Prometax

Prometax 4.6 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama 24 saatte 4.6 mg rivastigmin salgılar. Her transdermal sıva 5 cm₂ 9 mg rivastigmin içerir.

Prometax 9.5 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama 24 saatte 9.5 mg rivastigmin salgılar. Her transdermal sıva 10 cm₂ 18 mg rivastigmin içerir.

Prometax 13.3 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama 24 saatte 13.3 mg rivastigmin salgılar. Her transdermal sıva 15 cm₂ 27 mg rivastigmin içerir.

Transdermal sıva

Prometax 4.6 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama, üç katmandan oluşan ince, matris benzeri bir transdermal yamadır. Taşıyıcı tabakanın dış kısmı bej ve "Prometax", "4.6 mg / 24 saat" ve "AMCX" ile işaretlenmiştir.

Prometax 9.5 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama, üç katmandan oluşan ince, matris benzeri bir transdermal yamadır. Taşıyıcı tabakanın dış kısmı bej ve "Prometax", "9.5 mg / 24 saat" ve "BHDI" ile işaretlenmiştir.

Prometax 13.3 mg / 24 saat transdermal yama

Her transdermal yama, üç katmandan oluşan ince, matris benzeri bir transdermal yamadır. Taşıyıcı tabakanın dış kısmı bej ve "Prometax", "13.3 mg / 24 saat" ve "CNFU" ile işaretlenmiştir.

Yan etkilerin sıklığı ve şiddeti, özellikle doz değişiklikleri olduğunda, artan dozlarla genellikle artar. Tedavi üç günden fazla kesintiye uğrarsa, tekrar 4.6 mg / 24 saatte başlamalısınız.

Aşırı doza neden olan uyuşturucu bağımlılığı ve dozlama hataları

Uyuşturucu bağımlılığı ve dozlama hataları Prometax transdermal yamanın ciddi yan etkileri olmuştur; bazı vakalar hastaneye yatmayı gerektirdi ve nadiren ölümle sonuçlandı. Uyuşturucu bağımlılığı ve dozlama hatalarının çoğunda, yeni bir yama uygulandığında ve aynı anda birkaç yama kullanıldığında eski yama kaldırılmadı. Hastalar ve bakıcıları Prometax transdermal yama uygulamak için önemli talimatlar hakkında bilgilendirilmelidir.

Gastrointestinal hastalıklar

Bulantı, kusma ve ishal gibi gastrointestinal bozukluklar doza bağımlıdır ve tedavinin başlangıcında ve / veya dozda artış olabilir. Bu yan etkiler kadınlarda daha yaygındır. Kalıcı kusma veya ishal nedeniyle dehidrasyon belirtileri veya semptomları gösteren hastalar, derhal tanınır ve tedavi edilirse intravenöz sıvılar ve dozun azaltılması veya kesilmesi ile tedavi edilebilir. Dehidrasyonun ciddi sonuçları olabilir.

Kilo kaybı

Alzheimer hastalığı olan hastalar, rivastigmin dahil kolinesteraz inhibitörleri alırken kilo verebilir. Transdermal prometaks yamaları ile tedavi sırasında hastanın ağırlığı izlenmelidir.

Bradikardi

Rivastigmin, özellikle risk faktörleri olan hastalarda torsade de pointes oluşumu için bir risk faktörü olan bradikardiye neden olabilir. Yüksek riskli hastalarda dikkatli olunmalıdır, torsade de pointes geliştirmek; örneğin telafi edilmemiş kalp yetmezliği olan hastalarda, son miyokard enfarktüsü, bradyaritmiler, hipokalemi veya hipomagnezemiye yatkınlık veya ilaçlarla birlikte kullanım, bilinen, bir QT uzantısı ve / veya torsade de pointes indüklersiniz.

Diğer yan etkiler

Transdermal prometaks sıvaları reçete edilirken dikkatli olunmalıdır:

- Hasta sinüs sendromu veya iletim kusurları olan hastalar (sino-atriyal blok, atrio-ventriküler blok);

- aktif mide veya duodenum ülseri olan hastalarda veya bu koşullara yatkın olan hastalarda, rivastigmin mide sekresyonlarının artmasına neden olabilir;

- Kolinomimetikler bu hastalıkları tetikleyebileceği veya şiddetlendirebileceği için idrar tıkanıklığı ve nöbetlerine yatkın hastalar

- astım veya obstrüktif akciğer hastalığı öyküsü olan hastalar için.

