Стиварга

Bir tarafta açık pembe bir film kabuğu ile kaplanmış oval tabletler, diğer tarafta “40” uygulanmış sıkarak - “BAYER”.

florimidin ilaçları ile kemoterapi görmüş veya gösterilmemiş hastalarda metastatik kolorektal kanser, vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF) karşı tedavi ve epidermal büyüme faktörü reseptörlerine karşı tedavi (EGFR) vahşi tip KRAS;

imatinib ve Sunitinib tedavisi veya bu tip tedavinin intoleransı ile ilerlediğinde hastalarda ameliyat edilemeyen veya metastatik gastrointestinal stromal tümörler.

İçeride, tabletler tamamen içme suyu ile yutulmalıdır. Stevearg'ın ilacı^® sadece antitümör tedavisi konusunda deneyimli bir doktor tarafından atanmalıdır.

Önerilen günlük Stevearg dozu^® 160 mg'dır (4 tablet. Her biri 40 mg). İlaç 3 hafta boyunca günde 1 kez reçete edilir. Önümüzdeki hafta (tedavinin başlamasından 4 hafta sonra), ilacın alımında bir kırılma meydana gelir. Kabul başlangıcından itibaren 4 hafta süren süre, Stevearg ilacıyla bir tedavi şeklidir^®.

Haplar, düşük (<% 30) miktarda yağ yedikten sonra her gün (günde 1 kez) alınır (bkz. Farmakokinetik).

Başka bir ilaç atlanırsa, hasta hapı hatırladığı anda aynı gün almalıdır. Kaçırılan alımı telafi etmek için bir gün içinde ilacın iki dozunu almamalısınız.

Stevearg ilacını aldıktan sonra kusma durumunda^® ek bir hap alınmamalıdır.

Tedavi, ilacın klinik etkinliği devam ettiği sürece veya kabul edilemez toksik etkisi meydana gelene kadar devam eder (bkz. "Özel talimatlar").

Dozun düzeltilmesi

Bireysel tolerans ve tedavinin güvenliği, tedavinin geçici olarak durdurulmasını ve / veya Stevearg dozunda bir azalmayı gerektirebilir^®.

Doz azaltımının her aşamasında doz düzeltmesi 40 mg'dır (1 tablo.). İlacın önerilen en küçük dozu Stevearg'dır^® günde 80 mg'dır. Maksimum günlük doz 160 mg'dır.

Tablo 1

Stevearg ilacının dozunun düzeltilmesi için öneriler^® palmiye-podosvenöz rediyodiyesestezi gelişimi ile

Tablo 2

Stevearg ilacının dozunun düzeltilmesi için öneriler^® karaciğer fonksiyonunun biyokimyasal parametrelerinin bozulması ile (bkz. "Özel talimatlar")

Özel hasta grupları

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Regorafenibin çıkarılmasında karaciğer büyük önem taşır. Stevearg ilacının etkilerinde klinik olarak anlamlı bir fark yoktu^® sekonder (Child-Pew sınıflandırmasına göre A sınıfı) ve orta (Child-Pew sınıflandırmasına göre B sınıfı) olan hastalarda, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla karaciğer fonksiyon bozukluğu bozuldu. Orta ve orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastaların dozu düzeltmeleri gerekmez. Stivarg ilacı ile tedavinin arka planına karşı karaciğer fonksiyonunun izlenmesi önerilir^® bu hasta kategorisinde (bkz. Farmakokinetik, Özel Talimatlar). Stevearg ile tedavi önerilmez^® Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child Pugh sınıflandırmasına göre C sınıfı), çünkü ilacın bu hasta kategorisinde kullanımı araştırılmamıştır.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar. Klinik çalışmalar Stevearg ilacının güvenliği ve etkinliği konusunda önemli farklılıklar göstermemiştir^® hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda, kulüp filtrasyon oranı (RSKF) 60-89 ml / dak / 1.73 m'dir² böbrek fonksiyonu normal olan hastalara kıyasla. Farmakokinetik hakkındaki sınırlı veriler, ortalama böbrek yetmezliği derecesi olan hastalarda (rSKF 30-59 ml / dak / 1.73 m) maruziyette farklılıklar ortaya koymamıştır²).

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar ilacın dozunun azaltılması gerekli değildir (bkz. Farmakokinetik). Stevearg ilacının kullanımı^® Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (rSKF <30 ml / dak / 1.73 m²) çalışılmadı.

Çocuklar. Stevearg ilacının atanmasının güvenliği ve verimliliği^® 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde yerleşik değildir.

Yaşlı hastalar. Klinik çalışmalar Stevearg ilacının güvenliği ve etkinliği konusunda önemli farklılıklar göstermemiştir^® yaşlı (65 yaş ve üstü) hastalarda genç hastalara göre. Yaşlı hastalar doz düzeltmesine ihtiyaç duymazlar (bkz. Farmakokinetik).

Zemin. Klinik çalışmalar Stevearg ilacının güvenliği ve etkinliği konusunda önemli farklılıklar göstermemiştir^® erkek ve kadın hastalar arasında. Hastanın cinsiyetine bağlı olarak ilacın dozunun düzeltilmesi gerekli değildir (bkz. Farmakokinetik).

Etnik köken. Klinik çalışmalar Stevearg ilacının güvenliği ve etkinliği konusunda önemli farklılıklar göstermemiştir^® farklı etnik gruplardaki hastalarda. Hastanın etnik kökenine bağlı olarak ilacın dozunun düzeltilmesi gerekli değildir (bkz. Farmakokinetik).

regoraphenibu veya ilacın bir parçası olan herhangi bir bileşene karşı aşırı duyarlılık;

şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh sınıflandırmasına göre C sınıfı);

ciddi derecede böbrek yetmezliği (klinik deneyim yok);

gebelik;

emzirme dönemi (bkz. “Hamilelik ve emzirme başvurusu”);

18 yaşına kadar çocukluk.

