalama doz = 38; ve yüksek doz = 49; plasebo = 44). Deneklerin çoğu başlangıçta WHO fonksiyon sınıfı I (75/234,% 32) veya II (120/234,% 51) idi; daha az hasta sınıf III (35/234,% 15) veya IV (1/234,% 0.4) idi; bazı hastalar için (3/234, 1.

Hastalar spesifik PAH tedavisi için naifti ve çalışmada prostasiklin, prostasiklin analogları ve endotelin reseptör antagonistlerinin kullanımına izin verilmedi ve arginin takviyesi, nitratlar, alfa blokerleri ve güçlü CYP450 3A4 inhibitörleri de yoktu.

Çalışmanın temel amacı, testi uygulanabilir bir şekilde yapan kişilerde kardiyopulmoner stres testi (CPET) ile ölçülen eğitim kapasitesini artırmak için pediatrik hastalarda oral sildenafil ile 16 haftalık kronik tedavinin etkinliğini değerlendirmekti, n = 115). İkincil uç noktalar arasında hemodinamik izleme, semptom değerlendirmesi, WHO fonksiyon sınıfı, arka plan tedavisindeki değişiklikler ve yaşam kalitesi ölçümleri yer aldı.

Deneklere günde üç kez düşük (10 mg), orta (10-40 mg) veya yüksek doz (20-80 mg) vega veya plasebo olmak üzere üç sildenafil tedavi grubundan biri verildi. Aslında bir grup içinde uygulanan dozlar vücut ağırlığına bağlıydı. Çalışmanın başlangıcında destekleyici ilaçlar alan deneklerin oranı (antikoagülanlar, digoksin, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler ve / veya oksijen) kombine sildenafil tedavi grubunda (% 47, 7) ve plasebo tedavi grubunda (41) benzerdi. ,% 7).

Birincil sonlanım noktası, tepe VO'sunda plasebo ile düzeltilmiş yüzde değişimiydi₂ kombine doz gruplarında CPET tarafından değerlendirilen başlangıç çizgisinden 16. haftaya kadar (Tablo 2). 234 denekten 106'sı (% 45) CPET için değerlendirilebilir, 7 yaşından büyük çocukları içerir ve testi psikolojik olarak yapabilir. <7 yaş arası çocuklar (sildenafil kombinasyon dozu = 47; plasebo = 16) sadece ikincil uç noktalar için değerlendirilebilir. Tüketilen oksijenin ortalama başlangıç tepe hacmi (VO₂) Değerler sildenafil tedavi gruplarıyla (17.37 ila 18.03 ml / kg / dak) karşılaştırılabilir ve plasebo tedavi grubu (20.02 ml / kg / dak) için biraz daha yüksekti. Ana analizin sonuçları (plaseboya karşı kombine doz grupları) istatistiksel olarak anlamlı değildi (p = 0.056) (bakınız Tablo 2). Ortalama sildenafil dozu ile plasebo sahtekarlığı arasındaki tahmini fark% 11.33 (% 95): 1.72 ila 20.94) (bkz. Tablo 2).

Tablo 2: Plasebo düzeltmesi% pik VO'daki taban çizgisinden değişir₂ aktif tedavi grubu tarafından

plasebo grubu için n = 29

Değişken başlangıç tepe VO ayarlamaları ile ANCOVA dayalı tahminler₂, etiyoloji ve ağırlık grubu

Pulmoner vasküler direnç indeksi (PVRI) ve ortalama pulmoner arter basıncı (mPAP) ile doza bağlı iyileşmeler gözlenmiştir. Orta ve yüksek doz sildenafil grubu,% 18 (% 95 CI:% 2 ila% 32) plaseboya kıyasla PVRI azalmaları gösterdi ve. % 27 (% 95 CI:% 14 ila% 39); düşük doz grubu plasebo için anlamlı bir fark göstermedi (% 2 ila% 39 fark). Orta ve yüksek dozlu sildenafil grubu, -3.5 mmHg (% 95): -8.9, 1.9) ve -7.3 mmHg (% 95): -12.4, -2.1) plaseboya kıyasla başlangıç değerine kıyasla mPAP değişiklikleri gösterdi. düşük doz grubu plasebodan çok az fark gösterdi (1 farkı. Plaseboya kıyasla üç sildenafil grubunun hepsinde kalp indeksi ile düşük, orta ve yüksek doz grupları için% 10,% 4 ve% 15 iyileşmeler gözlenmiştir.

