Tiadis

- Erken hormon reseptörü pozitif invaziv meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıldır standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin adjuvan tedavisi.

- Hormona bağlı ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda ilk tedavi.

- Daha önce antiestrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Kemoterapinin uygun olmadığı ve acil cerrahinin endike olmadığı hormon reseptörü pozitif HER-2 negatif meme kanseri olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik belirlenmemiştir.

- Erken hormon reseptörü pozitif invaziv meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıldır standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin adjuvan tedavisi.

- Hormonlu postmenopozal kadınlarda ilk tedavi - ileri meme kanseri.

- Daha önce antiestrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenen postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Kemoterapinin uygun olmadığı ve acil cerrahinin endike olmadığı hormon reseptörü pozitif HER-2 negatif meme kanseri olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik belirlenmemiştir.

Pozoloji

Yetişkinler ve yaşlılar

Önerilen Tiadis dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerleyene kadar Tiadis tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Tiadis ile tedavi 5 yıl boyunca veya hangisi ilkse tümör nüksetene kadar devam etmelidir.

Adjuvan işe alım için sıralı bir tedavi planı (Tiadis 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Tiadis tedavisine 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yetersizse, Tiadis tedavisi kesilmeli ve cerrahi planlanmalı ve / veya hasta ile tartışılan diğer tedavi seçenekleri.

Pediatrik popülasyon

Tiadis'in çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. Tiadis'in 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri vardır ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalarda Tiadis doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliğinde, yeterli veri yoktur.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A veya B) Tiadis doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastaların yakından izlenmesi gerekir.

Uygulama şekli

Tiadis ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalı ve hasta düzenli doz programınıza dönmelidir. Önerilen doz 2.5 mg'ın üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyetin orantısızlığı gözlendiğinden dozlar iki katına çıkarılmamalıdır.

Pozoloji

Yetişkinler ve yaşlılar

Önerilen Tiadis dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlılarda doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerleyene kadar Tiadis tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, Tiadis ile tedavi 5 yıl boyunca veya hangisi ilkse tümör nüksetene kadar devam etmelidir.

Adjuvan alımı için sıralı bir tedavi planı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Tiadis tedavisine 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yetersizse, Tiadis tedavisi kesilmeli ve cerrahi planlanmalı ve / veya hasta ile tartışılan diğer tedavi seçenekleri.

Pediatrik popülasyon

Tiadis'in çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. Tiadis'in 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri vardır ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalarda Tiadis doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliğinde, yeterli veri yoktur.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh A veya B) Tiadis doz ayarlaması gerekmez. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastaların yakından izlenmesi gerekir.

Uygulama şekli

Tiadis ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalı ve hasta düzenli doz programınıza dönmelidir. Önerilen doz 2.5 mg'ın üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyetin orantısızlığı gözlendiğinden dozlar iki katına çıkarılmamalıdır.

- Premenopozal endokrin durumu

- hamilelik

- emzirme

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalar, Tiadis luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya estradiol seviyeleri ile tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumu olan kadınlar Tiadis almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Tiadis, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada çalışılmamıştır. Tiadis almadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar sıkı denetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Tiadis güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedaviye başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve Tiadis ile tedavi sırasında ve sonrasında izlemelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi başlatılmalı ve gerekirse dikkatle izlenmelidir. Hastanın güvenlik profiline bağlı olarak, adjuvan tutumlar için sıralı bir tedavi planı (Tiadis 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Daha fazla uyarı

Tiadisin tamoksifen ile birlikte kullanılmasından, diğer anti-östrojenik veya östrojen içeren tedavilerden kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler tiadisin farmakolojik etkilerini etkileyebilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Tiadis önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalar, Tiadis luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya estradiol seviyeleri ile tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumu olan kadınlar Tiadis almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Tiadis, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada çalışılmamıştır. Tiadis almadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar sıkı denetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Tiadis güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedaviye başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve letrozol tedavisi sırasında ve sonrasında izlemelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi başlatılmalı ve gerekirse dikkatle izlenmelidir. Hastanın güvenlik profiline bağlı olarak, adjuvan tutumlar için sıralı bir tedavi planı (letrozol 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Daha fazla uyarı

Tiadisin tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkilerini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Tiadis önerilmez.

Güvenlik profilinin özeti

Tiadis'teki yan etkilerin sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Tiadis ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamda hastaların yaklaşık% 80'i yan etkiler meydana geldi. Yan etkilerin çoğu tedavinin ilk haftalarında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Tiadis ile ortaya çıkabilecek önemli ek yan etkiler şunlardır: osteoporoz ve / veya kırık kemikler gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu yan etkiler için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Tablo yan etkiler listesi

Tiadis'teki yan etkilerin sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki yan etkiler, klinik çalışmalardan ve Tiadis ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Yan etkiler, aşağıdaki kurallarla en yaygın olan frekans başlıkları altında sınıflandırılır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1/1, çok nadir. 000), bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor).