SÜREKLİLİK İLE

Aşağıdaki durumlarda ilacı reçete ederken ek dikkat gösterilmelidir:

hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu için;

bir mutasyon varlığında KRAS tümörde;

kanama risk faktörlerinin varlığında ve antikoagülanlar ve kanama riskini artıran diğer ilaçlarla birlikte kullanımda;

koroner kalp hastalığı ile.

Üreme çağındaki kadınların Stevearg ilacının tehlikeleri hakkında bilgilendirilmesi gerekir^® fetus için. Tedavi sırasında ve Stevearg ilacı ile tedaviden sonra 8 hafta boyunca^® üreme çağındaki kadınlar ve erkekler güvenilir doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Stevearg ilacının kullanımına ilişkin veriler^® hamile kadınlar yoktur. Regoraphenib'in etki mekanizması göz önüne alındığında, Stevearg ilacının olumsuz etkisi mümkündür^® fetüste. Hayvan çalışmaları, regoraphenib'in üreme toksisitesini göstermiştir.

Regoraphenib ve dişi sütlü metabolitlerinin ayırt edilip edilmediği tespit edilmemiştir. Hayvan çalışmaları, restoraphenib ve metabolitlerinin anne sütü ile salgılandığını göstermiştir. Regorafenibin küçük çocukların büyümesi ve gelişmesi üzerindeki olumsuz etkisi göz ardı edilemeyeceğinden, Stevearg ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır^®.

Doğurganlık. İnsan doğurganlığı üzerindeki etkisini değerlendirmek için regorafenib kullanımı üzerine özel bir çalışma yapılmamıştır. Hayvan çalışmaları erkek ve kadın doğurganlığında bir azalma göstermiştir.

İlaç Stevearg'ın genel güvenlik profili^® Faz III plastik kontrollü klinik çalışmalarda tedavi gören 1.200'den fazla hastayı içeren klinik çalışmalarda tahmin edilmektedir. Bu grupta metastatik kolorektal kanserli 500 hasta ve gastrointestinal stromal tümörlü 132 hasta vardı.

Klinik çalışmalarda, en sık görülen istenmeyen reaksiyonlar (hastaların% 30'u) asteni / yorgunluk, avuç içi önleyici rediyotrosestezi, ishal, iştah azalması ve gıda tüketimi, artan kan basıncı, disfoni ve enfeksiyondur.

Stevearg ilacını alırken en ciddi istenmeyen reaksiyonlar^® karaciğer lezyonları, kanama, CCT örneklemesi vardı.

Aşağıdakiler, Stevearg ilacını kullanırken belirtilen istenmeyen fenomenlerdir^® klinik deneyler sırasında, aşağıdaki derecelendirmeye göre oluşum sıklığına göre dağıtılır: çok sık (≥1 / 10), sıklıkla (≥1 / 100 ila <1/10), seyrek olarak (≥1 / 1000 ila <1 / 100), nadiren (≥1 / 1000'den <1/1000'e).

Belirli bir reaksiyonu, eş anlamlılarını ve ilgili durumlarını sınıflandırmak ve tanımlamak için en uygun terim kullanılır MedDRA.

Her frekans grubunda, önemlerini azaltmak için istenmeyen fenomenler sunulmaktadır.

Kan ve lenfatik sistemden: çok sık - trombositopeni, anemi; sık - lökopeni.

Kalbin ve kan damarlarının yanından: çok sık - kanama¹, AD'yi artırın; seyrek olarak - miyokard enfarktüsü, miyokardiyal iskemi, hipertansiyon.

Solunum sisteminden göğüs organları ve mediastinum: çok sık - disfoni.

Deriden ve deri altı dokusundan: çok sık - palmiye-rehin kırmızı kan desestezi, deri döküntüsü, alopesi; sıklıkla - cilt kuruluğu, eksfolyatif dermatit; seyrek olarak - tırnak hasarı, multiform eritem; nadiren - Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz.

LCD'nin yanından: çok sık - ishal, stomatit, kusma, bulantı; sık sık - bir tat bozukluğu, ağız kuruluğu mukozası, gastroözofageal reflü, gastroenterit; seyrek olarak - LCD'nin bozulması¹, fistül LCD .

Karaciğer ve safra yolundan: çok sık - hiperbilirubiyemi; sıklıkla - artan transaminaz aktivitesi; seyrek olarak - ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyonu^1.2.

Sinir sisteminin yanından: çok sık - baş ağrısı; sık sık - titreme; nadiren - tersinir ensefalopati sendromu.

İskelet kasının ve bağ dokusunun yanından: sık sık - kas iskelet sertliği.

Böbreklerden ve idrar yollarından: sık - proteinüri.

Endokrin sistemden: sık sık - hipotiroidizm.

Metabolizma ve beslenme açısından: çok sık - iştah ve gıda tüketiminde azalma; sıklıkla - hipokalemi, hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipomagnezi, hiperürisemi.

Laboratuvar ve alet verileri: çok sık - vücut ağırlığında bir azalma; genellikle - amilaz ve lipaz aktivitesinde bir artış, MHO'nun normal değerinden bir sapma .

İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler dahil): nadiren - keratoakantoma / düz hücreli cilt kanseri.

Bulaşıcı ve paraziter hastalıklar: çok sık - enfeksiyonlar.

