Resotrans

Summary of the safety profile

In an integrated analysis of 17 double-blind placebo-controlled studies, Resotrans was given orally to approximately 3,300 patients with chronic constipation. Of these, over 1,500 patients received Resotrans at the recommended dose of 2 mg per day, while approximately 1,360 patients were treated with 4 mg prucalopride daily. The most frequently reported adverse reactions associated with Resotrans 2mg therapy are headache (17.8%) and gastrointestinal symptoms (abdominal pain (13.7%), nausea (13.7%) and diarrhoea (12.0%)). The adverse reactions occur predominantly at the start of therapy and usually disappear within a few days with continued treatment. Other adverse reactions have been reported occasionally. The majority of adverse events were mild to moderate in intensity.

Tabulated list of adverse reactions

The following adverse reactions were reported in controlled clinical studies at the recommended dose of 2 mg with frequencies corresponding to very common (> 1/10), common (> 1/100 to < 1/10), uncommon (> 1/1,000 to < 1/100), rare (> 1/10,000 to < 1/1,000) and very rare (< 1/10,000) and not known (cannot be estimated from the available data). Within each frequency grouping, undesirable effects are presented in order of decreasing seriousness. Frequencies are calculated based on the integrated analysis of 17 double-blind placebo-controlled clinical studies.

Description of selected adverse reactions

After the first day of treatment, the most common adverse reactions were reported in similar frequencies (incidence no more than 1% different between prucalopride and placebo) during Resotrans therapy as during placebo, with the exception of nausea and diarrhoea that still occurred more frequently during Resotrans therapy, but less pronounced (differences in incidence between Resotrans and placebo of 1.3% and 3.4%, respectively).

Palpitations were reported in 0.7% of the placebo patients, 0.9% of the 1 mg prucalopride patients, 0.9% of the 2 mg prucalopride patients and 1.9% of the 4 mg prucalopride patients. The majority of patients continued using prucalopride. As with any new symptom, patients should discuss the new onset of palpitations with their physician.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the United Kingdom Yellow Card Scheme Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, günde bir kez 20 mg'a kadar (önerilen terapötik dozun 10 katı) bir titre şemasında verildiğinde prucaloprid tedavisi iyi tolere edildi. Doz aşımı, prucalopridin bilinen farmakodinamik etkilerinin abartılmasından kaynaklanan semptomlara neden olabilir ve baş ağrısı, bulantı ve ishali içerir. Resotrans doz aşımı için özel tedavi mevcut değildir. Doz aşımı meydana gelirse, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır. İshal veya kusma nedeniyle aşırı sıvı kaybı, elektrolit bozukluklarının düzeltilmesini gerektirebilir.

Farmakoterapötik grup: Kabızlık için diğer ilaçlar, ATC kodu: A06AX05.

Etki mekanizması

Prucalopride, gastrointestinal prokinetik aktivitelere sahip bir dihidrobenzofurankarboksamiddir. Prucaloprid seçici, yüksek afiniteli bir serotonindir (5-HT₄) prokinetik etkilerini açıklaması muhtemel reseptör agonisti. İn vitro, sadece 5-HT'sini aşan konsantrasyonlarda₄ reseptör afinitesi en az 150 kat, diğer reseptörler için afinite tespit edildi. Sıçanlarda prucalopride in vivo, 5 mg / kg'ın üzerindeki dozlarda (klinik maruziyetin 30-70 katı ve üstünde), D2 reseptöründe antagonistik bir etkinin neden olduğu hiperprolaktinemi indükledi.

Köpeklerde prucaloprid, serotonin 5-HT yoluyla kolon motilite modellerini değiştirir₄ reseptör stimülasyonu: proksimal kolon motilitesini uyarır, gastroduodenal motiliteyi arttırır ve gecikmiş mide boşalmasını hızlandırır. Ayrıca, dev göç kasılmaları prucaloprid tarafından indüklenir. Bunlar insanlarda kolon kitle hareketlerine eşdeğerdir ve dışkılamaya ana itici gücü sağlar. Köpeklerde, gastrointestinal sistemde gözlenen etkiler seçici 5-HT ile ablukaya duyarlıdır₄ gözlenen etkilerin 5-HT üzerinde seçici etki yoluyla uygulandığını gösteren reseptör antagonistleri₄ reseptörler.