Uygulama yerinde cildin reaksiyonları

Cilt bölgesindeki reaksiyonlar rivastigmin yamaları ile ortaya çıkabilir ve genellikle hafif veya orta derecede yoğundur. Hastalar ve bakıcılar buna göre bilgilendirilmelidir.

Bu reaksiyonlar kendi başlarına bir duyarlılık göstergesi değildir. Bununla birlikte, rivastigmin yamalarının kullanılması alerjik kontakt dermatite yol açabilir.

Uygulama bölgesindeki reaksiyonlar alçı boyutunun ötesine yayılırsa, daha yoğun bir lokal reaksiyon belirtileri varsa (örn. artan eritem, ödem, papüller, veziküller) ve semptomlar 48 saat içinde değişirse alçı çıkarıldıktan sonra önemli ölçüde iyileşmez. Bu durumlarda tedavi durdurulmalıdır.

Uygulama yerinde rivastigmin yamalarına alerjik kontakt dermatiti gösteren reaksiyonlar geliştiren ve hala rivastigmin tedavisine ihtiyaç duyan hastalar, sadece negatif alerji testinden sonra ve sıkı tıbbi gözetim altında oral rivastigmine geçirilmelidir. Rivastigmin yamalarına maruz kalarak rivastigmine duyarlı olan bazı hastaların rivastigmin hiçbir şekilde alamaması mümkündür.

Uygulama yoluna (oral, transdermal) bakılmaksızın rivastigmin uygulandığında alerjik dermatitli (yayılmış) hastaların nadir pazarlama sonrası raporları vardır. Bu durumlarda tedavi durdurulmalıdır.

Diğer uyarılar ve önlemler

Rivastigmin ekstrapiramidal semptomları kötüleştirebilir veya indükleyebilir.

Transdermal prometaks yamaları ile tedaviden sonra gözlerle temastan kaçınılmalıdır. Yama çıkarıldıktan sonra eller sabun ve su ile yıkanmalıdır. Gözlerle temas ettiğinde veya sıvayı kullandıktan sonra gözler kırmızıya döndüğünde, derhal bol suyla durulayın ve semptomlar azalmazsa tıbbi yardım alın.

Özel hasta grupları

- 50 kg'dan hafif hastalar daha fazla yan etki yaşayabilir ve yan etkiler nedeniyle kesilme olasılığı daha yüksektir. Bu hastaları dikkatlice titre edin ve yan etkiler açısından izleyin (ör. aşırı bulantı veya kusma) ve bu tür yan etkiler gelişirse idame dozunu transdermal yamaya 4.6 mg / 24 saatte azaltmayı düşünün.

- Karaciğer yetmezliği: Klinik olarak anlamlı karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başka yan etkiler görülebilir. Bireysel toleransa göre titrasyon için dozaj önerileri tam olarak izlenmelidir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar çalışılmamıştır. Bu hastaları titre ederken özel dikkat gösterilmelidir.

Transdermal prometax yamaları ile spesifik bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Bir kolinesteraz inhibitörü olarak rivastigmin, anestezi sırasında süksinilkolin tipindeki kas gevşeticilerin etkilerini abartabilir. Anestezik seçerken dikkatli olunmalıdır. Gerekirse olası doz ayarlamaları veya tedavinin geçici olarak kesilmesi düşünülebilir.

Farmakodinamik etkileri ve olası katkı etkileri göz önüne alındığında, rivastigmin diğer kolinomimetik maddelerle aynı anda uygulanmamalıdır. Rivastigmin, antikolinerjik ilaçların aktivitesini etkileyebilir (örn. oksibutinin, tolterodin).

