Panka

Panka, yetişkinlerde, ergenlerde ve çocuklarda HIV enfeksiyonlarının (İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü) tedavisi için kombinasyon antiretroviral tedavide endikedir.

Panka'nın faydalarının kanıtı esas olarak günde iki kez rejim ile kombinasyon tedavisi altında tedavi gören yetişkin hastalarda yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır.

Abakavir tedavisine başlamadan önce, HIV ile enfekte olan her hastada cinslerine bakılmaksızın HLA-B * 5701 alelinin taşınması için tarama yapılmalıdır. Abakavir, HLA-B * 5701 aleli taktığı bilinen hastalarda kullanılmamalıdır.

Panka, HIV enfeksiyonlarını tedavi etme konusunda deneyimi olan doktorlar tarafından reçete edilmelidir.

Panka, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Panka ayrıca bir tablet formülasyonu olarak da mevcuttur.

Yetişkinler, ergenler ve çocuklar (ağırlığı en az 25 kg olan):

Önerilen Panka dozu günde 600 mg'dır (30 ml). Bu günde iki kez 300 mg (15 mi) veya günde bir kez 600 mg (30 mi) olarak uygulanabilir.

Çocuklar (vücut ağırlığı 25 kg'dan az olan):

Bir yaşından büyük çocuklar: önerilen doz günde iki kez 8 mg / kg veya günde bir kez 16 mg / kg, maksimum günlük 600 mg (30 ml) doza kadardır.

Üç aydan bir yıla kadar çocuklar: önerilen doz günde iki kez 8 mg / kg'dır. Günde iki kez bir rejim mümkün değilse, günde bir kez rejim (16 mg / kg / gün) düşünülebilir. Bu popülasyonda günde bir kez rejim için verilerin çok sınırlı olduğu unutulmamalıdır.

Üç aydan küçük çocuklar: üç aydan küçük çocuklarda deneyim sınırlıdır.

Günde iki kez dozlama programından günde bir kez dozlama programına geçen hastalar, günde iki kez son dozdan yaklaşık 12 saat sonra önerilen günde bir kez (yukarıda açıklandığı gibi) dozu almalı ve daha sonra önerilen günde bir kez dozu almalıdır (açıklandığı gibi) yukarıda) yaklaşık 24 saatte bir . Günde iki kez bir rejime dönerken, hastalar önerilen dozun günde iki kez, son bir kez dozdan yaklaşık 24 saat sonra alınması gerekir.

Özel popülasyonlar

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda Panka'nın doz ayarlamasına gerek yoktur. Bununla birlikte, son dönem böbrek hastalığı olan hastalar için Panka önerilmez.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Abakavir esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kesin doz önerisi verilemez (Child-Pugh skoru 5-6). Orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda klinik veriler mevcut değildir, bu nedenle abakavir sadece gerekli görülmesi durumunda önerilir. Abakavir hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılırsa, mümkünse abakavir plazma seviyelerinin izlenmesi de dahil olmak üzere yakından izleme gereklidir.

Daha yaşlı

65 yaşın üzerindeki hastalarda şu anda farmakokinetik veri mevcut değildir.

utero maruz kaldıktan sonra mitokondriyal disfonksiyon

Nükleosid ve nükleotid analogları, mitokondriyal fonksiyonu değişen derecelerde etkileyebilir, bu da en çok stavudin, didanosin ve zidovudin'de belirgindir. HIV negatif bebeklerde mitokondriyal disfonksiyon bildirilmiştir utero ve / veya doğum sonrası nükleosid analoglarına maruz bırakıldı; bunlar esas olarak zidovudin içeren tedavilerle ilgilidir. Bildirilen ana yan etkiler hematolojik bozukluklar (anemi, nötropeni) ve metabolik bozukluklardır (hiperlaktaemi, hiperlipasemi). Bu olaylar genellikle geçiyordu. Geç nörolojik bozukluklar nadiren bildirilmiştir (hipertansiyon, kramplar, anormal davranış). Şu anda bu tür nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu bilinmemektedir. Bu bulgular her çocuk için dikkate alınmalıdır utero Nükleotid ve nükleotid analogları ve etiyolojinin bilinmediği ciddi klinik bulgulara, özellikle nörolojik bulgulara sahiptir. Bu sonuçların, HIV'in dikey geçişini önlemek için hamile kadınlarda antiretroviral tedavinin kullanımına ilişkin mevcut ulusal öneriler üzerinde hiçbir etkisi yoktur

Ağırlık ve metabolik parametreler

Antiretroviral tedavi sırasında kilo, kan yağı ve glikoz seviyeleri artabilir. Bu tür değişiklikler kısmen hastalıkların kontrolü ve yaşam tarzı ile ilişkili olabilir. Bazı durumlarda, lipitlerin tedavi etkisi vardır, ancak kilo alımı bunun belirli bir tedaviden kaynaklandığına dair güçlü kanıt sağlamaz. Kan lipitlerinin ve glikozun izlenmesi için, belirlenmiş HIV tedavi kılavuzlarına atıfta bulunulmaktadır. Lipid bozuklukları klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir.

Pankreatit

Pankreatit bildirilmiştir, ancak abakavir ile nedensel bir ilişki belirsizdir.

