Mitoxantron AWD 25

Mitoksantron AWD 25, sekonder (kronik) progresif, progresif nüks veya kötüleşen nükseden tekrarlayan multipl sklerozlu hastalarda (yani, nörolojik sakatlığı ve / veya klinik nüks sıklığını azaltmak için endikedir.nörolojik durumu relapslar arasında anlamlı derecede anormal olan hastalar). Mitoksantron AWD 25, primer progresif multipl sklerozlu hastaların tedavisinde endike değildir.

Çalışmalardaki multipl sklerozun klinik paternleri şu şekilde karakterize edildi: sekonder progresif ve progresif nükseden hastalık, üst üste bindirilmiş klinik nüksetme ile veya üst üste bindirilmeden kademeli olarak artan sakatlık ile karakterize edildi ve kötüleşen nükseden hastalık, adım adım ortaya çıkan klinik nükslerle karakterize edildi. engelliliğin kötüleşmesi.

Kortikosteroidlerle kombinasyon halinde mitoksantron AWD 25, ileri hormon refrakter prostat kanseri ile ilişkili ağrısı olan hastaların tedavisi için başlangıç kemoterapisi olarak endikedir.

Mitoksantron AWD 25, diğer onaylanmış ilaç (lar) ile kombinasyon halinde, yetişkinlerde akut nonilmfositik löseminin (ANLL) ilk tedavisinde endikedir. Bu kategori miyelojenöz, promiyelositik, monositik ve eritroid akut lösemileri içerir.

(Ayrıca bakınız UYARILAR)

Multipl Skleroz

Önerilen Mitoksantron AWD 25 dozu, her 3 ayda bir kısa (yaklaşık 5 ila 15 dakika) intravenöz infüzyon olarak verilen 12 mg / m²'dir. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF), başlangıçtaki Mitoksantron AWD 25 dozunun ve sonraki tüm dozların uygulanmasından önce ekokardiyogram veya MUGA ile değerlendirilmelidir. Ek olarak, Mitoksantron AWD 25 ile tedavi sırasında herhangi bir zamanda konjestif kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları gelişirse LVEF değerlendirmeleri, LVEF <% 50 olan multipl skleroz hastalarına uygulanmamalıdır, LVEF'de klinik olarak anlamlı bir azalma ile, veya ömür boyu ≥ 140 mg / m²'lik kümülatif doz almış olanlara. Trombositler dahil olmak üzere tam kan sayıları, her Mitoksantron AWD 25 küründen önce ve enfeksiyon belirtileri veya semptomlarının gelişmesi durumunda izlenmelidir. Mitoksantron AWD 25 genellikle nötrofil sayısı 1500 hücre / mm³'den az olan multipl skleroz hastalarına uygulanmamalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri de her dersten önce izlenmelidir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri olan multipl skleroz hastalarında mitoksantron AWD 25 tedavisi önerilmez çünkü Mitoksantron AWD 25 klerensi karaciğer yetmezliği ile azalır ve hiçbir laboratuvar ölçümü ilaç klerensi ve doz ayarlarını tahmin edemez.

Doğum kontrolünü kullanıyor olsalar bile biyolojik olarak hamile kalabilen multipl sklerozlu kadınların hamilelik testi yaptırması gerekir ve her bir Mitoksantron AWD 25 dozunu almadan önce sonuçlar bilinmelidir (bkz UYARILAR, Gebelik).

Hormon-Refrakter Prostat Kanseri

Sadece kortikosteroidlere karşı Mitoksantron AWD 25 artı kortikosteroidlerin iki Faz 3 karşılaştırmalı çalışmasından elde edilen verilere dayanarak, önerilen Mitoksantron AWD 25 dozu, her 21 günde bir kısa intravenöz infüzyon olarak verilen 12 ila 14 mg / m²'dir.

Yetişkinlerde ANLL için Kombinasyon Başlangıç Tedavisi

İndüksiyon için, önerilen doz intravenöz infüzyon olarak verilen 1-3. Günlerde günde 12 mg / m² Mitoksantron AWD 25 ve 1-7. Günlerde sürekli 24 saatlik infüzyon olarak verilen 7 gün boyunca 100 mg / m² sitarabindir. .

Çoğu tam remisyon, indüksiyon tedavisinin ilk seyrinden sonra ortaya çıkacaktır. Eksik bir antilösemik yanıt durumunda, ikinci bir indüksiyon kursu verilebilir. Mitoksantron AWD 25, aynı günlük dozaj seviyeleri kullanılarak 2 gün ve sitarabin 5 gün boyunca verilmelidir.

İlk indüksiyon seyri sırasında şiddetli veya hayatı tehdit eden nonhematolojik toksisite gözlenirse, toksisite düzelene kadar ikinci indüksiyon rotası atılmalıdır.

