Toloxin

Kalp yetmezliği

Toloksin, baskın sorunun sistolik disfonksiyon olduğu kronik kalp yetmezliğinin tedavisinde endikedir. Ventriküler dilatasyonu olan hastalarda toloksinin terapötik kullanımı daha fazladır.

Toloksin, kalp yetmezliğine atriyal fibrilasyon eşlik ettiğinde özel olarak endikedir.

Supraventriküler aritmiler

Toloksin, bazı supraventriküler aritmilerin, özellikle kronik atriyal fibrilasyon ve çarpıntı tedavisinde endikedir, ana yararlı etkiler ventriküler oranı azaltmaktır.

Son iki hafta içinde kardiyak glikozitler verilmeyen hastalarda parenteral acil durum sayısallaştırması gerektiğinde toloksin enjeksiyonu endikedir.

Dozaj:

Toloksin enjeksiyonu yavaş intravenöz infüzyonla uygulanır (aşağıdaki uygulama türüne bakın).

Her hasta için toksin dozu yaşa, yağsız vücut ağırlığına ve böbrek fonksiyonuna göre ayrı ayrı ayarlanmalıdır. Önerilen dozlar sadece ilk kılavuz olarak tasarlanmıştır.

Son iki hafta içinde kardiyak glikozitler alınmışsa, hastanın ilk dozu için öneriler yeniden düşünülmeli ve dozun azaltılması önerilmelidir.

Enjekte edilebilir toksin ve oral formülasyonlar arasındaki biyoyararlanımdaki fark, bir dozaj formundan diğerine geçerken dikkate alınmalıdır. Örneğin, hastalar oralden I.V. formülasyon, dozaj yaklaşık% 33 azaltılmalıdır.

Acil durum - parenteral sayısallaştırma (son iki hafta içinde kardiyak glikozit verilmeyen hastalarda):

10 yaşın üzerindeki yetişkinler ve pediatrik popülasyonlar

Parenteral yükleyin:

Parenteral stres sadece son iki hafta içinde kardiyak glikozit verilmeyen hastalarda kullanılmalıdır.

Parenteral toksin toplam yükleme dozu, yaşa, yağsız vücut ağırlığına ve böbrek fonksiyonuna bağlı olarak 500 ila 1000 mikrogramdır (0.5 ila 1.0 mg). Toplam yükleme dozu bölünmüş dozlarda uygulanmalıdır, toplam dozun yaklaşık yarısı ilk doz ve toplam dozun diğer fraksiyonları 4-8 saatlik aralıklarla uygulanmalıdır. Her ek dozdan önce klinik yanıtın bir değerlendirmesi yapılmalıdır.

Her doz 10-20 dakikalık bir süre boyunca intravenöz infüzyonla (uygulama yöntemine bakınız) uygulanmalıdır.

- Bakım dozu:

Bakım dozu, eliminasyon yoluyla her gün kaybedilen pik vücut depolarının yüzdesine dayanmalıdır. Aşağıdaki formülde geniş bir klinik uygulama vardı:

C_cr 70 kg vücut ağırlığında veya 1.73 m'de kreatinin klerensidir₂ Vücut yüzeyi düzeltildi.

Sadece serum kreatinin varsa (bkz_cr) - Konsantrasyonlar mevcuttur, C_cr erkeklerde (70 kg vücut ağırlığına düzeltildi)

NOT: Serum kreatinin seviyeleri mikromol / L'de elde edilirse, bunlar aşağıdaki gibi mg / 100 ml'ye (mg%) dönüştürülebilir:

113.12 kreatininin moleküler ağırlığıdır.

Kadınlarda bu sonuç 0.85 ile çarpılmalıdır.

NOT: Bu formüller çocuklarda kreatinin klerensi için kullanılamaz.

Uygulamada bu, kalp yetmezliği olan hastaların çoğunun günde 125 ila 250 mikrogram (0.125 ila 0.25 mg) tokoksinde tutulduğu anlamına gelir; bununla birlikte, toksin yan etkilerine karşı artan duyarlılık gösterenler için, günde 62.5 mikrogram (0.0625 mg) veya daha az bir doz yeterli olabilir. Tersine, bazı hastalar daha yüksek bir doza ihtiyaç duyabilir.

10 yıla kadar yenidoğan, bebek ve pediatrik popülasyonlar:

tokoksin tedavisinin başlamasından önceki iki hafta içinde kardiyak glikozitler uygulanmışsa, tokoksinin optimal yükleme dozunun aşağıda önerilenlerin altında olduğu varsayılmalıdır.

Yenidoğanda, özellikle prematüre bebekte, toksin renal klerensi azalır ve genel dozaj talimatlarının ötesinde uygun doz azaltımlarına uyulmalıdır.

Hemen yenidoğan döneminin ötesinde, çocuklar genellikle aşağıdaki programda belirtildiği gibi vücut ağırlığına veya yüzeye göre yetişkinlerden orantılı olarak daha yüksek dozlara ihtiyaç duyarlar. 10 yaşın üzerindeki çocuklar, vücut ağırlıkları ile orantılı yetişkinler için dozlara ihtiyaç duyarlar.