Kombine olarak farklı beta blokerler (atenolol dahil) ve rivastigmin kullanıldığında bradikardiye (senkopa yol açabilecek) yol açan ilave etkiler bildirilmiştir. Kardiyovasküler beta blokerlerin en büyük risk altında olması beklenir, ancak diğer beta blokerleri kullanan hastalarda da raporlar alınmıştır. Bu nedenle, rivastigmin beta-blokerler ve diğer bradikardi ajanları (örn. Sınıf III antiaritmikler, kalsiyum kanal antagonistleri, digitalis glikozit, pilokarpin) ile birleştirildiğinde dikkatli olunması önerilir.

Çünkü bradikardi torsades de pointes oluşumu için bir risk faktörüdür, rivastigmin, antipsikotikler gibi torsades de pointes indükleyici ilaçlarla kombinasyonudur, D. H. bazı fenotiyazinler (Klorpromazin, levomepromazin) benzamidler (sulpirid, sultoprid, Amisulprid, tiaprid, veraliprid) pimozid, haloperidol, droperidol, Cisaprid, sitalopram, difemanil, eritromisin IV. Halofantrin, mizolastin, Metadon, pentamidin ve moksifloksasin dikkatle gözlenmelidir, ve aynı zamanda klinik bir izleme de olabilir (EKG) gerekli.

Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda oral rivastigmin ve digoksin, warfarin, diazepam veya fluoksetin arasında farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir. Varfarin tarafından indüklenen protrombin zamanındaki artış, oral rivastigmin uygulamasından etkilenmez. Digoksin ve oral rivastigmin eşzamanlı uygulanmasından sonra kardiyak iletim üzerinde herhangi bir yan etki gözlenmemiştir.

Rivastigmin, antasitler, antiemetikler, anti-diyabetik ilaçlar, merkezi antihipertansifler, kalsiyum kanal blokerleri, inotropik ajanlar, antianjinal, steroidal olmayan antienflamatuar ajanlar, östrojenik, analjezikler, benzodiazepinler ve antihistaminikler gibi yaygın olarak reçete edilen ilaçlarla eşzamanlı kullanımı ilişkili değildi kinetikte bir değişiklik.

Metabolizmasına göre, rivastigmin diğer maddelerin butirilkolinesteraz aracılı metabolizmasını inhibe edebilmesine rağmen, diğer tıbbi ürünlerle metabolik etkileşimler olası görünmemektedir.

Gebelik

Hamile hayvanlarda rivastigmin ve / veya metabolitler plasentayı geçti. Bunun insanların görünüşü olup olmadığı bilinmemektedir. Maruz kalan gebeliklerle ilgili klinik veri yoktur. Sıçanlarda yapılan peri / postnatal çalışmalarda gebelik süresi artmıştır. Rivastigmin, açıkça gerekli olmadıkça hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.

emzirmek

Hayvanlarda rivastigmin sütle atılır. Rivastigmin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu nedenle rivastigminli kadınlar emzirmemelidir.

Doğurganlık

Rivastigmin'in sıçanlarda doğurganlık veya üreme performansı üzerinde hiçbir olumsuz etkisi gözlenmemiştir. Rivastigmin'in insan doğurganlığı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Güvenlik profilinin özeti

Uygulama bölgesindeki cilt reaksiyonları (genellikle uygulama bölgesinde hafif ila orta derecede eritem) prometaks transdermal yama kullanılırken görülen en yaygın yan etkilerdir. Bir sonraki en yaygın yan etkiler bulantı ve kusma dahil gastrointestinaldir.

Tablo 1'deki yan etkiler MedDRA sistem organ sınıfı ve frekans kategorisine göre listelenmiştir. Frekans kategorileri aşağıdaki kurallarla tanımlanır: çok yaygın (> 1/10); Yaygın (> 1/100 ila <1/10); olağandışı (> 1 / 1,000 ila <1/100); nadir (> 1 / 10,000 - <1 / 1,000); çok nadir (<1/1. 000); bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Tablo yan etkiler listesi

Tablo 1, 24-48 hafta boyunca transdermal prometaks yamaları ile randomize, çift kör, plasebo ve aktif olarak kontrol edilen klinik çalışmalarda tedavi edilen Alzheimer hastalığı olan 1.670 hastada bildirilen yan etkileri ve pazarlama sonrası verilerden kaynaklanmaktadır.

Tablo 1

* Japon hastalarda yapılan 24 haftalık kontrollü bir çalışmada, eritem uygulama bölgesinde "çok yaygın", uygulama yerinde ödem ve uygulama yerinde kaşıntı olarak bildirilmiştir.

