Rontagel

Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler bozukluklar
• Malign neoplazmlar

Klinik çalışmalarda deneyim

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Aşağıda açıklanan veriler, rontagel ile yapılan 5 klinik çalışmadan toplanan verileri yansıtmaktadır. Plasebo ile karşılaştırıldığında klinik etkinliği olan randomize çift kör çalışmalarda toplam 614 kadın 3 ay boyunca rontail'e (günde 0.025 mg'da 193 kadın, günde 0.05 mg'da 201 kadın, günde 0.1 mg'da 194 kadın) maruz bırakıldı. ve aktif karşılaştırıcı. Tüm kadınlar postmenopozaldi, serum radyo seviyesi 20 pg / mL'den az ve haftada en az beş orta ila şiddetli sıcak basması veya çalışmanın başlangıcında herhangi bir şiddetli haftada en az 15 sıcak basması vardı. Bu tablo, rontail'e maruz kalan menopoz sonrası histerektomize olmuş 25 kadını daha listelemektedir.Osteoporozu önlemek için randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir rontail çalışmasında 6 ila 24 ay boyunca günde .025 mg (24 ay sonra N = 16).

Tablo 1: Rontail alan kadınlarda ≥ yüzde 5 ve daha sık görülen tedaviye bağlı yan etkiler bildirilmiştir

pazarlama sonrası deneyim

Onaydan sonra transdermal rontail sistemi kullanılırken aşağıdaki yan etkiler bulunmuştur. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Ürogenital sistem

Kanama paternindeki değişiklikler, pelvik ağrı

Meme

Meme kanseri, göğüs ağrısı, meme gerginliği

Kardiyovasküler

Kan basıncındaki değişiklikler, çarpıntı, sıcak basması

Gastrointestinal

Kusma, karın ağrısı, şişkinlik, bulantı

Cilt

Alopesi, hiperhidroz, gece terlemeleri, ürtiker, döküntü

Gözler

Görme bozuklukları, kontakt lens intoleransı,

Merkezi sinir sistemi

Depresyon, migren, parestezi, baş dönmesi, anksiyete, sinirlilik, ruh hali değişimleri, sinirlilik, uykusuzluk, baş ağrısı

Çeşitli

Yorgunluk, menopoz şikayetleri, kilo alımı, uygulama bölgesinde reaksiyon, anafilaktik reaksiyonlar

Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin başka bir yerinde tartışılmaktadır:

• Kardiyovasküler hastalıklar.
• Malign neoplazmlar.

Klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Rontagel, toplam 495 postmenopozal kadın (Kafkas'ın yüzde 86.5'i) ile 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada günde 0.25, 0.5 ve 1.0 gramlık dozlarda incelendi. Yüzde 5'ten fazla bir oranla tedavi gruplarından birinde meydana gelen advers olaylar Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: 12 haftalık plasebo kontrollü rontail ile yapılan bir çalışmada yaygın yan etkileri olan deneklerin yumru (%)

Rontagel'in 12 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmasında, uygulama web sitesi reaksiyonları, deneklerin <yüzde 1'i görülmüştür.

Pazarlama sonrası deneyim

Onaydan sonra Rontagel kullanılırken aşağıdaki yan etkiler tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Ürogenital sistem

Amenore, dismenore, yumurtalık kisti, vajinal akıntı

Göğüsler

Jinekomasti

Kardiyovasküler

Çarpıntı, ventriküler ekstrasistoller

Sindirim sistemi

Şişkinlik

Cilt

Döküntü kaşıntı, ürtiker

Gözler

Retinal ven oklüzyonu

Merkezi sinir sistemi

Titreme

Çeşitli

Artralji, uygulama bölgesinde döküntü, asteni, göğüs rahatsızlığı, yorgunluk, anormal his, artmış kalp hızı, uykusuzluk, halsizlik, kas krampları, ekstremitelerde ağrı, kilo alımı

Diğer hormon tedavisi formları alan hastalarda pazarlama sonrası ek yan etkiler bildirilmiştir.

>

Rontail'in transdermal uygulaması, yumurtlama döngüsünün erken folikül fazında premenopozal kadınlar tarafından üretilenlerle karşılaştırılabilir ortalama serum estradiol konsantrasyonlarına yol açar. Transdermal sistem rontagel kullanıldıktan sonra estradiolün farmakokinetiği, altı çalışmada 197 sağlıklı postmenopozal kadında incelenmiştir. Transdermal rontail sistemi, çalışmaların beşinde karına uygulandı ve altıncı bir çalışma, kalça ve karın üzerindeki kullanımı karşılaştırdı.

Rontagel transdermal doğum sistemi, sağlam cilt üzerinde taşınan ve 7 günlük bir tedavi sırasında sürekli dolaşan estradiol seviyelerine yol açan estradiolü sürekli olarak serbest bırakır. Transdermal uygulamadan sonra estradiolün sistemik mevcudiyeti oral uygulamadan yaklaşık 20 kat daha yüksektir. Bu fark, östradiol transdermal olarak uygulandığında ilk geçiş metabolizmasının olmamasından kaynaklanmaktadır.

