TSR

Genel Düşünceler

Kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu, dozun, doz aralığının ve bireysel hastada teofilin emilim ve klerens oranının bir fonksiyonudur. Teofilin klerensi oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir pik serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, teofilin klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda, benzer hastalar arasında dört kat değişir (ör., 60 yaşın altındaki yetişkinlerde 400-1600 mg / gün ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayacak tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına neden olabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / gün veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / gün dozunda, kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olacaktır, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. Yan etkiler için minimum riskle maksimum potansiyel fayda sağlayacak bir doz elde etmek için baz üzerinde teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyon ölçümlerinde bireyselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizatörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak endike olduğu düşünülürse dozu yavaşça artırarak küçük artışlarla önlenebilir (Bkz Tablo V). Doz artışları, sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşmasına izin vermek için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz ayarlaması serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile yönlendirilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakım verenlere olumsuz etkilere neden olan herhangi bir dozu bırakmaları, bu semptomlar gidene kadar ilacı saklamaları ve daha sonra daha önce tolere edilen daha düşük bir dozda tedaviye devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve dozaj gereksinimlerini değiştirebilecek müdahale faktörleri yoktur (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızla büyüyen çocuklar için 6 aylık aralıklarla ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn., her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanmalıdır.

Tablo V, çeşitli yaş gruplarındaki ve klinik durumlardaki hastalar için önerilen teofilin dozlama titrasyon şemasını içermektedir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozaj ayarlaması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin konsantrasyonunda beklenmedik büyük artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz yaş ayarlamaları için üst sınır görevi görmelidir.

Tablo V: Dozlama başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

A. Bebekler <1 yaşında.

1. İlk Dozaj.

1. Erken Yenidoğan:
   1. Doğum sonrası <24 gün; Her 12 saatte bir 1.0 mg / kg
   2. ≥ Doğum sonrası 24 gün; Her 12 saatte bir 1.5 mg / kg
2. 52 haftaya kadar tam dönem bebekler ve bebekler:
3. Toplam günlük doz (mg) = [(haftalar içinde 0.2 x yaş) + 5.0] x (Kg vücut Wt).
   1. 26 haftaya kadar; dozu 8 saatlik aralıklarla uygulanan 3 eşit miktara bölün.
   2. > 26 haftalık; dozu 6 saatlik aralıklarla uygulanan 4 eşit miktara bölün.

2. Son Dozaj.

Yenidoğanlarda 5-10 mcg / ml ve daha büyük bebeklerde 10-15 mcg / mL'lik bir kararlı durum serum teofilin konsantrasyonunu korumak için ayarlanmıştır (bkz Tablo VI). Kararlı duruma ulaşmak için gereken süre teofilin yarılanma ömrünün bir fonksiyonudur, erken bir yenidoğanda kararlı duruma ulaşmak için 5 güne kadar gerekli olabilirken, yükleme dozu olmadığında klerensi bozma için başka risk faktörleri olmayan 6 aylık bir bebekte sadece 2-3 gün gerekebilir. Kararlı duruma ulaşılmadan önce bir serum teofilin konsantrasyonu elde edilirse, serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olsa bile idame dozu artırılmamalıdır

B. Bozulmuş klerens için risk faktörü olmayan çocuklar (1-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş).

C. Bozulmuş Açıklık İçin Risk Faktörleri Olan Hastalar, Yaşlılar (> 60 Yıl) ve Serum Teofilin Konsantrasyonlarını İzlemek Fizibil Olmayan Olanlar

1-15 yaş arası çocuklarda, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

16 yaşından büyük ergenlerde ve yaşlılar dahil yetişkinlerde, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 400 mg / günü geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

D. Akut Bronkodilatasyon için Doz Yükleme

İnhale edilen beta-2 seçici agonisti, tek başına veya sistemik olarak uygulanan bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde, geri dönüşümlü hava yolları tıkanıklığının akut alevlenmeleri için en etkili tedavidir. Teofilin nispeten zayıf bir bronkodilatördür, inhale beta-2 seçici agonistinden daha az etkilidir ve akut bronkospazm tedavisinde ek bir fayda sağlamaz. Solunan veya parenteral beta agonisti mevcut değilse, oral bir ani salım teofilinin yükleme dozu geçici bir önlem olarak kullanılabilir. Önceki 24 saat içinde herhangi bir teofilin almayan bir hastada tek bir 5 mg / kg teofilin dozu, ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum teofilin konsantrasyonu üretecektir. Teofilin ile dozlama yükleme dozunun ötesinde sürdürülecekse, Bölüm A.1.b., B.3 veya C. yukarıda kullanılmalı ve son dozu ayarlamak için 24 saatlik aralıklarla serum teofilin konsantrasyonu izlenmelidir.

* Klinik olarak ortalama doz gereksinimlerinden daha yüksek olarak tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalar, bir sonraki dozdan önce düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için daha az doz almalıdır. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltacak ve daha uzun doz aralıklarına izin verecektir.

Tablo VI: Serum teofilin konsantrasyonu ile yönlendirilen dozaj ayarlaması

Bu çözeltiler sadece intravenöz kullanım içindir.

Genel Düşünceler

Kararlı durum serum TSR konsantrasyonu, bireysel hastada infüzyon hızının ve TSR klerens oranının bir fonksiyonudur. TSR klerensi oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir serum TSR konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, TSR klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda, benzer hastalar arasında dört kat değişir. Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayacak tek bir TSR dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum TSR konsantrasyonu elde etmek için gereken medyan TSR dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum TSR konsantrasyonlarına neden olabilir. TSR dozu, minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel fayda sağlayacak bir doz elde etmek için serum TSR konsantrasyon ölçümleri temelinde kişiselleştirilmelidir.

Akut bronkodilatör olarak TSR kullanıldığında, terapötik serum konsantrasyonu elde etme hedefi en iyi intravenöz yükleme dozu ile gerçekleştirilir. Vücut sıvılarına hızlı dağılım nedeniyle, bir başlangıç yükleme dozundan (LD) elde edilen serum konsantrasyonu (C), öncelikle ilacın yayıldığı görünen alan olan dağılım hacmi (V) ile ilgilidir:

C = LD / V

Ortalama 0.5 L / kg dağılım hacmi varsayılırsa (gerçek aralık 0.3 ila 0.7 L / kg'dır), 30 dakika boyunca bir yükleme dozu olarak uygulanan her mg / kg (ideal vücut ağırlığı) TSR ortalama 2 ile sonuçlanır. Serum TSR konsantrasyonunda mcg / mL artışı.