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Yukarıdaki plasebo kontrollü çalışmada 13.3 mg / 24 saatten daha yüksek dozlar bulunursa, uykusuzluk ve kalp yetmezliği 13.3 mg / 24 saatten daha sık veya plasebo ile doz-yanıt ilişkisini gösterir. Bununla birlikte, bu olaylar prometaks 13.3 mg / 24 saat transdermal yamalarda plasebodan daha yaygın değildi.

Aşağıdaki yan etkiler sadece Prometax kapsülleri ve oral çözelti ile gözlenmiştir, transdermal prometax yamaları ile yapılan klinik çalışmalarda görülmemiştir: halsizlik, konfüzyon, artan terleme (yaygın); On ikinci endarm ülserleri, anjina pektoris (nadir); gastrointestinal kanama (çok nadir); ve bazı şiddetli kusma vakaları bilinmiyordu.

Cilt tahrişi

Çift kör kontrollü klinik çalışmalarda, uygulama bölgesindeki reaksiyonlar genellikle hafif ila orta derecedeydi. Transdermal prometax yamaları ile tedavi edilen hastalarda uygulama bölgesinde sütten kesmeye neden olan cilt reaksiyonları insidansı% 2.3 idi. Uygulama bölgesinde sütten kesmeye neden olan cilt reaksiyonları insidansı% 4.9 veya idi.

24 haftalık iki kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, her ziyaretinizde cilt reaksiyonları cilt tahrişi ölçeği ile ölçülmüştür. Transdermal prometaks yamaları ile tedavi edilen hastalarda cilt tahrişi genellikle hafif veya hafifti. Bu çalışmalarda hastaların% 2.2'sinde ve prometaks transdermal yamalarla tedavi edilen hastaların% 3.7'sinde bir Japon çalışmasında ciddi olarak sınıflandırılmıştır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri www.mhra.gov.uk/yellowcard adresindeki Sarı Kart sistemi aracılığıyla bildirmeleri veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart aramaları istenir.

Belirtiler

Kazara oral rivastigmin doz aşımı vakalarının çoğu klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi ve etkilenen hemen hemen tüm hastalar aşırı dozdan 24 saat sonra rivastigmin kullanmaya devam etti.

Miyoz, kızarma, karın ağrısı, bulantı, kusma ve ishal, bradikardi, bronkospazm ve artmış bronşiyal sekresyonlar, hiperhidroz, istemsiz idrara çıkma ve / veya bağırsak hareketleri gibi orta derecede zehirlenme ile görülen muskarinik semptomlarla kolinerjik toksisite bildirilmiştir. akış, hipotansiyon ve tükürük hipersizi.

Daha ciddi vakalarda, kas güçsüzlüğü, fasikülasyonlar, nöbetler ve solunum durması gibi nikotinik etkiler potansiyel olarak ölümcül bir sonuçla gelişebilir.

Buna ek olarak, piyasaya sürüldükten sonra baş dönmesi, titreme, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, yüksek tansiyon, halüsinasyonlar ve halsizlik vakaları vardı. İstismar / dozlama hatalarına (birden fazla yamanın eşzamanlı kullanımı) bağlı aşırı doz Transdermal Prometax yamaları piyasaya sürüldükten sonra ve nadiren klinik çalışmalarda bildirilmiştir.

Yönetim

Rivastigmin yaklaşık 3.4 saatlik bir plazma yarılanma ömrüne ve yaklaşık 9 saatlik bir asetilkolinesteraz inhibisyonuna sahip olduğundan, aşırı doz asemptomatikse ve sonraki 24 saat boyunca başka bir transdermal yama uygulamaması durumunda tüm transdermal prometaks sıvalarının derhal çıkarılması önerilir. Şiddetli bulantı ve kusma ile aşırı dozda antiemetikler düşünülmelidir. Diğer yan etkiler için semptomatik tedavi gerektiği şekilde verilmelidir.

Atropin, aşırı dozda büyük dozda kullanılabilir. 0.03 mg / kg intravenöz atropin sülfat başlangıç dozu önerilir, aşağıdaki dozlar klinik cevaba dayanır. Bir antidot olarak skopolaminin kullanılması önerilmez.