Fonksiyonel sınıftaki önemli gelişmeler, plaseboya kıyasla sadece yüksek dozda sildenafil olan hastalarda gösterilmiştir. Sildenafil düşük, orta ve yüksek doz grupları için plaseboya kıyasla oran oranları sırasıyla 0.6 (% 95 CI: 0.18, 2.01), 2.25 (% 95 CI: 0.75, 6.69) ve 4.52 (% 95 CI: 1.56 idi.

uzun vadeli genişleme verileri

Kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmada tedavi edilen 234 pediatrik denekten 220 denek uzun süreli uzatma çalışmasına girdi. Denekler kısa süreli çalışmanın plasebo grubundaydı ve sildenafil ile rastgele tedavi gördü; 20 kg ağırlığındaki denekler, orta veya yüksek doz grupları (1: 1) girerken, düşük, orta veya yüksek doz gruplarında (1: 1: 1)> 20 kg ağırlığındaki denekler. Sildenafil alan 229 denekten düşük, orta ve yüksek doz gruplarında 55, 74 ve 100 denek vardı. Kısa ve uzun süreli çalışmalarda, bireysel denekler için çift körlüğün başlangıcından itibaren toplam tedavi süresi 3 ila 3129 gün arasındaydı. Sildenafil tedavi grubunda, sildenafil tedavisinin ortalama süresi 1696 gündü (çift kör plasebo alan ve uzun süreli uzatma çalışmasında tedavi edilmeyen 5 kişi hariç).

Başlangıçta 20 kg'dan fazla olan hastalarda Kaplan-Meier'in 3 yıl içinde sağkalım tahminleri% 94 idi, Düşükte% 93 ve% 85, orta ve yüksek doz grupları; Çalışmanın başlangıcında 20 kg ağırlığında hastalar için, hayatta kalma tahminleri orta ve yüksek doz gruplarındaki denekler için% 94 ve% 93 idi.

Hayatta kalma zulmünün bir parçası olarak tedavi edilip edilmediklerine veya raporlandıklarına bakılmaksızın, çalışma sırasında toplam 42 ölüm bildirilmiştir. Veri İzleme Komitesi tarafından, sildafildozun artmasıyla gözlenen mortalite dengesizliğine dayanarak denekleri daha düşük bir doza düşürme kararından önce 37 ölüm meydana geldi. Bu 37 ölüm arasında, düşük, orta ve yüksek dozlarda sildenafil grubunda ölüm sayısı (%) 5/55 (% 9.1), 10/74 (% 13.5) ve 22/100 (% 22) idi. Daha sonra 5 ölüm daha bildirildi. Ölüm nedenleri PAH ile ilişkiliydi. PAH'lı pediatrik hastalarda önerilenden daha yüksek dozlar kullanılmamalıdır

Tepe VO₂ plasebo kontrollü çalışmanın başlamasından 1 yıl sonra değerlendirildi. CPET yapabilen sildenafil ile tedavi edilen bu deneklerden 59/114 denek (% 52) sildenafil tedavisine başladığından beri pik VO'yu kötüleştirmemiştir₂ gösterilen. Benzer şekilde, sildenafil alan 229 denekten 191'i (% 83) bir yıllık bir değerlendirmeden sonra WHO fonksiyon sınıflarını korumuş veya geliştirmiştir.

Farmakoterapötik grup: ürolojik ilaçlar; Erektil disfonksiyon için ilaçlar. ATC kodu: G04B E03.

