Stivarga

STIVARGA yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ Eğer; • Etkin madde (regorafenib) ya da yardımcı maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığınız varsa. • Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız. STIVARGA yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ Eğer; • Karaciğerinizde sorun varsa (cildin ve göz akının sarımsı renk alması, koyu renkli idrar, zihin karışıklığı ve/veya uyum sağlayamama gibi belirtileri olan Gilbert sendromu dahil), STIVARGA ile tedavi karaciğer problemleri riskini artırabilir. Doktorunuz STIVARGA ile tedaviden önce ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlarınızı takip etmek için sizden kan testleri yaptırmanızı isteyecektir. STIVARGA nın şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanımına ilişkin veri bulunmadığı için, karaciğerinizde ciddi bir bozukluk söz konusuysa, STIVARGA tedavisi almanız uygun değildir.. • Yüksek ateş, mukus (balgam) üretiminde artış olan veya olmayan şiddetli öksürük, şiddetli boğaz ağrısı, nefes darlığı, yanma/idrara çıkma sırasında ağrı, olağan dışı vajinal akıntı ya da iritasyon, vücudun herhangi bir bölümünde kızarıklık, şişme ve/veya ağrı gibi belirtiler gösteren enfeksiyon yaşamanız durumunda. Doktorunuz tedavinizi geçici olarak durdurabilir. • Kanama sorunlarınız olduysa veya varsa ve kan pıhtısı oluşumunu önlemek için varfarin, fenprokumon ya da kan sulandırıcı başka bir ilaç kullanıyorsanız, STIVARGA ile tedavi kanama riskini artırabilir. Doktorunuz STIVARGA kullanmaya başlamadan önce kan testleri yaptırmanıza karar verebilir. STIVARGA; mide, boğaz, rektum veya bağırsak gibi sindirim sisteminde ya da akciğerlerde, böbreklerde, ağızda, vajinada ve/veya beyinde şiddetli kanamaya neden olabilir. Sizde aşağıdaki belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal doktorunuza başvurunuz: dışkınızda kan olması veya dışkınızın renginin siyah olması, idrarınızda kan olması, mide ağrısı ve öksürürken veya kusarken kan gelmesi. • Ciddi mide ve bağırsak sorunları ortaya çıkarsa, Doktorunuz STIVARGA tedavisini durdurmaya karar verebilir. Sizde aşağıdaki belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal doktorunuza başvurunuz: şiddetli mide (karın) ağrısı veya geçmeyen mide ağrısı, kan kusma, kırmızı veya siyah renkli dışkı. • Göğüs ağrısı çekiyorsanız veya kalbinizle ilgili herhangi bir sorununuz varsa, Doktorunuz STIVARGA ya başlamadan önce ve tedavi sırasında kalbinizin ne kadar sağlıklı çalıştığını kontrol edecektir. Kalp krizinin veya kalbe giden kan akımında azalmanın belirtileri olabileceğinden, sizde aşağıdaki belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal doktorunuza başvurunuz: göğsünüzden omuzlarınıza, kollarınıza, sırtınıza, boynunuza, dişlerinize, çenenize veya midenize yayılabilen, geçip sonra yeniden ortaya çıkabilen göğüs rahatsızlığı veya ağrısı; nefes darlığı; soğuk, nemli deri ile birlikte aniden ortaya çıkan terleme, sersemlik veya baygınlık.. • Kan basıncınız (tansiyon) yüksekse, STIVARGA kan basıncını (tansiyon) artırabilir. Hipertansiyon gelişen çoğu hastada, hipertansiyon başlangıcı STIVARGA tedavisinin ilk küründe ortaya çıkmıştır. Doktorunuz tedaviden önce ve tedavi sırasında kan basıncınızı takip edecek olup (tedavinizin ilk 6 haftası boyunca haftalık olarak, daha sonra doktorunuzun belirleyeceği sıklıkta takip edilmelidir), size yüksek kan basıncınızı tedavi etmek için bir ilaç verebilir. Şiddetli ve geçmeyen baş ağrınız ve/veya görme bozukluklarınız olduğundaderhal doktorunuza danışınız. • Geri Dönüşümlü Posterior Lökoensefalopati Sendromu (GPLS) hastalığının belirtileri olan nöbet, baş ağrısı, zihin karışıklığı, zihin bulanıklığı, yüksek tansiyon ile ilişkili olan veya olmayan görme bozuklukları varsa, GPLS tanısının beyin görüntülemesi ile doğrulanması gerekmektedir. GPLS gelişmesi durumunda, yüksek tansiyon kontrolü ve diğer belirtiler için destekleyici tıbbi kontrol ile birlikte doktorunuz tedavinizi durdurabilir. • Yakın