Üçlü nükleosid tedavisi

Yüksek viral yükleri olan hastalarda (> 100.000 kopya / ml), abakavir, lamivudin ve zidovudin ile üçlü kombinasyon seçimine özel önem verilmelidir.

Abakavir günde bir kez rejim olarak tenofovir disoproksil fumarat ve lamivudin ile birleştirildiğinde yüksek virolojik başarısızlık ve erken direnç bildirilmiştir.

Karaciğer hastalığı

Panka'nın güvenliği ve etkinliği, altta yatan önemli karaciğer hastalıkları olan hastalarda belirlenmemiştir. Panka, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmez.

Kronik olarak aktif hepatit dahil olmak üzere önceden karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar, kombine antiretroviral tedavi sırasında karaciğer fonksiyon bozukluğu sıklığında artış gösterir ve normal uygulamaya göre izlenmelidir. Bu gibi hastalarda karaciğer hastalığında kötüleşme belirtileri varsa, tedavinin kesilmesi veya kesilmesi düşünülmelidir.

Kronik hepatit B veya C virüsü ile enfekte olan hastalar

Kombine antiretroviral tedavi ile tedavi edilen kronik hepatit B veya C hastaları, karaciğerde ciddi ve potansiyel olarak ölümcül yan etki riski altındadır. Hepatit B veya C için eşzamanlı antiviral tedavi durumunda, lütfen bu tıbbi ürünler için ilgili ürün bilgilerine de dikkat edin.

Böbrek hastalığı

Panka, son dönem böbrek hastalığı olan hastalara uygulanmamalıdır.

Yardımcı maddeler

Panka'nın oral çözeltisi 340 mg / ml sorbitol içerir. Dozaj önerilerine göre alındığında, her 15 ml doz yaklaşık 5 g sorbitol içerir. Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır. Sorbitol hafif müshil etkisine sahip olabilir. Sorbitolün kalorifik değeri 2.6 kcal / g'dır.

Panka'nın oral çözeltisi ayrıca alerjik reaksiyonlara neden olabilecek (muhtemelen gecikmiş) metil parahidroksibenzoat ve propilparahidroksibenzoat içerir.

Bağışıklık reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) tanıtıldığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalan fırsatçı patojenlere karşı inflamatuar bir reaksiyon meydana gelebilir ve ciddi klinik durumlara veya semptomların kötüleşmesine neden olabilir. Bu reaksiyonlar tipik olarak TEDAVİ'nin başlamasından sonraki ilk haftalar veya aylar içinde gözlenmiştir. İlgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genelleştirilmiş ve / veya fokal mikobakteri enfeksiyonları ve Pneumocystis carinii Zatürree. Tüm enflamatuar semptomlar değerlendirilmeli ve gerekirse tedavi başlatılmalıdır. Bağışıklık reaktivasyonu kesildiğinde otoimmün hastalıkların (Graves hastalığı gibi) da meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, başlangıç için bildirilen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz

Etiyoloji çok faktörlü olarak kabul edilmesine rağmen (kortikosteroid kullanımı dahil, alkol tüketimi, şiddetli immünosupresyon, daha yüksek vücut kitle indeksi) osteonekroz vakaları bildirilmiştir, özellikle ileri HIV hastalığı ve / veya uzun süreli maruziyeti olan hastalarda, SEPET. Hastalara eklem ağrısı ve ağrısı varsa tıbbi yardım almaları tavsiye edilmelidir, eklem sertliği veya hareket zorluğu.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Panka veya başka bir antiretroviral tedavi alan hastalar hala fırsatçı enfeksiyonlar ve HIV enfeksiyonundan kaynaklanan diğer komplikasyonlar geliştirebilir. Bu nedenle, bu ilişkili HIV hastalıklarının tedavisinde deneyim sahibi doktorlu hastalar klinik olarak yakından izlenmelidir.

İletim

Antiretroviral tedavi ile etkili viral supresyonun cinsel bulaşma riskini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiş olsa da, artık risk göz ardı edilemez. İletimi önlemek için önlemler ulusal yönergelere uygun olarak alınmalıdır.

Miyokard enfarktüsü

Gözlem çalışmaları miyokard enfarktüsü ile abakavir kullanımı arasında bir bağlantı olduğunu göstermiştir. İncelenen esas olarak deneyimli antiretroviral hastalardı. Klinik araştırma verileri sınırlı sayıda miyokard enfarktüsü gösterdi ve riskte küçük bir artışı göz ardı edemedi. Genel olarak, gözlem kohortlarından ve randomize çalışmalardan elde edilen veriler belirli bir tutarsızlık göstermektedir, böylece abakavir tedavisi ile miyokard enfarktüsü riski arasındaki nedensel bir ilişki ne doğrulanabilir ne de çürütülemez. Bugüne kadar, riskte potansiyel bir artışı açıklayan yerleşik bir biyolojik mekanizma bulunmamaktadır. Panka reçete edilirken, değiştirilebilir tüm risk faktörlerini en aza indirmek için önlemler alınmalıdır (ör. Sigara içmek, yüksek tansiyon ve hiperlipidemi).

Makinelerin tahriki ve kullanılabilirliği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Bildirilen birçok yan etki için, Panka, HIV enfeksiyonlarını tedavi etmek için kullanılan geniş ilaç yelpazesi veya hastalık sürecinin bir sonucu olarak ilişkili olup olmadığınız belirsizdir.