Farmakoterapötik grup: psikanaleptikler, antikolinesterazlar, ATC kodu: N06DA03

Rivastigmin, fonksiyonel olarak bozulmamış kolinerjik nöronlar tarafından salınan asetilkolinin parçalanmasını yavaşlatarak kolinerjik nörotransmisyonu kolaylaştırdığına inanılan karbamat tipi bir asetil ve butirilkolinesteraz inhibitörüdür. Bu nedenle, rivastigmin, Alzheimer hastalığı ile bağlantılı olarak demanstaki kolinerjik aracılık eden bilişsel eksiklikler üzerinde daha iyi bir etkiye sahip olabilir.

Rivastigmin, enzimleri geçici olarak inaktive eden kovalent bağlı bir kompleks oluşturarak hedef enzimleriyle etkileşime girer. Sağlıklı erkek erkeklerde, oral 3 mg'lık bir doz, uygulamadan sonraki ilk 1.5 saat içinde beyin omurilik sıvısındaki asetilkolinesteraz (AChE) aktivitesini yaklaşık% 40 oranında azaltır. Enzimin aktivitesi, maksimum inhibitör etkiye ulaşıldıktan yaklaşık 9 saat sonra başlangıç değerlerine geri döner. Alzheimer hastalığı olan hastalarda, beyin omurilik sıvısında ağrının oral rivastigmin tarafından inhibisyonu, günde iki kez 6 mg'a kadar doza bağlıydı, test edilen en yüksek doz. Oral rivastigmin ile tedavi edilen 14 Alzheimer hastasında beyin omurilik sıvısında bütirilkolinesteraz aktivitesinin inhibisyonu, ağrı aktivitesinin inhibisyonuna benzerdi.

Alzheimer demansı üzerine klinik çalışmalar

Alzheimer hastalığı olan hastalarda transdermal prometax yamalarının etkinliği, 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü bir çekirdek çalışmada ve açık genişleme fazınızda ve ayrıca 48 haftalık çift kör karşılaştırmalı bir çalışmada gösterilmiştir.

24 haftalık plasebo kontrollü çalışma

Plasebo kontrollü çalışmaya katılan hastalarda 10-20 MMSE (Mini-Mental State Sınavı) vardı. Etkililik, 24 haftalık tedavi süresi boyunca düzenli aralıklarla kullanılan bağımsız, alana özgü değerlendirme araçları kullanılarak belirlenmiştir. Üç değerlendirme aracının 24 haftalık sonuçları Tablo 2'de özetlenmiştir.

Tablo 2

* pâ ‰ ¤ 0.05 plaseboya karşı

ITT: Tedavi Niyeti; LOCF: İleriye Doğru Gerçekleştirilen Son Gözlem

₁ Faktör olarak tedavi ve arazi ile ve kovariat olarak altta yatan ANCOVA'ya dayanmaktadır. Negatif ADAS-Cog değişiklikleri bir iyileşmeyi gösterir. Pozitif ADCS ADL değişiklikleri bir iyileşmeyi gösterir.

₂ CMH testine (van Eltern testi) göre araziyi engelledi. ADCS-CGIC skorları <4 iyileşmeyi gösterir.

24 haftalık plasebo kontrollü çalışmadan klinik olarak anlamlı yanıt verenlerin sonuçları Tablo 3'te gösterilmektedir. Klinik olarak anlamlı iyileşme, ADAS-Cog'da en az 4 puanlık bir iyileşme, ADCS-CGIC'de bozulma ve ADCS-ADL'de bozulma olarak tanımlandı

Tablo 3

* plaseboya karşı p <0.05

Bölme modellemesinde önerildiği gibi, 9.5 mg / 24 saat transdermal yamalar, 12 mg / gün oral doza benzer bir maruziyet gösterdi.