Parenteral başlangıç dozu:

Yukarıdaki gruplardaki 1. V yükleme dozu aşağıdaki programa göre uygulanmalıdır:

Yükleme dozu, ilk doz olarak uygulanan toplam dozun yaklaşık yarısı ve 4-8 saatlik aralıklarla uygulanan toplam dozun diğer fraksiyonları ile bölünmüş dozlarda uygulanmalıdır, klinik yanıt her ek dozdan önce değerlendirilir . Her doz 10-20 dakikalık bir süre boyunca intravenöz infüzyonla (uygulama yöntemine bakınız) uygulanmalıdır.

Bakım dozu:

Bakım dozu aşağıdaki programa göre uygulanmalıdır:

Erken bebekler:

Günlük doz = 24 saatlik yükleme dozunun% 20'si (intravenöz veya oral)

Dönem yenidoğan ve 10 yaşına kadar olan çocuklar:

Günlük doz = 24 saatlik yükleme dozunun% 25'i (intravenöz veya oral)

Bu doz rejimleri kılavuz olarak tasarlanmıştır ve serum toksin düzeylerinin dikkatli klinik gözlemi ve izlenmesi, bu pediatrik hasta gruplarında doz ayarlaması için temel oluşturmalıdır.

Daha yaşlı.

Yaşlılarla uğraşırken böbrek fonksiyonlarında azalma ve daha az yağsız vücut kütlesi dikkate alınmalıdır. Gerekirse, serum toksin seviyelerinin artmasını ve toksisite riskini önlemek için dozaj azaltılmalı ve değişen farmakokinetiğe uyarlanmalıdır. Serum toksin seviyeleri düzenli olarak kontrol edilmeli ve hipokalemi önlenmelidir.

Böbrek yetmezliği

Dozaj önerileri, hastalar daha yaşlı olduğunda veya renal toksin klerensini azaltmanın başka nedenleri olduğunda yeniden düşünülmelidir. Hem başlangıç hem de idame dozlarında bir azalma düşünülmelidir.

Uygulama şekli :

Toksin enjeksiyonunun seyreltilmesi:

Toloksin enjeksiyonu seyreltilmemiş veya 4 kat veya daha büyük hacimde% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu,% 0.18 sodyum klorür /% 4 glikoz enjeksiyonu veya% 5 glikoz enjeksiyonu ile seyreltilebilir. 4 kat seyreltici hacmi, enjeksiyon için 6 ml'lik çözeltiye 2 ml'lik bir ampul toksin ilavesine karşılık gelir. Seyreltici hacminin 4 katından daha az kullanılması toksin çökelmesine neden olabilir.

Toloksin enjeksiyonu aşağıdaki çözeltilerle seyreltilebilir:

Sodyum klorür intravenöz infüzyon, BP% 0.9 w / v

Glikoz İntravenöz İnfüzyon BP% 5.0 w / v

Sodyum klorür (ağırlıkça% 0.18) ve glikoz (ağırlıkça% 4) intravenöz infüzyon BP

Toloksin Enjeksiyonu B.P. 1 ila 250 oranında seyreltilirse (D.H. infüzyon için 500 mikrogram Toloksin ila 500 ml çözelti içeren 2 ml'lik bir ampul) Toloksin Enjeksiyonu B.P.'nin yukarıdaki infüzyon çözeltileri ile uyumlu olduğu ve oda sıcaklığında 48 saate kadar stabil olduğu bilinmektedir (20-2.

Seyreltme, tam aseptik koşullar altında veya kullanımdan hemen önce yapılmalıdır. Kullanılmayan herhangi bir çözelti atılmalıdır.

Toksin enjeksiyonunun uygulanması:

Her doz 10-20 dakika boyunca intravenöz infüzyon ile uygulanmalıdır.

Toplam yükleme dozu bölünmüş dozlarda uygulanmalıdır, toplam dozun yaklaşık yarısı ilk doz ve toplam dozun diğer fraksiyonları 4-8 saatlik aralıklarla uygulanmalıdır. Her ek dozdan önce klinik yanıtın bir değerlendirmesi yapılmalıdır.

Kas içi yol ağrılıdır ve kas nekrozu ile ilişkilidir. Bu rota önerilemez.

Hızlı bir intravenöz enjeksiyon vazokonstriksiyon, yüksek tansiyon ve / veya azalmış koroner akışa yol açabilir. Bu nedenle hipertansif kalp yetmezliği ve akut miyokard enfarktüsü için yavaş enjeksiyon oranı önemlidir.

Toloksin kontrendikedir

- özellikle Stokes-Adams ele geçirme vakalarında aralıklı tam kalp bloğu veya ikinci derece atriyoventriküler blok.

- Kardiyak glikozit zehirlenmesinden kaynaklanan aritmiler.

- Aksesuar yolunun elektrofizyolojik özellikleri ve toksinin bu özellikler üzerindeki olası zararlı etkisi değerlendirilmedikçe, Wolff-Parkinson-White sendromu gibi bir aksesuar atriyoventriküler yolla ilişkili supraventriküler aritmiler değerlendirilmemiştir. Bir ek biliniyorsa veya şüpheleniliyorsa ve supraventriküler aritmiler öyküsü yoksa, tokoksin benzer şekilde kontrendikedir.

- ventriküler taşikardi veya ventriküler fibrilasyon.

- hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati, aynı zamanda atriyal fibrilasyon ve kalp yetmezliği olmadıkça, ancak toksin kullanılsa bile dikkatli olunması önerilir.