Aşağıda listelenen yan etkilerin çoğu abakavir aşırı duyarlılığı olan hastalarda yaygındır (bulantı, kusma, ishal, ateş, uyuşukluk, döküntü). Bu nedenle, bu semptomlardan herhangi birine sahip hastalar, bu aşırı duyarlılığın varlığı açısından dikkatle incelenmelidir. Abakavir aşırı duyarlılığının dışlanamadığı eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz vakaları çok nadiren bildirilmiştir. Bu gibi durumlarda, abakavir içeren tıbbi ürünler kalıcı olarak kesilmelidir.

Yan etkilerin çoğu tedaviyi sınırlayıcı değildi. Sınıflandırmanız için aşağıdaki kural kullanılmıştır: çok yaygın (> 1/10), yaygın (> 1/100 ila <1/10), nadir (> 1 / 1,000 - <1/100), nadir (> 1 / 10.000 - <1 / 1,00) çok nadir (<1 / 0.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksiya

Çok nadir: Laktik asidoz

Sinir sistemi bozuklukları

Yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: bulantı, kusma, ishal

Nadiren: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Döküntü (sistemik semptomlar olmadan)

Çok nadir: eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Genel bozukluklar ve uygulama yerinin koşulları

Yaygın: Ateş, uyuşukluk, yorgunluk

Seçilen yan etkilerin açıklaması

Abakavir aşırı duyarlılık reaksiyonları

Bu HSR'nin belirti ve semptomları aşağıda listelenmiştir. Bunlar ya klinik çalışmalardan ya da pazar sonrası gözetimden tespit edilmiştir. Kim en az% 10 aşırı duyarlılık reaksiyonu olan hastalardan yağ basılır.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları geliştiren hemen hemen tüm hastalarda sendromun bir parçası olarak ateş ve / veya döküntü (genellikle makülopapüler veya ürtiker) bulunur, ancak döküntü veya ateşsiz reaksiyonlar meydana gelir. Diğer önemli semptomlar arasında gastrointestinal, solunum veya uyuşukluk ve halsizlik gibi anayasal semptomlar bulunur.

Terapi devam ettikçe bu HSR ile ilişkili semptomlar kötüleşir ve hayatı tehdit edici ve nadir durumlarda ölümcül olabilir.

Abakavir HSR'den sonra abakavirin yeniden başlatılması, semptomların birkaç saat içinde derhal geri dönmesine yol açar. HSR'nin bu tekrarlaması genellikle ilk sunumdan daha şiddetlidir ve hayatı tehdit eden hipotansiyon ve ölümü içerebilir. Abakavir yeniden başlatıldıktan sonra hastalarda benzer reaksiyonlar nadiren meydana gelmiştir, abakavir sütten kesilmeden önce aşırı duyarlılık ana semptomlarından sadece birine sahipti (yukarıya bakın) ve çok nadir durumlarda hastalarda da gözlenmiştir, daha önce HSR belirtileri olmadan tedaviye devam edenler (yani hastalar, daha önce abakavir toleranslı olduğu düşünülüyordu).

Metabolizma parametreleri

Antiretroviral tedavi sırasında kan lipitleri ve glikozun ağırlığı ve seviyeleri artabilir

Bağışıklık reaktivasyon sendromu

Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlatılması sırasında şiddetli immün yetmezliği olan HIV ile enfekte hastalarda, asemptomatik veya kalan fırsatçı enfeksiyonlara karşı inflamatuar bir reaksiyon meydana gelebilir. Bağışıklık reaktivasyonu kesildiğinde otoimmün hastalıkların (Graves hastalığı gibi) da meydana geldiği bildirilmiştir; bununla birlikte, başlangıç için bildirilen süre daha değişkendir ve bu olaylar tedavinin başlamasından aylar sonra ortaya çıkabilir.

Osteonekroz

Özellikle genel kabul görmüş risk faktörleri, ileri HIV hastalığı veya uzun süreli CART'a maruz kalan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Sıklığı bilinmiyor.

Laboratuvar kimyasında değişiklikler

Kontrollü klinik çalışmalarda, Panka tedavisi ile ilgili laboratuvar anormallikleri olağandışıdır, Panka ile tedavi edilen hastalar ve kontrol kolları arasında insidans farkı yoktur.

Pediatrik popülasyon

3 ay ila 17 yaş arası HIV ile enfekte pediatrik hastalar, 669'u günde bir veya iki kez abakavir ve lamivudin alan ARROW çalışmasına (COL105677) dahil edildi. Yetişkinlere göre günde bir veya iki kez uygulanan pediatrik hastalarda ek güvenlik problemi bulunmamıştır.

Şüpheli yan etkilerin bildirilmesi

İlacın onaylanmasından sonra şüpheli yan etkileri bildirmek önemlidir. İlacın fayda-risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık uzmanlarından şüpheli yan etkileri şu yollarla bildirmeleri istenir:

Birleşik Krallık

Sarı harita web sitesi: www.mhra.gov.uk/yellowcard veya Google Play veya Apple App Store'da MHRA Sarı Kart arayın

İrlanda

HPRA Farmakovijilans, Earlsfort Terrace IRL - Dublin 2, Tel: +353 1 6764971; Faks: +353 1 6762517. Web sitesi: www.hpra.ie; E-posta: medsafety@hpra.ie

Klinik çalışmalarda hastalara 1200 mg'a kadar tek doz ve günlük 1800 mg Panka'ya kadar doz verildi. Normal dozlar için bildirilenler üzerinde ek yan etki bildirilmemiştir. Yüksek dozların etkileri bilinmemektedir. Doz aşımı meydana gelirse, hasta toksisite kanıtı açısından izlenmeli ve gerekirse destekleyici standart bir tedavi kullanılmalıdır. Abakavirin periton diyalizi veya hemodiyaliz ile çıkarılıp çıkarılamayacağı bilinmemektedir.