Biyoyararlanım çalışmasında, rontail 6.5 cm ve sup2; referans olarak 12.5 cm² rontail ile incelenmiştir. İki boyuttan serumdaki ortalama estradiol seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: Ortalama serum-17 ve beta; - 6.5 cm ve sup2 kullanıldıktan sonra zaman profiline karşı Estradiol konsantrasyonları; Transdermal sistem ve 12.5 cm² rontail transdermal sistemin uygulanması

24 postmenopozal kadında iki transdermal sistem arasında 1 haftalık bir yıkama süresi olan 2 haftalık bir geçiş çalışmasında 12.5 cm² transdermal sistem rontailine kıyasla 6.5 cm² transdermal sistem rontail için doz orantılılığı gösterilmiştir.

Doz orantılılığı, menopoz sonrası 54 kadında yapılan bir haftalık çalışmada transdermal rontail sistemi (12.5 cm² ve 25 cm²) için de gösterilmiştir. 25 cm ve sup2 kullanımı sırasında östradiolün ortalama kararlı durum seviyesi (Cavg); ve 12.5 cm ve sup2; yaklaşık 80 veya vardı.

Menopoz sonrası 24 kadında yapılan 3 haftalık çoklu kullanım çalışmasında, 25 cm² rontail transdermal sistemi ortalama pik radyo konsantrasyonları üretti (Cmax) yaklaşık 100 pg / mL. Her aşınma aralığının sonundaki oluk değerleri (Cmin) yaklaşık 35 pg / mL idi. Her hafta neredeyse aynı serum eğrileri görüldü, vücutta küçük bir östradiol birikimini gösterir veya hiç göstermez. Serum estron zirve ve oluk seviyeleri 60 ve idi.

Uygulama yerinin etkilerini karşılaştırmak için yapılan randomize, çapraz çalışma, tek bir dozda, 38 postmenopozal kadın, karın ve kalçalarda 1 hafta boyunca tek bir 25 cm² rontail transdermal sistem taşıdı. Estradiol serum konsantrasyon profilleri Şekil 2'de gösterilmektedir. Cmax ve Cavg değerleri kalçalarda karından yüzde 25 ve yüzde 17 daha yüksekti.

Şekil 2: Bir hafta boyunca gözlemlenen ortalama (± SE) estradiol serum konsantrasyonları. Menopoz sonrası 38 kadının karnında ve kalçalarında transdermal rontail sisteminin (25 cm ve sup2;) kullanımı

Tablo 2, transdermal rontagel sisteminin değerlendirilmesi sırasında belirlenen estradiolün farmakokinetik parametrelerini özetlemektedir.

Tablo 2: Farmakokinetik özet (östradiol değerlerim)

Karın sahtekarlığına uygulandıktan sonra her bir farmakokinetik parametrenin ortalama yüzde 50'lik göreceli standart sapması, transdermal ilaç dağıtımı ile ilişkili önemli denekler arası değişkenliği gösterir. Kalçalara uygulandıktan sonra her farmakokinetik parametrenin göreceli standart sapması, karına uygulandıktan sonra (ör. Cmax için yüzde 39, yüzde 62 ve Cavg için yüzde 35, yüzde 48).

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygındır ve genellikle seks hormonunun hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler, büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı olan kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de idrarda önemli bir metabolit olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, bağırsakta konjügatların safra sekresyonu ve bağırsakta hidroliz yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur, ardından yeniden emilir. Postmenopozal kadınlarda, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estronsülfat olarak dolaşan östrojenlerin önemli bir kısmı vardır.

Eliminasyon

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır.

Sorumluluk

45 ila 75 yaş arası 112 sağlıklı kadın üzerinde 6.5 cm² ve 12.5 cm² rontagel boyutlarına karşılık gelen plasebo transdermal sistemlerin yapışma potansiyeli üzerine açık bir çalışma yapılmıştır. Her kadın, üst dış karın üzerinde, birbirini izleyen 3 hafta boyunca her iki transdermal sistemi de kullanmıştır. Kalçaların alt karnı ve üst çeyreğinin rontail için onaylanmış kullanım yerleri olduğu belirtilmelidir.

Yapışma değerlendirmesi, transdermal sistemin her haftasının 2, 4, 5, 6, 7. günlerinde görsel olarak yapıldı. Her boyutta 333 transdermal sistem için toplam 1.654 yapışma gözlemi gerçekleştirilmiştir.