Bu nedenle, son 24 saat içinde TSR almayan bir hastada, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz TSR yükleme dozu, ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, ortalama olarak, 6-16 mcg / mL aralığında maksimum dağıtım sonrası serum konsantrasyonu 10 mcg / mL üretecektir. Zaten TSR almış olan hastada bir yükleme dozu gerektiğinde, geçmişe göre serum konsantrasyonunun tahmini güvenilir değildir, ve derhal serum seviyesi tespiti endikedir. Yükleme dozu daha sonra aşağıdaki gibi belirlenebilir:

D = (İstenen C-Ölçülen C) (V)

D'nin yükleme dozu olduğu yerde, C serum TSR konsantrasyonudur ve V dağılım hacmidir. Ortalama dağılım hacminin 0.5 L / kg olduğu varsayılabilir ve istenen serum konsantrasyonu konservatif olmalıdır (Örneğin., 10 mcg / mL) dağılım hacmindeki değişkenliği sağlamak için. Hasta önceki 24 saat içinde herhangi bir TSR almışsa, serum TSR konsantrasyonu elde edilmeden önce bir yükleme dozu verilmemelidir.

İntravenöz yükleme dozundan 30 dakika sonra, dağılım tamamlandığında elde edilen bir serum konsantrasyonu, klinik olarak belirtilmişse sonraki yükleme dozlarının ihtiyacını ve boyutunu değerlendirmek ve devam eden tedavinin rehberliği için kullanılabilir. Bir yükleme dozu / dozları kullanılarak 10 ila 15 mcg / mL'lik bir serum konsantrasyonu elde edildiğinde, sabit bir intravenöz infüzyon başlatılır. Uygulama oranı, popülasyon için ortalama farmakokinetik parametrelere dayanır ve 10 mcg / mL'lik bir hedef serum konsantrasyonuna ulaşmak için hesaplanır (bkz Tablo V). Örneğin, sigara içilmeyen yetişkinlerde, yükleme dozunun tamamlanmasında 0.4 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz TSR infüzyonunun başlatılması, ortalama olarak, 7-26 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL'lik kararlı durum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı, ortalama bir çocuk olduğunda benzerdir (1 ila 9 yaş arası) 4.6 mg / kg TSR'lik bir yükleme dozu ve ardından 0.8 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz infüzyon verilir. TSR klerensinde büyük bir interpatent değişkenliği olduğundan, hastanın klerensi başlangıç infüzyon hızını hesaplamak için kullanılan ortalama popülasyon değerinden önemli ölçüde farklı olduğunda serum konsantrasyonları artacak veya düşecektir. Bu nedenle, sabit infüzyona başladıktan sonra beklenen bir yarım ömür ikinci bir serum konsantrasyonu elde edilmelidir (Örneğin., sigara içmeyen yetişkinler için 1 ila 9 yaş arası çocuklar için yaklaşık 4 saat ve 8 saat; görmek Tablo I ilave hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için) konsantrasyonun yükleme sonrası doz seviyesinden birikip birikmediğini belirlemek için. Seviye ortalamadan daha yüksek bir klerensin sonucu olarak azalırsa, ek bir yükleme dozu uygulanabilir ve / veya infüzyon hızı arttırılabilir. Aksine, ikinci örnek daha yüksek bir seviye gösteriyorsa, ilacın biriktiği varsayılabilir, ve konsantrasyon 20 mcg / mL'yi aşmadan önce infüzyon hızı azaltılmalıdır. Daha fazla ayarlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için 12 ila 24 saat sonra ve daha sonra değişikliklere uyum sağlamak için 24 saatlik aralıklarla ek bir numune elde edilir, eğer ortaya çıkarlarsa. Ortalama farmakokinetik parametrelere dayanan bu ampirik yöntem, hastanın seyrinin en kritik döneminde serum konsantrasyonunda büyük dalgalanmaları önleyecektir.

Kor pulmonal, kardiyak dekompansasyon veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya TSR klerensini önemli ölçüde azaltan ağrıyan ilaçlarda (Örneğin., simetidin), serum konsantrasyonları 24 saatlik aralıklarla izlenemediği sürece başlangıç TSR infüzyon hızı 17 mg / saati geçmemelidir. Bu hastalarda, kararlı duruma ulaşılmadan önce 5 gün gerekebilir.

TSR vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanmalıdır. Tablo V çeşitli yaş gruplarındaki ve klinik durumlardaki hastalar için önerilen uygun bir yükleme dozunu takiben başlangıç TSR infüzyon oranlarını içerir. Tablo VI serum TSR konsantrasyonlarına göre nihai TSR dozaj ayarlaması için öneriler içerir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum TSR konsantrasyonunda beklenmedik büyük artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için dozaj ayarlamaları için üst sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Uygun bir yükleme dozunu takiben başlangıç TSR infüzyon hızları.

Tablo VI. Serum TSR konsantrasyonu tarafından yönlendirilen son dozaj ayarlaması.

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Genel Düşünceler

TSR (teofilin susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili) yaşayan hastalar için tasarlanmamıştır. Bu tür hastalar semptomların hızlı bir şekilde giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınan ürünlerle değil, derhal salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.

Teofilin normal veya yavaş bir oranda metabolize olan hastalar, TSR (teofilin susuz kapsül) ® ile günde bir kez dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., gençler, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda tekrar tekrar semptomları olan, günde bir kez verilen veya tercihen artan dozların günde iki kez dozlama programı ile daha iyi kontrol edilmesi muhtemeldir. . Günlük dozların artırılmasına ihtiyaç duyan hastaların nispeten geniş tepe-oluk farklılıkları yaşama olasılığı daha yüksektir ve TSR (teofilin susuz kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.

Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.

Son çalışmalar, uzatılmış salimli teofilin ürünlerinin gece (akşam yemeğinden sonra) dozunun, uyanma saatlerinde kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş pik seviyeleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonları ile sonuçlandığını göstermektedir. Bu, ilacın derhal salınan, uzatılmış salınan veya intravenöz bir ürün olarak verilip verilmediği ortaya çıkar. Günde iki doz reçete edildiğinde bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.

Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilişkili değişikliklerle birlikte, geceleri uygulanan uzun süreli salimli dozaj formlarından teofilinin emilim oranını ve / veya temizleme oranlarını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışma gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez

TSR (teofilin susuz kapsül) ® (günde bir kez ürün olarak kullanıldığında) gece uygulanır.

Nispeten yüksek bir dozda teofilin gerektiren hastalar (ör. 900 mg veya 13 mg / kg'a eşit veya daha yüksek bir doz, hangisi daha azsa) TSR almamalıdır (teofilin susuz kapsül) ® yüksek yağlı içerikli bir yemekten 1 saatten daha kısa bir süre önce, bu, yüksek serum seviyesinde ve açlık durumunda uygulamaya kıyasla teofilinin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (görmek ÖNLEMLER, İlaç / Gıda Etkileşimleri).

Kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu, dozun, doz aralığının ve bireysel hastada teofilin emilim ve klerens oranının bir fonksiyonudur. Teofilin klerensi oranındaki belirgin bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir pik serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, teofilin klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda, benzer hastalar arasında dört kat değişir (ör., 60 yaşın altındaki yetişkinlerde 400-1600 mg / gün ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayacak tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik bir serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına neden olabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / gün veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / gün dozunda, kararlı durum pik serum teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olacaktır, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. Minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel fayda sağlayacak bir doz elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyon ölçümleri temelinde kişiselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizatörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak endike olduğu düşünülürse dozu yavaşça artırarak küçük artışlarla önlenebilir (Bkz Tablo V). Doz artışları, sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşmasına izin vermek için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz ayarlaması serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile yönlendirilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakım verenlere olumsuz etkilere neden olan herhangi bir dozu bırakmaları, bu semptomlar gidene kadar ilacı saklamaları ve daha sonra daha önce tolere edilen daha düşük bir dozda tedaviye devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve dozaj gereksinimlerini değiştirebilecek müdahale faktörleri yoktur (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızla büyüyen çocuklar için 6 aylık aralıklarla ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn., her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağına zayıf bir şekilde dağılır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanmalıdır. Tablo V, çeşitli yaş gruplarındaki ve klinik durumlardaki hastalar için önerilen teofilin dozlama titrasyon şemasını içermektedir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozaj ayarlaması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin konsantrasyonunda beklenmedik büyük artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için dozaj ayarlamaları için üst sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Dozlama başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

B. Bozulmuş klerens için risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 Yıl) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izlemenin mümkün olmadığı hastalar:

12-15 yaş arası çocuklarda, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

16 yaşından büyük ergenlerde ve yaşlılar dahil yetişkinlerde, nihai teofilin dozu, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varlığında 400 mg / günü geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

* Klinik olarak ortalama doz gereksinimlerinden daha yüksek olarak tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalar, bir sonraki dozdan önce düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için daha az doz almalıdır. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltacak ve daha uzun doz aralıklarına izin verecektir.

Tablo VI. Serum teofilin konsantrasyonu ile yönlendirilen dozaj ayarlaması.

TSR İksiri, teofiline veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

% 5 Dekstroz Enjeksiyonlarında TSR USP, TSR veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

Dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

TSR (teofilin susuz kapsül) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Eşzamanlı Hastalık

Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teofilin çok dikkatli kullanılmalıdır:

Aktif peptik ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)

Teofilin Açıklığını Azaltan Koşullar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz

bu risk faktörlerinin varlığında uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda teofilin kullanımının yararları ve riskleri ve serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir

Yaş
Yenidoğanlar (dönem ve erken)
1 yaşından küçük çocuklar
Yaşlılar (> 60 yaş)
Eşzamanlı Hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık yükselmeleri
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit
3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigara İçmenin Durdurulması
İlaç Etkileşimleri
Teofilin metabolizmasını eritromisin, takrin) inhibe eden bir ilaç eklemek veya teofilin metabolizmasını arttıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurmak (ör., karbamazepin, rifampin).
(Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo II).

Teofilin Toksisitesinin İşaretleri veya Belirtileri Var olduğunda

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin tutulmalı ve aserum teofilin konsantrasyonu derhal ölçülmelidir. Hastalara, yan etkilere neden olan herhangi bir dozu sürdürmemeleri ve semptomlar düzelene kadar sonraki dozları vermemeleri talimatı verilmelidir; bu sırada klinisyen hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozlama Yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj Artırılır

Teofilin, bu durumda inhale beta seçici agonistlere ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidlere çok az fayda sağladığı ve yan etki riskini artırdığı için, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut alevlenmesine yanıt olarak teofilin dozunda artış yapılmamalıdır. Doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırmadan önce bir pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Teofilin dozunu düşük serum konsantrasyonu temelinde arttırmadan önce, klinisyen kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda elde edilip edilmediğini ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını düşünmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).

Teofilin klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (ör.kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız olarak artabilir), subterapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışlarının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'ine sınırlanması, serum teofilin konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

Genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozundaki artışlardan önce ve takip sırasında yapılmalıdır (bkz UYARILAR). Tedaviye başlamak için seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, serum teofilin konsantrasyonlarının ve hastanın klinik yanıtının izlenmesi ile yönlendirilen son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).

Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Titrasyondan sonra son dozaj ayarlamasını yönlendirmek için tedaviye başlarken.
2. Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör.,> 24 saat boyunca sürdürülen ateş> 102 ° F, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya kesilir).

Bir doz artışını yönlendirmek için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durumda bir dozdan 1-2 saat sonra. Çoğu hasta için, doz kaçırılmadığında, ekstra doz eklenmediğinde ve dozların hiçbiri eşit olmayan aralıklarla alınmadığında 3 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılacaktır. Bir çukur konsantrasyonu (ör., dozlama aralığının sonunda) ek yararlı bilgi sağlamaz ve uygun olmayan bir doz artışına yol açabilir, çünkü pik serum teofilin konsantrasyonu, hemen salınan bir formülasyonla oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten daha uzun bir süre sonra çekilirse, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmada azalma olduğundan şüphelenilen hastalarda (ör.siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar Testlerine Etkileri

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin plazma glikozunu ılımlı bir şekilde arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7) ve idrar içermeyen kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki teofilin, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede.

Teofilin Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F'nin çiftleşme çiftlerine uygulanan teofilin₁ 120 oral dozlarda fareler, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma.

13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) teofilin uygulandı. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör., tavşanlar). Teofilin, CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik olduğu gösterilmemiştir, mg / m bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m² bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, maternal toksisite yokluğunda sıçanlarda embriyotoksisite gözlenmiştir.

Hemşirelik Anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL teofilin içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik Kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (Bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Teofilin klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Geriatrik Kullanım

Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta semptomatik olmaya devam etmedikçe ve pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda maksimum günlük teofilin dozu 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı Hastalık

TSR, eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır:

Aktif peptik ülser hastalığı Nöbet bozuklukları Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)

TSR Açıklığını Azaltan Koşullar

TSR klerensinin azaltılmasının kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Bu risk faktörlerinin varlığında infüzyon hızı uygun şekilde azaltılmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül TSR toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda TSR kullanımının yararları ve riskleri ve serum TSR konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir:

Yaş

Yenidoğan (dönem ve prematüre) Çocuklar <1 yaş Büyük (> 60 yaş)

Eşzamanlı Hastalıklar

Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Cor-pulmonale Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha az sıcaklık yükselmeleri Hipotiroidizm Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit 3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma Çok organ yetmezliği olan sepsis Şok

Sigara İçmenin Durdurulması

İlaç Etkileşimleri

TSR metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (Örneğin., simetidin, eritromisin, takrin) veya TSR metabolizmasını artıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurma (Örneğin., karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo ll.)

TSR Toksisitesi Belirtileri veya Belirtileri Var olduğunda

TSR alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya TSR toksisitesi ile uyumlu diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon durdurulmalı ve serum TSR konsantrasyonu derhal ölçülmelidir.

Dozaj Artırılır

Kararlı durum serum TSR konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece semptomların akut alevlenmesine yanıt olarak intravenöz TSR dozunda artış yapılmamalıdır

TSR klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (yani., kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'ine sınırlandırılması, serum TSR konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).

Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.

Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesi, aşırı hidrasyon, sıkışık durumlar veya pulmoner ödem ile sonuçlanan sıvı aşırı yüklenmesine neden olabilir.