Farmakoterapötik grup: nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri, ATC kodu: J05AF06

Etki mekanizması

Abakavir bir NRTI'dir. HIV-1 ve HIV-2'nin güçlü bir seçici inhibitörüdür. Abakavir, aktif madde karbovir 5'-trifosfat (TP)) hücre içi olarak metabolize edilir. in vitro Çalışmalar, HIV ile ilgili etki mekanizmasının, zincir sonlandırmasına ve viral replikasyon döngüsünün kesilmesine yol açan bir olay olan HIV ters transkriptaz enzimini inhibe etmek olduğunu göstermiştir. Abakavirin hücre kültüründeki antiviral aktivitesi, nükleosid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI) didanosin, emtrisitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir veya zidovudin, nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörü (NNRTI) ile kombinasyon halinde değildi.

Direnç

in vitro direnç

Abakavire dirençli HIV-1 izolatları vardı in vitro ters transkriptazın (RT) kodon bölgesindeki spesifik genotipik değişikliklerle ilişkilidir (M184V, K65R, L74V ve Y115F kodonları). Abakavire karşı viral direnç nispeten yavaş gelişmektedir in vitro, EC'de klinik olarak anlamlı bir artış için çoklu mutasyonlar gerektirir₅₀ vahşi tip virüs hakkında.

İn vivo direnç (hastaları tedavi)

Pivotal klinik çalışmalarda abakavir içeren bir rejime sahip virolojik başarısızlığı olan çoğu hastadan izolatlar, başlangıçtan (% 45) NRTI ile ilişkili değişiklik göstermedi veya sadece M184V veya M184I seçiminde (% 45). M184V veya M184I için toplam seçim sıklığı yüksek (% 54) ve daha azdı. L74V (% 5), K65R (% 1) ve Y115F (% 1) seçimi daha az yaygındı. Rejimde zidovudin alımının abakavir varlığında l74v ve K65R seçim sıklığını azalttığı bulunmuştur (zidovudin ile: 0/40, zidovudin olmadan: 15/192,% 8). Maks

1.Combivir, lamivudin ve zidovudinin sabit doz kombinasyonudur

2. Virovirolojik olmayan üç başarısızlık ve dört doğrulanmamış virolojik başarısızlık içerir.

3. 1 timidin analog mutasyonu (TAM) olan denek sayısı.

Timidin analogları abakavir ile ilişkiliyse TAM'lar seçilebilir. Altı klinik çalışmanın meta-analizinde, TAM'lar zidovudin içermeyen abakavir içeren tedavilerden sonra (0/127) değil, abakavir içeren tedavilerden ve timidin analog zidovudinden (22/86,% 26) sonra seçilmiştir.

İn vivo direnç (deneyimli hastalar)

Daha önce diğer nükleosid inhibitörleri ile tedavi edilmiş ve size dirençli olan kontrolsüz virüs replikasyonu olan hastaların klinik izolatlarında abakavir duyarlılığında klinik olarak anlamlı bir azalma gösterilmiştir. Beş klinik çalışmanın meta-analizinde, tedaviyi yoğunlaştırmak için abakavirin eklendiği, 166 denekten 123'ü vardı (% 74) M184V / I, 50 (% 30) T215Y / F, 45 (% 27) M41L vardı, 30 (% 18) K70R ve 25 vardı (% 15) D67N vardı. K65R eksikti ve L74V ve Y115F olağandışıydı (â ‰ ¤% 3). Genotip için öngörücü değerin lojistik regresyon modellemesi (HIV-1 RNA için ayarlanmıştır [vRNA] CD4 + - hücre numarası, önceki antiretroviral tedavilerin sayısı ve süresi) gösterdi, 3 veya daha fazla NRTI direnci ile ilişkili mutasyonun varlığının 4. haftada azaltılmış bir yanıtla ilişkili olduğu (p = 0.015) veya medyan haftada 24 veya daha fazla mutasyon (pâ ‰ ¤ 0.012). Ek olarak, genellikle A62V, V75I, F77L ve F116Y ile kombinasyon halinde bulunan 69 yerleştirme kompleksi veya THE q151m mutasyonu abakavire karşı yüksek dirence neden olur.

Fenotipik direnç ve çapraz direnç

Abakavire fenotipik direnç, en az bir abakavir tarafından seçilen mutasyon ile M184V veya birden fazla TAM ile M184V gerektirir. Sadece M184V veya M184I mutasyonu olan diğer NRTI'lara fenotipik çapraz direnç sınırlıdır. Zidovudin, didanosin, stavudin ve tenofovir, bu tür HIV-1 varyantlarına karşı antiretroviral aktivitelerini sürdürür. K65R ile M184V varlığı abakavir, tenofovir, didanosin ve lamivudin arasında çapraz dirence ve L74V ile M184V abakavir, didanosin ve lamivudin arasında çapraz dirence yol açar. Y115F ile M184V varlığı, abakavir ve lamivudin arasında çapraz dirence yol açar. Abakavirin uygun kullanımı şu anda önerilen direnç algoritmaları kullanılarak yapılabilir.