İki büyük randomize çok merkezli çalışmada kullanılan konsolidasyon tedavisi, 1. ve 2. Günlerde günlük intravenöz infüzyonla verilen Mitoksantron AWD 25, 12 mg / m² ve 24 gün boyunca sürekli 24 saatlik infüzyon olarak verilen 5 gün boyunca 100 mg / m²'den oluşuyordu. 1-5. Günler. İlk kurs, son indüksiyon seyrinden yaklaşık 6 hafta sonra verildi; ikincisi genellikle ilkinden 4 hafta sonra uygulandı. Şiddetli miyelosupresyon meydana geldi. (Görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ)

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar için, şu anda doz ayar önerilerine izin veren hiçbir laboratuvar ölçümü yoktur. (Görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Özel Nüfuslar, Karaciğer yetmezliği)

Hazırlık ve Yönetim Önlemleri

Mitoksantron AWD 25 KONSANTRAT KULLANIM ÖNCESİ DILUT EDİLMELİDİR .

Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Mitoksantron AWD 25'in dozu,% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu (USP) veya% 5 Dekstroz Enjeksiyonu (USP) ile en az 50 mL'ye seyreltilmelidir. Mitoksantron AWD 25, Normal Salin ile Su, Normal Salin veya Dekstroz% 5'te Dekstroz içine seyreltilebilir ve hemen kullanılabilir. DONDURMAYIN .

Mitoksantron AWD 25, bir çökelti oluşabileceğinden heparin ile aynı infüzyonda karıştırılmamalıdır. Spesifik uyumluluk verileri mevcut olmadığından, Mitoksantron AWD 25'in diğer ilaçlarla aynı infüzyonda karıştırılmaması önerilir. Seyreltilmiş çözelti, 3 dakikadan az olmayan bir süre boyunca% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu (USP) veya% 5 Dekstroz Enjeksiyonu (USP) serbestçe çalışan bir intravenöz infüzyon olarak tüpe yavaşça sokulmalıdır. Kullanılmayan infüzyon çözeltileri derhal uygun bir şekilde atılmalıdır. Çok dozlu kullanım durumunda, durdurucunun nüfuz etmesinden sonra, seyreltilmemiş Mitoksantron AWD 25 konsantresinin geri kalan kısmı 15 ° -25 ° C (59 ° -77 ° F) veya 14 gün arasında 7 günden fazla olmamalıdır. soğutma. DONDURMAYIN. KORUMA YOK İÇERİR .

Mitoksantron AWD 25'in uygulanmasına özen gösterilmesi, ekstravazasyon olasılığını azaltacaktır. Mitoksantron AWD 25,% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP veya% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP'nin serbestçe çalışan bir intravenöz infüzyonunun tüpüne uygulanmalıdır. Boru bir Kelebek iğnesine veya başka bir uygun cihaza takılmalı ve tercihen büyük bir damara sokulmalıdır. Mümkünse, eklemler üzerinde veya venöz veya lenfatik drenajı olan ekstremitelerde damarlardan kaçının. İnfüzyon bölgesinde ekstravazasyondan kaçınmaya ve Mitoksantron AWD 25'in cilt, mukoza zarları veya gözlerle temasından kaçınmaya dikkat edilmelidir. Mitoksantron AWD 25 YÜKSEKLİKTE İDARİ EDİLMEMELİDİR. Yanma, ağrı, kaşıntı, eritem, şişme, mavi renk değişikliği veya ülserasyon dahil olmak üzere herhangi bir ekstravazasyon belirtisi veya semptomu meydana gelmişse, enjeksiyon veya infüzyon derhal sonlandırılmalı ve başka bir damarda yeniden başlatılmalıdır. İntravenöz Mitoksantron AWD 25 uygulaması sırasında, kan infüzyon iğnesinin aspirasyonunda iyi dönse bile, eşlik eden bir batma veya yanma hissi ile veya olmadan ekstravazasyon meydana gelebilir. Subkütan ekstravazasyonun meydana geldiği biliniyorsa veya şüpheleniliyorsa, aralıklı buz paketlerinin ekstravazasyon alanı üzerine yerleştirilmesi ve etkilenen ekstremitenin yükseltilmesi önerilir. Ekstravazasyon reaksiyonlarının ilerleyici doğası nedeniyle, enjeksiyon alanı sık sık incelenmeli ve lokal reaksiyon belirtisi varsa erken cerrahi konsültasyon yapılmalıdır.

Yanlışlıkla Mitoksantron AWD 25'e maruz kalan ciltler ılık suyla bolca durulanmalı ve gözler varsa, standart sulama teknikleri derhal kullanılmalıdır. İlacın hazırlanması ve uygulanması sırasında gözlük, eldiven ve koruyucu önlük kullanılması önerilir.

Antikanser ilaçlarının uygun şekilde taşınması ve atılması için prosedürler dikkate alınmalıdır. Bu konuda çeşitli yönergeler yayınlanmıştır.^1-4 Kılavuzlarda önerilen tüm prosedürlerin gerekli veya uygun olduğuna dair genel bir anlaşma yoktur.