Çünkü bu ilaçların dozajları yanıt olarak titre edilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM), % 5 Dekstroz Enjeksiyon USP'sinde TSR'ye hiçbir katkı yapılmamalıdır

ÖNLEMLER

Genel

TSR klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, TSR tedavisine başlamadan önce ve TSR dozundaki artışlardan önce yapılmalıdır (bkz UYARILAR).

Serum TSR Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum TSR konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum TSR konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
2. TSR toksisitesi belirtileri veya semptomları olduğunda.
3. Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde TSR klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (Örneğin., ateş> 102 ° F, ≥ 24 saat, hepatit veya listelenen ilaçlar için korunur Tablo ll eklenir veya durdurulur).

Son 24 saat içinde TSR almayan hastalarda, serum konsantrasyonunun ek bir yükleme dozu ihtiyacını gösteren <10 mcg / mL veya sabit IV'ü başlatmayı geciktirme ihtiyacını gösteren> 20 mcg / mL olup olmadığını belirlemek için intravenöz yükleme dozunun tamamlanmasından 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir. infüzyon. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarı ömürden sonra ikinci bir ölçüm elde edilmelidir (Örneğin., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyen yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarı ömür için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı, aşırı veya alt terapötik bir TSR konsantrasyonunun elde edilmesini önlemek amacıyla kararlı duruma ulaşılmadan önce ayarlanabilir.

Bir hasta önceki 24 saat içinde TSR almışsa, güvenli olduğundan emin olmak için intravenöz yükleme dozu uygulanmadan önce serum konsantrasyonu ölçülmelidir. Bir yükleme dozu belirtilmezse (yani., serum TSR konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL'dir), intravenöz infüzyona başladıktan sonra uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu belirtilirse (bkz DOZAJ VE YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçimi konusunda rehberlik için), yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği alınmalı ve serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için sabit infüzyona başladıktan sonra beklenen bir yarılanma ömrü elde edilmelidir. .

İntravenöz TSR infüzyonunun başlatılmasına ilişkin yukarıdaki prosedürler tamamlandıktan sonra, TSR konsantrasyonunun belirlenmesi için müteakip serum örnekleri, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla elde edilmelidir. TSR infüzyon hızı, serum TSR seviyelerine göre uygun şekilde arttırılmalı veya azaltılmalıdır.

TSR toksisitesi belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve TSR konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanma şüphesi olan hastalarda (Örneğin., siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış TSR konsantrasyonu ölçülmeli ve dozaj 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için ayarlanmalıdır

TSR'nin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu bu değerlendirmeyi gerektirdiğinde sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.

Plastik kabı seri bağlantıda kullanmayın.

Uygulama bir pompalama cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama hareketini bırakmaya dikkat edilmelidir.

Bu çözeltiler, steril ekipman kullanılarak intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama aparatının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.

Yalnızca çözelti berrak ve kap ve contalar sağlamsa kullanın.

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında TSR, plazma glikozunu (ortalama% 88 mg ila% 98 mg), ürik asidi (ortalama 4 mg / dl'den) ılımlı bir şekilde arttırır. 6 mg / dl'ye kadar), serbest yağ asitleri (ortalama 451'den EEq / L ila 800 EEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl'den), HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl'den), HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7'den) ve idrarsız kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında TSR, triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta TSR'den sonra 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda TSR'nin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede. TSR, Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, TSR, 120 oral dozda B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerine uygulanır, 270 ve 500 mg / kg (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg oral dozlarda (mg / m² bazında insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) TSR uygulanmıştır. Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

KATEGORİ C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (Örneğin., tavşanlar). TSR'nin CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik olduğu gösterilmemiştir, mg / m² bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m² bazında önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, maternal toksisite yokluğunda sıçanlarda embriyotoksisite gözlenmiştir.

Hemşirelik Anneler

TSR anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki TSR konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL TSR içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg TSR alması muhtemeldir. Annede toksik serum TSR konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik Kullanım

TSR, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). TSR klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, intravenöz TSR'nin sabit infüzyon hızı pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki pediyatrik hastalarda TSR metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara TSR reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum TSR konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Geriatrik Kullanım

Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle TSR'den genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. TSR klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve bu da belirli bir TSR infüzyon hızına yanıt olarak serum TSR konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum TSR konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra TSR'nin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta semptomatik olmaya devam etmedikçe ve kararlı durum serum TSR konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda TSR'nin maksimum infüzyon hızı 17 mg / saati geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 17 mg / saatten daha yüksek TSR infüzyon hızı dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı Hastalık

Eşzamanlı durumun alevlenme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teofilin çok dikkatli kullanılmalıdır:

Aktif peptik ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler dahil değildir)

Teofilin Açıklığını Azaltan Koşullar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz, bu risk faktörlerinin varlığında uygun şekilde azaltılmazsa, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. Aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda teofilin kullanımının yararları ve riskleri ve serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacına dikkat edilmelidir:

Yaş

Yenidoğanlar (dönem ve erken)
1 yaşından küçük çocuklar
Yaşlılar (> 60 yaş)

Eşzamanlı Hastalıklar

Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor-pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha uzun süre ≥ 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık yükselmeleri
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; siroz, akut hepatit
3 aylıktan küçük bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok

Sigara İçmenin Durdurulması

İlaç Etkileşimleri

Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör.simetidin, eritromisin, takrin) veya teofilin metabolizmasını arttıran eşzamanlı olarak uygulanan bir ilacı durdurma (ör., karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Tablo II).

Teofilin Toksisitesi Belirtileri veya Belirtileri Var olduğunda

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile uyumlu diğer belirti veya semptomlar geliştiğinde (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek teofilin dozları verilmeli ve hemen bir serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Hastalara, olumsuz etkilere neden olan herhangi bir dozu sürdürmemeleri ve semptomlar düzelene kadar sonraki dozları vermemeleri talimatı verilmelidir; bu sırada sağlık uzmanı hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesini söyleyebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozlama Yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj Artırılır

Teofilin, inhale Beta'ya çok az ek fayda sağladığı için, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut alevlenmesine yanıt olarak teofilin dozunda artış yapılmamalıdır₂ - seçici agonistler ve bu durumda sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırmadan önce bir pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Teofilin dozunu düşük serum konsantrasyonu temelinde arttırmadan önce, sağlık uzmanı kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda elde edilip edilmediğini ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını düşünmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).

Teofilin klerens oranı doza bağlı olabileceğinden (ör.kararlı durum serum konsantrasyonları, doz artışına orantısız olarak artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışlarının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'ine sınırlanması, serum teofilin konsantrasyonunda istenmeyen aşırı artış riskini azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

Genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozundaki artışlardan önce ve takip sırasında yapılmalıdır (bkz UYARILAR). Tedaviye başlamak için seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, serum teofilin konsantrasyonlarını ve hastanın klinik yanıtını izleyerek yönlendirilen son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça artmıştır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).

Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Spesifik olarak, serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Titrasyondan sonra son dozaj ayarlamasını yönlendirmek için tedaviye başlarken.
2. Semptomatik olmaya devam eden bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için bir doz artışı yapmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör.,> 24 saat boyunca sürdürülen ateş> 102 ° F, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya kesilir).

Bir doz artışını yönlendirmek için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durumda bir dozdan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hasta için, doz kaçırılmadığında, ekstra doz eklenmediğinde ve dozların hiçbiri eşit olmayan aralıklarla alınmadığında 3 günlük dozlamadan sonra kararlı duruma ulaşılacaktır. Bir çukur konsantrasyonu (ör., dozlama aralığının sonunda) ek yararlı bilgi sağlamaz ve uygun olmayan bir doz artışına yol açabilir, çünkü pik serum teofilin konsantrasyonu, uzatılmış salimli bir formülasyonla oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az çekilirse, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları mevcut olduğunda, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç gecikmeden sağlık uzmanına bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmada azalma olduğundan şüphelenilen hastalarda (ör.siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için ayarlanan dozaj Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz. .

Laboratuvar Testleri Üzerindeki Etkileri

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin plazma glikozunu ılımlı bir şekilde arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg) ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 uEq / L ila 800 uEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'dir) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'dir) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7) ve idrar içermeyen kortizol atılımı (ortalama 44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarındaki teofilin, tri-iyodotironinin serum konsantrasyonlarını da geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik yararına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, Mutajenez ve Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar beklemede.

Teofilin Ames salmonella'da incelenmiştir in vivo ve in vitro sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurtalık test sistemleri ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, 120, 270 ve 500 mg / kg oral dozlarda (mg / m'de insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerine uygulanan teofilin² temeli) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında azalma, ve yüksek dozda gebelik döneminde artışların yanı sıra orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında azalma. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, F344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m'de insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) teofilin uygulandı² temeli). Yüksek dozda, testis ağırlığındaki azalmalar dahil olmak üzere her iki türde de sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C

Organogenez döneminde hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda teofilin teratojenik etkiler üretti.

Farelerle yapılan çalışmalarda, 100 mg / kg ve üstünde tek bir intraperiton dozu (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral doza yaklaşık olarak eşittir)² temel) organogenez sırasında yarık damak ve dijital anormallikler üretti. Mikromelia, mikrognati, clubfoot, subkütan hematom, açık göz kapakları ve embriyoletalite, mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı olan dozlarda gözlenmiştir² temeli.

Gebe kalmadan organogenez yoluyla dozlanan sıçanlarla yapılan bir çalışmada, 150 mg / kg / gün oral doz (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı)² temel) dijital anormallikler üretti. Embriyoletalite, 200 mg / kg / gün subkütan doz ile gözlendi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 4 katı² temeli).

Gebe tavşanların organogenez boyunca dozlandığı bir çalışmada, 60 mg / kg / gün intravenöz doz (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı)² temeli), bir doe ve diğerlerinde klinik belirtilerin ölümüne neden olan yarık damak üretti ve embriyoletaldi. 15 mg / kg / gün ve üzerindeki dozlar (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozdan daha az)² temeli) iskelet varyasyonlarının insidansını arttırdı.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren insan bebeklerinde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu, maternal serum konsantrasyonuna eşdeğerdir. Günde 10-20 mcg / mL teofilin içeren bir litre anne sütü alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça, bebekte ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik Kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI). Teofilin klerensi oranı ergenlere yenidoğan yaş aralığında oldukça değişken olduğundan, teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozaj seçimine ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özellikle dikkat edilmelidir.

Geriatrik Kullanım

Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite yaşama riski altındadır. Teofilin klerensi, sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (> 60 yaş) sağlıklı genç yetişkinlere göre ortalama% 30 azalır. Teofilin klerensi, yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın klerensini daha da bozan ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi arttırma potansiyeline sahip eşlik eden hastalıklar ile daha da azaltılabilir. Bu durumlar arasında böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve bazı ilaçların kullanım yaygınlığının artması yer alır (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşim potansiyeli ile. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun artmış bir oranına neden olur. Yaşlı hastalar ayrıca kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Yaşlı hastalarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Serum Teofilin Konsantrasyonlarının İzlenmesi, ve DOZAJ VE YÖNETİM). Hasta semptomatik olmaya devam etmediği ve pik kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, normalde 60 yaşından büyük hastalarda maksimum günlük teofilin dozu 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM). Yaşlı hastalarda 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir.

Tepe serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda teofilin ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle hafiftir. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, teofilin, kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ). Geçici kafein benzeri advers reaksiyonlar, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarından daha yüksek dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlatılması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hasta davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu yanıt nadiren devam eder.

Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve daha sonra önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon yapılması, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltacaktır (bkz. Hastaların küçük bir yüzdesinde ( Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, devam eden teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik yararının yeniden değerlendirilmesine neden olmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi hastalarında, serum teofilin konsantrasyonlarında ≥ 15 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'lik birkaç izole nöbet raporu vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı dozdan kaynaklanan aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafiftir (yani.genellikle geçicidirler, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla dururlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar).

Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri.*

TSR ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle serum TSR konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, serum TSR konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, TSR kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ).

Serum TSR konsantrasyonları <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi olan hastalarda, serum TSR konsantrasyonlarında 1515 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum TSR konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'lik birkaç izole nöbet raporu vardır. Serum TSR konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbet oluşumu, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum TSR konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum TSR konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı dozdan kaynaklanan aşırı serum TSR konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafiftir (yani., genellikle geçicidirler, genellikle antikonvülsan tedavi olmadan durdurulurlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar). Hipertiroid hastalığı olan bir hastada terapötik TSR konsantrasyonlarında hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz AŞIRI DOZ).

Tablo IV. TSR toksisitesinin tezahürleri.*

Çözelti veya uygulama tekniği nedeniyle oluşabilecek reaksiyonlar arasında ateşli tepki, enjeksiyon bölgesinde enfeksiyon, venöz tromboz veya enjeksiyon bölgesinden uzanan flebit, ekstravazasyon ve hipervolemi bulunur.

Tepe serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda teofilin ile ilişkili advers reaksiyonlar genellikle hafiftir. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aştığında, teofilin, kalıcı kusma, kardiyak aritmiler ve ölümcül olabilen inatçı nöbetler dahil olmak üzere çok çeşitli advers reaksiyonlar üretir (bkz AŞIRI DOZ). Geçici kafein benzeri advers reaksiyonlar, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarından daha yüksek dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlatılması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hasta davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu yanıt nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve daha sonra önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon yapılması, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltacaktır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (örn., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, devam eden teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik yararının yeniden değerlendirilmesine neden olmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'de bildirilen diğer advers reaksiyonlar arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi hastalarında, serum teofilin konsantrasyonlarında ≥ 15 mcg / mL multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik hastalığı olan hastalarda veya yaşlı hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL'lik birkaç izole nöbet raporu vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, protein bağlanmasının azalmasına ikincil olabilir ve bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına neden olabilir. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalarda bildirilen nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı dozdan kaynaklanan aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafiftir (yani.genellikle geçicidirler, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla dururlar ve nörolojik rezidans ile sonuçlanmazlar).