Etki mekanizması

Sildenafil erektil disfonksiyon için oral bir tedavidir. Doğal ortamda, D.H. cinsel uyarımda, penise kan akışını artırarak bozulmuş erektil fonksiyonu geri yükler.

Penisin ereksiyonundan sorumlu fizyolojik mekanizma, cinsel stimülasyon sırasında corpus cavernosum'da azot oksit (NO) salınmasını içerir. Azot monoksit daha sonra guanilat siklaz enzimini aktive eder, bu da siklik guanozin monofosfat (cGMP) içeriğinin artmasına yol açar, bu da korpus kavernosumda düz kas gevşemesine yol açar ve kan akışını sağlar.

Sildenafil, corpus cavernosum'da cGMP'ye özgü fosfodiesteraz tip 5'in (PDE5) güçlü ve seçici bir inhibitörüdür; burada PDE5, cGMP'nin parçalanmasından sorumludur. Sildenafil, ereksiyonlar için periferik bir bölgeye sahiptir. Sildenafil'in izole insan corpus cavernosum üzerinde doğrudan rahatlatıcı bir etkisi yoktur, ancak NO'nun bu doku üzerindeki rahatlatıcı etkisini büyük ölçüde artırır. NO / cGMP yolu, cinsel uyarımda olduğu gibi aktive edilirse, PDE5'in sildenafil tarafından inhibisyonu, corpus cavernosum cGMP seviyelerinin artmasına neden olur. Bu nedenle sildenafilin amaçlanan faydalı farmakolojik etkilerini geliştirebilmesi için cinsel uyarım gereklidir.

Farmakodinamik etkiler

Çalışmalar in vitro sildenafilin ereksiyon işleminde yer alan PDE5 için seçici olduğunu göstermiştir. PDE5 üzerindeki etkisi bilinen diğer fosfodiesterazlardan daha güçlüdür. Retinadaki fototransdüksiyon yolunda yer alan PDE6'ya 10 kat seçicilik vardır. Önerilen maksimum dozlarda, PDE1'e kıyasla 80 kat seçicilik ve PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ve 11'e kıyasla 700 katın üzerinde seçicilik vardır. Özellikle sildenafil, kalp kasılmasının kontrolünde yer alan cAMP'ye özgü fosfodiesteraz izoformu olan PDE3'e kıyasla PDE5 için 4.000 kattan fazla seçiciliğe sahiptir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Dozlamadan sonra sildenafilin cinsel uyarımlara yanıt olarak ereksiyona neden olabileceği zaman penceresini değerlendirmek için özel olarak iki klinik çalışma geliştirilmiştir. Açlık hastalarında yapılan bir penisfletizmografi (RigiScan) çalışmasında, başlangıç için ortalama süre% 60 sertlik (cinsel ilişki için yeterli) ereksiyonu alanlar için sildenafil ile 25 dakika (aralık 12-37 dakika) idi. Ayrı bir RigiScan çalışmasında, sildenafil dozdan 4-5 saat sonra cinsel uyarımlara yanıt olarak ereksiyon üretebildi.

Sildenafil, kan basıncında hafif ve geçici bir düşüşe neden olur, bu da çoğu durumda klinik etkilere dönüşmez. 100 mg sildenafil sahtekarlığının oral yoldan verilmesinden sonra sırtüstü sistolik kan basıncında ortalama maksimum azalma 8.4 mmHg. Arka diyastolik kan basıncında karşılık gelen değişiklik 5.5 mmHg idi. Bu kan basıncı düşüşleri, muhtemelen pürüzsüz vasküler kaslardaki artan cGMP seviyeleri nedeniyle sildenafilin vazodilatör etkileriyle eşleşir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg'a kadar bireysel oral sildenafil dozları EKG üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki göstermedi

Şiddetli koroner arter hastalığı (CAD) olan 14 hastada (en az bir koroner arterin>% 70 stenozu) tek bir oral 100 mg sildenafil dozunun hemodinamik etkileri üzerine yapılan bir çalışmada, başlangıç% 7 veya. Ortalama pulmoner sistolik kan basıncı% 9 azaldı. Sildenafil'in kardiyak çıktı üzerinde hiçbir etkisi yoktu ve stenozlu koroner arterlerden kan akışını etkilemedi.