Mitoksantron AWD 25, daha önce aşırı duyarlılık gösteren hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Mitoksantron AWD 25 YÜKSEK DOZLARDA KULLANILIR ( > 14 mg / m² / d x 3 gün) LÖKEMİ TEDAVİSİ İÇİN ENDİKASYONLU, ŞİDDETLİ MYELOSUPPRESSION OLACAKTIR. SONRA, Mitoksantronun 25 SADECE BU HASTALIĞININ KİMYASASINDA DENEYİLEN FİZİKRİLER TARAFINDAN YÖNETİLECEĞİ TAVSİYE EDİLİR. LABORATUVAR VE DESTEKLEYİCİ HİZMETLER HEMATOLOJİK VE KİMYA İZLEME VE İDARİ TEDAVİLER İÇİN MEVCUTULANMALİDİR, ANTİBİYOTİK DAHİL. KAN VE KAN ÜRÜNLERİ, TAM HEMATOLOJİK KURTARMA DÖNEMİ SIRASINDA HASTALARI DESTEKLEMEK İÇİN MEVCUT OLMALIDIR (BU TEDAVİ KULLANILIRSA) VE HASTALAR BU FAZ SIRASINDA KAPALI İZLENMELİDİR. HERHANGİ BİR DOZDA YÖNETİLEN Mitoksantron AWD 25 MYELOSUPPRESSION'a neden olabilir .

Genel

Önceden ilaç tedavisi sonucunda önceden var olan miyelosupresyonu olan hastalar, bu tedaviden olası yararların daha fazla medüller supresyon riskini garanti ettiği düşünülmedikçe Mitoksantron AWD 25 almamalıdır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Mitoksantron AWD 25'in (enjeksiyon konsantresi için mitoksantron) güvenliği belirlenmemiştir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).

İntravenöz uygulama dışındaki yollarla kullanım güvenliği belirlenmemiştir.

Mitoksantron AWD 25, subkütan, intramüsküler veya intra-arteriyel enjeksiyon için endike değildir. İntra-arteriyel enjeksiyondan sonra bazıları geri dönüşümsüz olan lokal / bölgesel nöropati bildirilmiştir.

Mitoksantron AWD 25 intratekal enjeksiyon ile verilmemelidir. İntratekal enjeksiyondan sonra hem merkezi hem de periferik nöropati ve nörotoksisite bildirilmiştir. Bu raporlar komaya ve şiddetli nörolojik sekellere yol açan nöbetleri ve bağırsak ve mesane disfonksiyonu ile felci içermektedir.

Mitoksantron AWD 25 dahil olmak üzere topoizomeraz II inhibitörleri, sekonder akut miyeloid lösemi ve miyelosupresyonun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.

Kardiyak Etkiler

Daha önce daunorubisin veya doksorubisin ile tedavi edilen hastalarda olası kardiyak etki tehlikesi nedeniyle, bu hastalarda Mitoksantron AWD 25 tedavisinin fayda / risk oranı tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir.

Mitoksantron AWD 25 ile sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonundaki (LVEF) azalmalar ve geri dönüşümsüz konjestif kalp yetmezliği dahil fonksiyonel kardiyak değişiklikler meydana gelebilir. Antrasiklinler, önceki mediastinal radyoterapi veya önceden var olan kardiyovasküler hastalık ile önceden tedavi gören hastalarda kardiyak toksisite daha yaygın olabilir. Bu tür hastalar tedavinin başlamasından itibaren LVEF'in düzenli kardiyak izlemesine sahip olmalıdır. Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombinasyon halinde 140 mg / m²'lik kümülatif dozlar alan kanser hastalarında kümülatif% 2.6 klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı vardı. Karşılaştırmalı onkoloji çalışmalarında, bu dozda LVEF'de orta veya şiddetli düşüşlerin toplam kümülatif olasılık oranı% 13'tür.

Multipl Skleroz

Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen multipl sklerozlu hastalarda kardiyak fonksiyon değişiklikleri meydana gelebilir. Kontrollü bir çalışmada (Çalışma 1, bkz Klinik Araştırmalar, Multipl Skleroz), biri 5 mg / m² doz alan ve diğeri 12 mg / m² doz alan Mitoksantron AWD 25 alan 127 hastanın (% 2)% 50'nin altına düşen LVEF değerleri vardı. LVEF'i ölçülmemiş olan 12 mg / m² alan ek bir hastada, denemeden kesilmeye yol açan ventriküler fonksiyonun (kesirli kısalma) başka bir ekokardiyografik ölçümünde bir azalma vardı (bkz REKLAM REAKSİYONLARI, Multipl Skleroz). Her iki kontrollü çalışmada da konjestif kalp yetmezliği raporu yoktu.

MS hastaları kardiyak belirti ve semptomlar açısından tarih, fizik muayene, EKG ve kantitatif LVEF değerlendirmesi ile uygun metodoloji kullanılarak değerlendirilmelidir (ör. Ekokardiyogram, MUGA, MRI vb.) Mitoksantron AWD 25 tedavisine başlamadan önce. Başlangıç LVEF'i normalin alt sınırının altında olan MS hastaları Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilmemelidir. Konjestif kalp yetmezliği belirtileri veya semptomları gelişirse ve MS hastalarına uygulanan her dozdan önce sonraki LVEF ve EKG değerlendirmeleri önerilir. Mitoksantron AWD 25, LVEF'de normalin alt sınırının altına inen MS hastalarına, LVEF'de klinik olarak anlamlı bir azalma yaşayanlara veya 140 mg / m²'lik kümülatif yaşam dozu alanlara uygulanmamalıdır. . MS hastaları, geç ortaya çıkan kardiyotoksisiteyi izlemek için Mitoksantron AWD 25'i durdurduktan sonra yıllık kantitatif LVEF değerlendirmesine sahip olmalıdır.