zamanda cerrahi bir girişim geçirdiyseniz veya geçirecekseniz. STIVARGA yaralarınızın iyileşmesini etkileyebilir, cerrahi girişim öncesi ve yaralarınız iyileşene kadar tedavinin geçici olarak durdurulması gerekli olabilir. Ayrıca büyük bir ameliyat geçirecek hastalarda önlem olarak ameliyattan en az 2 hafta önce STIVARGA tedavisinin durdurulması önerilir. • Cilt problemleriniz varsa, STIVARGA avuç içlerinizde ve ayak tabanlarınızda kızarıklık, ağrı, şişlik veya avuç içlerinizde ya da ayak tabanlarınızda su toplanmasına ya da cildinizin dış tabakasının kalınlaşmasına neden olabilir.. Cildinizde herhangi bir değişiklik fark ederseniz, doktorunuza danışınız. Doktorunuz belirtilerinizi tedavi etmek için krem kullanmanızı ve/veya ayakkabı yastıkları ve eldiven kullanmanızı önerebilir. Sizde bu yan etki görülürse, doktorunuz ilacınızın dozunu değiştirebilir veya durumunuz iyileşene kadar tedavinizi durdurabilir. • STIVARGA bazı kan değerlerinizde (fosfat, kalsiyum, sodyum, potasyum, TSH, lipaz, amilaz) artış ya da azalmaya neden olabilir. Bu değişikliklerin dirençli veya tekrarlayan olması durumunda doktorunuz tedavinizin dozunu azaltabilir ya da tamamen kesebilir. Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız. STIVARGA nın yiyecek ve içecek ile kullanılması STIVARGA hafif bir yemeğin (az yağlı) ardından alınmalıdır (ayrıca bakınız 3. STIVARGA nasıl kullanılır?) STIVARGA kullanırken greyfurt suyu içmekten kaçınınız. Greyfurt suyu, STIVARGA nın etki gösterme şeklini etkileyebilir. Hamilelik İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. STIVARGA kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.. Doğmamış bebeğinize zarar verebileceği için; STIVARGA tedavisi esnasında hamile kalmaktan kaçınınız. Hamile olduğunuzu düşünüyorsanız, hamile olma olasılığınız varsa veya hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz STIVARGA yı hamileliğiniz süresince kullanmanız durumunda söz konusu olabilecek muhtemel riskler hakkında size bilgi verecektir. Hem hamile kalma olasılığı olan kadınlar hem de erkekler tedavi süresince ve tedavinin tamamlanmasını takiben en az sekiz hafta süreyle etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdırlar. STIVARGA hem kadınlarda hem de erkeklerde üreme yeteneğini azaltabilir. STIVARGA yı kullanmadan önce doktorunuza danışınız. Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.. Emzirme İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız. Regorafenibin insanlarda süte geçip geçmediği bilinmemektedir. STIVARGA bebeğinizin büyümesi ve gelişimi üzerinde zararları olabileceğinden, kadınlar STIVARGA ile tedavi sırasında emzirmeyi durdurmalıdır. Çocuğunuzu emziriyorsanız veya emzirmeyi planlıyorsanız doktorunuza söyleyiniz. Araç ve makine kullanımı STIVARGA nın araç veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisine dair herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Tedavi ile ilişkili konsantrasyon ve reaksiyon kabiliyetinizi etkileyebilecek belirtiler yaşıyorsanız araç ve makine/alet kullanmayınız. STIVARGA nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler STIVARGA nın her bir günlük dozu (160 mg) 2,427 mmol (55,8 mg a eşdeğer) sodyum içermektedir. Bu durum kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır. STIVARGA nın her bir günlük dozu (160 mg) 1,68 mg lesitin (soyadan elde edilir) içermektedir. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız. Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı Eğer herhangi başka bir ilaç alıyorsanız, son dönemde aldıysanız ya da alacaksanız doktorunuz ya da eczacınıza bildiriniz. Bu duruma; reçetesiz satılan ürünler, vitamin, gıda takviyeleri ve bitkisel ilaçlar da dahildir. Bazı ilaçlar STIVARGA nın işlevini etkileyebilir veya STIVARGA diğer ilaçların işlevini etkileyip, ciddi yan etkilere neden olabilir. Özellikle aşağıdaki ilaçları kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz: • Ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol (çoğunlukla mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan ilaçlar) • Mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit (ağrı tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar) • Kolestiraminvekolosevelam (kan yağ seviyelerini düşürmek amacıyla kullanılan safratuzu bağlayıcı ajanlar) • Rifampin, klaritromisin, telitromisin, neomisin ve diğer antibiyotikler (bakteri kaynaklı enfeksiyonların tedavisinde kullanılan ilaçlar), • Nefazodon (depresyon tedavisinde kullanılan bir ilaç), • Fenitoin, karbamazepin veya fenobarbital (sara tedavisinde kullanılan ilaçlar), • Metotreksat (kanser, sedef hastalığı ve otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan bir ilaç), • Rosuvastatin, fluvastatin, atorvastatin (genellikle yüksek kolesterol tedavisinde kullanılan ilaçlar), • Varfarin veya fenprokumon (kan sulandırıcı olarak kullanılan ilaçlar), • İrinotekan (kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç), • Sarı Kantaron otu (St. John s wort otu-depresyon tedavisinde kullanılan bitkisel bir ilaç), • Mide-bağırsak yolu bakteri yapısını etkileyen antibiyotikler. Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandıysanız lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

CYP3A4 inhibitörleri/indükleyicileri İn vitro veriler regorafenibin, sitokrom CYP3A4 ve üridin difosfat glukuronozil transferaz UGT1A9 ile metabolize olduğunu göstermektedir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazolün (18 gün boyunca 400 mg) tek doz regorafenib (5. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %33 lük bir artış ve aktif metabolitler, M-2 (N-oksit) ve M-5 e (N-oksit ve N-destemil) ortalama maruziyette yaklaşık %90 azalma ile sonuçlanmıştır. Regorafenibin ve metabolitlerinin (M-2 ve M-5) kararlı durum maruziyetleri üzerine etkileri araştırılmamış olduğundan, CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörlerinin (örn., klaritromisin, greyfurt suyu, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, nefazodon, telitromisin ve vorikonazol) STIVARGA ile birlikte kullanılmasından kaçınılması önerilmektedir. Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampinin (9 gün boyunca 600 mg) tek doz regorafenib (7. günde 160 mg) ile birlikte uygulanması, regorafenibe ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %50 azalma ve aktif metabolit M-5 e ortalama maruziyette 3-ila 4-kat artış ile sonuçlanırken, aktif metabolit M-2 ye maruziyette herhangi bir değişiklik gözlenmemiştir. Diğer güçlü CYP3A4 indükleyicileri de (örn., fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St.John s Wort) regorafenibin metabolizmasını artırabilirler. Regorafenibin plazma konsantrasyonundaki düşüş etkililiğin azalmasına neden olabileceğinden, güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin kullanımından kaçınılmalı veya CYP3A4 ü indükleme potansiyeli olmayan ya da çok düşük bir potansiyele sahip eşzamanlı kullanılacak alternatif bir tıbbi ürünün seçilmesi düşünülmelidir. Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları inhibitör/indükleyicileri İn vitro veriler M-2 ve M-5 aktif metabolitlerinin BCRP ve P-glikoproteinin substratları olduğunu göstermektedir. BCRP ve P-glikoproteinin inhibitörleri ve indükleyicilerinin M-2 ve M-5 maruziyetini etkileyebilir. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Meme Kanseri Direnç Proteini (BCRP) ve P-glikoprotein substratları BCRP substratı olan rosuvastatin tek doz (5 mg) uygulamasından önce regorafenib (14 gün 160 mg) uygulaması, ortalama rosuvastatin maruziyetinde (EAA) 3,8 kat artış ile Cmaks değerinde 4,6 kat artışa sebep olmuştur. Bu durum, regorafenibin eşzamanlı uygulanmasının diğer konkomitant BCRP substratlarının (örn. metotrekset, fluvastatin, atorvastatin) plazma konsantrasyonlarını artırabileceğini göstermiştir. Bu sebeple, hastaların artan BCRP substratı maruziyetinin belirti ve semptomları açısından yakından izlenmesi tavsiye edilir. Klinik veriler, regorafenibin digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde etkisi olmadığını bu sebeple klinik olarak anlamlı ilaç etkileşimleri olmadan digoksin gibi p-glikoprotein substratları ile eşzamanlı uygulanabileceğini göstermiştir. UGT1A1 ve UGT1A9 substratları İn vitro veriler, gerek regorafenibin gerekse aktif metaboliti olan M-2 nin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda, üridin difosfat glukuronil transferazlar UGT1A1 ve UGT1A9 un aracılık ettiği glukuronidasyonu inhibe ettiğini göstermektedir. Diğer yandan M-5 sadece UGT1A1 i inhibe etmektedir. İrinotekan uygulanmasından önce 5 günlük bir ara ile regorafenib uygulanması, UGT1A1 substratı ve irinotekan aktif metaboliti olan SN-38 e ortalama maruziyette (EAA) yaklaşık %44 lük artışla sonuçlanmıştır. Aynı zamanda irinotekanın EAA da yaklaşık %28 lik artışı gözlenmiştir. Bu durum, regorafenibin UGT1A1 ve UGT1A9 substratları ile birlikte uygulanmasının sistemik maruziyeti artırabileceğini göstermektedir. Bu bulguların klinik anlamı bilinmemektedir. Regorafenib ve onun metabolitlerinin kararlı durum maruziyetine etkileri çalışılmadığından; regorafenib tedavisi süresince, güçlü UGT1A9 inhibitörlerinin (örn. mefenamik asit, diflunisal ve niflumik asit) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP izoform-selektif substratlar İn vitro veriler regorafenibin, in vivo kararlı durumda elde edilen konsantrasyonlarda (8.1 mikromolar doruk plazma konsantrasyonu) sitokrom CYP2C8 (Ki değeri 0.6 mikromolar), CYP2C9 (Ki değeri 4.7 mikromolar), CYP2B6 (Ki değeri 5.2 mikromolar) nın yarışmalı inhibitörü olduğunu göstermektedir. CYP3A4 (Ki değeri 11.1 mikromolar) ve CYP2C19 (16.4 mikromolar Ki değeri) a karşı in vitro inhibe edici potens daha az belirgindir. 160 mg regorafenibin 14 gün süreyle uygulanmasının CYP2C8 (rosiglitazon), CYP2C9 (S-varfarin), CYP2C19 (omeprazol) ve CYP3A4 (midazolam) prob substratlarının farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek üzere klinik prob substrat çalışması yapılmıştır. Farmakokinetik veriler, regorafenibin, klinik olarak anlamlı bir ilaç etkileşimi olmaksızın CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 ve CYP2C19 substratları ile eşzamanlı verilebileceğini göstermektedir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Antibiyotikler Konsantrasyon-zaman profili, regorafenib ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girebildiğini göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Gastrointestinal mikroflora eradikasyonu için kullanılan ve zayıf emilime uğrayan antimikrobiyal bir ilaç olan neomisin (regorafenibin enterohepatik dolaşımıyla etkileşebilir) ile birlikte uygulama regorafenib maruziyetini etkilememiş ancak in vitro ve in vivo koşullarda regorafenibin farmakolojik aktivitesine benzer aktivite gösteren M-2 ve M-5 metabolitlerinin maruziyetinde yaklaşık %80 azalmaya neden olmuştur. Neomisin etkileşiminin klinik açıdan anlamlılığı bilinmemekle birlikte, regorafenibin etkililiğini azalma olasılığı vardır. Diğer antibiyotiklerle farmakokinetik etkileşimler değerlendirilmemiştir. Safra asidi bağlayıcı ajanlar Regorafenib, M-2 ve M-5 enterohepatik dolaşımına geçmesi muhtemeldir (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Kolestiramin ve kolosevelam gibi safra tuzu bağlayıcı ajanlar, absorpsiyonu (veya reabsorpsiyonu) etkileyebilen ve bu nedenle potansiyel azalmış maruziyet ile sonuçlanan çözünmeyen kompleksler oluşturarak, regorafenib ile etkileşime girebilirler. Bu potansiyel etkileşimlerin klinik önemi bilinmemektedir, ancak regorafenibin etkililiğinde azalmaya neden olabilir.