₁ Sadece metastatik aralıkta bildirilen yan etkiler

Adjuvan tedavi ortamında özellikle farklı frekanslarda bazı yan etkiler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, tamoksifen monoterapisine ve sıralı tiadis tamoksifen tedavi tedavisine karşı tiadisdeki önemli farklılıklar hakkında bilgi içermektedir:

Maks

Kırık kemikler

% 10.2

% 14.7

% 7.2

% 11.4

Osteoporoz

% 5.1

% 5.1

% 2.7

% 2.7

Tromboembolik olaylar

% 2.1

% 3.2

% 3.6

% 4.6

Miyokard enfarktüsü

% 1.0

% 1.7

% 0.5

% 1.1

Endometriyal hiperplazi / endometriyal karsinom

% 0.2

% 0.4

% 2.3

% 2.9

Not: “Tedavi sırasında” son dozdan 30 gün sonra içerir. “Herhangi bir zamanda”, çalışma tedavisinin tamamlanmasından veya kesilmesinden sonraki takip süresini içerir.

Farklılıklar risk oranlarına ve% 95 güven aralıklarına dayanıyordu.

Maks

Kırık kemikler

% 10.0

%

% 7.7 *

% 9.7

Endometriyum proliferatif bozuklukları

% 0.7

% 3.4 **

% 1.7 **

Hiperkolesterolemi

% 52.5

% 44.2 *

% 40.8 *

Sıcak basması

% 37.6

% 41.7 **

% 43.9 **

Vajinal kanama

% 6.3

% 9.6 **

% 12.7 **

* Tiadi'nin monoterapisinden önemli ölçüde daha az

** Tiadi'nin monoterapisinden önemli ölçüde daha fazlası

Not: Raporlama süresi tedavi sırasında veya tedavinin bitiminden itibaren 30 gün içindedir

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Kardiyak yan etkiler

Tablo 2'de gösterilen verilere ek olarak, Tiadis veya için aşağıdaki advers olaylar. bildirilen tamoksifen (ortalama tedavi süresi 60 ay artı 30 gün): üzerinde çalıştırılması gereken anjina pektoris (% 1.0 vs. % 1.0); Kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); Hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Tiadis (ortalama tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortalama tedavi süresi 3 yıl) için uzatılmış adjuvan ortamda, (% 0.8'e karşı) çalıştırılması gereken anjina pektoris. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjina pektoris (% 1.4'e karşı. % 1.0); Miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); İnme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor etti.

İşaretli olaylar * iki düşük tedavide istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdi.

İskeletin yan etkileri

Adjuvan ayarından gelen iskelet güvenlik verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Tiadis ile tedavi edilen hastalarda plasebo fakiri hastalara göre (% 5.8 veya) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) meydana geldi. Ortalama tedavi süresi Tiadis için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri istenir; web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Güvenlik profilinin özeti

Tiadis'teki yan etkilerin sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Metastatik ortamda Tiadis ile tedavi edilen hastaların yaklaşık üçte birine kadar ve adjuvan ortamda ve genişletilmiş adjuvan ortamda hastaların yaklaşık% 80'i yan etkiler meydana geldi. Yan etkilerin çoğu tedavinin ilk haftalarında meydana geldi.

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen yan etkiler sıcak basması, hiperkolesterolemi, artralji, yorgunluk, artmış terleme ve bulantıdır.

Tiadis ile ortaya çıkabilecek önemli ek yan etkiler şunlardır: osteoporoz ve / veya kırık kemikler gibi iskelet olayları ve kardiyovasküler olaylar (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar dahil). Bu yan etkiler için frekans kategorisi Tablo 1'de açıklanmaktadır.

Tablo yan etkiler listesi

Tiadis'teki yan etkilerin sıklığı esas olarak klinik çalışmalardan elde edilen verilere dayanmaktadır.

Tablo 1'de listelenen aşağıdaki yan etkiler, klinik çalışmalardan ve Tiadis ile pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir:

Tablo 1

Yan etkiler, aşağıdaki kurallarla en yaygın olan frekans başlıkları altında sınıflandırılır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1/1, 000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10.000 - <1/000);. 000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

₁ Sadece metastatik aralıkta bildirilen yan etkiler

Adjuvan tedavi ortamında özellikle farklı frekanslarda bazı yan etkiler bildirilmiştir. Aşağıdaki tablolar, tamoksifen monoterapisine ve sıralı tiadis tamoksifen tedavi tedavisine karşı tiadisdeki önemli farklılıklar hakkında bilgi içermektedir:

Maks

Kırık kemikler

% 10.2

% 14.7

% 7.2

% 11.4

Osteoporoz

% 5.1

% 5.1

% 2.7

% 2.7

Tromboembolik olaylar

% 2.1

% 3.2

% 3.6

% 4.6

Miyokard enfarktüsü

% 1.0

% 1.7

% 0.5

% 1.1

Endometriyal hiperplazi / endometriyal karsinom

% 0.2

% 0.4

% 2.3

% 2.9

Not: “Tedavi sırasında” son dozdan 30 gün sonra içerir. “Herhangi bir zamanda”, çalışma tedavisinin tamamlanmasından veya kesilmesinden sonraki takip süresini içerir.