Lösemi

ANLL için Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen hastalarda akut konjestif kalp yetmezliği zaman zaman ortaya çıkabilir. Daha önce tedavi edilmemiş ANLL hastalarında Mitoksantron AWD 25 + sitarabin ve daunorubisin + sitarabinin birinci basamak karşılaştırmalı çalışmalarında, tedavi, her koldaki hastaların% 6.5'inde konjestif kalp yetmezliği ile ilişkiliydi. Miyokardiyal fonksiyon sıklıkla altta yatan hastalığa eşlik eden anemi, ateş ve enfeksiyon ve kanama nedeniyle depresyona girdiğinden, bu ortamda ilaç tedavisi ve kalp etkileri arasında nedensel bir ilişki kurmak zordur.

Hormon-Refrakter Prostat Kanseri

Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen hormon refrakter prostat kanseri olan hastalarda LVEF'deki azalmalar ve konjestif kalp yetmezliği gibi fonksiyonel kardiyak değişiklikler meydana gelebilir. Mitoksantron AWD 25 artı düşük doz prednizon ve düşük doz prednizon randomize karşılaştırmalı bir çalışmada, 128 hastanın 7'si (% 5.5) Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen, LVEF'de normal aralığın altında herhangi bir azalma olarak tanımlanan bir kardiyak olay vardı, konjestif kalp yetmezliği (n = 3) veya miyokard iskemisi. İki hastada önceden kalp hastalığı öyküsü vardı. Kardiyak etkileri olan hastalara uygulanan toplam Mitoksantron AWD 25 dozu> 48 ila 212 mg / m² arasında değişmektedir.

CALGB çalışmasının Mitoksantron AWD 25 + hidrokortizon kolunda güvenlik açısından değerlendirilen 112 hastadan 18'inde (% 19) kardiyak fonksiyonda azalma, 5 hastada (% 5) kardiyak iskemi ve 2 hastada (% 2) pulmoner ödem. Bu hastalara uygulanan toplam Mitoksantron AWD 25 doz aralığı mevcut değildir.

Gebelik

Mitoksantron AWD 25 hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Mitoksantron, etki mekanizması ve ilgili ajanlar tarafından gösterilen gelişimsel etkiler nedeniyle potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Gebeliğin organogenez döneminde gebe sıçanların tedavisi,> 0.1 mg / kg / gün dozlarında fetal büyüme geriliği ile ilişkilendirildi (mg / m² bazında önerilen insan dozunun 0.01 katı). Gebe tavşanlar organogenez sırasında tedavi edildiğinde,> 0.1 mg / kg / gün dozlarında (mg / m² bazında önerilen insan dozunun 0.01 katı) erken doğum insidansında artış gözlenmiştir. Bu çalışmalarda teratojenik etki gözlenmemiştir, ancak test edilen maksimum dozlar önerilen insan dozunun çok altındadır (sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla mg / m² bazında 0.02 ve 0.05 kez). Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Biyolojik olarak hamile kalabilen multipl sklerozlu kadınların her dozdan önce hamilelik testi yaptırması gerekir ve sonuçlar ilacın uygulanmasından önce bilinmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetus için potansiyel riskten haberdar edilmelidir.

İkincil Lösemi

Mitoksantron AWD 25® tedavisi, kanserli hastalarda ve multipl sklerozlu hastalarda sekonder lösemi gelişme riskini artırır.

Prostat kanseri olan hastalarda yapılan bir çalışmada, mitoksantron ile tedavi edilen hastaların% 1'inde (5/487) akut miyeloid lösemi meydana geldi, kontrol grubunda (0/496) 4.7 yıl takipte mitoksantron almayan vaka yoktu.

Beş yıla kadar (2.8 yıllık medyan) takip edilen Mitoksantron AWD 25® ile tedavi edilen MS hastalarının prospektif, açık etiketli, tolere edilebilirlik ve güvenlik izleme çalışmasında, hastaların% 0.6'sında (3/509) lösemi meydana geldi. Yayınlar, Mitoksantron AWD 25® ile tedavi edilen ve değişen süreler boyunca takip edilen MS hastalarının kohortlarında% 0.25 ila% 2.8 lösemi risklerini tanımlamaktadır. Bu lösemi riski, genel popülasyonda lösemi riskini aşıyor. En sık bildirilen tipler akut promiyelositik lösemi ve akut miyelositik lösemidir.

Mitoksantron AWD 25'i diğer sitotoksik ajanlar ve radyoterapi ile birlikte alan meme kanseri olan 1774 hastada, tedaviye bağlı akut miyeloid lösemi geliştirme riskinin sırasıyla 5 ve 10 yılda% 1.1 ve% 1.6 olduğu tahmin edilmektedir. İkinci en büyük raporda, genellikle radyoterapi ve / veya diğer sitotoksik ajanlarla kombinasyon halinde Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen 449 meme kanseri hastası yer aldı. Bu çalışmada, ikincil lösemi gelişme olasılığının 4 yılda% 2.2 olduğu tahmin edilmektedir.