İzleme

Toksin alan hastalar serum elektrolitlerini ve böbrek fonksiyonlarını (serum kreatinin konsantrasyonu) düzenli olarak değerlendirmelidir; değerlendirme sıklığı klinik ortama bağlıdır.

Toloksin serum konsantrasyonları, geleneksel nanogram / ml birimlerinde veya nanomol / l'nin SI birimlerinde ifade edilebilir. Nanogram / ml'yi nanomol / l'ye dönüştürmek için nanogram / ml'yi 1.28 ile çarpın.

Toksin serum konsantrasyonu radyoimmünoanaliz ile belirlenebilir.

Kan, son toksin dozundan 6 saat veya daha fazla sonra alınmalıdır.

Serum konsantrasyonları alanı için en etkili olan katı kurallar yoktur. Digitalis Araştırma Grubu çalışmasında kalp yetmezliği olan hastaların birkaç post-hoc analizi, optimal oluk-toloksin serum seviyesinin 0.5 nanogram / ml (0.64 nanomol / l) ila 1.0 nanogram / ml (1, 28 nanomol / l) olduğunu göstermektedir.

Toloksin toksisitesi daha çok 2 nanogram / ml'den fazla serum toksin konsantrasyonu ile ilişkilidir. Bununla birlikte, serum toksin konsantrasyonu klinik bağlamda yorumlanmalıdır. Toksisite düşük tokoksin serum konsantrasyonlarında ortaya çıkabilir. Bir hastanın semptomlarının toksine bağlı olup olmadığına karar verirken, serum potasyum ve tiroid fonksiyonu ile birlikte klinik durum önemli faktörlerdir.

Serum toksin konsantrasyonunun belirlenmesi çok yardımcı olabilir, diğer toksin ile tedavi hakkında karar vermek, ancak diğer glikozitler ve endojen toksin benzeri maddeler, toksin metabolitleri dahil, mevcut deneyleri bozabilir, ve her zaman değerlere dikkat etmelisiniz, hastanın klinik durumuna uygun görünmeyen. Toksinin geçici olarak tutulması sırasında gözlemler daha uygun olabilir.

Aritmiler

Aritmiler, bazıları ilacın önerilebileceği aritmilere benzeyebilen tokoksin toksisitesi ile tetiklenebilir. Örneğin, değişen atriyoventriküler blokajlı atriyal taşikardi özel bakım gerektirir, çünkü ritim atriyal fibrilasyona benzer.

Toksinin aritmiler üzerindeki birçok yararlı etkisi atriyoventriküler iletim blokajından kaynaklanır. Bununla birlikte, eksik bir atriyoventriküler blok zaten varsa, blokta hızlı ilerlemenin etkileri beklenmelidir. Tam kalp ablukası ile, uçuşun aptallık ritmi bastırılabilir.

Sinoatriyal bozukluk

Bazı sinüs bozuklukları (D.H. Sick-Sinus sendromu) vakalarında, tokoksin sinüs bradikardisine neden olabilir veya kötüleştirebilir veya sinüs tıkanmasına neden olabilir.

Miyokard enfarktüsünden hemen sonra tokoksinin uygulanması kontrendike değildir. Bununla birlikte, bu ortamdaki bazı hastalarda inotropik ilaçların kullanımı miyokardiyal oksijen talebi ve iskemide istenmeyen bir artışa yol açabilir ve bazı retrospektif takip çalışmaları, tokoksinin artmış ölüm riski ile ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Bununla birlikte, miyokard enfarktüsünden sonra hipokalemik olabilen ve hemodinamik olarak kararsız olması muhtemel hastalarda ortaya çıkan aritmiler olasılığı dikkate alınmalıdır. Doğru akım kardiyoversiyonuna getirilen kısıtlamalara da uyulmalıdır.

Kardiyak amiloidoz

Kardiyak amiloidoz ile ilişkili kalp yetmezliği olan hastalarda toloksin tedavisinden genellikle kaçınılmalıdır. Bununla birlikte, alternatif tedaviler uygun değilse, tokoksin, kardiyak amiloidoz ve atriyal fibrilasyonu olan hastalarda ventriküler oranı kontrol etmek için dikkatle kullanılabilir.

Miyokardit

Toloksin nadiren vazokonstriksiyona neden olabilir ve bu nedenle miyokarditli hastalarda kaçınılmalıdır.

Beri beri kalp hastalığı

Beriberi kalp hastalığı olan hastalar, altta yatan tiamin eksikliği aynı anda tedavi edilmezse toksine yeterince cevap veremez. Toloksinin, beri beri kalp hastalığında miyositlerde tiamin alımını inhibe edebileceğini gösteren bazı yayınlanmış bilgiler de vardır.

Sıkılaştırıcı perikardit

Toloksin, atriyal fibrilasyonda ventriküler hızı kontrol etmek veya sistolik disfonksiyonu iyileştirmek için kullanılmadıkça konstitütif perikardit için kullanılmamalıdır.

Egzersiz toleransı

Toloksin, sol ventrikül sistolik disfonksiyonu ve normal sinüs ritmi olan hastalarda stres toleransını artırır. Bu, geliştirilmiş bir hemodinamik profil ile ilişkili olabilir veya olmayabilir. Bununla birlikte, supraventriküler aritmili hastalarda tokoksin kullanımı en çok istirahatte belirgindir, hareket ederken daha az belirgindir.