Tüm ilaçlar gibi, STIVARGA nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir. STIVARGA aynı zamanda bazı kan testlerinin bulgularını etkileyebilir. Ölümcül sonuçların gözlendiği en ciddi yan etkiler şunlardır • Şiddetli karaciğer hasarı, kanama, mide veya bağırsak delinmesi ve enfeksiyon. Aşağıdakilerden biri olursa, STIVARGA yı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz • Cildin ve göz akının sarımsı renk alması, koyu renkli idrar, bulantı ya da kusma, zihin karışıklığı ve/veya uyum sağlayamama belirtilerinin görüldüğü daha yüksek riskli şiddetli karaciğer sorunları. Bunlar şiddetli karaciğer hasarı belirtileri olabilir. • STIVARGA tedavisi özellikle idrar yolları, burun, boğaz ve akciğerde enfeksiyon riskinin yüksek olmasına yol açabilir. STIVARGA tedavisi aynı zamanda muköz membran, deri ya da vücutta mantar enfeksiyonu riskinin yüksek olmasına yol açabilir. Aşağıdaki belirtileri fark ederseniz tıbbi yardıma başvurmanız gerekir: -yüksek ateş, -mukus (balgam) üretiminde artışla ve artış olmadan şiddetli öksürük, -şiddetli boğaz ağrısı -nefes darlığı -yanma/idrara çıkma sırasında ağrı, -olağan dışı vajinal akıntı ya da iritasyon -vücudun herhangi bir bölümünde kızarıklık, şişme ve/veya ağrı Bu belirtiler, enfeksiyon belirtisi olabilir. • Dışkıda kan görülmesi veya siyah renkli dışkı, idrarda kan görülmesi, mide ağrısı ve öksürürken ya da kusarken kan gelmesi, normalden daha ağır geçen adet kanaması, olağandışı vajinal kanama ve sık burun kanaması ile kendini gösterebilen mide, boğaz, rektum veya bağırsak gibi sindirim sisteminde ya da akciğerlerde, böbreklerde, ağızda, vajinada ve/veya beyinde şiddetli kanama. Bunlar kanama belirtileri olabilir. • Şiddetli mide (karın) ağrısı veya geçmeyen mide ağrısı, kan kusma, kırmızı veya siyah renkli dışkı. Bunlar mide veya bağırsak delinmesinin veya bağırsaklar ile diğer organlar arasında kanal oluşumunun (şiddetli mide veya bağırsak sorunları) belirtileri olabilir. Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir. STIVARGA ile en yaygın görülen yan etkiler şunlardır (10 hastadan 3 veya daha fazlasında görülebilir): • Ağrı • El-ayak deri reaksiyonu (avuç içlerinde veya ayak tabanlarında kızarıklık, ağrı, şişme ve su toplama, cildin dış tabakasının kalınlaşması) • Kuvvetsizlik, bitkinlik (güçsüzlük, halsizlik ve kuvvetsizlik, aşırı yorgunluk ve olağandışı uyku hali) • İshal (sık veya gevşek bağırsak hareketleri) • İştah kaybı ve besin alımının azalması • Hipertansiyon (yüksek kan basıncı) • Enfeksiyon STIVARGA ile görülen yan etkilerin tamamı aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır: • Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir. • Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Seyrek: 1,000 hastanın birinden az, fakat 10,000 hastanın birinde veya birinden fazla görülebilir. • Çok seyrek: 10,000 hastanın birinden az görülebilir. • Bilinmiyor: Eldeki veriler ile tahmin edilememektedir. Çok yaygın • Enfeksiyon • Kan pulcuklarının sayısında azalma (kolaylıkla morarma veya kanamanın görüldüğü trombositopeni) • Kansızlık (kırmızı kan hücrelerinin sayısında azalma) • İştah kaybı ve besin alımının azalması • Kanama • Hipertansiyon (yüksek kan basıncı) • Konuşma bozukluğu (ses değişiklikleri veya ses kısıklığı) • İshal (sık veya gevşek bağırsak hareketleri) • Ağız içinde iltihap (ağız ve dil ağrısı, ağız kuruluğu dahil) • Kusma • Bulantı (kendini hasta hissetme) • Karaciğerde üretilen bilirubin miktarının kanda yükselmesi (hiperbilirubinemi) • El-ayak deri reaksiyonu (avuç içlerinde veya ayak tabanlarında kızarıklık, ağrı, şişme ve su toplama, cildin dış tabakasının kalınlaşması) • Döküntü • Kuvvetsizlik, bitkinlik (zayıflık, güç ve enerji kaybı, aşırı yorgunluk ve olağandışı uyku hali) • Ağrı • Ateş • Yumuşak doku iltihabı • Kilo kaybı Kan ya da idrar testlerinizde görülebilecek çok yaygın yan etkiler • Karaciğer tarafından üretilen transaminaz enzimlerinde artış (bu değişiklikler karaciğerinizde bir sorun olduğunun göstergesi olabilir) Yaygın • Vücut sıvıları kaybı (dehidratasyon) • Baş ağrısı • Titreme • Tat alma bozuklukları • Ağız kuruluğu • Mide yanması • İshal ve kusma ile birlikte görülen mide ve bağırsak enfeksiyonu ya da tahriş • Saç dökülmesi • Cilt kuruluğu • Kuruma, çatlama ve pullanmanın olduğu döküntülü bir durum (eksfoliyatif döküntü) • Kas veya eklemlerde tutulma, kas spazmları, • Beyaz kan hücresi sayısında azalma (lökopeni) • Tiroid bezinin