Prukalopridin bu farmakodinamik etkileri, açık etiketli manometri kullanılarak kronik kabızlığı olan insanlarda doğrulanmıştır, randomize, crossover, kolonik yüksek genlikli yayılan kasılmaların sayısı ile belirlendiği üzere, prucaloprid 2mg ve ozmotik müshil kolon motilitesi üzerindeki etkisini araştıran okuyucu kör çalışma (HAPC'ler, dev göç kasılmaları olarak da bilinir). Ozmotik etki ile çalışan bir kabızlık tedavisi ile karşılaştırıldığında, prucaloprid ile prokinetik stimülasyon, araştırma ürününün alınmasından sonraki ilk 12 saat boyunca HAPC sayısı ile ölçüldüğü gibi kolon motilitesini arttırdı. Bu etki mekanizmasının diğer müshillerle karşılaştırıldığında klinik önemi veya yararı araştırılmamıştır.

Klinik etkinlik ve güvenlik

Yetişkin nüfus

Resotrans'ın etkinliği, kronik kabızlığı olan hastalarda (n = 1.279 onResotrans, 1.124 kadın, 155 erkek) üç çok merkezli, randomize, çift kör, 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda belirlenmiştir. Bu üç çalışmanın her birinde incelenen Resotrans dozları günde bir kez 2 mg ve 4 mg'ı içeriyordu. Birincil etkinlik sonlanım noktası, 12 haftalık tedavi süresi boyunca haftada ortalama üç veya daha fazla spontan, tam bağırsak hareketi (SCBM) olarak tanımlanan bağırsak hareketlerinin normalleşmesine ulaşan deneklerin oranı (%) idi.

Müshillerin önerilen 2 mg Resotrans dozu ile tedavi edilen yeterli rahatlamayı sağlayamadığı kadın hastaların oranı (n = 458) haftada ortalama> 3 SCBM'ye ulaşan% 31.0 idi (4. hafta) ve% 24.7 (12. hafta) % 8.6'ya karşı (4. hafta) ve% 9.2 (12. hafta) plasebo. En önemli ikincil etkinlik son noktası olan haftada> 1 SCBM'de klinik olarak anlamlı bir iyileşme,% 21.7 (4. hafta) ve% 22.6 (hafta) ile 2 mg Resotrans ile tedavi edilen% 51.0 (4. hafta) ve% 44.2 (12. hafta) plasebo hastalarının.

Resotrans'ın spontan bağırsak hareketleri (SBM) üzerindeki etkisinin, 12 haftalık tedavi süresi boyunca haftada> 1 SBM / artış gösteren hastaların kısmı için plaseboya istatistiksel olarak üstün olduğu kanıtlanmıştır. 12. haftada, 2 mg prucaloprid ile tedavi edilen hastaların% 68.3'ünde plasebo hastalarının% 37.0'ına kıyasla ortalama> 1 SBM / hafta artış görülmüştür (plaseboya karşı p <0.001).

Her üç çalışmada da, Resotrans ile tedavi ayrıca valide edilmiş ve hastalığa özgü bir dizi semptom önleminde önemli iyileşmelerle sonuçlanmıştır (PAC-SYM) karın dahil (şişkinlik, rahatsızlık, ağrı ve kramplar) dışkı (eksik bağırsak hareketleri, yanlış alarm, süzme, çok zor, çok küçük) ve rektal semptomlar (ağrılı bağırsak hareketleri, yanan, kanama / gözyaşı) 4. haftada ve 12. haftada belirlenir. 4. haftada, PAC-SYM abdominal, dışkı ve rektal semptom alt ölçeklerinde taban çizgisine göre> 1'lik bir iyileşme gösteren hastaların oranı, 26.9 ile karşılaştırıldığında 2 mg prucaloprid ile tedavi edilen hastalarda sırasıyla% 41.3,% 41.6 ve% 31.3 idi. %,% 24.4 ve plasebo kullanan hastalarda% 22222.9. Benzer sonuçlar 2 mg Resotrans hastalarında sırasıyla% 26.9,% 27.2 ve% 23.4'e karşılık 12. haftada% 43.4,% 42.9 ve% 31.7 olarak gözlenmiştir (plasebo hastalarında p <0.001'e karşı).

Hem 4 hem de 12 haftalık değerlendirme zaman noktalarında, tedaviden memnuniyet derecesi ve bağırsak alışkanlıkları, fiziksel ve psikososyal rahatsızlık ve endişeler ve endişeler gibi bir dizi Yaşam Kalitesi önleminde önemli bir fayda gözlenmiştir. 4. haftada, Kabızlık-Yaşam Kalitesi memnuniyet aboneliğinin (PAC-QOL) Hasta Değerlendirmesinde başlangıçtan> 1'e iyileşme gösteren hastaların oranı, 2 mg Resotrans ile tedavi edilen hastalarda% 20.2'ye kıyasla% 47.7 idi. plasebo. Benzer sonuçlar 12. haftada gözlendi: 2 mg Resotranspatentlerde% 46.9, plasebo hastalarında% 19.0 (p <0.001'e karşı plasebo).