48 haftalık aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışma

Aktif karşılaştırıcı kontrollü çalışmaya katılan hastaların başlangıç mmse taban çizgisi 10-24 idi. Çalışma, ilk 24-48 haftalık açık tedaviden sonra Alzheimer hastalarında 48 haftalık çift kör tedavi aşamasında 13.3 mg / 24 saat transdermal yamaların 9.5 mg / 24 saat transdermal yamalarla etkinliğini karşılaştırmak için kullanıldı. faz fonksiyonel ve bilişsel bir azalma gösterdi 9.5 mg / 2 idame dozunda. Fonksiyonel düşüş araştırmacı tarafından değerlendirildi ve bilişsel düşüş, MMSE puanında bir önceki ziyarete kıyasla> 2 puanlık bir azalma veya başlangıç değerine kıyasla> 3 puanlık bir azalma olarak tanımlandı. Etkililik ADAS-Cog kullanılarak belirlendi (Alzheimer Hastalığı Değerlendirme Ölçeği - Bilişsel alt ölçek, performansa dayalı bir biliş ölçüsü) ve ADCS-IADL (Alzheimer Hastalığı Kooperatif Çalışması-Günlük Yaşamın Enstrümantal Faaliyetleri) araçsal faaliyetler tanımladı, mali bakım da dahil olmak üzere, Gıda hazırlama, Alışveriş yapmak, Yetenek, kendinizi çevreye yönlendirmek için, Yetenek, gözetimsiz bırakılacak. İki değerlendirme aracının 48 haftalık sonuçları Tablo 4'te özetlenmiştir.

Tablo 4

Emilim

Transdermal prometaks sıvalarından rivastigmin emilimi yavaştır. İlk dozdan sonra, 0.5-1 saatlik bir gecikme süresinden sonra saptanabilir plazma konsantrasyonları gözlenir. C_Maks 10-16 saat sonra ulaşılır. Zirveden sonra, plazma konsantrasyonları 24 saatlik uygulamanın geri kalanında yavaşça azalır. Birden fazla dozlama ile (Örneğin, kararlı durumda) önceki transdermal sıva yerine yenisi konulduktan sonra, ortalama olarak, plazma konsantrasyonları başlangıçta yaklaşık 40 dakika boyunca yavaşça azalır, yeni uygulanan transdermal sıvadan emilim eliminasyondan daha hızlı hale gelene kadar, ve plazma seviyeleri tekrar yükselmeye başlar, yaklaşık 8 saat sonra yeni bir zirveye ulaşmak için. Kararlı durumda, oral uygulamanın aksine, oluk seviyeleri pik değerlerin yaklaşık% 50'sidir ve dozlar arasındaki konsantrasyonlar pratik olarak sıfıra düşer. Oral formülasyondan daha az belirgin olmasına rağmen, rivastigmine maruz kalma (C_Maks ve AUC) sırasıyla 4.6 mg / 24 saatten 9.5 mg / 24 saate ve 13.3 mg / 24 saate yükseldiğinde 2.6 ve 4.9 faktörüne göre orantısız olarak.. Dalgalanma indeksi (FI), tepe ve oluk konsantrasyonları arasındaki nispi farkın bir ölçüsüdür ((C_Maks-C_min) / C_Avg Prometax 4.6 mg / 24 saat transdermal yamalar için 0.58 idi, Prometax 9.5 mg / 24 saat transdermal yamalar için 0.77 ve Prometax 13.3 mg / 24 saat transdermal yamalar için 0.72, oluk ve tepe konsantrasyonları arasında oral formülasyondan çok daha düşük bir dalgalanma gösterir (FI = 3.96 (6 mg / gün) ve 4.15 (12 mg / gün).

Transdermal yamadan 24 saat (mg / 24 saat) boyunca salınan rivastigmin dozu, 24 saat boyunca üretilen plazma konsantrasyonuna göre bir kapsüldeki (mg) rivastigmin miktarı ile doğrudan eşitlenemez.

Rivastigmin farmakokinetik parametrelerinin (doz / kg vücut ağırlığına normalize edilmiş) tek doz değişkenliği% 43'tür (C_Maks) ve% 49 (AUC_0-24h) transdermal uygulamadan sonra% 74 veya. Alzheimer hastalığı sahtekarlığında yapılan sabit bir çalışmada interpatent değişkenlik en fazla% 45 (C_Maks) ve% 43 (AUC_0-24h) transdermal yamayı kullandıktan sonra% 71 veya.