az çalışması (hipotiroidizm) • Kanda potasyum, fosfat, kalsiyum, sodyum veya magnezyum düzeylerinin azalması • Kanda ürik asit düzeyinin artması (hiperürisemi) • İdrarda protein bulunması (proteinüri) • Sindirimde görev alan amilaz ve lipaz enzimlerinde artış • Pıhtılaşmayla ilgili bazı maddelerin miktarlarında anormallik Yaygın olmayan • Ciddi kızarıklık, hasta olmuş hissi, ateş, nefes darlığı, sarılık, karaciğer tarafından üretilen kimyasallarda değişiklikleri içeren allerjik reaksiyonların bulgu/belirtileri (hipersensitivite reaksiyonları/aşırı duyarlılık reaksiyonları) • Kalp krizi ve göğüs ağrısı (miyokard infarktüsü ve iskemisi) • Baş ağrısı, zihin karışıklığı, bulanık görüş, bulantı, kusma ve nöbetlere neden olan kan basıncının ani ve şiddetli yükselmesi (hipertansif kriz) • Pankreatit (karın bölgesinde ağrı, bulantı, kusma ve ateşle karakterize edilen pankreas iltihabı) • Şiddetli karaciğer hasarı (cildin ve göz akının sarımsı renk alması, koyu renkli idrar, aşırı yorgunluk ve olağandışı uyku hali, bulantı veya kusma veya iştah kaybı, zihin karışıklığı ve/veya uyum sağlayamama, kolaylıkla morarma ve/veya midenin sağ tarafında ağrı gibi belirtiler görülür) • Tırnaklarda bozukluk (tırnakta çıkıntılar ve/veya ayrılma gibi değişiklikler) • Genelde kendiliğinden geçen, el, yüz ve ayakta dantele benzer kızarıklık oluşturan, aşırı duyarlılık durumu (eritema multiforme) Seyrek • Deri tümörleri ve deri kanseri (keratoakantoma/skuamöz hücreli deri karsinomu) • Geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (belirtileri şiddetli ve kalıcı baş ağrısı, görme bozukluğu, nöbet ya da mental durum değişikliği (ör. bilinç bulanıklığı, hafıza kaybı ya da yüksek tansiyon (kan basıncı) ile ilişkili oryantasyon bozukluğu) • Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz (deri ve/veya yumuşak doku zarlarının ciddi reaksiyonlarıdır ve deride yaygın ayrılma dahil olmak üzere ağrılı kabarcıkları ve yüksek ateşi içerebilirler) Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz. Yan etkilerin raporlanması Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri ATC kodu: L01XE21 Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler Regorafenib tümör anjiyogenezinde (VEGFR1,-2,-3, TIE2), onkogenezde (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metastazda (VEGFR3, PDGFR, FGFR) ve tümör immünitesinde (CSF1R) yer alan kinazlar dahil olmak üzere çoklu protein kinazları güçlü bir şekilde engelleyen bir oral tümör deaktivasyon ilacıdır. Regorafenib özellikle gastrointestinal stromal tümörlerde majör bir onkojenik etken olan mutasyona uğramış KIT i inhibe eder ve böylelikle tümör hücresi proliferasyonunu bloke eder. Klinik öncesi çalışmalarda, regorafenib kolorektal, gastrointestinal stromal ve hepatoselüler tümör modelleri dahil olmak üzere birçok tümör modelinde muhtemel antianjiyogenik ve antiproliferatif etkileri aracılığı ile güçlü anti-tümör aktivite göstermiştir. Ek olarak, regorafenib tümör ile ilişkili makrofajların seviyelerini düşürmüş ve in vivo anti-metastatik etki göstermiştir. Majör insan metabolitleri (M-2 ve M-5) in vitro ve in vivo modellerde regorafenib ile karşılaştırıldığında benzer etkililik sergilemişlerdir. Klinik etkililik ve güvenlilik Metastatik kolorektal kanser (mKRK) STIVARGA nın klinik etkililiği ve güvenliliği, standart tedavi ile başarısızlık sonrasında progresyon göstermiş daha önce yoğun tedavi görmüş mKRK li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında (CORRECT) değerlendirilmiştir. Bu çalışmanın birincil etkililik sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif tümör yanıt oranı ve hastalık kontrol oranıdır. Toplamda, 760 hasta 2:1 oranında 3 hafta boyunca günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib (her biri 40 mg regorafenib içeren 4 adet STIVARGA tablet) ile birlikte EİDT (N=505) ya da denk plasebo (N=255) ile birlikte EİDT uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 147 mg dır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. 