Çift kör, plasebo kontrollü bir stres çalışmasında, düzenli olarak antianjinal ilaçlar (nitratlar hariç) alan erektil disfonksiyon ve kronik olarak stabil anjina pektorisi olan 144 hasta incelenmiştir. Sonuçlar, anjinayı sınırlamak açısından sildenafil ve plasebo arasında klinik olarak anlamlı bir fark göstermedi.

Doz fark edildikten 2 saat sonra etkiler olmadan 100 mg'lık bir dozdan 1 saat sonra Farnsworth-Munsell 100 renk testini kullanan bazı kişilerde renk ayrımcılığında hafif ve geçici farklılıklar (mavi / yeşil) bulundu. Renk ayrımcılığındaki bu değişiklik için öngörülen mekanizma, retinanın fototransdüksiyon kaskadında yer alan PDE6'nın inhibisyonu ile ilgilidir. Sildenafil'in görme keskinliği veya kontrast duyarlılığı üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Erken yaşa bağlı maküler dejenerasyonu (n = 9) belgelenen hastalarla yapılan küçük bir plasebo kontrollü çalışmada, sildenafil (tek doz, 100 mg) yapılan görsel testlerde (görsel keskinlik, Amsler ızgarası, renk) önemli bir değişiklik göstermedi ayrımcılık, trafik ışıkları, Humphrey çevre ve fotostres).

Sağlıklı gönüllülerde 100 mg sildenafil oral dozlarından sonra spermin hareketliliği veya morfolojisi üzerinde herhangi bir etki yoktu.

Klinik araştırmalar hakkında daha fazla bilgi edinin

Klinik çalışmalarda, 19-87 yaş arası 8.000'den fazla hastaya sildenafil uygulanmıştır. Aşağıdaki hasta grupları temsil edildi: yaşlılar (% 19.9), hipertansiyonu olan hastalar (% 30.9), diabetes mellitus (% 20.3), iskemik kalp hastalığı (% 5.8), hiperlipidemi (% 19.8), omurilik yaralanması (% 0.6), depresyon (% 5.2), transüretral. Aşağıdaki gruplar klinik çalışmalardan iyi temsil edilmemiş veya dışlanmamıştır: pelvik cerrahisi olan hastalar, radyasyon tedavisinden sonraki hastalar, şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar ve bazı kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar.

Sabit doz çalışmalarında, tedavinin ereksiyonlarını iyileştirdiğini bildiren hastaların oranı plasebo ile% 25'e kıyasla% 62 (25 mg),% 74 (50 mg) ve% 82 (100 mg) idi. Kontrollü klinik çalışmalarda, sildenafil nedeniyle bırakma oranı düşüktü ve plaseboya benzerdi.

Tüm çalışmalarda sildenafilde iyileşme bildiren hastaların oranı şu şekildedir: psikojenik erektil disfonksiyon (% 84), karışık erektil disfonksiyon (% 77), organik erektil disfonksiyon (% 68), yaşlılar (% 67), diyabet mellitus (% 59), iskemik kalp hastalığı (% 69). Sildenafil'in güvenliği ve etkinliği uzun süreli çalışmalarda korunmuştur.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Ajansı, erektil disfonksiyon tedavisi için pediatrik popülasyonun tüm alt gruplarında Vega ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünden feragat etmiştir.