Ek olarak, kronik kabızlığı olan erkek hastalarda Resotrans'ın etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirliği 12 haftalık, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (N = 370) değerlendirildi. Çalışmanın birincil son noktası karşılandı: Resotrans grubundaki deneklerin istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bir yüzdesi (% 37.9), plasebo tedavi grubundaki deneklere (% 17.7) kıyasla ortalama> 3 SCBM / hafta idi (p <0.0001) 12 haftalık çift kör tedavi süresi boyunca. Resotrans'ın güvenlik profili kadın hastalarda görülenlerle tutarlıydı.

Uzun süreli çalışma

Kronik kabızlığı olan hastalarda (18 yaş üstü) Resotrans'ın etkinliği ve güvenliği, 24 haftalık çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (N = 361) değerlendirildi. Haftalık ortalama sıklığı> 3 Spontan Komple Bağırsak Hareketi (SCBM) olan hastaların (yani yanıt verenler) 24 haftalık çift kör tedavi aşaması üzerindeki oranı Resotrans (% 25.1) arasında istatistiksel olarak farklı değildi (p = 0.367). ve plasebo (% 20.7) tedavi grupları. Haftada ortalama> 3 SCBM'nin haftalık sıklığındaki tedavi grupları arasındaki fark, şu anda etkinlik gösteren diğer 5 çok merkezli, randomize, çift kör, 12 haftalık plasebo kontrollü çalışma ile tutarsız olan 1-12. Haftalar arasında istatistiksel olarak anlamlı değildi. yetişkin hastalarda zaman noktası. Bu nedenle çalışmanın etkinlik açısından sonuçsuz olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte, diğer çift kör plasebo kontrollü 12 haftalık çalışmaları içeren verilerin toplamı Resotrans'ın etkinliğini desteklemektedir. Bu 24 haftalık çalışmada prucalopridin güvenlik profili, önceki 12 haftalık çalışmalarda görülenlerle tutarlıydı.

Yeniden çevrmelerin geri tepme olaylarına neden olmadığı veya bağımlılığı tetiklediği gösterilmiştir.

TQT çalışması

Resotrans'ın terapötik (2 mg) ve supraterapötik dozlarda (10 mg) QT aralığı üzerindeki etkilerini değerlendirmek ve plasebo ve pozitif kontrolün etkileri ile karşılaştırmak için kapsamlı bir QT çalışması yapıldı. Bu çalışma, ortalama QT ölçümlerine ve aykırı analizlere dayanarak her iki dozda Resotransand plasebo arasında önemli farklılıklar göstermemiştir. Bu, iki plasebo kontrollü QT çalışmasının sonuçlarını doğruladı. Çift kör klinik çalışmalarda, QT ile ilişkili advers olayların ve ventriküler aritmilerin insidansı düşüktü ve plasebo ile karşılaştırılabilirdi.

Pediyatrik popülasyon

Fonksiyonel kabızlığı olan pediyatrik hastalarda (6 aydan 18 yaşına kadar) Resotrans'ın etkinliği ve güvenliği, 8 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (N = 213), ardından 16 haftalık açık etiketli olarak değerlendirildi. 24 haftaya kadar karşılaştırıcı kontrollü (Polietilen glikol 4000) çalışma (N = 19. Uygulanan başlangıç dozu, Resotrans'ın oral çözeltisi olarak verilen veya eşleşen plasebo olarak verilen 50 kg ağırlığındaki çocuklar için 0.02 ila 0.06 mg / kg / gün (günde maksimum 2 mg'a kadar) arasında titre edilmiş 0.04 mg / kg / gün idi. 50 kg'dan ağır olan çocuklara 2 mg / gün Resotrans tabletleri veya eşleşen plasebo verildi.

Tedaviye yanıt, haftada ortalama> 3 spontan bağırsak hareketine (SBM) ve 2 haftada ortalama 1 fekal inkontinans atak sayısına sahip olarak tanımlandı. Çalışmanın sonuçları, sırasıyla% 17 ve% 17.8 yanıt oranları ile Resotrans ve plasebo arasındaki etkinlik açısından bir fark göstermemiştir (P = 0.9002). Resotrans genellikle iyi tolere edildi. En az 1 tedaviye bağlı advers olay (TEAE) olan deneklerin insidansı, Resotrans tedavi grubu (% 69.8) ile plasebo tedavi grubu (% 60.7) arasında benzerdi. Genel olarak, Resotrans'ın çocuklarda güvenlik profili yetişkinlerle aynıydı.