Çekilme

Diüretikler ve sadece bir ACE inhibitörü veya diüretik alan hastaların, toksin yoksunluğunun klinik olarak kötüleşmesine neden olduğu gösterilmiştir.

Elektrokardiyografi

Terapötik dozlarda toksin kullanımı, PR aralığının uzamasına ve ST segmentinin elektrokardiyogramda çökmesine neden olabilir.

Toloksin, egzersiz testi sırasında elektrokardiyogramda yanlış pozitif ST-T değişikliklerine neden olabilir. Bu elektrofizyolojik etkiler ilacın beklenen etkisini yansıtır ve toksisiteyi göstermez.

Şiddetli solunum yolu hastalığı

Şiddetli solunum yolu hastalıkları olan hastalar, dijital glikozitlere karşı miyokard duyarlılığına sahip olabilir.

Hipokalemi

Hipokalemi miyokardın kardiyak glikozitlerin etkilerine duyarlı hale gelir.

Hipoksi, hipomagnezemi ve hiperkalsemi

Hipoksi, hipomagnezemi ve belirgin hiperkalsemi, kardiyak glikozitlere miyokard duyarlılığını arttırır.

Tiroid hastalığı

Tiroid hastalığı olan bir hastaya toksin uygulanmasına dikkat edilmelidir. Tiroid fonksiyonu normal değilse tinoxin başlangıç ve idame dozları azaltılmalıdır. Hipertiroidizm göreceli toksin direncine sahiptir ve dozun arttırılması gerekebilir. Tiroid osikozu kontrol altına alındığından tiroid oksisozu tedavisi sırasında dozaj azaltılmalıdır.

Malabsorpsiyon

Malabsorpsiyon sendromu veya gastrointestinal rekonstrüksiyonu olan hastalar daha yüksek dozlarda toksin gerektirebilir.

Kronik konjestif kalp yetmezliği

Kronik kalp yetmezliği olan birçok hasta akut toksin uygulamasından yararlansa da, bunun sürekli, anlamlı veya kalıcı hemodinamik iyileşmeye yol açmadığı bazı yerler vardır. Bu nedenle, toloksin uzun vadede devam ederse, her hastanın yanıtını ayrı ayrı değerlendirmek önemlidir.

DC kardiyoversiyon

Doğru akım kardiyoversiyonu ile tehlikeli aritmileri kışkırtma riski, dijital toksisite ile büyük ölçüde artar ve kullanılan kardiyoversiyon enerjisi ile ilgilidir.

Toksin alan bir hastanın elektif doğru akım kardiyoversiyonunda, ilaç kardiyoversiyondan 24 saat önce tutulmalıdır. Kalp durması gibi acil durumlarda, kardiyoversiyonu denerken en düşük etkili enerji kullanılmalıdır.

DC kardiyoversiyonu, kardiyak glikozitlerin neden olduğuna inanılan aritmileri tedavi etmek için uygun değildir.

Toloksin alan hastalarda merkezi sinir sistemi ve görme sorunları bildirildiğinden, hastalar araba kullanmadan, makine kullanmadan veya tehlikeli aktivitelere katılmadan önce dikkatli olmalıdır.

Genel olarak, tokoksinin yan etkileri doza bağımlıdır ve terapötik etkiler elde etmek için gerekli olanlardan daha yüksek dozlarda ortaya çıkar.

Bu nedenle, önerilen doz aralığında veya terapötik serum konsantrasyon aralığında toksin kullanıldığında ve aynı zamanda ilaç ve koşullara dikkat edildiğinde yan etkiler daha az yaygındır.

Tablo yan etkiler listesi

Yan etkiler aşağıda sistem organ sınıfı ve sıklığına göre listelenmiştir. Frekanslar şu şekilde tanımlanır:

çok yaygın (> 1/10),

Ortak (> 1/100 ve <1/10),

bazen (> 1 / 1,000 ve <1/100),

nadir (> 1 / 10.000 ve <1 / 1.000),

izole vakalar dahil çok nadir (<1 / 10.000).

Çok yaygın, yaygın ve olağandışı olaylar genellikle klinik araştırma verilerinden belirlenmiştir. Plasebo insidansı dikkate alındı. Pazar sonrası gözetim ile tanımlanan yan etkiler nadir veya çok nadir olarak kabul edildi (izole raporlar dahil).

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart Şeması web sitesi üzerinden bildirmeleri istenir: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın.

Belirtiler ve işaretler

Toloksin toksisitesinin belirtileri ve semptomları, değerler 2.0 nanogram / ml'nin (2.56 nanomol / l) üzerinde olduğunda daha yaygındır, ancak bireysel bireyler arasında önemli farklılıklar vardır. Bir hastanın semptomlarının toksine bağlı olup olmadığına karar verirken, serum elektrolit seviyeleri ve tiroid fonksiyonu ile birlikte klinik durum önemli faktörlerdir. Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, tokoksin kullanımı mortalitenin artmasıyla ilişkilidir; Predializ potasyum konsantrasyonları düşük olan hastalar en fazla risk altındadır.

Yetişkinler

Kalp hastalığı olmayan yetişkinlerde klinik gözlem, 10 ila 15 mg toksin doz aşımının, hastaların yarısının ölümüyle sonuçlanan doz olduğunu düşündürmektedir. Kalp hastalığı olmayan bir yetişkin tarafından 25 mg'dan fazla toksin alınırsa, sadece toksine bağlanan fAB antikor fragmanlarına yanıt veren ölüm veya ilerleyici toksisite ölümle sonuçlandı.

