Tarceva

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinler üzerinde gerçekleştirilmiştir. Erlotinib ve diğer CYP substratları Erlotinib CYP1A1 in potent bir inhibitörü, CYP3A4 ve CYP2C8 in orta derecede inhibitörü vein vitro UGT1A1 ile glukoronidasyonun güçlü bir inhibitörüdür. CYP1A1 in güçlü inhibisyonunun fizyolojik bağlamı CYP1A1 in insan dokularında çok sınırlı ekspresyonu sebebiyle bilinmemektedir.. Erlotinib, CYP1A2 nin orta düzey inhibitörü olan siprofloksasin ile birlikte uygulandığında, erlotinibe maruz kalma [EAA] %39 oranda anlamlı düzeyde artmış, öte yandan maksimum konsantrasyon (Cmaks) seviyelerinde anlamlı herhangi bir değişim bulunmamıştır. Benzer şekilde, aktif metabolite maruz kalma sırasıyla EAA ve Cmaksseviyeleri için yaklaşık %60 ve %48 oranında artmıştır. Söz konusu artışların klinik anlamı saptanmamıştır. Siprofloksasin veya güçlü CYP1A2 inhibitörleri (örn. fluvoksamin) erlotinib ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Erlotinib kaynaklı advers reaksiyonların gözlenmesi halinde, erlotinibin dozu azaltılabilir. TARCEVA nın ön tedavisi veya eşzamanlı uygulaması, prototip CYP3A4 substratları midazolam ve eritromisinin klerensini değiştirmemiştir, ancak midazolamın oral biyoyararlanımını %24 e kadar azalttığı görülmüştür. Başka bir klinik çalışmada, erlotinibin eşzamanlı uygulanan CYP3A4/2C8 substratı paklitakselin farmakokinetiğini etkilemediği gösterilmiştir. Bu nedenle diğer CYP3A4 substratlarının klerensi ile anlamlı etkileşimlerin olması pek mümkün değildir. Glukoronidasyonun inhibisyonu, UGT1A1 in substratları olan ve yalnızca bu yolla atılan tıbbi ürünlerle etkileşimlere neden olabilir. Düşük UGT1A1 ekspresyon seviyeleri bulunan veya genetik glukoronidasyon bozukluklarına (örn. Gilbert hastalığı) sahip olan hastalar, artmış bilirubin serum konsantrasyonu ortaya koyabilir ve bu hastalar dikkatle tedavi edilmelidir. Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ile metabolize edilmektedir. Ekstrahepatik metabolizma barsakta CYP3A4 ile akciğerde CYP1A1 ile ve tümör dokusunda CYP1B1 tarafından gerçekleştirilir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir. CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri, erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (medyan erlotinib maruziyetinde %86 artış [EAA-eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmaks değerinde %69 luk bir artışa yol açmıştır. Bu nedenle, erlotinib azol antifungalleri (başka deyişle ketakonazol, itrakonazol, vorikonazol) proteaz inhibitörleri, eritromisin veya klaritromisin gibi güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kombine edildiğinde dikkatli olunmalıdır. Gerekli ise, özellikle toksisite görülüyorsa, erlotinib dozu azaltılmalıdır. CYP3A4 aktivitesinin güçlü indükleyicileri, erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürürler. Bir klinik çalışmada erlotinib ve güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisinin (7 gün süreyle, ağızdan günde 1 kez 600 mg) eşzamanlı kullanımı medyan erlotinib EAA seviyelerinde %69 luk düşüşe ile sonuçlanmıştır. Rifampisinin 450 tek TARCEVA dozu ile eşzamanlı uygulaması, erlotinibe ortalama maruz kalma seviyesini (EAA) rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan tek doz 150 mg TARCEVA dozu ile gözlenen seviyenin %57,5 i ile sonuçlanmıştır. Bu nedenle, TARCEVA