Alzheimer demans hastalarında kararlı durum ilaç maruziyeti (rivastigmin ve metabolit NAP226-90) ile vücut ağırlığı arasında bir ilişki gözlenmiştir. 65 kg ağırlığındaki bir hastaya kıyasla, rivastigmin kararlı durum konsantrasyonları 35 kg ağırlığındaki bir hastada yaklaşık iki katına çıkarken, 100 kg ağırlığındaki bir hastada konsantrasyonlar yaklaşık yarıya inecektir. Vücut ağırlığının aktif maddeye maruz kalma üzerindeki etkisi, titrasyon sırasında vücut ağırlığı çok düşük olan hastalara özel dikkat gösterilmesini önermektedir.

Maruz kalma (AUC_âž) transdermal yama üst sırt, göğüs veya üst kola uygulandığında ve karın veya uyluğa yaklaşık% 20-30 daha düşük olduğunda rivastigmin (ve NAP266-90 metaboliti) ile en yüksek olmuştur.

Alzheimer hastalığı olan hastalarda plazmada rivastigmin veya NAP226-90 metaboliti birikimi yoktu, ancak transdermal yama tedavisinin ikinci günündeki plazma seviyeleri birincisinden daha yüksekti.

Dağıtım

Rivastigmin plazma proteinlerine zayıf bir şekilde bağlanır (yaklaşık% 40). Kan-beyin bariyerini kolayca geçer ve 1.8-2.7 l / kg aralığında belirgin bir dağılım hacmine sahiptir.

Biyotranformasyon

Rivastigmin, transdermal yamanın çıkarılmasından yaklaşık 3.4 saat sonra plazmada belirgin bir eliminasyon yarılanma ömrü ile hızlı ve kapsamlı bir şekilde metabolize edilir. Eliminasyon, daha uzun t'yi açıklayan emilim oranı (flip-flop kinetiği) ile sınırlıydı_½ Transdermales yamasına (3.4 saat) göre oral veya intravenöz uygulamalara (1.4-1.7 saat) göre. Metabolizma öncelikle kolinesteraz aracılı hidroliz yoluyla NAP226-90 metabolitine gerçekleşir. in vitro bu metabolit asetilkolinesterazın minimal bir inhibisyonunu gösterir (<% 10).

Dayalı in vitro - Çalışmaların aşağıdaki sitokrom izoenzimleri tarafından metabolize edilen tıbbi ürünlerle farmakokinetik bir etkileşimi olması beklenmemektedir: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 veya CYP2B6. Hayvan çalışmalarından elde edilen kanıtlara dayanarak, en önemli sitokrom P450 izoenzimleri rivastigmin metabolizmasında minimal rol oynar. Yaklaşık 130 litre / saat 0.2 mg'lık bir intravenöz dozdan sonra rivastigmin sahtekarlığının toplam plazma klerensi ve 2.7 mg'lık bir intravenöz dozdan sonra 70 litre / saate düştü, ki bu doğrusal olmayandan kaynaklanmaktadır, eliminasyon eşleşmelerinin doygunluğu nedeniyle rivastigmin orantısız farmakokinetiği.

Metabolit-ebeveyn EAA_âž - Transdermal alçı uygulamasından sonra dolandırıcılık oranı, oral uygulamadan sonra 3.5'e kıyasla yaklaşık 0.7'dir, bu da dermalden sonra oral tedaviye kıyasla çok daha az metabolizmanın meydana geldiğini gösterir. Transdermal yama kullanıldıktan sonra, muhtemelen oral uygulamanın aksine, sistemik öncesi (hepatik ilk geçiş) metabolizmasının olmaması nedeniyle daha az NAP226-90 oluşur.

Eliminasyon

Değişmemiş rivastigmin idrardaki izlerde bulunur; metabolitlerin renal atılımı, transdermal yamaların uygulanmasından sonraki ana atılım yoludur. Oral uygulamadan sonra ₁₄C-rivastigmin, renal eliminasyon hızlıydı ve 24 saat içinde esasen tamamlandı (>% 90). Uygulanan dozun% 1'inden azı dışkıya atılır.