Tablo IV. Teofilin toksisitesinin belirtileri.*

Genel

Teofilin doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani.intihar girişimi veya izole ilaç hatası bağlamında meydana gelen tek bir büyük aşırı dozun (> 10 mg / kg) yutulması ve (2) kronik aşırı doz, yani., hastanın teofilin klerensi oranı için aşırı olan tekrarlanan dozların yutulması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri arasında dozlamada hasta veya bakım veren hatası bulunur, teofilin klerensi oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete eden klinisyen, ve bir doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun arttırılması.

Teofilin doz aşımından kaynaklanan şiddetli toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık bakım kuruluşunda, teofilinin kronik doz aşımı için hastaneye kabul sıklığı, 1000 kişi yılı maruziyetinde yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada, serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi için elde edilen 6000 kan örneği arasında, herhangi bir nedenle, acil serviste tedavi edilen hastalardan, % 7'si 20-30 mcg / mL aralığında ve% 3'ü> 30 mcg / mL idi. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde klinik olarak>% 90'ı 30mcg / mL'ye dönüşürken bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı. Benzer şekilde, diğer raporlarda, teofilinden ciddi toksisite esas olarak> 30 mcg / mL serum konsantrasyonlarında görülür

Birçok çalışma, teofilin doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum teofilin konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik bir doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm> 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum teofilin konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre bildirilen çeşitli teofilin doz aşımı belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te listelenmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumundaki artışlar, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısı, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur.

30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Teofilin Doz aşımı veya Serum Belirtileri Olan Hastalar için Genel Öneriler

Teofilin Konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
2. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik izleme dahil olmak üzere destekleyici bakım.
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır, örn.diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında teofilin doz aşımı vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmada etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gerekli olan benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle klinisyen yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilin doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluranın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
4. Antikonvülsanlara İhtiyaç Beklenti Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan teofilin aşırı dozlu hastalarda, ör., akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalarda, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya multipledoz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenitoinin değil, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli olan teofilin dozunu arttırdığı gösterilmiştir (ör., LD50'yi belirgin şekilde artırır). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
5. Kardiyak aritmilerin tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum teofilin konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon Oral aktif kömür (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini engellemede son derece etkilidir. Hasta kusuyorsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden kaçınılmalıdır, çünkü nöbet eşiğini düşürebilir ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilirler. Gastrointestinal sistemden kömüre bağlı teofilin çıkarılmasını kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle çoklu dozlardan sonra derin sıvı ve elektrolit anormalliklerine neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin doz aşımlarında ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpecac kusmayı indüklemesine rağmen, yutulduktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadıkça teofilin emilimini azaltmaz ve o zaman bile oral aktif kömürden daha az etkilidir. Ayrıca, ipecac kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif kömürün tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. Serum Teofilin Konsantrasyon İzleme Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel İzleme Prosedürleri Elektrokardiyografik izleme sunum üzerine başlatılmalı ve serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. Teofilin klerensini geliştirin Çok dozlu oral aktif kömür (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan teofilin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilen teofilinin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusması olan hastalarda, ekstrakorporeal teofilin giderme yöntemleri uygulanmalıdır (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu ≥ 60 yaş üstü hastalarda> 30 mcg / mL.
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, teofilin klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyaframları gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi teofilin giderimi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel

TSR doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı yükleme dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı bakım infüzyon hızı. Kronik TSR doz aşımının en yaygın nedenleri arasında, TSR klerensi oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal dozun klinisyen reçetesi alınması ve ilk önce serum TSR'sini ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun artırılması yer alır doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için konsantrasyon.

Birçok çalışma oral uygulamayı takiben TSR doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum TSR konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik bir doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm> 30 mcg / mL serum TSR konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum TSR konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum TSRkonsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre oral TSR doz aşımının bildirilen çeşitli belirtilerinin sıklığı listelenmiştir Tablo IV.

TSR toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyum, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısındaki artışlar, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. Terapötik TSR konsantrasyonlarında hipertiroid hastalığı olan bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.

30 mcg / mL'den büyük serum TSR konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. TSR toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

İntravenöz TSR alırken TSR Aşırı Doz veya Serum TSR Konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan Hastalar için Genel Öneriler .

1. TSR infüzyonunu durdurun.
2. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
3. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik izleme dahil olmak üzere destekleyici bakım.
4. Nöbetlerin tedavisi TSR kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında TSR doz aşımı vaka raporları, fenitoinin TSR kaynaklı nöbetlerin sonlandırılmasında etkisiz olduğunu göstermektedir. TSR kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle klinisyen yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Genel anestezi, TSR doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır, çünkü florlu uçucu anestezikler miyokardın TSR tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelmesine neden olabilir. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha azdır ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
5. Antikonvülsanlara İhtiyaç Beklentisi TSR kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan TSR doz aşımı olan hastalarda. Örneğin., akut doz aşımı ve serum TSR konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan veya serum TSR konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik doz aşımı olan hastalarda antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. TSR kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında TSR'nin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve TSR klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya çoklu doz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, ancak fenitoinin değil, TSR kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli TSR dozunu arttırdığı gösterilmiştir (yani., LD50'yi belirgin şekilde arttırır). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), yüksek riskli hastalarda hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir, TSR klerensini geliştirme çabaları devam eder. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
6. Kardiyak aritmilerin tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler prematüre atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercileri değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum TSR konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
7. Serum TSR Konsantrasyon İzleme Serum TSR konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla ölçülmelidir. Örneğin., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. TSR'nin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra serum TSR konsantrasyonları artmaya devam edebilir. TSR serum konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel İzleme Prosedürleri Elektrokardiyografik izleme sunum sırasında başlatılmalı ve serum TSR seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. TSR'nin temizlenmesini artırın . Çok dozlu oral aktif kömür (Örneğin., 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan TSR'nin adsorpsiyonu ile TSR'nin klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilmiş TSR'nin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına TSR'nin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusma olan hastalarda, ekstrakorporeal TSR giderme yöntemleri uygulanmalıdır (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı (Örneğin., aşırı yükleme dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum TSR konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri TSR konsantrasyonları elde edin.
   4. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   3. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   4. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri TSR konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (TSR toksisitesinin belirtileri ile)
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun azaldığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum TSR konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri TSR konsantrasyonları elde edin.
   4. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu ≥ 60 yaş üstü hastalarda> 30 mcg / mL
   1. TSR infüzyonunu durdurun.
   2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   3. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   4. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   5. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri TSR konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle TSR klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, TSR klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyatezleri gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum TSR konsantrasyonları, TSR'nin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi TSR'nin çıkarılması için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel

Teofilin doz aşımının kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani.intihar girişimi veya izole ilaç hatası bağlamında meydana gelen tek bir büyük aşırı dozun (> 10 mg / kg) yutulması ve (2) kronik aşırı doz, yani., hastanın teofilin klerensi oranı için aşırı olan tekrarlanan dozların yutulması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri arasında dozlamada hasta veya bakım veren hatası bulunur, teofilin klerensi oranını azalttığı bilinen faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal dozun sağlık uzmanı tarafından reçete edilmesi, ve bir doz artışının güvenli olup olmadığını belirlemek için önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden semptomların alevlenmesine yanıt olarak dozun arttırılması.