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Gözlenen maksimum plazma konsantrasyonlarına, ayık durumda oral dozlamadan sonra 30 ila 120 dakika (ortanca 60 dakika) içinde ulaşılır. Ortalama mutlak oral biyoyararlanım% 41'dir (aralık% 25-63). Sildenafil, AUC ve C'nin günde üç kez oral dozundan sonra_Maks 20-40 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar. Sildenafil plazma seviyelerinde günde üç kez 80 mg oral dozlardan sonra dozdan daha fazla orantılı bir artış gözlenmiştir. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda, günde üç kez 80 mg'dan sonra sildenafilin oral biyoyararlanımı, düşük dozlara göre ortalama% 43 (% 90 CI:% 27 -60) daha yüksekti.

Sildenafil yiyecekle birlikte alındığında, emilim oranı ortalama T gecikmesi ile azalır_Maks 60 dakika ve ortalama C azalması_Maks % 29 oranında emilim derecesi önemli ölçüde etkilenmedi (EAA% 11 azaldı).

Dağıtım

Sildenafil için ortalama sabit dağılım hacmi (VSS) 105 l'dir, bu da dokuya bir dağılımı gösterir. Günde üç kez 20 mg'lık oral dozlardan sonra, kararlı durumda sildenafilin ortalama maksimum toplam plazma konsantrasyonu yaklaşık 113 ng / ml'dir. Sildenafil ve önemli dolaşımdaki N-desmetil metabolitinin yaklaşık% 96'sı plazma proteinlerine bağlanır. Protein bağlanması ilacın toplam konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Biyotransformasyon

Sildenafil esas olarak hepatik mikrozomal izoenzimler CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9 (sonraki yol) tarafından salınır. En önemli dolaşımdaki metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundan kaynaklanır. Bu metabolit, sildenafil ve birine benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptirin vitro - Ana tıbbi ürünün yaklaşık% 50'sine karşılık gelen PDE5 potansiyeli. N-desmetil metaboliti ayrıca yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile metabolize edilir. Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda, günde üç mg'lık bir dozdan sonra N-desmetil metabolitinin plazma konsantrasyonları sildenafilin yaklaşık% 72 altındadır (sildenafilin farmakolojik etkilerine% 36 katkı ile yansıtılır). Etkililik üzerindeki müteakip etki bilinmemektedir.

Eliminasyon

Sildenafilin toplam vücut klerensi 41 l / s'dir ve sonuçta oral veya intravenöz uygulamadan sonra 3-5 H'lik bir terminal yarılanma ömrü elde edilir, metabolitler olarak sildenafil ağırlıklı olarak dışkıdadır (uygulanan oral dozun yaklaşık% 80'i) ve daha az ölçüde idrarda (uygulanan oral dozun yaklaşık% 13'ü).

Özel hasta gruplarında farmakokinetik

Daha yaşlı

Sağlıklı yaşlı gönüllüler (65 yaş ve üstü), sildenafil klerensinde azalmaya sahipti, bu da sağlıklı genç gönüllülere (18-45 yaş) göre yaklaşık% 90 daha yüksek sildenafil ve aktif N-desmetil metaboliti plazma konsantrasyonlarına yol açtı. Plazma proteinlerine bağlanmadaki yaş farklılıkları nedeniyle, serbest sildenafil plazma konsantrasyonlarındaki karşılık gelen artış yaklaşık% 40'tır.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 ml / dak), 50 mg'lık tek bir oral doz alındıktan sonra sildenafilin farmakokinetiği değişmedi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi <30 ml / dak), sildenafil klerensi azaldı, bu da AUC ve C'de ortalama bir artışa neden oldu_Maks % 100 veya.. Ek olarak, N-desmetil metabolit AUC ve C değerleri_Maks Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda% 200 oranında veya normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla..