nın CYP3A4 indükleyicileriyle eşzamanlı uygulamasından kaçınılmalıdır. TARCEVA nın rifampisin gibi güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ile eşzamanlı uygulanması gerektiği hastalarda güvenlilik (böbrek ve karaciğer fonksiyonları ve serum elektrolitleri dahil) yakından izlenerek dozda 300 mg a kadar artış yapılması değerlendirilmelidir ve 2 haftadan uzun süreyle iyi tolere edilmesi halinde, yakın güvenlilik izlemesi ile 450 mg a kadar bir artış daha yapılması dikkate alınabilir. Örneğin fenitoin, karbamazepin, barbitüratlar veya St. John s Wort (hypericum perforratum) gibi diğer indükleyicilerle de maruz kalma düzeyinde azalma oluşabilir. Söz konusu etkin maddeler erlotinib ile kombine edildiğinde dikkat edilmelidir. Mümkün olduğu zamanlarda güçlü CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri değerlendirilmelidir. Erlotinib ve kumarin türevi antikoagülanlar TARCEVA alan hastalarda yükselmiş Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR-International Normalized Ratio) ve bazı durumlarda öldürücü bulunmuş kanama olgularına sebep olan varfarin dahil kumarin türevi antikoagülanlar ile etkileşimler bildirilmiştir. Kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir. Erlotinib ve statinler TARCEVA ile bir statin kombinasyonu, seyrek görülen rabdomiyoliz dahil statin kaynaklı miyopati potansiyelini artırabilir. Erlotinib ve sigara kullanan hastalar Bir farmakokinetik etkileşim çalışmasının sonuçları sigara kullananlarda TARCEVA uygulaması sonrasında EAAinf, Cmaks ve plazma konsantrasyonunda sigara kullanmayanlara kıyasla 24 saatte sırasıyla anlamlı 2.8-, 1.5-ve 9-katı azalma olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.2). Bu nedenle halihazırda sigara içmekte olan hastalar TARCEVA ile tedavi başlatılmadan önce mümkün olan en kısa sürede sigarayı bırakmaları için teşvik edilmelidir, çünkü aksi takdirde plazma erlotinib konsantrasyonları azalmaktadır. Azalan maruziyetin klinik etkisi resmi olarak araştırılmamıştır ancak azalan maruziyetin klinik olarak anlamlı olabileceği düşünülmektedir. Erlotinib ve p-glikoprotein inhibitörleri Erlotinib, P-glikoprotein etkin maddesi taşıyıcısı için bir substrattır. Pgp inhibitörleri (mesela siklosporin ve verapamil) ile eşzamanlı uygulama erlotinib dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu etkileşimin sonucunda, mesela MSS toksisitesi açısından neler olduğu saptanmamıştır. Bu tür durumlarda dikkatli olunmalıdır. Erlotinib ve pH değiştiren tıbbi ürünler Erlotinib 5 ten yüksek pH seviyesinde çözünürlükte azalma ile karakterizedir. Üst sindirim kanalının pH sını değiştiren ilaçlar, erlotinib çözünürlüğünü ve buna bağlı olarak biyoyararlanımını değiştirebilir. Erlotinibin bir proton pompası inhibitörü olan omeprazol ile birlikte uygulanması erlotinib maruziyetini [EAA] ve maksimum konsantrasyonunu [Cmaks] sırasıyla %46 ve %61 azaltmıştır. Tmaks ve yarı ömründe herhangi bir değişiklik olmamıştır. TARCEVA ve bir H2-reseptör antagonisti olan ranitidinin 300 mg ı ile beraber kullanılması, erlotinibe maruz kalmayı [EAA] ve Cmaks ı sırasıyla %33 ve %54 oranında azaltmıştır. Bu tip ajanlarla eşzamanlı uygulandığında Tarceva nın dozunun arttırılmasının maruz kalmadaki bu kaybı telafi etmesi pek mümkün değildir. Bununla birlikte, TARCEVA 150 mg günde iki kere, ranitidinden 2 saat önce veya 10 saat