Abakavir ve diğer sınıfların antiretroviral ilaçları arasındaki çapraz direnç (ör. PI'ler veya NNRTI'lar) olası değildir.

Klinik etkililik ve güvenlik

Panka'nın faydalarının kanıtı esas olarak zidovudin ve lamivudin ile kombinasyon halinde günde iki kez Panka 300 mg kullanan yetişkinlerle tedavi edilen saf hastalarda yapılan çalışmaların sonuçlarına dayanmaktadır.

günde iki kez (300 mg) uygulama:

- Yetişkinler için terapi

Abakavir ile lamivudin ve zidovudin ile kombinasyon halinde tedavi edilen yetişkinlerde, saptanamayan viral yükü (<400 kopya / ml) olan hastaların oranı, CD4 hücrelerinde karşılık gelen bir artışla yaklaşık% 70 (48 hafta sonra analizi tedavi etme niyeti) idi.

Yetişkinlerde randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada abakavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu indinavir, lamivudin ve zidovudin kombinasyonu ile karşılaştırıldı. Erken kesilmenin yüksek oranı nedeniyle (48. haftada randomize tedaviyi bırakan hastaların% 42'si), 48. haftada tedavi rejimleri arasındaki denklik hakkında kesin bir sonuç çıkarılamaz. Abakavir ve indinavir içeren tedaviler arasında saptanamayan viral yükü olan hastaların oranına göre benzer bir antiviral etki olmasına rağmen (â ‰ ¤ 400 kopya / ml; analiz tedavi etme niyeti (ITT),% 47'ye karşı% 49; tedavi edilmiş analiz olarak (AT), abakavir için% 86'ya karşı% 94 veya. indinavir kombinasyonları), sonuçlar indinavir kombinasyonu ile, özellikle yüksek viral yükleri olan hastaların alt grubunda (başlangıçta> 100.000 kopya / ml; ITT,% 46'ya karşı% 55; AT, abakavir için% 84'e karşı% 93 veya.).

Çok merkezli, çift kör, kontrollü bir çalışmada (CNA30024), 654 HIV ile enfekte, antiretroviral tedaviye bağlı hasta, günde iki kez 300 mg abakavir veya günde iki kez 300 mg zidovudin almak üzere randomize edildi. günde iki kez 150 mg ve efavirenz günde bir kez 600 mg. Çift kör tedavi sahtekarlığının süresi en az 48 haftadır. Tedavi etme niyetinde (ITT) nüfus, Abakavir grubundaki hastaların% 70'i, 48. haftada zidovudin grubu / ml'deki hastaların% 69'una kıyasla, plazmada HIV-1 RNA'sına virolojik yanıt verdi (tedavi farkı için nokta tahmini: 0.8, % 95 CI. Tedavi edildiği gibi (AT) analizi, iki düşük tedavi hastası arasındaki fark daha açıktı (Abakavir grubundaki hastaların% 88'i, zidovudin grubundaki hastaların% 95'i ile karşılaştırılmıştır (tedavi farkı için nokta tahmini: -6.8, % 95 CI -11.8; -1.7). Ancak her iki analiz de iki terapi kolu arasındaki aşağılık olmamasının sonuçlanmasıyla uyumlu hale geldi.

ACTG5095 randomize biriydi (1: 1: 1) çift kör, plasebo kontrollü çalışma, 1147 antiretroviral HIV-1 enfekte yetişkinde gerçekleştirildi ve 3 tedaviyi karşılaştırdı: zidovudin (ZDV) Lamivudin (3TC) abakavir (ABC) efavirenz (EFV) vs ZDV / 3TC / EFV vs ZDV / 3TC / ABC. 32 haftalık medyan takipten sonra, gösterildi, üç nükleosid ZDV / 3TC / ABC ile triterapinin, başlangıçtaki viral yüke bakılmaksızın diğer iki koldan virolojik olarak daha düşük olduğunu (<veya> 100.000 kopya / ml) deneklerin% 26'sı ZDV / 3TC / ABC kolunda, ZDV / 3TC / EFV kolunda% 16 ve 4 tıbbi ürün kolunda% 13, virolojik başarısızlık olarak sınıflandırıldı (HIV-RNA> 200 kopya / ml). 48. haftada HIV-RNA <50 kopya / ml olan deneklerin oranı ZDV / 3TC / ABC, ZDV / 3TC / EFV ve ZDV / 3TC / ABC / EFV kollarında sırasıyla% 63,% 80 ve% 86 idi.. Çalışma verileri izleme kurulu, virolojik başarısızlığı olan hastaların daha yüksek oranı nedeniyle ZDV / 3TC / ABC kolunu o sırada durdurdu. Kalan kollar körleştirildi. 144 haftalık medyan takipten sonra, ZDV / 3TC / ABC / EFV kolundaki deneklerin% 25'i ve ZDV / 3TC / EFV kolundaki deneklerin% 26'sı virolojik başarısızlık olarak sınıflandırıldı. İlk virolojik başarısızlığa kadar olan dönemde 2 kol arasında anlamlı bir fark yoktu (p = 0.73, log-rank-testi). Bu çalışmada, ZDV / 3TC / EFV'ye ABC eklenmesi etkinliği önemli ölçüde artırmamıştır.