Karaciğer yetmezliği

Karaciğerin hafif ila orta sirozu olan gönüllülerde (Child-Pugh sınıf A ve B), sildenafil klerensi azaldı ve AUC (% 85) ve C'de bir artışa yol açtı_Maks (% 47) karaciğer fonksiyon bozukluğu olmayan akranlara kıyasla. Ek olarak, N-desmetil metabolit AUC ve C değerleri_Maks sirotik kişilerde% 154 oranında veya normal karaciğer fonksiyonuna sahip kişilerde. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sildenafilin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Nüfus farmakokinetiği

Pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda, günde üç kez 20-80 mg'lık incelenen doz aralığındaki ortalama kararlı durum konsantrasyonları, sağlıklı gönüllülerden% 20-50 daha yüksekti. C'nin iki katına çıkmasıydı_min sağlıklı deneklere kıyasla. Her iki sonuç da sağlıklı gönüllülere kıyasla pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda sildenafilin daha düşük klerensi ve / veya daha yüksek oral biyoyararlanımını gösterir.

Pediatrik popülasyon

Pediatrik klinik çalışmalarda yer alan hastalarda sildenafilin farmakokinetik profilinin analizi, vücut ağırlığının çocuklarda ilaca maruz kalmanın iyi bir yordayıcısı olduğunu göstermiştir. Sildenafil plazma konsantrasyonunun yarılanma ömrünün, vücut ağırlığının 10 ila 70 kg'ı arasında 4.2 ila 4.4 saat olduğu tahmin edildi ve klinik olarak anlamlı görünecek hiçbir fark göstermedi. C_Maks PO'ya uygulanan tek bir 20 mg sildenafil dozundan sonra, 70, 20 ve 10 kg'lık hastalarda 49, 104 ve 165 ng / ml tahmin edildi. C_Maks PO'ya uygulanan tek bir 10 mg sildenafil dozundan sonra, 70, 20 ve 10 kg ON 24, 53 ve 85 ng / ml olan hastalarda tahmin edildi. T_Maks yaklaşık 1 saat olduğu tahmin edildi ve vücut ağırlığından neredeyse bağımsızdı.

Emilim

Sildenafil hızla emilir. Gözlenen maksimum plazma konsantrasyonlarına, ayık durumda oral dozajın 30 ila 120 dakika (ortalama 60 dakika) içinde ulaşılır. Ortalama mutlak oral biyoyararlanım% 41'dir (aralık% 25-63). Sildenafil auc ve C'nin oral dozundan sonra_Maks önerilen doz aralığında (25-100 mg) dozla orantılı olarak artış.

Sildenafil yiyecekle birlikte alındığında, emilim oranı ortalama t gecikmesi ile artar_Maks 60 dakika ve ortalama C azalması_Maks % 29 azaldı.

Dağıtım

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi (V_d) sildenafil için 105 l, bu da dokuda bir dağılım olduğunu gösterir. 100 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, sildenafilin ortalama maksimum toplam plazma konsantrasyonu yaklaşık 440 ng / mL'dir (CV% 40). Sildenafil (ve en önemli dolaşımdaki N-desmetil metaboliti) plazma proteinlerine% 96 bağlı olduğundan, sildenafil için ortalama maksimum serbest plazma konsantrasyonu 18 ng / mL'dir (38 nM). Protein bağlanması ilacın toplam konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Sildenafil (100 mg tek doz) alan sağlıklı gönüllülerde, dozlamadan 90 dakika sonra ejakülatta uygulanan dozun% 0.0002'sinden (ortalama 188 ng) daha azı mevcuttu.

Biyotransformasyon

Sildenafil esas olarak mikrozomal karaciğer izoenzimleri CYP3A4 (ana yol) ve CYP2C9 (sonraki yol) tarafından salınır. En önemli dolaşımdaki metabolit, sildenafilin N-demetilasyonundan kaynaklanır. Bu metabolit, sildenafil ve birine benzer bir fosfodiesteraz seçicilik profiline sahiptir in vitro - Ana tıbbi ürünün yaklaşık% 50'sine karşılık gelen PDE5 potansiyeli. Bu metabolitin plazma konsantrasyonları sildenafil için olanların yaklaşık% 40'ıdır. N-desmetil metaboliti ayrıca yaklaşık 4 saatlik bir terminal yarılanma ömrü ile metabolize edilir.