Nüfusun farmakokinetik analizi, rivastigmin oral kapsül dozlarını 12 mg / güne kadar artırdıktan sonra Alzheimer hastalığı olan hastalarda (n = 75 sigara içen ve 549 sigara içmeyen) nikotin kullanımının rivastigmin oral klerensini arttırdığını göstermiştir.

Özel hasta grupları

Daha yaşlı

Prometax transdermal yamalar kullanan Alzheimer hastalarında yaşın rivastigmine maruz kalma üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda transdermal prometax yamaları ile çalışma yapılmamıştır. Oral uygulamadan sonra C_Maks rivastigmin yaklaşık% 60 daha yüksek ve rivastigmin auc'u, hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sağlıklı gönüllülerde olduğundan iki kat daha yüksekti.

3 mg veya 6 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, hafif ila orta şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (n = 10, Child-Pugh skoru 5-12, biyopsi tespit edildi) rivastigmin ortalama klerensi yaklaşık% 46-63 daha düşüktü. sağlıklı deneklerde (n = 10).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda transdermal prometax yamaları ile çalışma yapılmamıştır. Popülasyon analizine dayanarak, kreatinin klerensi rivastigmin veya metabolitinin kararlı durum konsantrasyonları üzerinde net bir etki göstermedi. Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Farelerde, sıçanlarda, tavşanlarda, köpeklerde ve minipiglerde oral ve topikal tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları sadece aşırı farmakolojik etki ile ilişkili etkiler göstermiştir. Hedef organ toksisitesi gözlenmedi. Hayvan deneylerindeki oral ve topikal dozaj, kullanılan hayvan modellerinin duyarlılığı nedeniyle sınırlıydı.

Rivastigmin standart bir batarya vardı in vitro - ve in vivo - insan periferik lenfositlerinde 10. dozda kromozomal sapma testi dışında mutajenik olmayan testler₄ - beklenen klinik maruziyeti aştı. in vivo - mikronükleus testi negatifti. Ana metabolit NAP226-90 da genotoksik potansiyel göstermedi.

Farelerde yapılan oral ve topikal çalışmalarda ve maksimum tolere edilen doza sahip sıçanlarda yapılan oral bir çalışmada kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Rivastigmin ve metabolitlerine maruz kalma yaklaşık olarak en yüksek rivastigmin kapsülleri ve transdermal yamalarda insan maruziyetine karşılık geldi.

Hayvanlarda rivastigmin plasentayı geçer ve sütün içine atılır. Hamile sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan oral çalışmalar, rivastigmin teratojenik potansiyeli olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. Erkek ve dişi sıçanlarla yapılan oral çalışmalarda, rivastigmin ebeveyn neslinin doğurganlığı veya üreme performansı veya ebeveynlerin yavruları üzerinde hiçbir olumsuz etkisi gözlenmemiştir. Gebe hayvanlarda spesifik dermal çalışmalar yapılmamıştır.

Rivastigmin transdermal yamalar fototoksik değildi ve duyarsız kabul edildi. Diğer bazı dermal toksisite çalışmaları, kontroller de dahil olmak üzere laboratuvar hayvanlarının cildi üzerinde hafif tahriş edici bir etki göstermiştir. Bu, transdermal prometax yamalarının hastalarda hafif eritemi indükleyebileceğini gösterebilir.

Bir tavşan çalışmasında hafif bir göz / mukozal tahriş potansiyeli rivastigmin tespit edilmiştir. Bu nedenle, hasta / bakıcı yamayı tedavi ettikten sonra gözlerle temastan kaçınmalıdır.

Taşıyıcı katmanı

lake polietilen tereftalat film

ilaç matrisi

Alfa tokoferol

Poli (butil metakrilat, metil metakrilat)

Akrilik kopolimer

Yapışkan matris

Alfa tokoferol

Silikon yağı

Dimethicon

Freigabelinner

Polyester film, floropolimer kaplı

Kullanılmış transdermal yamalar, yapışkan tarafı içe bakacak şekilde ikiye katlanmalı, orijinal torbaya yerleştirilmeli ve çocukların güvenli ve erişemeyeceği ve görünürlüğü dışında atılmalıdır. Kullanılan veya kullanılmayan tüm transdermal yamalar yerel gereksinimlere göre atılmalı veya eczaneye iade edilmelidir.