Farklılıklar risk oranlarına ve% 95 güven aralıklarına dayanıyordu.

Tablo 3 Tiadis monoterapisi istenmeyen olaylara karşı önemli farklılıklar gösteren sıralı tedavi

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Kardiyak yan etkiler

Tablo 2'de gösterilen verilere ek olarak, Tiadis veya için aşağıdaki advers olaylar. bildirilen tamoksifen (ortalama tedavi süresi 60 ay artı 30 gün): üzerinde çalıştırılması gereken anjina pektoris (% 1.0 vs. % 1.0); Kalp yetmezliği (% 1.1'e karşı. % 0.6); Hipertansiyon (% 5.6'ya karşı. % 5.7); serebrovasküler olay / geçici iskemik atak (% 2.1'e karşı. % 1.9).

Tiadis (ortalama tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (ortalama tedavi süresi 3 yıl) için uzatılmış adjuvan ortamda, (% 0.8'e karşı) çalıştırılması gereken anjina pektoris. % 0.6); yeni veya kötüleşen anjina pektoris (% 1.4'e karşı. % 1.0); Miyokard enfarktüsü (% 1.0'a karşı. % 0.7); tromboembolik olay * (% 0.9'a karşı. % 0.3); İnme / geçici iskemik atak * (% 1.5'e karşı. % 0.8) rapor etti.

İşaretli olaylar * iki düşük tedavide istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösterdi.

İskeletin yan etkileri

Adjuvan ayarından gelen iskelet güvenlik verileri için lütfen Tablo 2'ye bakın.

Genişletilmiş adjuvan ortamda, Tiadis ile tedavi edilen hastalarda plasebo fakiri hastalara göre (% 5.8 veya) kemik kırıkları veya osteoporoz (kemik kırıkları,% 10.4 ve osteoporoz,% 12.2) meydana geldi. Ortalama tedavi süresi Tiadis için 5 yıl, plasebo için 3 yıl idi.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

tiadis ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

tiadis ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Farmakoterapötik grup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Tümör dokusunun büyümesi östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisine bağlıysa, östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal bezleri - androjenleri - esas olarak androstenedion ve testosteron-in estron ve estradiolü dönüştüren aromataz enziminin etkisinden elde edilir. Bu nedenle östrojen biyosentezinin periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde baskılanması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesiyle elde edilebilir.

Tiadis steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromatasektokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinde bir azalmaya yol açar.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Tiadis serum estron ve estradiol tek dozları% 75-78 oranında bastırılır ve. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda estradiol, östron ve östronsülfatın plazma konsantrasyonunu başlangıç seviyesine göre% 75-95 oranında bastırdı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östronsülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındadır, bu da bu dozların daha yüksek bir östrojen supresyonu sağladığını gösterir. tüm bu hastalarda östrojen supresyonu korunmuştur.

Tiadis, aromataz aktivitesini inhibe etmede çok spesifiktir. Adrenal steroid sentezinde herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 mg ila 5 mg tiadis dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. ACTH stimülasyon testi, günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg dozlarıyla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra aldosteron veya kortizol üretiminde herhangi bir zayıflama göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerle bir ekleme gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik olmamıştır (Androstenedion ve testosteron) 0.1 mg sonrası sağlıklı postmenopozal kadınlarda, Postmenopozal hastalarda 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz tiadis veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilir, ne gösterir, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda tiadisten etkilenmez ve tiroid fonksiyonu TSh, T4 ve T3 alım testleri ile değerlendirilmez.

Adjuvan tedavisi

Çalışma GROß 1-98

BIG 1-98, erken hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden biri hakkında rastgele görüşüldüğü çok merkezli çift kör bir çalışmadır:

A. 5 yıl tamoksifen; B. Tiadis 5 yıl; C. tamoxifen 2 yıl, ardından Tiadis 3 yıl; D. Tiadis 2 yıl, ardından tamoxifen 3 yıl.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkililik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler birincil çekirdek analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) karşı, monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtar kolu (C ve D) ortalama tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 aydır.

5 yıllık DFS oranları Tiadis için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

max.81

(0.70,0.93)

0.003

585

664

0.86

(0.77,0.96)

0.008

Genel sağkalım (ikincil)

166

192

0.86

330

374

0.87

Ölüm sayısı

(0.70,1.06)

(0.75,1.01)

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı

₁ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneğine ve kemoterapiye göre sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

₂ DFS olayları: locoregional nüks, uzaktan metastaz, invaziv kontralaral meme kanseri, ikinci (meme değil) primer malignite, önceki kanser olayı olmadan herhangi bir nedenle ölüm.

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolu)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (ortalama adjuvan tedavi süresi: 5 yıl) kıyasla Tiadis monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te gösterilmektedir.

Tablo 5 Monoterapi-kol analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

₁ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneğine ve kemoterapiye göre sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

₂ DFS olayları: locoregional nüks, uzaktan metastaz, invaziv kontralaral meme kanseri, ikinci (meme değil) primer malignite, önceki kanser olayı olmadan herhangi bir nedenle ölüm.