Eliminasyon

Sildenafilin toplam vücut klerensi 41 L / s'dir ve sonuçta oral veya intravenöz uygulamadan sonra 3-5 H'lik bir terminal yarılanma ömrü elde edilir, metabolitler olarak sildenafil ağırlıklı olarak dışkıdadır (uygulanan oral dozun yaklaşık% 80'i) ve daha az ölçüde idrarda (uygulanan oral dozun yaklaşık% 13'ü).

Özel hasta gruplarında farmakokinetik

Daha yaşlı

Sağlıklı yaşlı gönüllüler (65 yaş ve üstü), sildenafil klerensinde azalmaya sahipti, bu da sağlıklı genç gönüllülere (18-45 yaş) göre yaklaşık% 90 daha yüksek sildenafil ve aktif N-desmetil metaboliti plazma konsantrasyonlarına yol açtı. Plazma proteinlerine bağlanmadaki yaş farklılıkları nedeniyle, serbest sildenafil plazma konsantrasyonlarındaki karşılık gelen artış yaklaşık% 40'tır.

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi = 30-80 mL / dak), 50 mg'lık tek bir oral doz alındıktan sonra sildenafilin farmakokinetiği değişmedi. Orta AUC ve C_Maks N-desmetil metaboliti% 126'ya kadar yükseldi veya böbrek yetmezliği olmayan yaşa uygun gönüllülerle karşılaştırıldı.. Denekler arasındaki yüksek değişkenlik nedeniyle, bu farklılıklar istatistiksel olarak anlamlı değildi. Şiddetli böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (kreatinin klerensi <30 mL / dak), sildenafil klerensi azaldı, bu da AUC ve C'de ortalama bir artışa neden oldu_Maks % 100 veya.. Ek olarak, N-desmetil metabolit AUC ve C değerleri_Maks önemli ölçüde% 200 veya..

Karaciğer yetmezliği

Karaciğerin hafif ila orta sirozu olan gönüllülerde (Child-Pugh A ve B), sildenafil klerensi azaldı ve AUC (% 84) ve C'de bir artışa yol açtı_Maks (% 47) karaciğer fonksiyon bozukluğu olmayan akranlara kıyasla. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sildenafilin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Klinik olmayan veriler, güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve kanserojen potansiyel, üreme ve gelişme toksisitesi üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk göstermemiştir.

Sıçanlardan gelen yavrular için, tedaviden önce ve sonra doğum öncesi ve sonrası 60 mg / kg sildenafil ile tedavi edildi, altlık boyutu küçülmüştü, 1. günde daha düşük bir köpek yavrusu ağırlığı ve maruziyetlerde 4 günlük daha az sağkalım gözlenir, günde üç kez 20 mg'da beklenen insan maruziyetinin yaklaşık elli katı. Klinik dışı çalışmalarda, maksimum insan maruziyetinin ötesinde yeterli görülen ve klinik kullanım için çok az anlamlı olan maruziyetlerde etkiler gözlenmiştir.

Klinik çalışmalarda gözlenmeyen klinik olarak anlamlı maruziyet düzeylerine sahip hayvanlarda, klinik kullanımla ilgili olası yan etkileri yoktu.

Klinik olmayan veriler, güvenlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, kanserojen potansiyel ve üreme ve gelişme toksisitesi üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanarak insanlar için özel bir risk göstermemiştir.

Uygulanamaz.

Uygulanamaz.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Bir eczacının hastaya vermeden önce almak için bir süspansiyon kullanması önerilir.

Sulandırma talimatları

Not: alınacak dozdan bağımsız olarak şişe içeriğini sulandırmak için toplam 90 ml (3 x 30 ml) su kullanılmalıdır

1. Tozu serbest bırakmak için şişeye dokunun.

2. Kapağı çıkarın.

3. Ölçüm kabını (kutuda bulunur) işaretli çizgiye kadar doldurarak ve daha sonra suyu şişeye dökerek 30 ml su ölçün. Fincan ile 30 ml daha su ölçün ve şişeye dökün (Şekil 1).