sonrasında ayrı saatlere bölünerek kullanılırsa, erlotinib maruziyeti [EAA] ve Cmaks sırasıyla sadece %15 ve %17 oranında azalmıştır. Antasitlerin erlotinib emilimi üzerindeki etkisi araştırılmamıştır, ancak emilim bozularak plazma seviyelerinde düşüşe yol açabilir. Özet olarak, erlotinibin proton pompası inhibitörleri ile kombinasyonundan kaçınılmalıdır. TARCEVA ile tedavi sırasında antasitlerin kullanımı düşünülüyorsa, bu ilaçların TARCEVA nın günlük dozundan en az 4 saat önce veya 2 saat sonra alınması gerekir. Ranitidin kullanımı düşünülüyorsa, ayrı saatlere bölünerek kullanılmalı, başka deyişle TARCEVA ranitidin dozu alındıktan en az 2 saat önce veya 10 saat sonra alınmalıdır. Erlotinib ve Gemsitabin Bir Faz Ib çalışmada, gemsitabinin erlotinib farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine veya erlotinibin gemsitabin farmakokinetiği üzerinde anlamlı herhangi bir etkisine rastlanmamıştır. Erlotinib ve Karboplatin/Paklitaksel Erlotinib, platin konsantrasyonlarını artırır. Bir klinik çalışmada karboplatin ve paklitaksel ile birlikte erlotinib kullanımı, toplam platin EAA0-48 değerinde %10.6 lık bir artışa yol açmıştır. İstatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, bu farkın klinik açıdan önemli olduğu düşünülmemektedir. Klinik uygulamada karboplatin maruziyetini artıran, böbrek yetmezliği gibi diğer kofaktörler olabilir. Erlotinib farmakokinetiği üzerine karboplatin veya paklitakselin anlamlı etkisi bulunmamaktadır. Erlotinib ve Kapesitabin Kapesitabin, erlotinib konsantrasyonlarını artırabilir. Tek ajan olarak erlotinib uygulanan çalışmadan elde edilen değerlerle karşılaştırıldığında, kapesitabin ile birlikte uygulanan erlotinib çalışmasında, erlotinib EAA sı istatistiksel olarak anlamlı derecede artmaktadır ve Cmaks düzeyi sınırda bir artış göstermektedir. Kapesitabin farmakokinetiği üzerinde erlotinibin anlamlı etkisi bulunmamaktadır. Erlotinib ve proteazom inhibitörleri Çalışma mekanizmasına bağlı olarak, bortezomib dahil proteazom inhibitörlerinin erlotinib gibi EGFR inhibitörlerinin etkisini değiştirmesi beklenebilir. Bu değişim, proteazomdan EGFR degradasyonunu gösteren sınırlı klinik veriler ve preklinik çalışmalarla desteklenmektedir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Özel popülasyonlara ilişkin etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon TARCEVA nın 18 yaşın altındaki hastalarda etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ilaç, protein kinaz inhibitörü ATC kodu: L01XE03 Etki Mekanizması Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR, aynı zamanda HER1 olarak bilinen) inhibitörüdür. EGFR nin intrasellüler fosforilizasyonunu etkili bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 reseptörü normal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde, EGFR fosfotirozininin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır. EGFR mutasyonları antiapopitotik ve proliferatif sinyal yollarında konstitütif aktivasyona yol açabilir. Erlotinibin bu EGFR mutasyon pozitif tümörlerde EGFR aracılı sinyalleri engelleyen güçlü etkisi, EGFR nin mutant kinaz bölgesindeki ATP bağlayan bölgesine erlotinibin sıkıca bağlanmasına atfedilmiştir. Aşağı akım sinyalin engellenmesi nedeniyle, hücre çoğalması durmakta ve intrinsik apopitotik yolla hücre ölümü başlamaktadır. EGFR yi aktive eden bu mutasyonların ekspresyonunun