Uygulama yerinde genel bozukluklar ve bozukluklar: çok sık - asteni / genel halsizlik, çeşitli lokalizasyon ağrısı, vücut sıcaklığının arttırılması, mukoza zarının iltihabı.

¹ Olumsuz reaksiyon sonucu ölümcül sonuç bildirilmiştir.

² Karaciğerin Uyuşturucu Suistimali Uluslararası Çalışma Uzmanları Grubu kriterlerine uygun olarak.

Karaciğer lezyonları. Tüm klinik çalışmalara katılan ve Stivarg ilacı ile tedavi gören 1.200'den fazla hastadan üç hastada şiddetli ölümcül karaciğer lezyonları gözlendi^® (% 0.25). Bu hastaların ikisinde karaciğerde metastaz vardı. Bu hastalarda karaciğer fonksiyon bozukluğu tedavinin ilk iki ayında başladı ve bilirubin konsantrasyonunda bir artış ile birlikte transaminaz aktivitesinde> 20 × VGN'lik bir artışla hepatositlere verilen hasar ile karakterize edildi. Karaciğer biyopsisi sonucunda, iki hastada inflamatuar infiltratlı karaciğer hücrelerinin nekrozu tespit edildi.

Kanama. Faz III'ün iki plasebo kontrollü çalışmasında, Stevearg ilacını alan hastalarda toplam kanama oranı^®% 19.3 olarak gerçekleşti. Çoğu kanama vakası hafif veya orta şiddette idi (1. ve 2. derece:% 16.9). En sık not edilen burun kanaması (% 7.6).

Stevearg ilacını alan hastalarda ölümcül sonuçlar^®nadiren not edildi (% 0.6) ve daha sık solunum, sindirim ve genitoüriner sistemlere verilen hasarla ilişkilendirildi.

Enfeksiyonlar. Faz III'ün iki plasebo kontrollü çalışmasında, Stivarg ile tedavi gören hastalarda bulaşıcı hastalıklar daha sık kaydedilmiştir^®plasebo alan hastalara kıyasla (tüm dereceler:% 14.4'e kıyasla% 31). Stevearg ilacını alan hastalarda daha sık enfeksiyonlar^®hafif veya orta şiddette (1. ve 2. derece:% 22.9) ve idrar yolu enfeksiyonları (% 6.8), nazofarenit (% 4.2), ayrıca cilt kandidiyazı ve mukoza ve sistemik mikoz (% 2.4) içeriyordu. Stevearg ilacını alan hastalarda enfeksiyon gelişmesine bağlı ölüm sıklığında herhangi bir fark yoktu^® (% 0.6) ve plasebo alan hastalarda (% 0.6).

Palm-gümüş rediesesestezi. Faz III'ün plasebo kontrollü bir çalışmasında, Stevearg ilacını alan metastatik kolorektal kanseri olan hastalarda palmiye preslenmiş redytrodisestezinin ortaya çıkma sıklığı^®,% 45.2 ve plasebo alan hastalarda -% 7.1 idi. Gastrointestinal stromal tümörleri olan hastalarda plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında, Stivarg tedavisi alan hastalarda palmiye reçete edilen rediyodizestezi insidansı% 66.7 idi^®ve% 15.2 - plasebo alan hastalarda. Her iki çalışmada da, Stevearg ilacını alan hastalarda palmiye-fenöz redytrodiesestezi vakalarının çoğu^® ilk tedavi döngüsü sırasında not edildi ve hafif veya orta şiddette (1. ve 2. derece: metastatik kolorektal kanserli hastalarda% 28.6 ve gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda% 44.7). 3. derecenin ladonna-gümüş eritrodisestezi insidansı, metastatik kolorektal kanserli hastalarda% 16.6 ve gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda% 22 idi.

Kan basıncını artırma. Metastatik kolorektal kanserli hastalarda plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında, Stevearg ilacını alan hastalarda toplam AD artışı insidansı% 30.4 idi^®ve plasebo alan hastalarda% 7.9. Fazın plasebo kontrollü bir çalışmasında, gastrointestinal stromal tümörleri olan hastalarda, artan kan basıncı vakalarının toplam sıklığı% 59.1 idi - Stevearg ilacını alan hastalarda^®ve% 27.3 - plasebo alan hastalarda. Her iki çalışmada da, Stevearg ilacını alan hastalarda AD vakalarının çoğu artar^®ilk tedavi döngüsü sırasında kaydedildi. Aynı zamanda, artan kan basıncı vakalarının hafif ve orta şiddeti vardı (1. ve 2. derece: metastatik kolorektal kanserli hastalarda% 22.8 ve gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda% 31.1). 2. derecenin artan kan basıncı vakalarının sıklığı% 7.6 (kolorektal kanserli hastalarda) ve% 27.3 (gastrointestinal stromal tümörlü hastalarda) idi. Gastrointestinal stromal tümörü olan bir hastada AD'de 4. derecenin bir artış vakası kaydedildi.

Proteinüri. Metastatik kolorektal kanserli hastalar arasında plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında, Stivarg ilacı ile tedavi gören hastalarda tedavi ile ilişkili proteinüri vakalarının sıklığı% 7.4 idi^®plasebo alan hastalarda% 2.4 ile karşılaştırılmıştır. İlaç Stevearg grubundan hastaların% 40.5'inde proteinüri geliştikten sonra^® ve plasebo grubundaki hastaların% 66,7'si orijinal değere dönmedi. Gastrointestinal stromal tümörleri olan hastalarda plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında, Stevearg ilacı ile tedavi gören hastalarda proteinüri vakalarının toplam sıklığı% 6.8 idi^®plasebo alan hastalarda% 1.5 ile karşılaştırılmıştır.