₃ Tamoksifen kolundaki gözlemler, Tiadis'e seçici geçiş sırasında sansürlendi

Sıralı tedavi analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve tiadisin diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele alır. Anahtarın DFS, OS, SDFS veya DDFS'sinde monoterapi açısından önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 sıralı tedaviler Başlangıç endokrin aktif bileşeni (Sta-anahtar popülasyonu) olarak tiadis ile hastalıksız sağkalımın analizi

₁ İki yıl sonra göğüs dışı ikinci maligniteleri içeren protokol tanımı

₂ kemoterapi ile kesilir

Herhangi bir STA'da çift olarak randomizasyondan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 sıralı tedavi, hastalıksız sağkalımın (ITT Sta-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analiz edilir

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin tiadis ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hasta 5 yıl tiadis veya 2 yıl tamoksifen, ardından 3 yıl tiadis aldı.

24 ay sonra primer sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla tiadis için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Çalışmanın başlangıcında normal KMY'si olan hiçbir hastada 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik ve tedavi başlangıcında osteoporoz (merkezi değerlendirme ile değerlendirme) sırasında sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) geliştirilmemiştir. gözden geçirme).

Kalçanın tüm KMY'si için sonuçlar lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - tiadis kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyesi, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azalmış ve bu azalma 24 aya kadar sonraki ziyaretler için korunmuştur. Tiadis kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi, bu da her zaman tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla sonuçlandı.

Uzatılmış adjuvan tedavisi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) adjuvan tedavisini tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın randomize edildi. 5 yıl boyunca Tiadis veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile locoregional relaps, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (hastaların% 25'i en az 38 ay boyunca takip edildi) Tiadis'in meme kanseri nüks riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58; % 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Düğüm durumuna bakılmaksızın Tiadis lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Tiadis 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, çalışma ilk ara analizden sonra açık bir şekilde serbest bırakıldı ve devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Tiadis'e geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (kör ile hastalıksız) Tiadis'e geçmeye karar verdi. Son analiz, adjuvan tamoksifen tedavisini tamamladıktan sonra 31 aylık medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan tiadise geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Tiadis için ortalama süre 40 aydı.

62 aylık medyan takip sırasında yapılan son analiz, meme kanseri tiadis ile tekrarlama riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Maks

Hayatta kalan hastalıksız₃

Etkinlikler

92 (% 3.6)

155 (% 6.0)

0.58

(0.45, 0.76)

0.00003

209

(% 8.1)

286

(% 11.1)

0.75

(0.63, 0.89)

4 yıllık DFS oranı

% 94.4

% 89.8

% 94.4

% 91.4

Hayatta kalan hastalıksız₃herhangi bir nedenden kaynaklanan ölümler dahil

Etkinlikler

122 (% 4.7)

193 (% 7.5)

0.62

(0.49, 0.78)

344

(% 13.3)

402

(% 15.5)

0.89

(0.77, 1.03)

5 yıllık DFS oranı

% 90.5

% 80.8

% 88.8

% 86.7

Uzak metastazlar

Etkinlikler

57 (% 2.2)

93 (% 3.6)

0.61

(0.44, 0.84)

142 P>

(% 5.5)

169

(% 6.5)

0.88

(0.70, 1.10)

Genel sağkalım

<

51 (% 2.0)

62 (% 2.4)

0.82

(0.56, 1.19)

236 P>

(% 9.1)

232 (% 9.0)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

--

--

--

(% 9.1)

170₆

(% 6.6)

0.78

(0.64, 0.96)

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı

_1. Çalışma 2003 yılında serbest bırakıldığında, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (uygun olanın% 60'ı, D.H. hastalıksız) randomizasyondan 31 ay sonra Tiadis'e geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden gelir.

_2. Reseptör durumu, düğüm durumu ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalandırılmıştır.

_3. Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: locoregional nüks, uzaktan metastaz veya kontralateral meme kanseri.

_4. Plasebo kolunda (eğer meydana gelirse) değişim sırasında açıklayıcı analiz, sansür takip süreleri.

_5. 62 aylık ortalama takip.

_6. Değişime kadar ortalama takip (eğer meydana gelirse) 37 ay

Kalsiyum ve D vitamininin eşlik ettiği MA-17 kemik maddesinde, tiadis ile taban çizgisine kıyasla BMD'de plaseboya kıyasla daha büyük bir azalma vardı. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yıl sonra meydana geldi ve kalçanın toplam KMY'si oldu (% 2.0 plasebo medyan düşüşüne kıyasla tiadis medyan azalması% 3.8).

MA-17 lipit substudisinde tiadis ve plasebo arasında toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skorundaki veya zihinsel bileşen özet skorundaki veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skorundaki tedaviler arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, tiadis kolunda plasebo kolundan (genellikle tedavinin ilk yılında) önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğu - ısı flaşları ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en çok rahatsız oldu. Her iki düşük tedavi hastasında da çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrılı kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

4 ay boyunca rastgele 2.5 mg tiadis veya 4 ay boyunca tamoksifen atanan 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışma (p024) gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında, tüm hastalarda T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümör evreleri vardı ve hastaların hiçbiri meme dostu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak, tiadis kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Tiadis% 35'e karşı. tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Tiadis% 34'e karşı. tamoksifen% 16, P<0.001). Tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine kıyasla Tiadis grubundaki hastaların toplam% 45'i (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık preoperatif tedavi döneminde Tiadis ile tedavi edilen hastaların% 12'si ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'si klinik değerlendirme ile hastalığın ilerlemesine sahipti.