tetiklendiği fare modellerinde tümör regresyonu gözlenmiştir. Etkililik/Klinik Çalışmalar Klinik etkililik EGFR aktive eden mutasyonları olan hastalarda küçük hücreli dışı akciğer kanserinin (KHDAK) birinci basamak tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması): EGFR aktive eden mutasyonları olan KHDAK hastalarının birinci basamak tedavisinde TARCEVA ilacının etkinliği faz III, randomize, açık etiketli çalışmada gösterilmiştir (ML20650, EURTAC). Bu çalışma metastatik veya lokal olarak ileri evre (evre IIIB ve IV) KHDAK olan, daha önce ilerlemiş hastalığı için kemoterapi veya sistemik antitümör tedavisi almamış, EGFR tirozin kinaz bölgesinde mutasyonları (ekson 19 delesyonu veya ekson 21 mutasyonu) bulunan beyaz ırktan hastalarda gerçekleştirilmiştir. Hastalar günlük TARCEVA 150 mg veya dört döngü platin bazlı ikili kemoterapi almak üzere 1:1 oranında randomize edilmişlerdir. Birincil sonlanım noktası, araştırmacının değerlendirdiği progresyonsuz sağkalım (PFS) olan çalışmaya ait etkililik sonuçları Tablo 4 te verilmektedir. Şekil 1: ML20650 (EURTAC) çalışmasında araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS için Kaplan-Meier eğrisi (Nisan 2012 kesimli) HR: Risk oranı, GA: Güven aralığı, PFS: Progresyonsuz sağkalım Tablo 4: ML20650 (EURTAC) çalışmasındaTARCEVA nın kemoterapi ile karşılaştırmalı etkililik sonuçları TARCEVA Kemoterapi Risk Oranı (95%GA) p-değeri Önceden planlanmış ara analiz (%35 OS matürite) (n=153) Kesim tarihi: Ağu 2010 n=77 n=76 Birincil sonlanım noktası: Progresyonsuz Sağkalım (PFS, ay olarak medyan)* Araştırmacı tarafından değerlendirilen ** Bağımsız inceleme ** 9.4 10.4 5.2 5.4 0.42 [0.27-0.64] 0.47 [0.27-0.78] p<0,0001 p=0,003 En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR) %54,5 %10,5 p<0,0001 Genel Sağkalım (OS) (ay) 22.9 18.8 0.80 [0.47-1.37] p=0.4170 Araştırma amaçlı analiz (%40 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Oca 2011 n=86 n=87 PFS (ay olarak medyan), Araştırmacı tarafından değerlendirilen 9.7 5.2 0.37 [0.27-0.54] p<0,0001 En İyi Genel Yanıt Oranı (CR/PR) %58,1 %14,9 p<0,0001 OS (ay) 19.3 19.5 1.04 [0.65-1.68] p=0.8702 Güncellenmiş analiz (%62 OS matürite) (n=173) Kesim tarihi: Nisan 2012 n=86 n=87 PFS (ay olarak medyan) 10.4 5.1 0.34 [0.23-0.49] p<0,0001 OS*** (ay) 22.9 20.8 0.93 [0.64-1.36] p=0.7149 CR=komple yanıt; PR=kısmi yanıt * Hastalığın ilerlemesi veya ölüm riskinde %58 lik bir düşüş gözlemlenmiştir ** Araştırmacı ve IRC arasındaki genel uyum oranı %70 tir. *** Kemoterapi kolundaki hastaların daha sonra bir EGFR tirozin kinaz inhibitörü ile tedavi alan %82 si ve bu hastaların 2 si dışında tümünün daha sonra TARCEVA kullanması ile yüksek bir çapraz geçiş oranı gözlemlenmiştir. Birinci basamak kemoterapi sonrası idame KHDAK tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması) Birinci basamak kemoterapi sonrası idame KHDAK tedavisi olarak TARCEVA nın etkililiği ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BO18192, SATURN) araştırılmıştır. Bu çalışma, lokal ileri veya 4 siklus platin temelli dublet kemoterapi sonrası progrese olmamış metastatik KHDAK hastası olan toplamda 889 hasta üzerinde yapılmıştır. Hastalar, hastalık progresyonuna kadar günde bir kez oral yoldan olmak üzere 150 mg TARCEVA veya plasebo alacak şekilde 1:1 randomize edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktası tüm hastalarda progresyonsuz sağkalım (PFS) verilerini içermektedir. Referans demografik ve hastalık karakteristiği her iki tedavi grubu arasında iyi şekilde dengelenmiştir. ECOG PS>1, anlamlı hepatik veya renal komorbiditeleri olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmada, tüm popülasyon primer sonlanım noktası olan PFS (HR= 0.71 p<0.0001) ve sekonder sonlanım noktası olan genel sağkalım (OS) için olumlu sonuç göstermişlerdir. Buna karşın, en büyük fayda, EGFR aktive edici mutasyonları olan hastaların (n= 49) önceden tanımlanmış eksploratori analizlerinde görülmüştür ki bu durum önemli PFS faydası (HR=0.10, 95%GA, 0.04 ila 0.25; p<0.0001) ve genel sağkalım için 0.83 olan HR (95%GA, 0.34 ila 2.02) anlamına gelmektedir. EGFR mutasyonu pozitif olan plasebo hastalarının oluşturduğu alt grubun %67 si EGFR-TKI ile ikinci veya sonraki basamak tedavisi almışlardır. En az bir başarısız kemoterapi sonrası KHDAK tedavisi (monoterapi olarak TARCEVA uygulaması) İkinci-üçüncü basamak tedavi olarak TARCEVA ilacının etkililik ve güvenliliği randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (BR.21) gösterilmiştir. Bu çalışmada yer alan 731 hastada en az bir kemoterapi rejiminden sonra lokal olarak ilerlemiş veya metastatik KHDAK vardır. Hastalar günde bir kere oral olarak TARCEVA 150 mg veya plasebo almak üzere 2:1 oranında randomize edilmişlerdir. Çalışma son noktaları: genel sağkalım, progresyonsuz sağkalım (PFS), yanıt oranı, yanıt süresi, akciğer kanserine bağlı belirtilerin (öksürük, dispne ve ağrı) kötüleşmesine dek geçen süre ve güvenliktir. Birincil sonlanım noktası sağkalımdır. Demografik özellikler iki tedavi grubu arasında dengelidir. Hastaların üçte ikisi erkektir ve yaklaşık üçte birinde başlangıç Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG) performans durumu (PS) 2 olup, yüzde dokuzunda başlangıç ECOG PS üçtür. TARCEVA ve plasebo grubundaki hastaların sırasıyla %93 ve 92 kadarı daha önce platin içeren rejim ve sırasıyla %36 ve 37 kadarı taksan tedavisi almıştır. TARCEVA grubunda plaseboya göre ölüm için ayarlanan tehlike oranı (HR) 0.73 (%95 GA, 0.60-0.87) (p =0.001) olarak saptanmıştır. 12. ayda yaşayan hastaların oranı TARCEVA ve plasebo grupları için sırasıyla %31.2 ve 21.5 olarak saptanmıştır. Medyan genel sağkalım TARCEVA grubunda 6.7. ay iken (%95 GA, 5.5-7.8 ay) plasebo grubunda 4.7. aydır (%95 GA, 4.1-6.3. ay). Genel sağkalım üzerine etki farklı hasta alt kümelerinde incelenmiştir. Genel sağkalım üzerine TARCEVA etkisi şu hastalarda benzerdir: başlangıç performans durumu (ECOG) 2-3 (HR = 0.77, %95 GA, 0.6-1.0) veya 0-1 (HR = 0.73, %95 GA, 0.6-0.9), erkek (HR = 0.76, %95 GA, 0.6-0.9) veya kadın (HR = 0.80, %95 GA, 0.6-1.1),<65 yaş (HR = 0.75, %95 GA, 0.6-0.9) veya daha yaşlı hastalar (HR = 0.79, %95 GA, 0.6-1.0), daha önce bir rejim alan hastalar (HR = 0.76, %95 GA, 0.6-1.0) veya daha önce birden fazla rejim alan (HR = 0.75, %95 GA, 0.6-1.0), beyazlar (HR = 0.79, %95 GA, 0.6-1.0) veya Asyalı hastalar (HR = 0.61, %95 GA, 0.4-1.0), adenokarsinomu olanlar (HR = 0.71, %95 GA, 0.6-0.9) veya skuamöz hücreli karsinomu olanlar (HR = 0.67, %95 GA, 0.5-0.9). Şu hastalarda ise benzer değildir: diğer histolojileri olanlar (HR 1.04, %95 GA, 0.7-1.5), tanıda hastalığı evre IV olan hastalar (HR = 0.92, %95 GA, 0.7-1.2) veya tanıda hastalığı evre