Antrasiklinlerle tedavi edilen kanser hastalarında sekonder akut miyeloid lösemi de bildirilmiştir. Mitoksantron AWD 25, ilgili bir ilaç olan antraseniondur. Antrasiklinler DNA'ya zarar veren antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde verildiğinde, hastalar sitotoksik ilaçlarla yoğun bir şekilde ön tedavi edildiğinde veya antrasiklin dozları arttırıldığında ikincil lösemi oluşumu daha yaygındır.

Akut lösemi belirtileri aşırı morarma, kanama ve tekrarlayan enfeksiyonları içerebilir.

ÖNLEMLER

Genel

Mitoksantron AWD 25 ile tedaviye, hematolojik ve kimyasal laboratuvar parametrelerinin yakından ve sık sık izlenmesi ve sık hasta gözlemi eşlik etmelidir.

Sistemik enfeksiyonlar, Mitoksantron AWD 25 ile tedaviye başlamadan hemen önce veya hemen önce tedavi edilmelidir.

Hastalar için bilgi

Görmek FDA onaylı hasta etiketlemesi (İlaç Kılavuzu).

Hastaları bir İlaç Kılavuzu'nun mevcudiyeti hakkında bilgilendirin ve Mitoksantron AWD 25 ile tedaviye başlamadan önce ve her infüzyondan önce İlaç Kılavuzunu okumalarını söyleyin. Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak her hasta ile Mitoksantron AWD 25 İlaç Kılavuzunu gözden geçirin. Hastalara Mitoksantron AWD 25'in sadece reçete edildiği gibi alınması gerektiğini söyleyin.

Hastalara Mitoksantron AWD 25'in miyelosupresyona neden olabileceğini söyleyin ve hastaları miyelosupresyon belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirin. Hastalara Mitoksantron AWD 25'in daha önce hiç kalp problemi olmayan kişilerde bile ölüme yol açabilecek konjestif kalp yetmezliğine neden olabileceğini ve hastaları konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirebileceğini söyleyin. Mitoksantron AWD 25 alan hastalara, her bir Mitoksantron AWD 25 dozundan önce ve Mitoksantron AWD 25'i durdurduktan sonra yılda kardiyak izleme almaları gerektiğini multipl sklerozu tedavi etmelerini tavsiye edin.

Mitoksantron AWD 25, uygulamadan sonra 24 saat boyunca idrara mavi-yeşil bir renk verebilir ve hastalara tedavi sırasında bunu beklemeleri tavsiye edilmelidir. Skleranın mavimsi renk değişikliği de meydana gelebilir.

Laboratuvar Testleri

Mitoksantron AWD 25'in her seyrinden önce ve enfeksiyon belirtileri ve semptomlarının gelişmesi durumunda trombositler dahil tam bir kan sayımı elde edilmelidir. Her tedavi sürecinden önce karaciğer fonksiyon testleri de yapılmalıdır. Anormal karaciğer fonksiyon testleri olan multipl skleroz hastalarında mitoksantron AWD 25 tedavisi önerilmez çünkü Mitoksantron AWD 25 klerensi karaciğer yetmezliği ile azalır ve hiçbir laboratuvar ölçümü ilaç klerensi ve doz ayarlarını tahmin edemez.

Lösemi tedavisinde, Mitoksantron AWD 25 tarafından tümör hücrelerinin hızlı lizisinin bir sonucu olarak hiperürisemi oluşabilir. Serum ürik asit seviyeleri izlenmeli ve antilösemik tedaviye başlamadan önce hipourisemik tedavi uygulanmalıdır.

Doğum kontrolünü kullanıyor olsalar bile biyolojik olarak hamile kalabilen multipl sklerozlu kadınların hamilelik testi yaptırması gerekir ve her bir Mitoksantron AWD 25 dozunu almadan önce sonuçlar bilinmelidir (bkz UYARILAR, Gebelik).

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Sıçanların ve farelerin intravenöz tedavisi, 24 ay boyunca her 21 günde bir, Mitoksantron AWD 25 ile sıçanlarda 0.03 mg / kg'lık bir dozda fibroma ve dış işitsel kanal tümörü insidansında artış meydana geldi (0.02 önerilen insan dozunu katlayın, mg / m² bazında) ve erkek farelerde 0.1 mg / kg'lık bir dozda hepatosellüler adenom (0.03 önerilen insan dozunu katlayın, mg / m² bazında). Sıçanların intravenöz tedavisi, Mitoksantron AWD 25 ile 12 ay boyunca her 21 günde bir, sıçanlarda 0.3 mg / kg (mg / m² bazında önerilen insan dozunun 0.15 katı) harici işitsel kanal tümörü insidansının artmasına neden oldu. ).

Mutajenez

Mitoksantron AWD 25, in vivo sıçan kemik iliği testinde klastojenikti. Mitoksantron AWD 25 de ikisinde klastojenikti in vitro tahliller; Çin hamster yumurtalık hücrelerinde primer sıçan hepatositlerinde ve kardeş kromatid değişimlerinde DNA hasarına neden oldu. Mitoksantron AWD 25, bakteriyel ve memeli test sistemlerinde (Ames / Salmonella ve E. coli ve L5178Y TK +/- fare lenfoma) mutajenikti.