İlk tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Tiadis 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırılan kontrollü çift kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında Tiadis, ilerlemeye (birincil son nokta) kadar olan dönemde ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik kullanımda tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortalama 32 aylık bir takibi göstermektedir

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın Tiadis için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. İlerlemenin süresi, hastalığın baskın konumuna bakılmaksızın Tiadis için önemli ölçüde daha uzundu. Ortanca ilerleme süresi tiadis için 12.1 ay ve yumuşak doku bozukluğu olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve tiadis için medyan 8.3 ay ve viseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, diğer terapi ilerledikçe hastaların değişmesini veya çalışmayı durdurmasını sağladı. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi kolunu geçti ve geçiş 36 ay boyunca pratik olarak tamamlandı. Dolandırıcılığı 17 ay (tiadis to tamoxifen) ve 13 ay (tamoxifen to tiadis) için ortalama süre.

İleri meme kanseri için birinci basamak tedavide tiadis tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0, 53, anlamlı değil). Tiadis'in hayatta kalma konusunda bir avantajının olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Megestrolacetat ve ile iki tiadis dozunun (0, 5 mg ve 2, 5 mg) yapıldığı iki iyi kontrollü klinik çalışma yapılmıştır. aminoglutetimid, daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda karşılaştırıldı.

İlerleme farkına kadar geçen süre Tiadis 2.5 mg ve megestrolacetat (P= 0.07). İstatistiksel olarak anlamlı farklılıklar, genel objektif tümör yanıt oranında megestrolazetata kıyasla Tiadis 2.5 mg lehine olmuştur (% 24'e karşı. % 16 P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına kadar olan dönemde (P= 0.04). Genel sağkalım farkı iki kol arasında anlamlı değildir (P= 0.2).

İkinci çalışmada, Tiadis 2.5 mg ve aminoglutetimid arasındaki yanıt oranı anlamlı değildi (P= 0.06). Tiadis 2.5 mg, ilerlemeye kadar olan süre boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde tiadis kullanımı araştırılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Tümör dokusunun büyümesi östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisine bağlıysa, östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal bezleri - androjenleri - esas olarak androstenedion ve testosteron-in estron ve estradiolü dönüştüren aromataz enziminin etkisinden elde edilir. Bu nedenle östrojen biyosentezinin periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde baskılanması, aromataz enziminin spesifik olarak inhibe edilmesiyle elde edilebilir.

Letrozol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz enzimini, aromatasektokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinde bir azalmaya yol açar.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozolün tek dozları serum estronunu ve estradiolü% 75,% 78 ve bastırır. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozları, tedavi edilen tüm hastalarda estradiol, östron ve östronsülfatın plazma konsantrasyonunu başlangıç seviyesine göre% 75-95 oranında bastırdı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östronsülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındadır, bu da bu dozların daha yüksek bir östrojen supresyonu sağladığını gösterir. tüm bu hastalarda östrojen supresyonu korunmuştur.

Letrozol, aromataz aktivitesini inhibe etmede çok spesifiktir. Adrenal steroid sentezinde herhangi bir bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 ila 5 mg letrozol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalarda kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. ACTH stimülasyon testi, günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg dozlarıyla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra aldosteron veya kortizol üretiminde herhangi bir zayıflama göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoidler ve mineralokortikoidlerle bir ekleme gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik olmamıştır (Androstenedion ve testosteron) 0.1 mg sonrası sağlıklı postmenopozal kadınlarda, Postmenopozal hastalarda 0.5 mg ve 2.5 mg tek doz letrozol veya plazma androstenedion konsantrasyonlarında, günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilir, ne gösterir, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda letrozolden etkilenmez ve tiroid fonksiyonu TSh, T4 ve T3 alım testleri ile değerlendirilmez.

Adjuvan tedavisi

Çalışma GROß 1-98

BIG 1-98 çok merkezli çift kör bir çalışmadır, erken hormon reseptörü pozitif meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadın aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildi: A. tamoxifen 5 yıl boyunca; B. Tiadis 5 yıldır; C. tamoksifen 2 yıldır, ardından 3 yıl Tiadis geliyor; D. Tiadis 2 yıldır, ardından 3 yıl tamoksifen gelir.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS) idi; ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkililik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler birincil çekirdek analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) karşı, monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtar kolu (C ve D) ortalama tedavi süresi 24 ay ve medyan takip süresi 26 ay ve medyan tedavi süresi 32 ay ve medyan takip süresi 60 aydır.

5 yıllık DFS oranları Tiadis için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil çekirdek analizi: 26 aylık medyan takip ve 60 aylık medyan takip ile hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolu)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (ortalama adjuvan tedavi süresi: 5 yıl) kıyasla Tiadis monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te gösterilmektedir.