Teofilin doz aşımından kaynaklanan şiddetli toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık bakım kuruluşunda, teofilinin kronik doz aşımı için hastaneye kabul sıklığı, 1000 kişi yılı maruziyetinde yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada, serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi için elde edilen 6000 kan örneği arasında, herhangi bir nedenle, acil serviste tedavi edilen hastalardan, % 7'si 20-30 mcg / mL aralığında ve% 3'ü> 30 mcg / mL idi. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde klinik olarak>% 90'ı 30 mcg / mL'ye dönüşürken bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı. Benzer şekilde, diğer raporlarda, teofilinden ciddi toksisite esas olarak> 30 mcg / mL serum konsantrasyonlarında görülür

Birçok çalışma, teofilin doz aşımının klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı yaşayan hastaların, kronik doz aşımı yaşayan hastalara göre nöbet geçirme olasılığı daha düşüktür, pik serum teofilin konsantrasyonu> 100 mcg / mL değilse. Kronik bir doz aşımından sonra, genel nöbetler, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler, ve ölüm> 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Kronik doz aşımı sonrası toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile pik serum teofilin konsantrasyonundan daha güçlü bir şekilde ilişkilidir; 60 yaşın üzerindeki hastalar kronik aşırı dozdan sonra ciddi toksisite ve mortalite için en büyük risk altındadır. Önceden var olan veya eşzamanlı hastalık, bir hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için kardiyak aritmi riski artar.

Doz aşımı moduna göre bildirilen çeşitli teofilin doz aşımı belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te listelenmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumundaki artışlar, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısı, serum fosfat ve magnezyumdaki azalmalar, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den büyük serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızla kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin hasarına neden olabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik uzlaşmaya neden olan inatçı kardiyak aritmiler sonrasında kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Teofilin Aşırı Dozu veya Serum Teofilin Konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan Hastalar için Genel Öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. Aynı anda tedavi başlatırken, aşağıdaki önerileri kişiselleştirme hakkında güncellenmiş bilgi ve tavsiye almak için bölgesel bir zehir merkezi ile iletişime geçin.
2. İntravenöz erişimin kurulması, hava yolunun bakımı ve elektrokardiyografik monitörin dahil olmak üzere destekleyici bakım
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedavi intravenöz benzodiazepin ile başlatılmalıdır, örn.diazepam, nöbetler sona erene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık artışlarla. Tekrarlayan nöbetler, bir yükleme dozu fenobarbital (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında teofilin doz aşımı vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmada etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri sonlandırmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle sağlık uzmanı yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresan etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlayan nöbetleri veya durum epileptikusunu sonlandırmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi uygulaması gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilin doz aşımı olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluranın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az görülür ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler bloke edici ajanlar, nöbetleri sonlandırmak için kullanılmamalıdır, çünkü beyindeki nöbet aktivitesini sonlandırmadan kas-iskelet sistemi belirtilerini ortadan kaldırırlar.
4. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan teofilin doz aşımı olan hastalarda, ör., akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalar veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda kronik aşırı doz, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi bir benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda tutulmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır olmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetler için yüksek risk altında olan seçilmiş hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavinin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin oluşturulmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık kuruluşundan diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarına önemli ölçüde müdahale eden klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği bir yenidoğan veya çoklu doz oral aktif kömürü tolere edemeyen antiemetiklere yanıt vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmalarında, fenitoinin değil, fenobarbitalin profilaktik uygulamasının, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiği ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığı gösterilmiştir (ör., LD'yi belirgin şekilde artırır₅₀). İnsanlarda kontrollü bir çalışma olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlı hastalarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir
5. Kardiyak aritmilerin tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedavi gerektirmezler ve serum teofilin konsantrasyonlarının azalmasıyla düzelirler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik uzlaşma ile ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon. Oral aktif kömür (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini engellemede son derece etkilidir. Hasta kusuyorsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden kaçınılmalıdır, çünkü nöbet eşiğini düşürebilir ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilirler. Gastrointestinal sistemden kömüre bağlı teofilin çıkarılmasını kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle çoklu dozlardan sonra derin sıvı ve elektrolit anormalliklerine neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin doz aşımlarında ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpecac kusmayı indüklemesine rağmen, yutulduktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadıkça teofilin emilimini azaltmaz ve o zaman bile oral aktif kömürden daha az etkilidir. Ayrıca, ipecac kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif kömürün tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. Serum teofilin konsantrasyonu izleme Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., her 4 saatte bir, tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesi sonucunda hastanın tıbbi bakım için sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri izlenmesi, konsantrasyonun artık yükselmediği ve toksik olmayan seviyelere döndüğü açık olana kadar sürdürülmelidir.
8. Genel izleme prosedürleri. Elektrokardiyografik izleme sunum üzerine başlatılmalı ve serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar devam edilmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolit anormallikleri derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 mcg / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedaviye devam edilmelidir
9. Teofilin klerensini arttırın Çok dozlu oral aktif kömür (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara salgılanan teofilin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kat arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve içinden geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetiklerin uygulanmasıyla kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Adsorbe edilen teofilinin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için dışkılamayı teşvik etmek için aktif kömür ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine neden olabilecek aşırı dışkılamayı önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozunun bireyselleştirilmesine izin vermezler. İnatçı kusması olan hastalarda, ekstrakorporeal teofilin giderme yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).

Özel Öneriler

Akut Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
   1. Çok doz oral aktif kömür uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu> 100 mcg / mL
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Kronik Doz aşımı

1. Serum Konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
   1. Tek bir doz oral aktif kömür uygulayın.
   2. Hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu elde edin.
2. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın altındaki hastalarda> 30 mcg / mL
   1. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.
   3. Kusma, nöbet veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
3. Serum Konsantrasyonu 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 30 mcg / mL.
   1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
   2. Çok dozlu oral aktif kömür ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
   3. Hasta nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz AŞIRI DOZ, Ekstrakorporeal Kaldırma).
   4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha ileri tedavi kararlarına rehberlik etmek için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları elde edin.

Ekstrakorporeal Kaldırma

Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerens oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydaya göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, teofilin klerensini altı kata kadar arttırır, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit tüketimi ve kanama diyaframları gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif kömür kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün olmadığında ve inatçı kusma nedeniyle çok dozlu oral kömür etkisiz olduğunda hemodiyaliz bir alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonu veya hemodiyaliz kesildikten sonra 5-10 mcg / mL geri tepebilir. Periton diyalizi teofilin giderimi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimal etkili olmuştur.