4. Kapağı değiştirin ve şişeyi en az 30 saniye kuvvetlice çalkalayın (Şekil 2).

5. Kapağı çıkarın.

6. Fincan ile 30 ml daha su ölçün ve şişeye dökün. Aldığınız dozdan bağımsız olarak her zaman toplam 90 ml (3 x 30 ml) su eklemelisiniz (Şekil 3).

7. Kapağı değiştirin ve şişeyi en az 30 saniye kuvvetlice çalkalayın (Şekil 4).

8. Kapağı çıkarın.

9. Şişe adaptörünü şişe boynuna bastırın (aşağıdaki Şekil 5'e bakın). Adaptör, oral dozlama şırıngasını şişeden ilaçla doldurabilmeniz için sağlanmıştır. Şişedeki kapağı değiştirin.

10. Kompozisyonda, toz almak için beyaz üzüm tadı olan bir süspansiyon sağlar. Kurucu oral süspansiyonun tarihini şişe etiketine yazın (kurucu oral süspansiyonun tarihi anayasa tarihinden itibaren 30 gündür). Kullanılmayan herhangi bir süspansiyon bu tarihten sonra atılmalı veya eczacınıza iade edilmelidir.

Kullanım talimatları

1. Oluşturulan süspansiyonun kapalı şişesini kullanmadan önce en az 10 saniye kuvvetlice çalkalayın. Kapağı çıkarın (Şekil 6).

2. Şişe bir yüzey tabakası üzerinde dikken, oral dozlama şırıngasının ucunu adaptöre yerleştirin (Şekil 7).

3. Oral dozlama şırıngasını yerinde tutarken şişeyi baş aşağı çevirin. Oral dozlama şırıngasının şişesini yavaşça sizin için dozu işaretleyen mezuniyet işaretine geri çekin (1 ml'lik bir doz 10 mg verir, 2 ml'lik bir doz 20 mg'lık bir doz verir). Dozu tam olarak ölçmek için, şişenin üst kenarı oral dozlama şırıngası üzerinde uygun dereceli işaret ile kaplanmalıdır (Şekil 8).

4. Büyük kabarcıklar göründüğünde, pistonu yavaşça şırınganın içine itin. Bu ilacı şişeye geri zorlar. 3. adımı tekrarlayın.

5. Oral dozlama şırıngası hala mevcutken şişeyi dik çevirin. Oral dozlama şırıngasını şişeden çıkarın.

6. Oral dozlama şırıngasının ucunu ağzınıza koyun. Oral dozlama şırıngasının ucunu yanağın içi ile hizalayın. Oral dozlama şırıngasının pistonunu LANGSAM'a doğru itin. İlacı hızlı bir şekilde enjekte etmeyin. İlacı bir çocuğa vermek istiyorsanız, çocuğun vermeden önce oturduğundan veya dik tutulduğundan emin olun (Şekil 9).

7. Şişedeki kapağı değiştirin ve şişe adaptörünü yerinde bırakın. Oral dozlama şırıngasını aşağıda belirtildiği gibi yıkayın.

Şırınganın temizlenmesi ve saklanması:

1. Şırınga her dozdan sonra yıkanmalıdır. Pistonu şırıngadan dışarı çekin ve her iki parçayı da suda yıkayın.

2. İki parçayı kurutun. Pistonu tekrar şırınganın içine itin. İlaçla temiz ve güvenli bir yerde saklayın.

Sulandırıldıktan sonra, alma süspansiyonu sadece her paket için birlikte verilen dozlama şırıngası ile uygulanmalıdır. Ayrıntılı kullanım talimatları hastanın paket ekinde bulunabilir.

Özel bir gereklilik yok.