Tablo 5 Monoterapi-Silah analizi: 96 aylık medyan takip ile hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

Sıralı tedavi analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve letrozol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele alır. Anahtarın DFS, OS, SDFS veya DDFS'sinde monoterapi açısından önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 sıralı tedaviler Başlangıç endokrin aktif bileşeni (sta-anahtar popülasyonu) olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın analizi

Herhangi bir STA'da çift olarak randomizasyondan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 sıralı tedavi, hastalıksız sağkalımın (ITT Sta-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analiz edilir

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin letrozol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hasta 5 yıl boyunca letrozol veya 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca letrozol aldı.

24 ay sonra primer sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla, letrozol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Çalışmanın başlangıcında normal KMY'si olan hiçbir hastada 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik ve tedavi başlangıcında osteoporoz (merkezi değerlendirme ile değerlendirme) sırasında sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) geliştirilmemiştir. gözden geçirme).

Kalçanın tüm KMY'si için sonuçlar lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - letrozol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyesi, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azalmış ve bu azalma 24 aya kadar sonraki ziyaretler için korunmuştur. Letrozol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi, bu da her zaman tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla sonuçlandı.

Uzatılmış adjuvan tedavisi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) adjuvan tedavisini tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın randomize edildi. 5 yıl boyunca Tiadis veya plasebo.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile locoregional relaps, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (hastaların% 25'i en az 38 ay boyunca takip edildi) Tiadis'in meme kanseri nüks riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58; % 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Düğüm durumuna bakılmaksızın letrozol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Tiadis 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, çalışma ilk ara analizden sonra açık bir şekilde serbest bırakıldı ve devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Tiadis'e geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (kör ile hastalıksız) Tiadis'e geçmeye karar verdi. Son analiz, adjuvan tamoksifen tedavisini tamamladıktan sonra 31 aylık medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan tiadise geçen 1.551 kadını içeriyordu. Geçişten sonra Tiadis için ortalama süre 40 aydı.

62 aylık medyan takip sırasında yapılan son analiz, meme kanseri tiadis ile tekrarlama riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Maks

hastalıksız sağkalım₃

Etkinlikler

92 (% 3.6)

155 (% 6.0)

0.58

(0.45, 0.76)

0.00003

209 (% 8.1)

286 (% 11.1)

0.75

(0.63, 0.89)

4 yıllık DFS oranı

% 94.4

% 89.8

% 94.4

% 91.4

Hayatta kalan hastalıksız₃herhangi bir nedenden kaynaklanan ölümler dahil

Etkinlikler

122 (% 4.7)

193 (% 7.5)

0.62

(0.49, 0.78)

344 (% 13.3)

402 (% 15.5)

0.89

(0.77, 1.03)

5 yıllık DFS oranı

% 90.5

% 80.8

% 88.8

% 86.7

Uzak metastazlar

Etkinlikler

57 (% 2.2)

93 (% 3.6)

0.61

(0.44, 0.84)

142 P>

(% 5.5)

169

(% 6.5)

0.88

(0.70, 1.10)

Genel sağkalım

<

51 (% 2.0)

62 (% 2.4)

0.82

(0.56, 1.19)

236 (% 9.1)

232 (% 9.0)

1.13

(0.95, 1.36)

<₄

- -

- -

- -

170 ₆(% 6.6)

0.78

(0.64, 0.96)

HR = tehlike oranı; CI = güven aralığı

₁ Çalışma 2003 yılında bloke edildiğinde, randomize plasebo bakımından fakir 1551 hasta (uygun D.H. hastalığının% 60'ı) medyan randomizasyondan 31 ay sonra letrozole geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden gelir.

₂ Reseptör durumu, düğüm durumu ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalandırılmıştır.

₃ Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: locoregional nüks, uzaktan metastaz veya kontralateral meme kanseri.

₄ Keşifsel analiz, plasebo kolundaki değişiklik sırasında (eğer meydana gelirse) takip sürelerinin sansürlenmesi.

₅ 62 aylık ortalama takip.

₆ Anahtara kadar ortalama takip (görünürse) 37 ay.

Kalsiyum ve D vitamininin eşlik ettiği MA-17 kemik maddesinde, tiadis ile taban çizgisine kıyasla BMD'de plaseboya kıyasla daha büyük bir azalma vardı. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yıl sonra meydana geldi ve kalçanın toplam KMY'si oldu (% 2.0 plasebo-medyan azalmaya kıyasla letrozol medyan azalması% 3.8).