Özel Nüfuslar

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan multipl sklerozlu hastalar normalde Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilmemelidir. Mitoksantron AWD 25, karaciğer yetmezliği olan diğer hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, EAA normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda gözlenen değerden üç kat daha fazladır.

Gebelik

Gebelik Kategorisi D (bkz UYARILAR).

Hemşirelik Anneler

Mitoksantron AWD 25 anne sütüne geçer ve son uygulamadan sonraki 28 gün boyunca önemli konsantrasyonlar (18 ng / mL) bildirilmiştir. Mitoksantron AWD 25'ten bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, tedaviye başlamadan önce emzirmeye son verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Multipl Skleroz: Mitoksantron AWD 25'in klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır.

Hormon-Refrakter Prostat Kanseri: Kontrollü klinik çalışmalarda 65 yaş ve üstü yüz kırk altı hasta ve 52 genç hasta (<65 yaş) Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilmiştir. Bu çalışmalar, yaşlı hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda genç hasta içermiyordu. Bununla birlikte, bazı yaşlı bireylerin daha fazla hassasiyeti göz ardı edilemez.

Akut Nonilfositik Lösemi: ANLL'li geriatrik hastalarda Mitoksantron AWD 25 ile kesin çalışmalar yapılmamasına rağmen, yaşlılarda toksisite daha sık olabilir. Yaşlı hastaların hastalık veya hastalık tedavisi nedeniyle yaşa bağlı komorbiditelere sahip olma olasılığı daha yüksektir.

Multipl Skleroz

Mitoksantron AWD 25, kortikosteroidlerle kombinasyon halinde Mitoksantron AWD 25 alan 21 hasta dahil olmak üzere iki randomize klinik çalışmada multipl sklerozlu 149 hastaya uygulanmıştır.

Çalışma 1, advers olay nedeniyle tedaviyi bırakan hastaların oranı% 9.7 idi (n = 6) 12 mg / m² Mitoksantron AWD 25 kolunda (lökopeni, depresyon, LV fonksiyonunda azalma, kemik ağrısı ve kusma, böbrek yetmezliği, ve tekrarlanan idrar yolu enfeksiyonlarından kaynaklanan gelecekteki komplikasyonları önlemek için bir kesilme) % 3.1 ile karşılaştırıldığında (n = 2) plasebo kolunda (hepatit ve miyokard enfarktüsü). Aşağıdaki klinik advers deneyimler Mitoksantron AWD 25 gruplarında anlamlı olarak daha sıktı: bulantı, alopesi, idrar yolu enfeksiyonu ve amenore dahil adet bozuklukları.

Tablo 4a, her iki Mitoksantron AWD 25 doz grubunda hastaların ≥% 5'inde meydana gelen ve Çalışma 1'deki plasebodan sayısal olarak daha büyük olan tüm yoğunlukların klinik advers olaylarını özetlemektedir. Bu olayların çoğu hafif ila orta şiddettedir ve bulantı, birden fazla hastada (12 mg / m² grubunda üç hasta [% 5]) şiddetli yoğunlukta meydana gelen tek olumsuz olaydı. Dikkat çekici bir şekilde, alopesi hafif saç inceltmekten oluşuyordu.

Çalışma 1'de Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen 127 hastanın ikisi, 2 yıllık tedavi sırasında LVEF'i bir noktada% 50'nin altına düşürmüştür. 12 mg / m² alan ilave bir hastada LVEF ölçülmedi, ancak çalışmadan kesilmeye yol açan başka bir ekokardiyografik ventriküler fonksiyon ölçümü (kesirli kısalma) vardı.

Tablo 4a: Herhangi bir Mitoksantron AWD 25 Dozu Üzerindeki Hastaların ≥% 5'inde Meydana Gelen ve Plasebo Grubu Çalışması 1'den Sayısal Olarak Daha Büyük Olan Herhangi Bir Yoğunluğun Olumsuz Olayları

Çalışma 1 sırasında herhangi bir enfeksiyon yaşayan hastaların oranı plasebo grubu için% 67, 5 mg / m² grubu için% 85 ve 12 mg / m² grubu için% 81'dir. Bununla birlikte, bu enfeksiyonlardan birkaçı hastaneye yatmayı gerektirmiştir: bir plasebo hastası (tonsillit), üç 5 mg / m² hasta (enterit, idrar yolu enfeksiyonu, viral enfeksiyon) ve dört 12 mg / m² hasta (tonsillit, idrar yolu enfeksiyonu [iki] , endometrit).

Tablo 4b, Mitoksantron AWD 25 doz grubundaki hastaların ≥% 5'inde meydana gelen ve plasebo grubundan sayısal olarak daha sık görülen laboratuvar anormalliklerini özetlemektedir.

Tablo 4b: Mitoksantron AWD 25 Dozu Üzerine Hastaların ≥% 5'inde * Meydana Gelen ve Plasebo Grubu Çalışması 1'den Daha Sık Olan Laboratuvar Anormallikleri

Hemorajik olayların insidansı veya şiddeti açısından tedavi grupları arasında fark yoktu.