Kardiyak belirtiler

Kardiyak belirtiler hem akut hem de kronik toksisitenin en yaygın ve ciddi belirtisidir. En yüksek kardiyak etkiler genellikle aşırı dozdan 3 ila 6 saat sonra ortaya çıkar ve sonraki 24 saat veya daha uzun süre devam edebilir. Toloksin toksisitesi hemen hemen her türlü aritmiye yol açabilir. Aynı hastada çeşitli ritim bozuklukları yaygındır. Bunlar arasında değişken atriyoventriküler (AV) blokajlı paroksismal atriyal taşikardi, hızlandırılmış delinme ritmi, yavaş atriyal fibrilasyon (ventriküler oranın çok düşük varyasyonu ile) ve çift yönlü ventriküler taşikardi bulunur.

Erken ventriküler kasılmalar (PVC'ler) genellikle en erken ve en yaygın aritmilerdir. Bigeminia veya trigeminia da sık görülür.

Sinüs bradikardisi ve diğer bradyaritmiler çok yaygındır.

Birinci, ikinci, üçüncü derece kalp blokları ve AV ayrışması da yaygındır.

Erken toksisite ancak PR aralığını genişleterek kendini gösterebilir.

Ventriküler taşikardi de toksisitenin bir tezahürü olabilir.

Toksin toksisitesine bağlı olarak asistol veya ventriküler fibrilasyon nedeniyle kalp durması genellikle ölümcüldür.

Akut masif bir toksin doz aşımı, sodyum-potasyum pompasının (Na₊ - K₊) hafif ila belirgin hiperkalemiye yol açar. Hipokalemi toksisiteye katkıda bulunabilir.

Kardiyak olmayan belirtiler

Gastrointestinal semptomlar hem akut hem de kronik toksisitede çok yaygındır. Çoğu literatür raporunda, semptomlar hastaların yaklaşık yarısında kardiyak belirtilerden önce gelir. Anoreksiya, bulantı ve kusma% 80'e varan insidansla bildirilmiştir. Bu semptomlar genellikle aşırı doz sırasında erken ortaya çıkar.

Nörolojik ve görsel belirtiler hem akut hem de kronik toksisite ile ortaya çıkar. Baş dönmesi, çeşitli CNS bozuklukları, yorgunluk ve halsizlik çok yaygındır. En yaygın görme bozukluğu, renk görüşünün sapmasıdır (önceden var olan sarı-yeşil). Bu nörolojik ve görsel semptomlar, diğer toksisite belirtileri azaldıktan sonra bile devam edebilir.

Kronik toksisitede, halsizlik ve halsizlik gibi spesifik olmayan kardiyak olmayan semptomlar baskın olabilir.

Pediatrik popülasyon

Kalp hastalığı olmayan 1 ila 3 yaş arası çocuklarda klinik gözlem, hastaların yarısında ölümle sonuçlanan dozun 6 ila 10 mg toksin dozunun olduğunu düşündürmektedir.

Kalp hastalığı olmayan 1 ila 3 yaş arası bir çocuk tarafından 10 mg'dan fazla toksin alınırsa, Fab fragmanları ile herhangi bir tedavi yapılmazsa sonuç sürekli olarak ölümcül olmuştur.

Çocuklarda kronik toksisitenin çoğu belirtisi, aşırı dozda toksin sırasında veya kısa bir süre sonra ortaya çıkar.

Kardiyak belirtiler

Pediatride yetişkinlerde meydana gelen aynı aritmiler veya aritmiler kombinasyonları ortaya çıkabilir. Sinüs taşikardisi, supraventriküler taşikardi ve hızlı atriyal fibrilasyon pediyatrik popülasyonda daha az yaygındır.

Pediatrik hastaların AV iletim bozukluğu veya sinüs bradikardisi olma olasılığı daha yüksektir.

Ventriküler ektopi daha az yaygındır, ancak büyük doz aşımı ile ventriküler ektopi, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon bildirilmiştir.

Yenidoğanlarda sinüsbradikardi veya sinüs durması ve / veya uzun süreli PR aralıkları yaygın toksisite belirtileridir. Bradikardi sinüsü küçük bebeklerde ve çocuklarda yaygındır. AV blokları büyük çocuklarda en sık görülen iletim bozukluklarıdır.

Toksin alan bir çocukta gelişen herhangi bir aritmi veya kalp iletim değişikliğine, daha fazla değerlendirme tam tersini kanıtlayana kadar toksin neden olmalıdır.

Kardiyak olmayan belirtiler

Yetişkinlerde olduğu gibi yaygın kardiyak olmayan belirtiler gastrointestinal, CNS ve görseldir. Bununla birlikte, bulantı ve kusma bebeklerde ve küçük çocuklarda yaygın değildir.

Önerilen dozlarda görülen yan etkilere, yaşlılık gruplarında kilo kaybına ve bebeklerde gelişememesine ek olarak, mezenterik arter iskemisi, uyuşukluk ve aşırı dozda psikotik belirtiler de dahil olmak üzere davranış bozuklukları nedeniyle karın ağrısı bildirilmiştir.