DER MA-17 lipit-substudisinde toplam kolesterolde veya lipit fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skorundaki veya zihinsel bileşen özet skorundaki veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skorundaki tedaviler arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, tiadis kolunda plasebo kolundan (genellikle tedavinin ilk yılında) önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğu - ısı flaşları ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en çok rahatsız oldu. Her iki düşük tedavi hastasında da çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrılı kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

4 ay boyunca rastgele 2.5 mg tiadis veya 4 ay boyunca tamoksifen atanan 337 postmenopozal meme kanseri hastasında çift kör bir çalışma (p024) gerçekleştirildi. Çalışmanın başlangıcında, tüm hastalarda T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümör evreleri vardı ve hastaların hiçbiri meme dostu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak, tiadis kolunda% 55 objektif yanıtlar, tamoksifen kol için% 36 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Tiadis% 35'e karşı. tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Tiadis% 34'e karşı. tamoksifen% 16, P<0.001). Tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine kıyasla Tiadis grubundaki hastaların toplam% 45'i (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık preoperatif tedavi döneminde Tiadis ile tedavi edilen hastaların% 12'si ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'si klinik değerlendirme ile hastalığın ilerlemesine sahipti.

İlk tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Tiadis (letrozol) 2.5 mg tamoksifen 20 mg ile karşılaştırılan kontrollü çift kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, letrozol ilerlemeye kadar (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen sürede ve klinik kullanımda tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 ortalama 32 aylık bir takibi göstermektedir

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın letrozolün yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. İlerlemeye kadar geçen süre, hastalığın baskın konumuna bakılmaksızın letrozol için önemli ölçüde daha uzundu. Ortanca ilerleme süresi tiadis için 12.1 ay ve yumuşak doku bozukluğu olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve tiadis için medyan 8.3 ay ve viseral metastazlı hastalarda tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, diğer terapi ilerledikçe hastaların değişmesini veya çalışmayı durdurmasını sağladı. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi kolunu geçti ve geçiş 36 ay boyunca pratik olarak tamamlandı. Dolandırıcılığı 17 ay (tiadis to tamoxifen) ve 13 ay (tamoxifen to tiadis) için ortalama süre.

İleri meme kanseri için birinci basamak tedavide tiadis tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0, 53, anlamlı değil). Tiadis'in hayatta kalma konusunda bir avantajının olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

İki doz letrozolün (0, 5 mg ve 2, 5 mg) megestrolacetat veya ile iyi kontrol edilen iki klinik çalışma gerçekleştirilmiştir. aminoglutetimid, daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda karşılaştırıldı.

İlerleme farkına kadar geçen süre, 2.5 mg letrozol ve megestrolacetat (P= 0.07). Objektif tümör reaksiyon hızında (% 24'e karşı% 24,% 16) megestrolacetata kıyasla istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar 2.5 mg letrozol lehine idi P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına kadar olan dönemde (P= 0.04) gözlemlendi. Genel sağkalım farkı iki kol arasında anlamlı değildir (P= 0.2).

İkinci çalışmada, 2.5 mg letrozol ve aminoglutetimid arasındaki yanıt oranı anlamlı değildi (P= 0, 06). Letrozol 2, 5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0, 008), tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (P= 0, 003) ve genel sağkalım (P= 0, 002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde tiadis kullanımı araştırılmamıştır.

Emilim

Tiadis, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Gıda emilim oranını biraz azaltır (medyan t_Maks: 2 saate kıyasla 1 saat oruç; ve ortalama C_Maks: 98.7 ± 18.6 nmol / litre) ile karşılaştırıldığında 129 ± 20.3 nmol / litre sabitlendi, ancak emilim derecesi (EAA) değişmedi. Emilim oranı üzerindeki düşük etkinin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir, bu nedenle Tiadis yemeklerden bağımsız olarak alınabilir.

Dağıtım

Tiadis'in plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albümin (% 55) üzerinde yaklaşık% 60'tır. Eritrositlerde tiadis konsantrasyonu plazmada olanın yaklaşık% 80'i kadardır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ₁₄C etiketli Tiadis, plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si değişmedi. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Tiadis dokulara hızlı ve kapsamlı bir şekilde dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 ± 0.47 L / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, Tiadis'in (CL_m= 2.1 L / s), ancak hepatik kan akışına kıyasla nispeten yavaştır (yaklaşık 90 L / s). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6 tiadisini bu metabolitlere dönüştürebileceği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve böbreklerin ve dışkıların doğrudan atılımı, tiadisin toplam atılımında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulamadan sonraki 2 hafta içinde ₁₄Menopozdan sonra sağlıklı gönüllüler üzerinde C işaretli tiadis, radyoaktivitenin% 88.2 ± 7.6'sı idrarda ve dışkıda% 3.8 ± 0.9 geri kazanıldı. İdrardaki radyoaktivitenin en az% 75'i, 216 saate kadar (dozun% 84.7 ± 7.8'i), yaklaşık% 9 ila iki tanımlanamayan metabolit ve% 6'sı değişmemiş tiadise kadar karbinol metabolitinin glukuronidine bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük 2.5 mg kararlı durum seviyelerinin uygulanmasından sonra, 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. kararlı durum plazma konsantrasyonları konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülür, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksek, günlük 2.5 mg uygulama ile tiadisin farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyesi zaman içinde korunduğundan, Tiadi'nin görünümünün sürekli birikimi olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Tiadis'in farmakokinetiği, 10 mg'a kadar oral tek dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz orantılı artış vardı. Dozun orantısızlığı muhtemelen metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun sonucudur. Test edilen tüm doz şemalarında (günde 0.1-5.0 mg), 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Daha yaşlı

Yaşın tiadisin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Farklı seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 19 gönüllü ile yapılan bir çalışmada (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak), 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra tiadisin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etki bulunmadı.