- Terapi deneyimli yetişkinler

Antiretroviral tedaviye orta derecede maruz kalan yetişkinlerde, kombinasyon antiretroviral tedaviye abakavir eklenmesi, viral yükün azaltılmasında mütevazı avantajlar sundu (medyan değişiklik 0.44 log₁₀ 16 hafta sonra 10 / ml).

Abakavirin etkinliği daha önce NRTI ile tedavi edilen hastalarda çok düşüktür. Yeni bir kombinasyon şeması altındaki fayda seviyesi, abakavire karşı HIV-1 çapraz direnç varyantları için seçilmiş olabilecek önceki tedavinin tipine ve süresine bağlıdır.

Günde bir kez (600 mg) uygulama:

- Yetişkinler için terapi

Abakavir günde bir kez, HIV ile enfekte, tedaviye yakın 770 yetişkinde 48 haftalık çok merkezli, çift kör kontrollü bir çalışma (CNA30021) ile desteklenmektedir. Bunlar öncelikle hastalık kontrolü ve önlenmesi (CDC) evre A için asemptomatik HIV ile enfekte hasta merkeziydi. Günde bir kez abakavir 600 mg veya günde bir kez efavirenz ve lamivudin ile kombinasyon halinde günde iki kez 300 mg almak üzere randomize edildi. Her iki tedavi için de benzer klinik başarı (tedavi farkı -1.7,% 95 CI -8.4, 4.9 için nokta tahmini) gözlenmiştir. Bu sonuçlardan, çift günlük bakım için gerçek farkın% 8,4'ten fazla olmadığı% 95 kesin olarak sonucuna varılabilir. Bu potansiyel fark, günde bir kez abakavirin abakavire karşı günde iki kez yetersizliği hakkında genel bir sonuç çıkarmak için yeterince küçüktür.

Hem bir hem de iki günlük tedavi grubunda (% 10 ve.) Düşük, benzer bir genel virolojik başarısızlık insidansı (viral yük> 50 kopya / ml) vardı. Genotipik analiz için küçük örnekte, günde bir kez ve günde iki kez abakavir rejiminde NRTI ile ilişkili mutasyonların daha yüksek bir oranına doğru bir eğilim vardı. Bu çalışmadan elde edilen sınırlı veri nedeniyle kesin bir sonuç çıkarılamamıştır. Günde bir kez (48 haftadan fazla) kullanılan abakavir ile uzun süreli veriler şu anda sınırlıdır.

- Terapi deneyimli yetişkinler

CAL30001 çalışmasında, Virolojik başarısızlığı olan 182 tedavi tecrübesi olan hasta randomize edildi ve günde bir kez katı abakavir / lamivudin dozu aldı (FDC) veya günde iki kez 300 mg abakavir artı günde bir kez 300 mg lamivudin, 48 hafta boyunca hem tenofovir hem de bir PI veya bir NNRTI ile kombinasyon halinde. Sonuçlar, FDC grubunun, eğri altındaki ortalama alan eksi taban çizgisi (AAUCMB, -1.65 log) ile ölçülen HIV-1 RNA'sındaki benzer azalmaya dayanarak günde iki kez abakavir grubundan daha kötü olmadığını göstermektedir₁₀ - Kopyalar / ml'ye karşı -1.83% ₁₀ 1 / ml veya. % 95 CI -0.13, 0.38). HIV-1 RNA <50 kopya / ml (% 47'ye karşı% 50) ve <400 kopya / ml (% 57'ye karşı% 54) ile ilişkili oranlar da her grupta benzerdi (ITT popülasyonu). Bununla birlikte, yoksullar arasındaki ilk viral yükte dengesizlik ile sadece orta derecede deneyimli hastalar bu çalışmaya dahil edildiğinden, bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

ESS30008 çalışmasında, Virolojik baskılama olan 260 hasta bu rejime devam etmek veya abakavire 300 mg artı lamivudine 150 mg geçmek için randomize edildi, hem günde iki kez hem de bir PI veya NNRTI, abakavir / Lamivudin FDC artı bir PI veya NNRTI'ye 48 hafta boyunca. Sonuçlar FDC grubunun benzer bir virolojik sonuçla ilişkili olduğunu göstermektedir (olmayan) abakavir artı lamivudin grubuna kıyasla, HIV-1 RNA <50 kopya / ml olan hastaların oranlarına göre (% 90 veya. % 85,% 95 CI -2.7, 13.5).

Ek bilgi:

Panka'nın bir dizi farklı çoklu ilaç kombinasyon şemasındaki güvenliği ve etkinliği henüz tam olarak değerlendirilmemiştir (özellikle NNRTI'larla kombinasyon halinde).