Kalbin ve kan damarlarının yanından. Devam eden tüm klinik çalışmalarda, Stivarg tedavisi alan hastalarda kalp bozuklukları (her ölçüde) şeklinde istenmeyen fenomenler daha sık kaydedilmiştir (% 10.4'e göre 20.5)^®Stevearg ilacı ile tedavi gören hastalara göre 75 yaş ve üstü (N = 78)^®75 yaşın altında (N = 995).

Laboratuvar ve alet verileri. Stivarg ilacı ile tedavi gören hastaların% 26.1'inde faz III'ün iki plasebo kontrollü çalışmasında^®plasebo alan hastaların% 15.1'inde TTG konsantrasyonu VGN'den yüksekti. Stivarg tedavisi alan hastaların% 6.9'unda VGN'den 4 kat daha yüksek TTG değerleri kaydedildi^®ve plasebo alan hastaların% 0.7'sinde. Stevearg tedavisi alan hastaların% 25.6'sında normun alt sınırından daha az serbest triiyodotironin (T3 içermeyen) konsantrasyonu gözlenmiştir^®ve plasebo alan hastaların% 20.9'unda. Serbest tiroksin (T4 içermeyen) konsantrasyonu, Stivarg ilacı ile tedavi grubundaki hastaların% 8'inde normun alt sınırından daha azdır^® ve plasebo grubundaki hastaların% 6.6'sı. Genel olarak, Stevearg ile tedavi gören hastaların yaklaşık% 7'si^®ikame hormon tedavisinin kullanılmasını gerektiren hipotiroidizm gelişmiştir.

Belirtiler : klinik çalışmalarda, ilacın maksimum günlük dozu Stevearg'dır^® 220 mg idi. İlacın belirli bir dozunda en sık görülen istenmeyen reaksiyonlar cilt, disfoni, ishal, mukoza zarının iltihabı, ağız boşluğunun kuru mukoza zarları, iştah azalması, artan kan basıncı ve genel zayıflıktan kaynaklanan istenmeyen reaksiyonlardı.

Tedavi: spesifik antidot bilinmemektedir. Doz aşımı durumunda, Stevearg ilacını almak^® standart semptomatik tedavi kesilmeli ve uygulanmalıdır. Durum stabilize olana kadar hasta bir doktor tarafından izlenmelidir.

Etki mekanizması. Regorafenib, tümör anjiyogenezinde yer alan kinazlar dahil olmak üzere çok sayıda protein kinazın inhibitörüdür (VEGFR -1, -2, -3, TIE2), onkojenez (KİT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF^F600E) ve tümör mikro ortamı (PDGFR, FGFR).

Özellikle, regorafenib mutant kinazu inhibe eder KİT, gastrointestinal sistemin stromal tümörlerinin gelişiminde anahtar bir onkojenik faktör. Bu nedenle, regoraphenib tümör hücrelerinin çoğalmasını engeller. Klinik öncesi çalışmalar, regorafenibin, kolorektal kanser ve gastrointestinal stromal tümörler dahil olmak üzere çok çeşitli tümör modelleri üzerinde belirgin bir antitümör etkisine sahip olduğunu göstermiştir. İlacın etkisi anti-anjiyojenik ve anti-proliferatif etkileri ile ilişkilidir. Ek olarak, regorafenib anti-metastatik bir etki gösterir in vivo İlacın insan vücudundaki ana metabolitleri (M-2 ve M-5) modeller üzerindeki etkinliklerinde. in vitro ve in vivo regoraphenib ile karşılaştırılabilir.

Emme. Regoraphenib tabletlerini aldıktan sonra, yutma çözeltisine kıyasla ortalama nispi biyoyararlanımı% 69-83'tür.

C'nin ortalama değeri_mak bir kan plazmasındaki regorafenib, 160 mg (4 tablet) tek bir oral dozdan yaklaşık 3-4 saat sonra yaklaşık 2.5 mg / l'dir. Her biri 40 mg).

En yüksek regorafenib konsantrasyonu ve ana farmakolojik olarak aktif metabolitleri M-2 (N-oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmetel), kahvaltıdan sonra yüksek bir kahvaltıdan sonra düşük yağ içeriğine sahip kahvaltıdan sonra elde edilir. yağ içeriği veya aç karnına alma. Aç karnına almakla karşılaştırıldığında, düşük yağ içeriğine sahip kahvaltıdan sonra alındığında regorafenib maruziyeti% 48 ve düşük yağ içeriğine sahip kahvaltıdan sonra alındığında% 36 artar. Aç karnına almakla karşılaştırıldığında, düşük yağ içeriğine sahip kahvaltıdan sonra regorafenib alırken M-2 ve M-5 metabolitlerinin maruziyeti daha yüksektir ve yüksek yağ içeriğine sahip kahvaltıdan sonra alındığında daha düşüktür.

Dağıtım. AUC, dozun alınmasından sonraki 24 saat içinde, ilacın karaciğer ve bağırsak resirkülasyonu ile ilişkili olan hem regorafenib hem de ana dolaşım metabolitleri için birkaç tepe gösterir. Regorafenibin kan plazma proteinleri ile ilişkisi in vitro yüksek ve% 99.5.

Metabolizma. Regorafenib metabolizması esas olarak karaciğerde CYP3A4 izoferasyonunun aracılık ettiği oksidasyon ve UGT1A9'un aracılık ettiği glukuronasyon ile gerçekleştirilir. Plazmada iki ana ve altı ikincil regorafenib metaboliti tespit edilir. Regorafenib M-2 (N-oksit) ve M-5'in (N-oksit ve N-desmetil) kan plazmasında dolaşan ana metabolitiğin farmakolojik aktivitesi ve C'si vardır_ssC'ye benzer_ss regorafenib.