Böbrek fonksiyon bozukluğunun Tiadis üzerindeki etkisini değerlendirmek için yukarıdaki çalışmaya ek olarak, onayla ilgili iki çalışmadan (çalışma AR / BC2 ve çalışma AR / BC3) verilerin değişken bir analizi yapılmıştır. Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [AR / BC2 çalışma aralığı: 19 ila 187 mL / dak; AR / BC3 çalışma aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durumda (Cmin) Tiadis plazma oluğu seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Ek olarak, AR / BC2 çalışmasından ve ikinci basamak metastatik meme kanserindeki AR / BC3 çalışmasından elde edilen veriler, Tiadis'in CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr> 10 mL / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak).

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Farklı karaciğer fonksiyon seviyelerine sahip deneklerle yapılan benzer bir çalışmada, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan deneklerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de kısıtlı fonksiyonu olmayan deneklerde yatmaktadır. . Siroz ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra Tiadis'in farmakokinetiğini sağlıklı gönüllülerde (N = 8) karşılaştırarak bir çalışmada AUC ve t artmıştır_1/2 95 civarında veya.

Bu nedenle, Tiadis şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dikkatle ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alınarak uygulanmalıdır.

Emilim

Letrozol, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Gıda emilim oranını biraz azaltır (medyan t_Maks 2 saate kıyasla 1 saat sabitlenmiş; ve ortalama C_Maks 98.7 ± 18.6 nmol / litre) ile karşılaştırıldığında 129 ± 20.3 nmol / litre sabitlendi, ancak emilim derecesi (EAA) değişmedi. Emilim oranı üzerindeki düşük etkinin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir, bu nedenle yemeklerden bağımsız olarak letrozol alınabilir.

Dağıtım

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albüminde (% 55) yaklaşık% 60'tır. Eritrositlerde letrozol konsantrasyonu plazmada yaklaşık% 80'dir. 2.5 mg uygulandıktan sonra ₁₄C etiketli letrozol plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'sinde değişmeden kaldı. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol dokuya hızlı ve kapsamlı bir şekilde dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 ± 0.47 l / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, letrozolün (CL_m = 2.1 l / s), ancak hepatik kan akışına kıyasla nispeten yavaştır (yaklaşık 90 l / s). Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6 letrozolü bu metabolitlere dönüştürebileceği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve böbreklerin ve dışkıların doğrudan atılımı, toplam letrozol atılımında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulamadan sonraki 2 hafta içinde ₁₄ Menopozdan sonra sağlıklı gönüllülere C etiketli letrozol, radyoaktivitenin% 88.2 ± 7.6'sı idrarda ve dışkıda% 3.8 ± 0.9 geri kazanıldı. 216 saate kadar idrardaki radyoaktivitenin en az% 75'i (dozun% 84.7 ± 7.8'i), karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık% 9 iki tanımlanamayan metabolite ve% 6 değişmemiş letrozole bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük 2.5 mg kararlı durum seviyelerinin uygulanmasından sonra, 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. kararlı durum plazma konsantrasyonları konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülür, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksek, günlük 2.5 mg uygulama ile letrozolün farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, sürekli letrozol görünümü birikimi olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Letrozolün farmakokinetiği, 10 mg'a kadar oral tek dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz orantılı artış vardı. Dozun orantısızlığı muhtemelen metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun sonucudur. Test edilen tüm doz şemalarında (günde 0.1-5.0 mg), 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Daha yaşlı

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Farklı seviyelerde böbrek fonksiyonu olan 19 gönüllü ile yapılan bir çalışmada (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak), 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunmadı. Böbrek fonksiyon bozukluğunun letrozol üzerindeki etkisini değerlendirmek için yukarıdaki çalışmaya ek olarak, onayla ilgili iki çalışmadan (çalışma AR / BC2 ve çalışma AR / BC3) verilerin değişken bir analizi yapılmıştır. Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [AR / BC2 çalışma aralığı: 19 ila 187 mL / dak; AR / BC3 çalışma aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durum lethrozol plazma oluk seviyeleri (Cmin) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Ek olarak, AR / BC2 çalışmasından ve ikinci basamak metastatik meme kanserindeki AR / BC3 çalışmasından elde edilen veriler, letrozolün CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir.

Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr> 10 mL / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak).

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Farklı karaciğer fonksiyon seviyelerine sahip deneklerde yapılan benzer bir çalışmada, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan deneklerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de kısıtlı fonksiyonu olmayan deneklerde gözlenen aralık dahilinde . Karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğini sağlıklı gönüllülerle karşılaştıran bir çalışmada AUC ve t artmıştır (N = 8)_½ 95 civarında veya.. Bu nedenle, Tiadis şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dikkatle ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alınarak uygulanmalıdır.

Kullanılmayan herhangi bir ilaç veya atık yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.

Özel imha gerekliliği yoktur.