432 ölüm meydana geldiğinde etkililik için önceden planlanmış bir interim analiz gerçekleştirilmiştir. OS için planlanmış bu interim analiz, önceden belirlenmiş etkililik sınırını geçtikten sonra, yani plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ile karşılaştırıldığında STIVARGA ile birlikte EİDT uygulanmasının sağkalımda uzama sağladığının kanıtı gösterildiğinde çalışmanın körlüğü kaldırılmıştır. Randomize edilen 760 hastanın medyan yaşı 61 olup, %61 i erkek, %78 i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skoru (PS) 0 veya 1 dir. Hastaların %11,4 ünde STIVARGA tedavisi sırasında PS en az 2 bildirilmiştir. Doz modifikasyonu ve doz azaltımı oranlarının yanı sıra medyan tedavi süresi ve günlük doz, plasebo alıp PS nin en az 2 olarak bildirildiği hastalarda (%8,3) gözlemlenenle benzerdir. PS nin en az 2 olduğu hastaların çoğunda tedavi hastalığın progresyonu nedeniyle durdurulmuştur. PS2 hastalar ve başlangıçtaki dehidratasyonu 1 olan hastalar, pivot çalışmanın dışında tutulmuştur. Birincil hastalık bölgesi kolon (%65), rektum (%29) veya her ikisidir (%6). Çalışmanın başlangıcında hastaların %57 sinde KRAS mutasyonu bildirilmiştir. Hastaların çoğu (%52) metastatik hastalığın tedavisi için daha önce 3 veya daha az basamak tedavi almıştır. Bu tedaviler, floropirimidin içeren kemoterapi, anti-VEGF tedavisi, hasta KRAS doğal tip ise, anti-EGFR tedavisini içermiştir. STIVARGA nın EİDT ye eklenmesi, plasebonun EİDT ye eklenmesine kıyasla anlamlı olarak daha uzun sağkalımla sonuçlanmıştır; p değeri gruplanmış log-sıra testine göre 0,005178, tehlike oranı 0,774 [95%CI 0,636, 0,942] ve medyan GS 6,4 aya karşılık 5,0 aydır. (bkz., Tablo 5 ve Şekil 1). PFS, STIVARGA ile birlikte EİDT kullanan hastalarda anlamlı olarak daha uzundur (tehlike oranı: 0,494, p<0,000001, bkz., Tablo 5 ve Şekil 2). Yanıt oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt), STIVARGA ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla (p= 0,188432, tek yönlü) %1 ve %0,4 olmuştur. Hastalık kontrol oranı (tam yanıt veya kısmi yanıt ya da stabil hastalık), STIVARGA ile tedavi edilen hastalarda anlamlı düzeyde daha yüksek olmuştur (%41,0 karşısında %14,9, p<0,000001, tek yönlü). Tablo 5: CORRECT çalışmasından elde edilen etkililik sonuçları Etkililik parametresi Tehlike Oranı* (%95 GA) P-değeri (tek taraflı) Medyan (%95 GA) STIVARGA+EİDT§ (N=505) Plasebo+EİDT§ (N=255) Genel Sağkalım 0,774 (0,636, 0,942) 0,005178 6,4 ay (5,9, 7,3) 5,0 ay (4,4, 5,8) Progresyonsuz Sağkalım** 0,494 (0,419, 0,582) <0,000001 1,9 ay (1,9, 2,1) 1,7 ay (1,7, 1,7) § En İyi Destek Tedavi GA: Güven aralığı * Tehlike oranı<1 STIVARGA lehine. ** Araştırmacının tümör yanıtını değerlendirmesine dayanır. Şekil 1: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Şekil 2: Progresyonsuz Sağkalım için Kaplan-Meier eğrileri Genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım için yaş (<65; 65), cinsiyet, ECOG PS, primer hastalık yeri, metastatik hastalığın ilk tanısına kadar geçen süre, önceki antikanser tedavisi, metastatik hastalık için önceki tedavi basamakları ve KRAS mutasyon durumuna göre alt grup analizi, tedavi etkisinin plasebo rejimine kıyasla regorafenib rejimi lehine olduğunu göstermiştir. Önceki KRAS mutasyon durumuna göre alt grup analizinin sonuçları, KRAS doğal tip tümörlü hastalarda GS açısından plaseboya kıyasla regorafenib lehine tedavi etkisi olduğunu göstermektedir. KRAS mutant tümörlü hastalarda ise sayıca daha az etki bildirilmiştir. PFS açısından KRAS mutasyon tipinden bağımsız olarak regorafenib lehine tedavi etkisi gözlemlenmiştir. Genel sağkalım tehlike oranı (%95 GA), KRAS doğal tip tümörlü hastalar için 0,653 (0,476 ila 0,895) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0,867 (0,670 ila 1,123) bulunmuştur. Tedavi etkisinde heterojenite kanıtı görülmemiştir (anlamlı olmayan etkileşim testi). Progresyonsuz sağkalım tehlike oranı (%95 GA), KRAS doğal tip tümörlü hastalar için 0,475 (0,362 ila 