Yönetimi

Yakın zamanda yapılan bir alımdan sonra, ör. kazara veya kasıtlı olarak kendi kendine zehirlenme, emilim için mevcut olan mide lavajının stresi azaltılabilir.

Gastrik lavaj vagal tonunu arttırır ve aritmilere neden olabilir veya kötüleşebilir. Mide lavajı yapıldığında atropin ile ön tedaviyi düşünün. Digitalis Fab antikorları ile tedavi genellikle mide lavajını gereksiz kılar. Mide lavajının belirtildiği nadir durumlarda, sadece uygun eğitim ve uzmanlığa sahip kişiler tarafından yapılmalıdır.

Masif dijital alımına sahip hastalar, emilimi önlemek ve entererik resirkülasyon sırasında bağırsaktaki toksini bağlamak için büyük dozlarda aktif karbon almalıdır.

Hipokalemi varsa, durumun aciliyetine bağlı olarak potasyum takviyeleri ile oral veya intravenöz olarak düzeltilmelidir. Çok miktarda toksin alındığı durumlarda, hiperkalemi iskelet kaslarından potasyum salınmasına bağlı olabilir. Aşırı dozda toksine potasyum uygulanmadan önce serum potasyum seviyeleri bilinmelidir.

Bradyaritmiler atropine cevap verebilir, ancak geçici bir kalp atış hızı gerekebilir. Ventriküler aritmiler lignokain veya fenitoine yanıt verebilir.

Diyaliz, potansiyel olarak hayatı tehdit eden toksisite ile toksinin vücuttan çıkarılmasında özellikle etkili değildir.

Toloksine özgü antikor Fab, toksin toksisitesi için spesifik bir tedavidir ve çok etkilidir. Şiddetli toksin, digitoksin ve ilgili glikozitler ile ilişkili komplikasyonların hızlı bir şekilde tersine çevrilmesi, diğer tedaviler başarısız olduğunda toloksin spesifik (sığır) antikor fragmanlarının (Fab) intravenöz uygulanmasını izlemiştir.

Antikor fragmanları ile birlikte verilen literatürde daha fazla bilgi bulunabilir.

Farmakoterapötik grup:

Kalp tedavisi, kardiyak glikozitler, digitalis glikozitler.

ATC kodu: C01AA05

Etki mekanizması

Toloksin, doğrudan aktivite yoluyla miyokardiyal kontraktiliteyi arttırır. Bu etki, düşük aralıktaki dozla orantılıdır ve oldukça düşük bir dozla belirli bir etki elde edilir; normal miyokardda bile ortaya çıkar, ancak daha sonra fizyolojik olanlar olmadan tamamen kullanılabilir. Toksinin birincil etkisi spesifik olarak adenosin trifosfataz ve dolayısıyla sodyum-potasyum değişim aktivitesidir (Na₊ - K₊), böylece zar üzerindeki değişen iyon dağılımı, kalsiyum iyonlarının artan etkisine ve böylece uyarma kasılması sırasında kalsiyum mevcudiyetinde bir artışa yol açar.. Bu nedenle, hücre dışı potasyum konsantrasyonu düşükse, hiperkaleminin ters etkiye sahip olması durumunda toksinin etkinliği önemli ölçüde artmış gibi görünebilir.

Toloksin, Des na'yı inhibe etme ile aynı temel etkiye sahiptir₊-K₊ - Otonom sinir sisteminin hücreleri üzerinde değişim mekanizması ve dolaylı kalp aktivitesi egzersiz için sizi uyarır. Etkili vagal dürtülerdeki artışlar, atriyum ve atriyoventriküler düğümler boyunca sempatik tonda bir azalmaya ve nabız çizgisi hızında azalmaya yol açar. Bu nedenle, toksinin ana olumlu etkisi ventriküler hızı azaltmaktır.

Bir yükleme dozunun intravenöz uygulaması, 5 ila 30 dakika içinde belirgin bir farmakolojik etki üretirken, oral yol etkinin 0.5 ila 2 saat içinde başlamasına neden olur.

Farmakodinamik etkiler

Kronik, stabil, hafif ila orta derecede kalp yetmezliği olan 88 hastada toksinin etkinliğini belirlemek için SONRAKİ çalışma. Toloksinin geri çekilmesi veya devam etmesi, normal sinüs ritmi olan ve uzun süren sol ventrikül sistolik disfonksiyonundan sonra kronik, stabil, hafif ila orta kalp yetmezliği olan hastalarda prospektif, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çok merkezli bir çalışmada gerçekleştirildi. diüretik ve toksin ile tedavi. Toksin tedavisinden çekilen hastalar, maksimum esnekliğin kötüleştiğini (p = 0.003), tedavi hataları insidansının arttığını (p = 0.039) ve tedavi başarısızlığına kadar daha az zaman gösterdi (p = 0.037). Toksin almaya devam eden hastalarda vücut ağırlığı (p = 0.044) ve kalp hızı (p = 0.003) ve daha yüksek sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (p = 0.016) vardı. Bir veya daha fazla advers olayı olan katılımcıların toplam yüzdesi iki grupta benzerdi: plasebo grubunda% 59 ve tolox grubunda% 69. Olumsuz olay türleri belirtilmedi.