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojideki bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶

Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (5-15 mcg / mL aralığı) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Dağıtım

Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hastada farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken subterapötik toplam ilaç konsantrasyonu olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin demetilasyonunun, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edildiği görülmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3- metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonunun azaldığı yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (Bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Birden fazla dozda teofilin sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.

Genel Bakış

TSR'nin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) TSR'nin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, intravenöz TSR alan akut hastalarda serum TSR konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilmektedir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlatılması sırasında ve TSR klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilgili olarak TSR'nin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶

Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / yüksek proteinli diyetler, parenteral beslenme ve günlük kömür haşlanmış sığır eti tüketimi ile TSR klerensi artar ve yarı ömür azalır. Yüksek karbonhidrat / düşük proteinli diyet, TSR'nin klerensini azaltabilir ve yarılanma ömrünü uzatabilir

Dağıtım

TSR sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlı olmayan TSR vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. TSR'nin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). TSR plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük TSR konsantrasyonları bağlı olmayan serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak TSR'nin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum TSR konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, TSR bağlanması azalmış bir hasta, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken, bir alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonuna sahip olabilir. Sadece toplam serum TSR konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum TSR konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum TSR konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış TSR konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. TSR dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine TSR demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek TSR metabolitleridir. 3-metilksantin, TSR'nin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Endstage böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş TSR konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş TSR konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

TSR biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. TSR metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum TSR konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum TSR konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum TSR konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda TSR metabolizmasının doz bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., düşük kararlı durum serum TSR konsantrasyonları ortalamanın üzerinde dozlar), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum TSR konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, TSR dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, TSR dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük TSR değişmeden idrarla atıldığından ve TSR'nin aktif metabolitlerinden beri (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş TSR ve kafein olarak idrarla atılan TSR dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonunun azaldığı yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum TSR konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Son 24 saat içinde TSR almayan bir hastada, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz TSR yükleme dozu, ideal vücut ağırlığı temelinde hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, ortalama olarak, 6-16 mcg / mL aralığında maksimum 10 mcg / mL dağılım sonrası serum konsantrasyonu üretecektir. Sigara içilmeyen yetişkinlerde, yükleme dozunun tamamlanmasında 0.4 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz TSR infüzyonunun başlatılması, ortalama olarak, 7-26 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL'lik kararlı durum konsantrasyonu ile sonuçlanacaktır. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı, ortalama bir çocuk olduğunda benzerdir (1 ila 9 yaş arası) 4.6 mg / kg TSR'lik bir yükleme dozu ve ardından 0.8 mg / kg / saat'lik sabit bir intravenöz infüzyon verilir. (Görmek DOZAJ VE YÖNETİM.)

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer bir sistemik öncesi eliminasyona uğramaz, yağsız dokulara serbestçe dağılır ve karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalar arasında büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, normal fizyolojide bazı eşzamanlı hastalıklar ve değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer ilaçların birlikte uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalarda, özellikle akut hastalarda, metabolizmada konu içi değişkenlik de bildirilmiştir. Bu nedenle, akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., 6-12 aylık aralıklarla. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek herhangi bir durumun varlığında daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar Testleri).

Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik durumlarla ilişkili teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.^¶

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir derhal salınan dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

TSR (teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin boncuk içerir. Her boncuk, ayrı bir genişletilmiş salimli dağıtım sistemidir. Kapsüllerin çözülmesinden sonra bu boncuklar gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, böylece herhangi bir bölgede yüksek lokal teofilin konsantrasyonlarının olasılığı en aza indirilir.

18 denek içeren 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, TSR (teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda verilen 5.7 mcg / mL ile 22 mcg / mL arasında değişen serum teofilin seviyeleri üretti. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11.6 mcg / mL ve 18.1 mcg / mL idi, sırasıyla, ortalama tepe-oluk farkı 6.5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax – Cmin / Cmin) x 100] % 80'e eşittir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığı için serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış olduğunu gösterdi.

TSR (teofilin susuz kapsül) ® 'ün yüksek yağlı içerikli bir öğünle alınması, açlık durumunda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, İlaç / Gıda Etkileşimleri).

Gece dozunda ve sabah dozundan 2 saat sonra aç kalan 20 normal deneğe tek doz (8 mg / kg) TSR (teofilin susuz kapsül) ® uygulanmasının ardından, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları elde edildi. 13.3 ± 4.7 (SD) saatte. Emilen doz miktarı 3 saatte yaklaşık% 13, 6 saatte% 31, 12 saatte% 55, 16 saatte% 70 ve 24 saatte% 88 idi. TSR (teofilin susuz kapsül) ® 'den teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın kullanılan 12 saatlik uzatılmış salimli ürünle karşılaştırılabilirdi.

Dağıtım

Teofilin sistemik dolaşıma girdiğinde, yaklaşık% 40'ı öncelikle albümin olmak üzere plazma proteinine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasentadan, anne sütüne ve beyin omurilik sıvısına (BOS) serbestçe geçer. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Öncelikle plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, erken yenidoğanlarda, hepatik sirozlu hastalarda, düzeltilmemiş asidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın yüksek konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azalmış bir hasta, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktayken, bir alt terapötik toplam ilaç konsantrasyonuna sahip olabilir. Sadece toplam serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir dozaj ayarlama aracı sağlar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin ölçülebilir bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon yoluyla gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokromlar P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantine demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Yenidoğanlarda, hidroksilasyon yolunun işlevi belirgin bir şekilde eksikken N-demetilasyon yolu yoktur. Bu yolların aktivitesi bir yaşına kadar yavaşça maksimum seviyelere yükselir.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları, böbrek fonksiyonuna bakılmaksızın yetişkinlerde genellikle tespit edilemez. Yenidoğanlarda kafein, metabolize edilmemiş teofilin konsantrasyonuna yaklaşan konsantrasyonlara birikebilir ve böylece farmakolojik bir etki yapabilir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Teofilin metabolizması oranının geniş denekler arası değişkenliği nedeniyle, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teofilin konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Bu doğrusal olmama nedeniyle, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlası ortaya çıkar, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için küçük artışlarla dozda artış veya azalma yapılması tavsiye edilir (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doza bağımlılığının doğru tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (ör., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), dozaj değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişiklikler yaşama olasılığına sahiptir.

Boşaltım

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayının ötesinde, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Kalan kısım esas olarak 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak idrarla atılır. Küçük teofilin değişmeden idrarla atıldığından ve teofilin aktif metabolitlerinden (yani., kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek yetmezliği karşısında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyonlarında azalma olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Kararlı Durumda Serum Konsantrasyonları

Birden fazla dozda teofilin sonra, yetişkinlerde 30-65 saat (ortalama 40 saat) içinde kararlı duruma ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozaj rejiminde, beklenen ortalama oluk konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha büyüktür. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda yavaş salimli formülasyon, daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.