Çalışma 2'de Mitoksantron AWD 25 ayda bir kez uygulandı. Mitoksantron AWD 25 grubunda en sık bildirilen klinik advers olaylar arasında amenore (kadın hastaların% 53'ü), alopesi (hastaların% 33'ü), bulantı (hastaların% 29'u) ve asteni (hastaların% 24'ü) vardı. Tablo 5a ve 5b, sırasıyla Mitoksantron AWD 25 grubundaki hastaların>% 5'inde meydana gelen ve kontrol grubundan sayısal olarak daha sık görülen advers olayları ve laboratuvar anormalliklerini özetlemektedir.

Tablo 5a: Mitoksantron AWD 25 Grubunda Hastaların>% 5'inden fazlasında ve Kontrol Grubu Çalışması 2'den Sayısal Olarak Daha Sıklıkta Meydana Gelen Herhangi Bir Yoğunluğun Olumsuz Olayları

Tablo 5b: Mitoksantron AWD 25 Grubunda Hastaların>% 5'inden fazlasında ve Kontrol Grubu Çalışması 2'den Sayısal Olarak Daha Sık Meydana Gelen Laboratuvar Anormallikleri

Lökopeni ve nötropeni N + MP grubunda bildirilmiştir (bakınız Tablo 5b).

Nötropeni, Mitoksantron AWD 25 uygulamasından sonraki 3 hafta içinde meydana geldi ve her zaman geri dönüşümlüdür. N + MP grubundaki 21 hastanın 9'unda ve MP grubundaki 21 hastanın 3'ünde sadece hafif ila orta şiddette enfeksiyonlar bildirilmiştir; bunların hiçbiri hastaneye yatmayı gerektirmedi. Hemorajik olayların insidansı veya şiddeti açısından tedavi grupları arasında fark yoktu. Güvenlik nedeniyle Çalışma 2'den geri çekilme olmamıştır.

Lösemi

Mitoksantron AWD 25, akut nonenfositik lösemili (ANLL) yaklaşık 600 hastada çalışılmıştır. Tablo 6, mitoksantron + sitarabin ve daunorubisin + sitarabininin büyük ABD karşılaştırmalı çalışmasında advers reaksiyon deneyimini temsil etmektedir. Büyük uluslararası çalışmadaki deneyim benzerdi. Çeşitli diğer tümör tiplerinde çok daha geniş bir deneyim, kardiyomiyopati dışında ek önemli reaksiyonlar ortaya koymamıştır (bkz UYARILAR). Listelenen advers reaksiyon kategorilerinin aynı durumla ilgili örtüşen klinik semptomları içerdiği takdir edilmelidir, örn., nefes darlığı, öksürük ve zatürre. Ek olarak, listelenen advers reaksiyonların hepsi mutlaka kemoterapiye atfedilemez, çünkü ilacın etkilerini ve altta yatan hastalığın etkilerini ayırt etmek genellikle imkansızdır. Bununla birlikte, Mitoksantron AWD 25 + sitarabin kombinasyonunun bulantı ve kusma, alopesi, mukozit / stomatit ve miyelosupresyondan sorumlu olduğu açıktır.

Tablo 6, büyük bir çok merkezli randomize prospektif ABD çalışmasında ANLL tedavisi için daunorubisin + sitarabin alanlara kıyasla Mitoksantron AWD 25 + sitarabin ile tedavi edilen hastalarda meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir.

Advers reaksiyonlar ana kategoriler ve klinik olarak anlamlı alt kategorilerin seçilmiş örnekleri olarak sunulmaktadır.

Tablo 6: Mitoksantron AWD 25 veya Daunorubisin alan ANLL Hastalarında Meydana Gelen Olumsuz Olaylar

Hormon-Refrakter Prostat Kanseri

Mitoksantron AWD 25 ile tedavi edilen hormon refrakter prostat kanseri olan toplam 353 hasta için, kortikosteroidlerle kombinasyon halinde Mitoksantron AWD 25 alan 274 hasta için ayrıntılı güvenlik bilgisi mevcuttur.

Tablo 7, Deneme CCI-NOV22'deki hastaların%% 5'inde meydana gelen tüm derecelerin advers reaksiyonlarını özetlemektedir.

Tablo 7: Hasta Denemesinin CCI-NOV22'sinin ≥% 5'inde Meydana Gelen Herhangi Bir Yoğunluğun Olumsuz Olayları

Hastaların>% 5'inde Derece 3/4'te herhangi bir hematolojik olmayan advers olay görülmemiştir.

Tablo 8, Deneme CALGB 9182'deki hastaların%% 5'inde meydana gelen tüm derecelerin advers olaylarını özetlemektedir.

Tablo 8: Hastaların Denemesinin ≥% 5'inde Meydana Gelen Herhangi Bir Yoğunluğun Olumsuz Olayları CALGB 9182

Genel

Alerjik Reaksiyon

Hipotansiyon, ürtiker, dispne ve döküntüler zaman zaman bildirilmiştir. Anafilaksi / anafilaktoid reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir.

Kutanöz

İnfüzyon bölgesinde ekstravazasyon bildirilmiştir, bu da cildin eritem, şişme, ağrı, yanma ve / veya mavi renk değişikliğine neden olabilir. Ekstravazasyon, sonuçta debridman ve cilt aşılama ihtiyacı ile doku nekrozuna neden olabilir. İnfüzyon bölgesinde flebit de bildirilmiştir.