RADIANCE çalışması, diüretik ve ACE inhibitörleri alan stabil Sınıf II ve III NYHA hastalarında toloksinin kesilmesinin etkilerini incelemiştir. 178 hasta önce kaptopril veya enalapril, diüretikler ve toksin kombinasyonu ile stabilize edildi ve daha sonra toksin tedavisine devam etmek veya plaseboya geçmek için randomize edildi. Plasebo grubunda Dolandırıcılık 5.9'da Tolox grubuna kıyasla hastalığın kötüleşme riski. Toksinin geri çekilmesine, kötüleşen semptomlar, azalmış egzersiz toleransı ve kötüleşen bir yaşam kalitesi eşlik etti, bu da CHF hastalarının devam eden diüretik ve ACE inhibitörü tedavisine rağmen ilacı durdurma riski önemli olduğunu gösterdi. Plasebo grubunda yaklaşık% 56 ve tokoksin grubunda% 49'unun belirtilmemiş yan etkileri vardı.

DIG çalışmasında, kalp yetmezliği olan 6800 hasta randomize toksin veya plasebo idi. Toloksin ile tedavi edilen hastalar ile plasebo verilenler arasında tüm nedenlere bağlı mortalite açısından fark yoktu. Tolox grubunda, kötüleşen kalp yetmezliği nedeniyle ölüm riskinde bir azalmaya doğru bir eğilim vardı (risk oranı, 0.88;% 95 güven aralığı, 0.77 ila 1.01; p = 0.06). Bununla birlikte, toksin alan hastalarda, diüretiklere ve ACE inhibitörlerine ek olarak ilaç uygulandığında önemli ölçüde (p <0.001) daha az hastaneye yatış görülmüştür. Toloksin tedavisi, ¤% 25 ejeksiyon fraksiyonu olan hastalarda en faydalıdır, Kalpleri genişlemiş hastalar (kardiyotorakal oranı> 0.55) ve NYHA fonksiyonel sınıf III veya IV'teki hastalar. DIG çalışmasında, Toloksin kolundaki hastaların% 11.9'undan ve plasebo kolundaki hastaların% 7.9'undan şüphelenildi, Toksin toksisitesine sahip olmak, en yaygın semptomlar yeni ventriküler fibrilasyon ataklarıdır, supraventriküler aritmi, Taşikardi veya ileri atriyoventriküler blokaj vardı.

AFFIRM çalışması, atriyal fibrilasyon ve yüksek inme veya ölüm riski olan hastalarda iki tedavi stratejisinin randomize, çok merkezli bir karşılaştırması için işe alınan toplam 4.060 hastayı içeriyordu. Birincil sonlanım noktası tüm nedenlere bağlı mortalitedir. 356 hasta ölümü vardı, ritim kontrol tedavisine atanmıştır (Amiodaron, Disopiramid, flekainid, moricizin, prokainamid, propafenon, Chinidin, sotalol ve bu ilaçların kombinasyonları) ve içinde 310 ölüm, hız kontrolüne atanır [_Î2 engelleyici, Kalsiyum kanal engelleyici (verapamil ve diltiazem) Toloksin ve bu ilaçların kombinasyonları) Terapi (Beş yıl sonra ölüm, 23 ölüm. % 8 ve% 21.3 ve. sürüş oranı, 1.15 [% 95 - güven aralığı, 0.99 ila 1.34]; p = 0, .08). Ritim kontrol grubunda oran kontrol grubundan daha fazla hasta hastaneye yatırıldı ve ayrıca ritim kontrol grubunda daha fazla yan etki vardı.

Dolaylı kalp kasılması değişiklikleri, değişen otonom aktivitenin ve doğrudan venöz stimülasyonun neden olduğu venöz uyumdaki değişikliklerden de kaynaklanır. Doğrudan ve dolaylı aktivite arasındaki etkileşim, tüm denekler için aynı olmayan tüm döngü reaksiyonunu belirler. Bazı supraventriküler aritmilerle, NEUROGEN'in AV iletimindeki yavaşlamaya aracılık etmesi büyük önem taşımaktadır.

Kalp yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkan nörohormonal aktivasyon derecesi, klinik kötüleşme ve artmış ölüm riski ile ilişkilidir. Toloksin, inotropik etkilerine bakılmaksızın hem sempatik sinir sisteminin hem de (renin-anjiyotensin) sisteminin aktivasyonunu azaltır ve bu nedenle hayatta kalma üzerinde faydalı bir etkiye sahip olabilir. Bunun doğrudan sempatoinhibitör etkilerle mi yoksa baroreflex mekanizmalarının yeniden farkında olarak mı gerçekleştirileceği belirsizliğini koruyor.

Emilim

T_Maks IV uygulamasından sonra yaklaşık 1 ila 5 saat, T_Maks oral uygulama için 2 ila 6 saattir. Oral olarak uygulandığında, tokoksin mideden ve ince bağırsağın üst kısmından emilir. Yemeklerden sonra toksin alındığında, emilim oranı yavaşlar, ancak emilen toplam toksin miktarı genellikle değişmez. Bununla birlikte, yüksek lifli yemekler alırken, oral dozdan alınan miktar azaltılabilir.

Oral olarak uygulanan toksinin biyoyararlanımı tablet formunda yaklaşık% 63 ve alınacak bir çözelti olarak% 75'tir.