İn vitro M-2 ve M-5'in kan proteinleri ile bağlantısı, regorafenibinkinden daha yüksektir ve sırasıyla% 99.8 ve 99.95'tir.

Metabolitler, LCD'nin mikroflorası ile geri yüklenebilir ve hidrolize edilebilirken, konjuge olmayan bir ilacın ve metabolitlerinin (peçe-peel geri dönüşümü) yeniden emilmesi mümkündür.

Sonuç. T_1/2 regorafenib ve plazmadan gelen M-2 metaboliti, içe doğru alındıktan 20 ila 30 saat sonradır. Orta T_1/2 M-5 metaboliti yaklaşık 60 saattir (40-100 saat).

Radyoaktif ilacın dozlarının yaklaşık% 90'ı, alınmasından sonraki 12 gün içinde taburcu edilir, % 71'i bağırsaklardan atılır (% 47 - başlangıç bileşiği ve% 24 - metabolitler şeklinde) ve yaklaşık% 19 - glukuronid formundaki böbrekler tarafından. Dengede, glukuronidlerin böbrekler tarafından çıkarılması azalır ve% 10'dan azdır. Kalov kütlelerinde bulunan başlangıç bileşiği, glukuronidlerin gastrointestinal bölünmesi veya M-2 (N oksit) metabolitinin geri kazanım ürünü veya emilmemiş ilacın geri kalanı olabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama. C'de regorafenibin sistemik etkileri_ss 60 mg'a kadar bir dozda ve 60 mg'dan daha yüksek dozlarda orantılı olarak daha az dozda artar. İlacın C'de birikmesi_ss plazmada T'ye karşılık gelen konsantrasyonun yaklaşık 2 katı_1/2 ve ilaç alım sıklığı.

Regoraphenib'in 160 mg'lık bir dozda oral yoldan verilmesinden sonra ortalama C_ss kan plazmasında 3.9 mg / l'ye (8.1 μmol) ulaşır. C oranı_mak ve C_min kan plazmasındaki regorafenib 2'den azdır.

Her iki metabolit için, M-2 ve M-5, kan plazmasında doğrusal olmayan birikim ile karakterizedir. Tek bir regorafenib alımından sonra, M-2 ve M-5 metabolitlerinin konsantrasyonları orijinal bileşiğin konsantrasyonundan çok daha düşüktür. C_ss M-2 ve M-5, C ile karşılaştırılabilir_ss regorafenib.

Çeşitli hasta gruplarında farmakokinetik

Karaciğer fonksiyonunun ihlali. Hafif (Child-Pew sınıflandırmasına göre A sınıfı) veya orta (Child-Pew sınıflandırmasına göre B sınıfı) karaciğer yetmezliği olan hastalarda, regorafenibin farmakokinetik parametreleri normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlarla aynıydı. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıflandırmasına göre C sınıfı), regorafenibin farmakokinetiği araştırılmamıştır. Regorafenibin çıkarılmasında karaciğer büyük önem taşıdığından, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın etkisini arttırmak mümkündür (bkz. "Özel talimatlar").

Böbrek fonksiyonlarının ihlali. Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, regorafenib ve metabolitleri M-2 ve M-5'in dengede maruz kalması, normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda olduğu gibidir. Şiddetli böbrek yetmezliği veya böbrek yetmezliğinin terminal aşaması olan hastalarda, regorafenibin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yaşlılık. 29 ila 85 yaş arasındaki hastalarda yaşın regorafenibin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bulunamamıştır.

Zemin. Cinsiyete bağlı olarak regorafenibin farmakokinetiğinde herhangi bir fark bulunmadı.

Etnik köken. Etnik bir gruba bağlı olarak regorafenibin farmakokinetik parametrelerinde herhangi bir fark bulunmadı.

Kalbin elektrofizyolojisi / QT uzaması . Kanserli hastalarda, 160 mg'lık bir dozda regorafenib alınırken QT aralığının dengede uzaması ortaya çıkmadı.

• Anti-fumor - protein kinaz inhibitörü [Farguid - protein kinaz inhibitörleri]

Farmakokinetik etkileşimler

SUR3A4 indükleyicileri / CYP3A4 ve UGT1A9 inhibitörleri. İn vitro regorafenibin sitokrom CYP3A4 ve UDF-GT (UGT1A9) tarafından metabolize olduğu gösterilmiştir. Ketokonazol kullanımı (18 gün boyunca 400 mg) — CYP3A4 izopherme inhibitörü — tek bir regorafenib alımı ile birleştirilir (5. günde 160 mg) ortalama maruziyette artışa neden oldu (AUC) yaklaşık% 33 oranında regorafenib ve aktif metabolitlerinin ortalama etkisinde bir azalma, M-2 (N oksit) ve M-5 (N-oksit ve N-desmeetil) yaklaşık% 90. Stevearg ilacının kullanılması önerilmez^® güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte (ör. klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, periconazole, telitromisin ve variconazole), çünkü regoraphenib'in stabil bir durumda ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) etkileri üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Regorafenib tedavisi sırasında güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (örneğin, mefenamin asit, diflunizal ve niflumik asit) kullanılması önerilmez, çünkü bunların regorafenib ve metabolitlerinin dengeye maruz kalması üzerindeki etkileri araştırılmamıştır.

Rhympin kullanımı (9 gün boyunca 600 mg) — CYP3A4 güçlü indüktör — tek bir regorafenib alımı ile birleştirilir (7. günde 160 mg) ortalama maruziyette bir azalmaya yol açtı (AUC) yaklaşık% 50 oranında regorafenib, aktif M-5 metabolitinin ortalama etkisini 3-4 kat arttırır, aynı zamanda, aktif M-2 metabolitinin maruziyetinde herhangi bir değişiklik olmamıştır.

Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri (ör. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) regoraphenib metabolizmasını artırabilir. Stevearg ilacının kullanılması önerilmez^® CYP3A4 güçlü indükleyiciler ile birlikte veya CYP3A4'ü etkilemeyen veya en aza indirmeyen ilaçları seçin.

UGT1A1 ve UGT1A9 substratları. İn vitro regorafenibin ve aktif M-2 metabolitinin, eylem altında glukuronizasyonu inhibe ettiği gösterilmiştirUGT1A1 ve UGT1A9M-5 metaboliti baskı yaparken UGT1A1 sadece dengede elde edilen konsantrasyonlarda in vivo.

İrinotek'in atanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib kullanımı, SN-38 substratının ortalama etkisinde (AUC) bir artışa yol açtı UGT1A1 ve irinotekanın aktif metaboliti yaklaşık% 44 oranında. İronikasanın EAA'sında da yaklaşık% 28'lik bir artış oldu. Bu veriler, regorafenibe'nin birlikte kullanımının, substratların sistem maruziyetini artırabileceğini göstermektedir UGT1A1 ve UGT1A9.

Meme kanseri direnç proteini (BCRP) ve R-glikoprotein substratları. İn vitro regorafenibin (IC₅₀ yaklaşık 40-70 nmol) ve M-2 metabolitleri (IC₅₀ 390 nmol) ve M-5 (IC₅₀ 150 nmol) meme kanseri dirençli protein inhibitörleridir BCRP (meme kanseri direnç proteini) Regorafenib (IC .₅₀ yaklaşık 2 mikron) ve metaboliti M-2 (IC₅₀ 1.5 μmol) R-glikoproteini inhibe eder. Regoraphenibum ile kombine kullanım, ilişkili BCRP substratlarının plazma konsantrasyonunu artırabilir (örn. metotreksat) veya R-glikoprotein substratları (ör. digoksin).

R-glikoprotein ve BCRP inhibitörleri / R-glikoprotein ve BCRP uyarıcıları . Araştırma in vitro regorafenib M-2 ve M-5 metabolitlerinin R-glikoprotein ve BCRP substratları olduğunu gösterir. BCRP ve R-glikoproteinin inhibitörleri ve uyarıcıları M-2 ve M-5'in maruz kalmasına müdahale edebilir. Bu araştırma sonuçlarının klinik önemi bilinmemektedir.

CYP izoformunun seçici substratları . İn vitro regorafenibin, elde edilen konsantrasyonlarda sitokrom CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6'nın rekabetçi bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir in vivo kararlı durumda (C_mak plazma 8.1 μmol). İn vitro CYP3A4 ve CYP2C19 için inhibitör etki daha az belirgindir. 14 gün boyunca 160 mg'lık bir dozda regorafenib alımının CYP2C8 marker substratlarının (roziglitazon), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (oprazol) ve CYP3A4'ün (midazolam) farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için bir çalışma yapılmıştır. Farmakokinetik veriler, regorafenibin CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratları ile birlikte kullanılabileceğini göstermektedir. Aynı zamanda, ilaçlar arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim yoktur.

Antibiyotikler. Konsantrasyon zamanı profili, regorafenib ve metabolitlerinin hepatik bağırsak dolaşımına maruz kalabileceğini gösterir (bkz. Farmakokinetik). LCD'nin florasını etkileyen antibiyotiklerin birlikte kullanımı, regorafenibin karaciğer ve bağırsak dolaşımını bozabilir ve maruziyetinde bir azalmaya yol açabilir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkinliğindeki azalmanın nedeni olabilir.

Safra asidi tuzlarının kapsamlı bileşikleri. Regorafenib ve metabolitleri M-2 ve M-5'in karaciğer ve bağırsak dolaşımına maruz kalması muhtemeldir (bkz. “Farmakokinetik). Kolesterol ve kolesterol gibi safra asidi tuzlarının kapsamlı bileşikleri, potansiyel olarak daha düşük maruziyete yol açabilecek emilimi (veya yeniden emilimi) etkileyen çözünmeyen kompleksler oluşturan regoraphenib ile etkileşime girebilir. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik değeri bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkinliğinde bir azalmaya yol açabilir.

Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.

Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra uygulamayın.

Bir film kabuğu ile kaplanmış tabletler, 40 mg. Her biri 28 tablet. sızdırmazlık ekli vidalı kapaklı opak beyaz bir PEWP şişesinde nem emici ve şişeyi çocuklar tarafından açmaya karşı bir cihaz. 1 veya 3 fl. bir karton pakete yerleştirilir.

Tarifine göre.

Karaciğer üzerindeki etki

Stivarg ile tedavi gören hastalarda^®, genellikle karaciğer fonksiyonunun (ALT, ACT ve bilirubin) biyokimyasal göstergelerinin değerlerinde sapmalar kaydedildi. Hastaların küçük bir bölümünde, ciddi bozulmuş karaciğer fonksiyon göstergeleri (3-4. Şiddet) ve klinik olarak eksprese edilmiş karaciğer fonksiyon bozukluğu (dah. ölümcül) (bkz. "Kombalama efektleri").

Stevearg ile tedaviye başlamadan önce^® Karaciğer fonksiyonunun göstergelerinin (ACT, ALT, bilirubin) belirlenmesi tavsiye edilir. Tedavinin ilk iki ayında, karaciğer fonksiyonu en az 2 haftada bir, daha sonra ayda en az 1 kez ve ayrıca klinik göstergelere göre izlenmelidir.