Abakavir beyin omurilik sıvısına (BOS) nüfuz eder ve beyin omurilik sıvısında HIV-1 RNA seviyesini düşürdüğü gösterilmiştir. Bununla birlikte, AIDS demans kompleksi olan hastalara uygulandığında nöropsikolojik performans üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon:

HIV ile enfekte, pediatrik hastaların randomize, çok merkezli, kontrollü bir çalışmasında günde bir kez abakavir ve lamivudin içeren bir rejimin randomize bir karşılaştırması yapıldı. 3 aydan 17 yaşına kadar 1206 pediatrik hasta ARROW çalışmasına (COL105677) katıldı ve Dünya Sağlık Örgütü'nün tedavi kılavuzlarındaki ağırlık sınıfı dozaj önerilerine göre dozlandı (Bebeklerde ve Çocuklarda HIV Enfeksiyonunun Antiretroviral Tedavisi, 2006). Abakavir ve lamivudin ile günde iki kez tedaviden 36 hafta sonra, 669 uygun denek günde iki kez dozlamaya devam etmek veya en az 96 hafta boyunca günde bir kez abakavir ve lamivudine geçmek için randomize edildi. Bir yaşın altındaki çocuklar için klinik veriler bu çalışmadan elde edilememiştir. Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

maks.% 8 (% 95) -% 11.5 ila +% 1.9), p = 0, .16

48. hafta

Plazma HIV-1 RNA <80 c / ml

242/331 (73)

236/330 (72)

Risk farkı (günde bir kez, günde iki kez)

-1.6% (% 95 CI) .4% ila + 5.2%), p = 0, .65

Hafta 96

Plazma HIV-1 RNA <80 c / ml

234/326 (72)

230/331 (69)

Risk farkı (günde bir kez, günde iki kez)

-2.3% (95%) -9.3% - + 4.7%), p = 0, .52

Bir kez günlük abakavir + lamivudin doz grubu, 48. haftada ve 96. haftada <80 c / ml'lik birincil son nokta için önceden tanımlanmış düşük olmayan% -12 aralığına göre günde iki kez gruptan daha kötü değildi (ikincil bitiş noktası) ve test edilen diğer tüm eşikler (<200c / ml <400c / ml <1000c / ml) hepsi bu düşük olmayan aralıkta iyi düştü. Alt grup analizi Bir kereye mahsus heterojenlik testi. günde iki kez randomizasyon sırasında cinsiyet, yaş veya viral yükün önemli bir etkisi görülmedi. Sonuçlar, analiz yöntemine bakılmaksızın aşağılık olmamasını destekledi.

Ayrı bir çalışmada, kör olmayan NRTI kombinasyonlarında (kör nelfinavir ile veya kör olmadan) çocuklarda, daha büyük bir payı vardı, abakavir ve lamivudinli olan (% 71) veya abakavir ve zidovudin (% 60) tedavi edildi, 48 hafta sonra bir HIV-1 RNA â ‰ ¤ 400 kopya / ml, bunlara kıyasla, lamivudin ve zidovudin olanlar (% 47) tedavi edildi[ p = 0, 09, Niyet, Analizleri tedavi edin]. Benzer şekilde, 48 hafta sonra, abakavir içeren kombinasyonlarla tedavi edilen çocukların daha büyük oranlarında HIV-1 RNA - 50 ¤ 50 kopya / ml (% 53,% 42 veya.

Bir farmakokinetik çalışmada (PENTA 15), 12 aylıktan küçük virolojik olarak kontrol edilen dört denek, abakavir artı lamivudinden günde iki kez bir kez rejime geçmiştir. Üç denek tespit edilemeyen bir viral yüke ve 48. haftada 900 kopya / ml'lik bir plazmatik HIV RNA'ya sahipti. Bu konularda herhangi bir güvenlik endişesi gözlenmemiştir.

Emilim

Abakavir oral uygulamadan sonra hızla ve iyi emilir. Yetişkinlerde oral abakavirin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 83'tür. Oral uygulamadan sonra ortalama süre (t_Maks) tablet formülasyonu için yaklaşık 1.5 saat ve çözelti formülasyonu için yaklaşık 1.0 saat maksimum abakavir serum konsantrasyonları.

Tablet veya çözelti için EAA arasında fark gözlenmez. Günde iki kez 300 mg'lık bir dozun terapötik dozlarında, ortalama (CV) kararlı durum C'dir_Maks ve C_min abakavirin sırasıyla yaklaşık 3.00 Î1⁄4g / ml (% 30) ve 0.01 Âug / ml (% 99).. 12 saatlik bir dozlama aralığı boyunca ortalama (CV) EAA, günlük yaklaşık EAA olan 6.02 Î1⁄4g.h / ml (% 29)..0 Î1⁄4g.h / ml. C_Maks - Alınacak çözeltinin değeri tabletten biraz daha yüksektir. 600 mg abakavir tablet dozundan sonra ortalama (CV) abakavir C_Maks yaklaşık 4.26 Î1⁄4g / ml (% 28) ve ortalama (CV) EAA_âž 11.95 G.h / ml (% 21).

Gıda emilimi geciktirdi ve C azaldı_Maksancak toplam plazma konsantrasyonlarını (EAA) etkilemedi. Bu nedenle Panka, yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Dağıtım

İntravenöz uygulamadan sonra, görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.8 l / kg idi, bu da abakavirin vücut dokusuna serbestçe nüfuz ettiğini gösterir.

HIV ile enfekte hastalarda yapılan çalışmalar, abakavirin beyin omurilik sıvısı / plazma EAA oranı% 30 ila 44 arasında olan beyin omurilik sıvısına iyi nüfuz ettiğini göstermiştir. Pik konsantrasyonların gözlenen değerleri IC'den 9 kat daha büyüktür₅₀ günde iki kez 600 mg abakavir ise 0.08 ug / ml veya 0.26 uM abakaviruygulanır.