Dağıtım

Toksinin merkezden periferik bölmeye ilk dağılımı genellikle 6 ila 8 saat sürer. Vücuttan tokoksin atılımına bağlı olarak serum toksin konsantrasyonunda daha kademeli bir azalma vardır. Dağıtım hacmi büyüktür (Vd_ss = Sağlıklı gönüllülerde 510 litre), bu da toksin büyük ölçüde vücut dokusuna bağlı olduğunu gösterir. En yüksek toksin konsantrasyonları, kalpte sistemik dolaşıma göre ortalama 30 kat daha yüksek olan kalp, karaciğer ve böbrekte gözlenir. İskelet kaslarındaki konsantrasyon çok daha düşük olmasına rağmen, iskelet kasları toplam vücut ağırlığının% 40'ını oluşturduğundan bu hafıza göz ardı edilemez. Plazmada dolaşan düşük toloksin oranının yaklaşık% 25'i proteine bağlıdır.

Biyotransformasyon

Toksinin çoğu, dozun küçük bir kısmı farmakolojik olarak aktif ve aktif olmayan metabolitlere metabolize olmasına rağmen, böbrekler yoluyla sağlam bir ilaç olarak atılır. Toksinin ana metabolitleri dihidroToloksin ve digoksijenindir.

Eliminasyon

Ana atılım yolu, değişmemiş ilacın renal atılımıdır.

Toloksin, P-glikoprotein için bir substrattır. Enterositlerin apikal membranı üzerinde bir akış proteini olarak P-glikoprotein, toksin emilimini sınırlayabilir. Proksimal böbrek tübüllerindeki p-glikoproteinin, tokoksinin renal eliminasyonunda önemli bir faktör olduğu görülmektedir.

Sağlıklı gönüllülere intravenöz uygulamadan sonra, bir toloksin dozunun% 60 ila 75'i, 6 günlük bir takip süresi boyunca idrarda değişmeden geri kazanılır. Toloksinin toplam vücut klerensinin doğrudan böbrek fonksiyonu ile ilişkili olduğu ve günlük yüzde kaybının kreatinin klerensinin bir fonksiyonu olduğu ve bu da stabil serum kreatinin kullanılarak tahmin edilebildiği gösterilmiştir. Sağlıklı bir kontrol popülasyonunda toksinin toplam ve böbrek mesafesinin 193 ± 25 ml / dak ve 152 ± 24 ml / dak olduğu bulunmuştur.

İnsanların küçük bir yüzdesinde, oral yoldan uygulanan toksin, gastrointestinal sistemdeki kolon bakterileri tarafından kardiyoinaktif indirgeme ürünlerine (toloksin indirgeme ürünleri veya DRP'ler) dönüştürülür. Bu deneklerde, dozun% 40'ından fazlası DRP olarak idrarla atılabilir. İki ana metabolitin dihidroToloksin ve digoksijeninin 79 ± 13 ml / dak ve renal klirenslerinin olduğu bulunmuştur. 100 ± 26 ml / dakika.

Bununla birlikte, çoğu durumda, tokoksin atılımının ana yolu, değişmemiş ilacın renal atılımıdır.

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalarda toksinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü 30 ila 40 H'dir .

İlacın çoğu dokuya bağlı olduğundan ve kanda dolaşmadığı için, tokoksin kardiyopulmoner bypass sırasında vücuttan etkili bir şekilde çıkarılmaz. Ek olarak, beş saatlik hemodiyaliz sırasında bir tokoksin dozunun sadece% 3'ü vücuttan çıkarılır.

Pediatrik popülasyon

Yenidoğan döneminde, tokoksinin renal klerensi azalır ve uygun doz ayarlamaları gözlenmelidir. Bu özellikle prematüre bebeklerde belirgindir çünkü böbrek klerensi böbrek fonksiyonunun olgunlaşmasını yansıtır. Toloksin aralığının 65.6 ± 30 ml / dak / 1.73 m olduğu bulunmuştur₂ 3 ay sonra, sadece 32 ± 7 ml / dakika / 1.73 m ile karşılaştırıldığında₂ 1 haftada. 12 ay sonra, 88 ± 43 ml / dak / 1'lik bir tokoksin klerensi. 73m2 bildirildi. Hemen yenidoğan döneminin ötesinde, çocuklar genellikle vücut ağırlığı ve vücut yüzeyi nedeniyle yetişkinlerden orantılı olarak daha büyük dozlara ihtiyaç duyarlar.

Böbrek yetmezliği

Toksinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü, böbrek yetmezliği olan hastalarda ve anurik hastalarda 100 saat boyunca uzar.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliğinin tokoksin klerensi üzerinde çok az etkisi vardır.

Daha yaşlı

Yaşlılarda böbrek fonksiyonundaki yaşa bağlı düşüşler, genç deneklere göre daha düşük toksin klerens oranlarına yol açabilir, yaşlılarda 53 ml / dak / 1.73 m toksin klerens oranları vardır₂rapor edilecek.

Cinsiyet

Toloksin klerensi kadınlarda erkeklerden% 12 -% 14 daha azdır ve doz hesaplamalarında dikkate alınması gerekebilir.

Kanserojenez, mutajenez

Toloksin, in vitro çalışmalarda genotoksik potansiyel (ames testi ve fare lenfoma) göstermedi. Toksinin kanserojen potansiyeli hakkında veri yoktur.

Uygulanamaz.

yalnızca bir parça kullanılırsa, kalan çözeltiyi atın.

kullanılmayan ilaç veya atık malzeme yerel gerekliliklere göre atılmalıdır