Regorafenib bir UDF-GT inhibitörü olduğundan (UGTEA1)Gilbert sendromlu hastalarda, hafif eksprese edilmiş dolaylı (konjuge olmayan) hiperbilirubinemi görünümü mümkündür (bkz. "Etkileşim"). Stevearg ilacı ile tedavi gören hastalarda^®, tedavi ile ilişkili karaciğer fonksiyon göstergelerinde bir bozulma vardır (mekanik sarılık veya altta yatan hastalığın ilerlemesi gibi açık bir alternatif nedenin yokluğunda), doktor ilacın dozunu değiştirmeli ve hastanın durumunu izlemelidir (bkz. . “Uygulama yöntemi ve dozlar”, tablo 1).

Regorafenibin çıkarılmasında karaciğer büyük önem taşır. Stevearg ilacını kullanırken^® hafif ila orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, hastanın durumunun dikkatle izlenmesi gerekir (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”). Stevearg ilacının kullanılması önerilmez^® Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew sınıflandırmasına göre C sınıfı), bu hasta kategorisinde çalışılmadığından (ilacın maruziyetini arttırmak mümkündür).

Gende tümör ve mutasyon olan hastalar KRAS

Gen mutasyonu olan hastalarda KRAS ilerleme olmadan hayatta kalma oranlarında önemli bir iyileşme (WBP) vardı ve genel sağkalım (OV) üzerinde sayısal olarak daha zayıf bir etki kaydedildi (bkz. "Farmakodinamik"). Terapi ile ilişkili önemli toksisite göz önüne alındığında, doktorlara gende mutasyonu olan tümörlü hastalara regorafenib reçete etmenin yararlarını ve risklerini dikkatle değerlendirmeleri tavsiye edilir KRAS.

Kanama

Stevearg ilacını alan hastalarda^®, ölümcül sonuçları olan bazı durumlarda kanama olaylarının sıklığında bir artış kaydedildi (bkz. "Kombalama efektleri"). Kanama için risk faktörleri varsa ve antikoagülanlarla birlikte atandığında (ör. warfarin, fenprocumont) veya kanama, koagülogram ve genel kan testi riskini artıran diğer ilaçlar izlenmelidir. Acil tıbbi müdahale gerektiren şiddetli kanama meydana geldiğinde, Stevearg ile tedavinin durdurulmasına dikkat edilmelidir^®.

Miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü

Uyuşturucu Stevearg alırken^® miyokard iskemisi ve miyokard enfarktüsü insidansında bir artış vardı (bkz. "Kombalama efektleri").

Kararsız anjina pektoris veya anjina pektoris görünümü olan hastalar (Stevearg ile tedaviye başlamadan 3 ay önce)^®), yakın zamanda yapılan bir miyokard enfarktüsü (Stevearg ile tedaviye başlamadan 6 ay önce)^®) ve New York Kardiyoloji Derneği sınıflandırmasına göre derece 2 ve üstü kalp yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalardan çıkarılmıştır.

IBS'li hastalarda miyokard iskemisinin klinik belirtileri ve semptomları izlenmelidir. İskemi ve / veya miyokard enfarktüsü meydana gelirse, Stevearg tedavisi kesilmelidir^® durumu normalleştirmek için. Tedaviye devam etmeye karar verirken, doktor her bir hastada ilacı potansiyel riskle almanın faydalarının oranını değerlendirmelidir. İskeminin klinik belirtileri devam ederse, tedaviye devam edilmemelidir.

Tersinir arka ensefalopati sendromu

Stevearg ilacını alan hastalarda^®geri dönüşümlü arka ensefalopati gelişimi vakaları kaydedildi (bkz. "Kombalama efektleri"). Tersinir sırt ensefalopatisi, bazen arteriyel hipertansiyon ile birlikte kramplar, baş ağrıları, bilinç değişiklikleri, görme bozukluğu veya kortikal körlük şeklinde kendini gösterdi. Tanıyı doğrulamak için hastalar beyin tomografisi yapmalıdır. Tersinir arka ensefalopatinin gelişmesi durumunda, Stevearg ilacı ile tedavi kesilmelidir^®, AD kontrol ve bakım tedavisi yapın.

Uyanma ve fistül LCD

Stevearg ilacını alan hastalarda^®, LCD örnekleme vakaları ve LCD fistül oluşumu kaydedildi (bkz. "Teminat eylemleri"). Bu olaylar karın boşluğundaki tümörlerle ilişkiliydi. LCD'nin örneklenmesi veya Stevearg ilacı ile fistül tedavisi oluşumu durumunda^® durdurulmalı.

Kan basıncını artırma

Stevearg ilacı ile tedavinin arka planına karşı^® kan basıncında artış sıklığında bir artış kaydedildi (bkz. "Kombalama efektleri"). Stevearg ilacı ile tedavi öncesi ve sırasında^® AD düzenli olarak izlenmeli ve artışı kabul edilen tedavi standartlarına göre ayarlanmalıdır. Yeterli antihipertansif tedaviye dirençli şiddetli veya kalıcı arteriyel hipertansiyon gelişimi durumunda, doktor tedaviyi geçici olarak kesmeli ve / veya ilacın dozunu azaltmalıdır (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”). Hipertansif krizin gelişmesi durumunda, Stivarg ilacı ile tedavi^® geri alınmalı.

Yara iyileşmesinin ihlali

Kapsamlı cerrahi müdahaleler durumunda, Stevearg ile tedavinin geçici olarak kesilmesi önerilir^®çünkü antianjiyojenik özelliklere sahip ilaçlar yara iyileşmesini engelleyebilir veya kötüleştirebilir. Cerrahi müdahalelerden sonra tedaviye devam etme kararı, yara iyileşmesinin yeterliliğinin klinik değerlendirmesine dayanmalıdır.