0,623) şeklindeyken KRAS mutant tümörlü hastalarda 0,525 (0,425 ila 0,649) bulunmuştur İkinci bir faz III, uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışmada (CONCUR) STIVARGA nın etkililik ve güvenliliği önceden tedavi almış metastatik kolorektal kanseri olan ve floropirimidin bazlı kemoterapi başarısızlığından sonra progresyon görülen 204 Asyalı hastada (>%90 Doğu Asyalı) değerlendirilmiştir. CONCUR çalışmasındaki hastaların sadece %59,5 u öncesinde VEGF veya EGFR hedefli tedaviler ile tedavi edilmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası olarak OS değerlendirilmiştir. EİDT ye STIVARGA eklenmesi plasebo artı EİDT ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun sağkalımla sonuçlanmış, tehlike oranının 0,550 (p = 0,000159 gruplanmış log-sıra testi) ve medyan GS nin 8,8 aya kıyasla 6,3 ay olduğu [%95 GA 0,395, 0,765] belirlenmiştir. STIVARGA artı EİDT alan hastalarda PFS nin de anlamlı derecede daha uzun olduğu belirlenmiştir, medyan PFS STIVARGA ile 3,2 ayken plasebo ile 1,7 aydır. (tehlike oranı: 0,311, p<0,000001). CONCUR çalışmasında STIVARGA artı EİDT nin güvenlilik profilinin CORRECT çalışmasında gözlenen güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. Gastrointestinal stromal tümörler (GİST) STIVARGA nın klinik etkililiği ve güvenliliği, öncesinde 2 tirozin kinaz inhibitörü (imatinib ve sunitinib) ile tedavi görmüş GİST li hastalar ile yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir faz III çalışmasında değerlendirilmiştir. Progresyonsuz sağkalım (PFS) birincil etkililik sonlanım noktası analizi, 144 PFS vakasından sonra gerçekleştirilmiştir (merkezi körlenmiş değerlendirme). Progresyona kadar geçen süre (TTP) ve genel sağkalımdan (OS) oluşan ikincil sonlanım noktaları da değerlendirilmiştir (interim analiz). Toplamda 199 GİST hastası, 2:1 oranında 3 hafta boyunca ya günde bir kez oral yolla uygulanan 160 mg regorafenib ile birlikte EİDT (n=133) ya da denk plasebo ile birlikte EİDT (n=66) uygulanmasını takiben 1 hafta tedavisiz periyoda randomize edilmiştir. Kullanılan ortalama günlük regorafenib dozu 140 mg dır. Hastalar, hastalık progresyonu veya kabul edilemeyen toksisite ortaya çıkana kadar tedaviye devam etmiştir. Plasebo kullanan ve hastalığında progresyon görülen hastalara açık etiketli regorafenib tedavisi (çapraz geçiş seçeneği) olanağı sunulmuştur. Regorafenib kullanan ve hastalığında progresyon görülen ve araştırmacının kanaatine göre regorafenib ile tedavinin klinik fayda sağlamakta olduğu hastalara açık etiketli regorafenibe devam etme imkanı verilmiştir. Randomize edilen 199 hastanın ortalama yaşı 58 olup %64 ü erkek, %68 i beyaz ırktandır ve hastaların tamamının başlangıç ECOG Performans Skoru 0 veya 1 dir. En yakın progresyon veya relapstan bu yana geçen genel medyan süre 6 hafta olarak belirlenmiştir. EİDT ile regorafenib kullanılması, plasebo ile birlikte uygulanan EİDT ye kıyasla anlamlı derecede daha uzun PFS ile sonuçlanmış olup, tehlike oranı 0,268 [%95 GA 0,185, 0,388] ve medyan PFS 0,9 aya karşın 4,8 aydır (p<0,000001). Hastalık progresyonu veya ölüm için bağıl risk regorafenib ile tedavi edilen hastalarda, plasebo ile tedavi edilen hastalar ile karşılaştırıldığında yaklaşık %73,2 oranında azalmıştır (bkz., Tablo 8, Şekil 3). PFS deki artış yaş, cinsiyet, coğrafik bölge, önceki tedavi basamakları ve ECOG performans skorundan bağımsız olarak tutarlı olmuştur. TTP, EİDT ile birlikte regorafenib kullanan hastalarda, EİDT ile birlikte plasebo uygulanan hastalara kıyasla anlamlı derecede daha uzun olmuş olup, tehlike oranı 0,248 [%95 GA 0,170, 0,364] ve medyan TTP 0,9 aya karşın 5,4 aydır (p<0,000001) (bkz., Tablo 6). Başlangıçta plasebo koluna randomize edilmiş hastaların %85 inde progresyon sonrası çapraz geçiş gerçekleşmiş olmakla birlikte, OS analizinin tehlike oranı, pozitif tedavi etkisi yönünde eğilim göstermiştir (tehlike oranı=0,772 [%95 GA, 0,423, 1,408]; p=0,199; iki kolda da medyan OS ye ulaşılamamıştır) (bkz., Tablo 6, Şekil 4).