Bu gözlemlerin yaklaşık yüzde 90'ı hem 6.5 cm hem de sup2 için yüzdürme göstermedi; ve 12.5 cm ve sup2; transdermal sistemler. Kullanılan toplam transdermal sistem sayısının yaklaşık yüzde 5'i her boyut için tam bir ayrılma gösterdi. 18.75 cm ve sup2 boyutlarında yapışma potansiyeli; ve 25 cm ve sup2; transdermal sistemler (günde 0.075 mg ve günde 0.1 mg) incelenmemiştir.

>

Estradiol, bozulmamış ciltten ve pasif bir emilim süreci yoluyla sistemik dolaşıma yayılır, stratum corneum yoluyla difüzyon hız sınırlayıcı faktördür.

14 günlük faz 1 çok dozlu bir çalışmada, Rontagel sağ veya sol uyluğun derisinde tek bir günlük dozdan sonra AUC0-24 ve Cmax için kararlı durumda doğrusal ve yaklaşık doz orantılı estradiol farmakokinetiği gösterdi (Tablo 2).

Tablo 2: Ortalama (% CV) 14. günde estradiol (taban çizgisi için düzeltilmemiş) için farmakokinetik parametreler% 0.1'lik çoklu günlük rontagel dozlarından sonra

Estradiolün kararlı durum serum konsantrasyonuna, uyluğun derisinde günlük rontail kullanımından sonra 12. günde ulaşılır. 14. günde tek bir günlük dozdan sonra ortalama (SD) serum radyool seviyeleri Şekil 1'de gösterilmektedir.

Şekil 1: 14. günde serumdaki ortalama (SD) estradiol konsantrasyonları (başlangıç değeri için düzeltilmeyen değerler) Birkaç günlük rontail dozundan sonra% 0.1

Güneş kremlerinin ve diğer topikal losyonların rontagelin sistemik maruziyeti üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir. Topikal östrojen jel onaylı ürünlerle yapılan çalışmalar, güneş kremlerinin topikal olarak uygulanan östrojen jellerinin sistemik maruziyetini değiştirme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir.

Dağıtım

Ekzojen östrojenlerin dağılımı, endojen östrojenlerin dağılımına benzer. Östrojenler vücutta yaygındır ve genellikle seks hormonunun hedef organlarında daha yüksek konsantrasyonlarda bulunur. Östrojenler, büyük ölçüde SHBG ve albümine bağlı olan kanda dolaşır.

Metabolizma

Ekzojen östrojenler, endojen östrojenlerle aynı şekilde metabolize edilir. Dolaşımdaki östrojenler, metabolik dönüşümlerin dinamik dengesinde bulunur. Bu dönüşümler esas olarak karaciğerde gerçekleşir. Estradiol geri dönüşümlü olarak estrona dönüştürülür ve her ikisi de idrarda önemli bir metabolit olan estriol'e dönüştürülebilir. Östrojenler ayrıca karaciğerde sülfat ve glukuronid konjugasyonu, bağırsakta konjügatların safra sekresyonu ve bağırsakta hidroliz yoluyla enterohepatik resirkülasyona tabi tutulur, ardından yeniden emilir. Postmenopozal kadınlarda, daha aktif östrojenlerin oluşumu için dolaşan bir rezervuar görevi gören sülfat konjugatları, özellikle estronsülfat olarak dolaşan östrojenlerin önemli bir kısmı vardır.

Rontagel'den Estradiol, ilk geçiş metabolizmasını önler ve kararlı durumda 0.42 ila 0.65 aralığında estradiol-östron oranları sağlar.

Eliminasyon

Estradiol, estron ve estriol, glukuronid ve sülfat konjugatları ile birlikte idrarla atılır. Estradiol sahtekarlığı için görünen terminal yarılanma ömrü, rontail uygulamasından yaklaşık 10 saat sonradır.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar da dahil olmak üzere bazı popülasyonlarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

Estradiol iletim potansiyeli

Estradiol transferinin etkisi, bir uyluğa topikal olarak 1.0 g rontail (tek doz) uygulayan sağlıklı postmenopozal kadınlarda incelenmiştir. Kullanımdan bir ve 8 saat sonra, bir partnerle 15 dakika boyunca doğrudan uyluk kolu teması kurdunuz. Erkek deneklerde taban çizgisine kıyasla estradiol düzeylerinde belirli bir artış gözlenirken, bu çalışmada aktarılabilirlik derecesi kesin değildi.

Yıkamanın etkileri

Uygulama yerinde yıkamanın cilt yüzeyi ve estradiol serum konsantrasyonları üzerindeki etkisi, menopozdan sonra 16 sağlıklı kadında uyluktaki 200 cm²'lik bir yüzey üzerinde 1.0 g rontail kullanıldıktan sonra belirlenmiştir. Uygulama yerinin kullanımdan 1 saat sonra sabun ve su ile yıkanması, cildin yüzeyinden tespit edilebilir tüm östradiol miktarlarını temizler ve ortalama toplam 24 saatlik östradiole maruz kalmada yüzde 30 ila 38 oranında bir azalmaya neden olur.