Cilt toksisitesi

Stevearg ilacını alırken en sık görülen istenmeyen reaksiyonlar^® palmiye-podosvenöz rediyodiyesestezi ve döküntü idi (bkz. "Teminat eylemleri"). Avuç içi avlı eritrodiesesestezinin gelişmesini önlemek için mısır oluşumu izlenmeli ve tabanlar ve avuç içi üzerindeki basıncı önlemek için ayakkabı ve eldivenler için özel astarlar kullanılmalıdır. Ladonna-silak eritrodisestezi, keratolitik kremleri (örneğin, sadece etkilenen cilt bölgelerine uygulanması gereken üre bazlı kremler, salisilik asit veya alfa-hidroksil asit) ve semptomları hafifletmek için bol miktarda nemlendirici kremleri tedavi etmek. Gerekirse, tedaviyi geçici olarak durdurun ve / veya Stivarg dozunu azaltın^® veya ciddi veya tekrarlayan cilt reaksiyonları vakalarında, Stevearg ilacı ile tedavi^® dur (bkz. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Laboratuvar göstergelerinin sapmaları

Stevearg ilacını kullanırken^® elektrolitik bozuklukların (hipofosfatemi, hipokalsemi, hiponatremi ve hipokalemi dahil) ve metabolik bozuklukların (TTG konsantrasyonunda bir artış, amilaz aktivitesinde bir artış dahil) sıklığında bir artış kaydedildi. Normdan sapmalar genellikle hafif veya orta derecedeydi ve klinik belirtiler eşlik etmedi. Elektrolit bozuklukları veya metabolik bozukluklar durumunda, dozun düzeltilmesi veya tedavinin sonlandırılması gerekli değildir. Stevearg ilacı ile tedavi sırasında^® biyokimyasal ve metabolik göstergelerin kontrol edilmesi tavsiye edilir. Gerekirse, replasman tedavisi kabul edilen tedavi standartlarına göre reçete edilir. Kalıcı veya tekrarlayan bozukluklar durumunda, tedaviyi geçici olarak bırakmaya veya dozu azaltmaya veya Stivarg ile tedaviyi tamamen bırakmaya dikkat edilmelidir^® (cm. “Uygulama yöntemi ve dozlar”).

Bazı malzemeler hakkında bilgi

Günlük 160 g regorafenib dozu 2.427 mmol (veya 55.8 mg) sodyum içerir. Bu, sodyum alımını kontrol eden bir diyet uygulayan hastalar tarafından not edilmelidir.

Günlük 160 g regoraphenib dozu 1.68 mg lesitin (soyadan türetilmiş) içerir.

Sistem toksisitesi

Doz farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde yeniden sokulduktan sonra, başta böbrekler, karaciğer, sindirim sistemi, tiroid bezi, lenf / kan oluşturma sistemi, endokrin sistemi, üreme sistemi ve cilt olmak üzere bir dizi organdan istenmeyen reaksiyonlar gözlendi. Sıçanlarda tekrarlanan dozlarla yapılan 26 haftalık bir toksisite çalışmasında, AV kalp kapakçıklarının kalınlaşma insidansında hafif bir artış olmuştur. Bu fenomenin nedeni yaş fizyolojik sürecinin hızlanması olabilir. Bu reaksiyonlar, insanlarda beklenen maruz kalma aralığının aralığında veya altında sistem gösterimlerinde gözlenmiştir (AUC karşılaştırmasına dayanarak).

Diş ve kemiklerdeki değişiklikler ve üreme sistemindeki istenmeyen fenomenler, en çok genç ve büyüyen hayvanlarda ve ayrıca çocuklar ve ergenler için potansiyel bir risk olduğunu gösteren genç sıçanlarda belirgindi.

Teratojenisite ve embriyotoksisite

Regorafenibin doğurganlık üzerindeki etkisi üzerine özel çalışmalar yapılmamıştır. Regorafenibin erkek ve kadınların üreme sistemini olumsuz etkileme yeteneği dikkate alınmalıdır. Sıçanlar ve köpekler üzerinde yapılan bir çalışmada, insanlarda beklenen maruziyetin altındaki maruziyetlerde (EAA karşılaştırılırken) tekrarlanan regoraphenib kullanımından sonra, testislerde, yumurtalıklarda ve uterusta morfolojik değişiklikler gözlenmiştir. Gözlenen değişiklikler sadece kısmen geri dönüşümlüdür. Bir tavşan çalışmasında, beklenen maruziyetin altında maruz kalma, bir kişi embriyotoksisiteyi gözlemledi (EAA karşılaştırılırken). Temel olarak, idrar sistemi, kalp ve büyük damarların, kemiklerin oluşum bozuklukları keşfedildi.

Araç, mekanizma kullanma yeteneği üzerindeki etkisi. Bununla birlikte, bu yetenekleri etkileyebilecek istenmeyen fenomenler durumunda, araç sürmekten ve psikomotor reaksiyonların daha fazla dikkat ve hızını gerektiren diğer potansiyel olarak tehlikeli faaliyetlerden kaçınılması önerilir (bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar).

• C18 Malign kolon neoplazması
• C19 Rektosigmoid bileşiğin malign yeni oluşumu
• C20 Malign kolon neoplazması
• C26 Diğer ve yanlış sindirim organlarının malign neoplazması
• C78.5 Kolon ve rektumun ikincil malign neoplazması
• C78.8 Diğer ve belirtilmemiş sindirim organlarının ikincil malign neoplazması