Plazma proteinlerine bağlanma çalışmaları in vitro abakavirin terapötik konsantrasyonlarda insan plazma proteinlerine sadece düşük ila orta (~% 49) bağlandığını gösterir. Bu, plazma protein bağlayıcı yer değiştirmesi nedeniyle diğer tıbbi ürünlerle düşük etkileşim olasılığını gösterir.

Biyotransformasyon

Abakavir esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir, uygulanan dozun yaklaşık% 2'si değişmemiş bir bileşik olarak renal olarak atılır. İnsanlarda birincil metabolik yollar, uygulanan dozun yaklaşık% 66'sını oluşturan 5'-karboksilik asit ve 5'-glukuronid üretmek için alkol dehidrojenaz ve glukuronidasyonudur. Metabolitler idrarla atılır.

Eliminasyon

Abakavirin ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 1.5 saattir. Günde iki kez 300 mg'lık birkaç oral abakavir dozundan sonra, önemli bir abakavir birikimi yoktur. Abakavir, karaciğer metabolizması ve ardından esas olarak idrarda metabolit atılımı ile elimine edilir. Metabolitler ve değişmemiş abakavir, idrarda uygulanan abakavir dozunun yaklaşık% 83'ünü oluşturur. Gerisi dışkıda elenir.

Hücre içi farmakokinetik

24 saatlik deneme süresinden önce sadece 300 mg doz alan ve günde iki kez abakavir alan 20 HIV ile enfekte hastayı içeren bir çalışmada, geometrik ortalama terminal hücre içi karbovir TP yarılanma ömrü, 20.6 saat kararlıydı. geometrik ortalama abakalbavir plazması. HIV ile enfekte 27 hastada yapılan bir çapraz çalışmada, abakavir için hücre içi karbovir TP maruziyetleri günde bir kez 600 mg daha yüksekti (AUC_{24, ss} +% 32, C_{max24, ss} +% 99 ve C_Trog +% 18) günde iki kez 300 mg'a kıyasla. Genel olarak, bu veriler HIV ile enfekte hastaları tedavi etmek için günde bir kez 600 mg abakavir kullanımını desteklemektedir. Ek olarak, günde bir kez uygulanan abakavirin etkinliği ve güvenliği önemli bir klinik çalışmada gösterilmiştir.

özel hasta popülasyonları

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Abakavir esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir. Abakavirin farmakokinetiği, 600 mg'lık tek bir doz alan hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh skoru 5-6) olan hastalarda araştırılmıştır; AUC dolandırıcılığının medyan (aralık) 24.1 (10.4 ila 54.8) ug.h / ml. Sonuçlar, ortalama 1.89 kırışıklık (% 90 CI) olduğunu göstermiştir [1.32; 2.70] abakavir EAA ve 1.58 [1.22; 2.04] Eliminasyon yarılanma ömründeki kırışıklıklar. Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, abakavir maruziyetindeki önemli değişkenlik nedeniyle dozun azaltılması için son bir öneri mümkün değildir.

Abakavir, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilmez.

Böbrek yetmezliği

Abakavir esas olarak karaciğer tarafından metabolize edilir, abakavirin yaklaşık% 2'si değişmeden idrarla atılır. Son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda abakavirin farmakokinetiği, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara benzer. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek yoktur. Sınırlı deneyim nedeniyle, son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda Panka'dan kaçınılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

Çocuklarda yapılan klinik çalışmalara göre abakavir, oral çözeltilerden ve çocuklara uygulanan tablet formülasyonlarından hızla ve iyi emilir. Plazma abakavir maruziyetinin, aynı dozda uygulandığında her iki formülasyon için de aynı olduğu gösterilmiştir. Önerilen doz programına göre almak için abakavir çözeltisi alan çocuklar, yetişkinlerinkine benzer plazma abakavir maruziyeti elde eder. Önerilen doz programına göre abakavir tabletleri alan çocuklar, tablet formülasyonu daha yüksek mg / kg dozları verdiği için alınacak bir çözelti alan çocuklardan daha yüksek plazma abakavir maruziyeti sağlar.

Üç aylıktan küçük bebeklerde Panka kullanımını önermek için yeterli güvenlik verisi yoktur. Mevcut sınırlı veriler, 30 günün altındaki yenidoğanlarda 2 mg / kg'lık bir oral çözelti dozunun, daha büyük çocuklara verilen 8 mg / kg oral çözelti dozuna kıyasla benzer veya daha yüksek bir AUC sağladığını göstermektedir.

Farmakokinetik veriler, 12 yaşın altındaki çocuklarla yapılan 3 farmakokinetik çalışmadan (PENTA 13, PENTA 15 ve ARROW PK substudisi) elde edilmiştir. Veriler aşağıdaki tabloda görüntülenir:

Stead-State Plazma Abakavir EAA (0-24) (µg.max.3

Uygulanamaz

bir plastik adaptör ve almak için bir dozlama şırıngası, almak için çözeltinin reçete edilen dozunun hassas bir şekilde ölçülmesi için tasarlanmıştır. Adaptör şişe boynuna yerleştirilir ve şırınga ona takılır. Şişe ters çevrilir ve doğru hacim çekilir.

kullanılmayan ürünler veya atıklar yerel gerekliliklere göre atılmalıdır.