Hematolojik

Mitoksantron AWD 25 dahil olmak üzere diğer antineoplastik ajanlarla kombinasyon halinde veya tek başına topoizomeraz II inhibitörleri akut lösemi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz UYARILAR).

Lösemi

Miyelosupresyon başlangıçta hızlıdır ve akut lösemide bir yanıt elde etmek için önemli kemik iliği hipoplazisi üretme gereksinimi ile tutarlıdır. ABD çalışmasında görülen enfeksiyon ve kanama vakaları, diğer standart indüksiyon rejimleri için bildirilenlerle tutarlıdır.

Hormon-Refrakter Prostat Kanseri

1000 / mm³'den daha büyük nötrofil sayıları için doz artışının gerekli olduğu randomize bir çalışmada, Mitoksantron AWD 25 + düşük doz prednizon ile tedavi edilen hastaların% 54'ünde Derece 4 nötropeni (ANC <500 / mm³) gözlenmiştir. Hastaların 14 mg / m² ile tedavi edildiği ayrı bir randomize çalışmada, Mitoksantron AWD 25 + hidrokortizon ile tedavi edilen hastaların% 23'ünde Derece 4 nötropeni gözlenmiştir. İki çalışmada Mitoksantron AWD 25 + kortikosteroid alan hastaların% 11 ve% 10'unda nötropenik ateş / enfeksiyon meydana geldi. Bu çalışmalarda Mitoksantron AWD 25 + kortikosteroid alan hastaların% 4 ve% 3'ünde trombositler <50.000 / mm³ kaydedildi ve düştükten sonra intrakraniyal kanama nedeniyle Mitoksantron AWD 25 + hidrokortizon üzerinde bir hasta ölümü vardı.

Gastrointestinal

Bulantı ve kusma çoğu hastada akut olarak meydana geldi ve dehidrasyon raporlarına katkıda bulunmuş olabilir, ancak genellikle hafif ila orta şiddettedir ve antiemetikler kullanılarak kontrol edilebilir. Stomatit / mukozit tedaviden sonraki 1 hafta içinde meydana geldi.

Kardiyovasküler

Konjestif kalp yetmezliği, taşikardi, aritmiler dahil EKG değişiklikleri, göğüs ağrısı ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda asemptomatik düşüşler meydana gelmiştir. (Görmek UYARILAR)

Pulmoner

Mitoksantron AWD 25'i içeren kombinasyon kemoterapisi alan kanser hastalarında interstisyel pnömonit bildirilmiştir.

Mitoksantron AWD 25 için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Yanlışlıkla aşırı dozlar bildirilmiştir. Tek bolus enjeksiyonu olarak 140-180 mg / m² alan dört hasta, enfeksiyonlu şiddetli lökopeni nedeniyle öldü. Uzun süreli şiddetli miyelosupresyon dönemlerinde hematolojik destek ve antimikrobiyal tedavi gerekebilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar çalışılmasa da, Mitoksantron AWD 25 yoğun bir şekilde dokuya bağlıdır ve terapötik etkinin veya toksisitenin periton veya hemodiyaliz ile hafifletilmesi olası değildir.

Mitoksantron AWD 25®'in tek bir intravenöz uygulamasını takiben hastalarda mitoksantronun farmakokinetiği, üç bölmeli bir model ile karakterize edilebilir. Mitoksantronun ortalama alfa yarılanma ömrü 6 ila 12 dakika, ortalama beta yarılanma ömrü 1.1 ila 3.1 saat ve ortalama gama (terminal veya eliminasyon) yarılanma ömrü 23 ila 215 saattir (medyan yaklaşık 75 saat). Birden fazla günlük doz alan insanlarda farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Dokulara dağılım geniştir: kararlı durum dağılım hacmi 1.000 L / m²'yi aşıyor. Mitoksantronun doku konsantrasyonlarının, terminal eliminasyon fazı sırasında kandakileri aştığı görülmektedir. Sağlıklı maymunda beyin, omurilik, göz ve omurilik sıvısına dağılım düşüktür.

İntravenöz olarak 15-90 mg / m² Mitoksantron AWD 25 uygulanan hastalarda, doz ile konsantrasyon-zaman eğrisi (EAA) altındaki alan arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Mitoksantron, gözlenen 26455 ng / mL konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine% 78 oranında bağlanır. Bu bağlanma konsantrasyondan bağımsızdır ve fenitoin, doksorubisin, metotreksat, prednizon, prednizolon, heparin veya aspirin varlığından etkilenmez.

Metabolizma ve Eliminasyon

Mitoksantron, değişmemiş ilaç veya aktif olmayan metabolitler olarak idrar ve dışkıya atılır. İnsan çalışmalarında, dozun% 11 ve% 25'i, ilaç uygulamasını takip eden 5 günlük süre boyunca ana ilaç veya metabolit olarak sırasıyla idrar ve dışkıda geri kazanılmıştır. İdrarda geri kazanılan materyalin% 65'i değişmemiş ilaçtı. Kalan% 35 monokarboksilik ve dikarboksilik asit türevleri ve bunların glukuronid konjugatlarından oluşuyordu. Mitoksantron AWD 25'in metabolizmasına yol açan yollar açıklanmamıştır.