Lovast

Lovast ile tedavi, aterosklerotik vasküler hastalık riski taşıyan dislipidemili bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin bir bileşeni olmalıdır. Lovast, diyete ve diğer farmakolojik olmayan önlemlere verilen yanıt riski azaltmak için yetersiz olduğunda, toplam C ve LDL-C'yi hedef seviyelere düşürmek için bir tedavi stratejisinin bir parçası olarak doymuş yağ ve kolesterol ile kısıtlanmış bir diyete ek olarak kullanılmalıdır.

Koroner Kalp Hastalığının Birincil Önlenmesi

Semptomatik kardiyovasküler hastalığı olmayan bireylerde, ortalama ila orta derecede yüksek total-C ve LDL-C ve ortalama HDL-C'nin altında, Lovast'ın aşağıdaki riski azalttığı belirtilmektedir:

• Miyokard enfarktüsü
• Kararsız anjina
• Koroner revaskülarizasyon prosedürleri (Bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar.)

Koroner Kalp Hastalığı

Lovast'ın, tedavi stratejisinin bir parçası olarak koroner kalp hastalığı olan hastalarda koroner aterosklerozun ilerlemesini yavaşlattığı ve toplam C ve LDL-C'yi hedef seviyelere düşürdüğü belirtilmektedir.

Hiperkolesterolemi

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı aterosklerotik vasküler hastalık riski önemli ölçüde artan bireylerde çoklu risk faktörü müdahalesinin bir bileşeni olmalıdır. Lovast, primer hiperkolesterolemisi olan hastalarda (Tip IIa ve IIb) yüksek total-C ve LDL-C seviyelerinin azaltılması için diyete ek olarak endikedir²), doymuş yağ ve kolesterolde diyete ve sadece farmakolojik olmayan diğer önlemlere verilen yanıt yetersiz olduğunda.

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemisi olan Ergen Hastalar

Lovast, menarştan en az bir yıl sonra, 10-17 yaş arası ergen erkek ve kızlarda, yeterli bir denemeden sonra heFH ile toplam C, LDL-C ve apolipoprotein B seviyelerini azaltmak için diyete ek olarak endikedir. diyet terapisi aşağıdaki bulgular mevcuttur:

1. LDL-C> 189 mg / dL veya kalır

2. LDL-C> 160 mg / dL kalır ve:

• ailede erken kardiyovasküler hastalık öyküsü vardır
• ergen hastada iki veya daha fazla başka CVD risk faktörü vardır

Genel Öneriler

Lovastatin ile tedaviye başlamadan önce, hiperkolesteroleminin ikincil nedenleri (ör. kötü kontrol edilen diabetes mellitus, hipotiroidizm, nefrotik sendrom, disproteinemias, obstrüktif karaciğer hastalığı, diğer ilaç tedavisi, alkolizm) hariç tutulmalıdır, ve toplam-C'yi ölçmek için gerçekleştirilen bir lipit profili, HDL-C, ve TG. TG'si 400 mg / dL'den az olan hastalar için ( <4.5 mmol / L) LDL-C aşağıdaki denklem kullanılarak tahmin edilebilir:

LDL-C = toplam-C - [0.2 × (TG) + HDL-C]

> 400 mg / dL (> 4.5 mmol / L) TG seviyeleri için bu denklem daha az doğrudur ve LDL-C konsantrasyonları ultrasantrifüj ile belirlenmelidir. Hipertrigliseridemik hastalarda, LDL-C, total-C'nin yükselmesine rağmen düşük veya normal olabilir. Bu gibi durumlarda, Lovast endike değildir.

Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) Tedavi Yönergeleri aşağıda özetlenmiştir:

NCEP Tedavi Yönergeleri: Farklı Risk Kategorilerinde Terapötik Yaşam Tarzı Değişiklikleri ve İlaç Tedavisi için LDL-C Hedefleri ve Kesme Noktaları

LDL-C hedefine ulaşıldıktan sonra, TG hala ≥ 200 mg / dL ise, HDL-C olmayan (toplam-C eksi HDLC) tedavinin ikincil hedefi haline gelir. HDL-C olmayan hedefler, her risk kategorisi için LDL-C hedeflerinden 30 mg / dL daha yüksek olarak belirlenir.

Akut koroner olay için hastaneye yatış sırasında, LDL-C ≥ 130 mg / dL ise, taburcu edildiğinde ilaç tedavisinin başlatılmasına dikkat edilebilir (bkz Yukarıdaki NCEP Yönergeleri).

Tedavinin amacı LDL-C'yi düşürmek olduğundan, NCEP tedavi yanıtını başlatmak ve değerlendirmek için LDL-C seviyelerinin kullanılmasını önerir. Sadece LDL-C seviyeleri mevcut değilse, toplam-C tedaviyi izlemek için kullanılmalıdır.

Lovast, hiperkolesteroleminin ana anormallik olduğu (Tip IIb hiperlipoproteinemi) kombine hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi olan hastalarda yüksek LDL-C seviyelerini azaltmak için yararlı olsa da, büyük anormalliğin şilomikronların yükselmesi olduğu durumlarda çalışılmamıştır, VLDL veya IDL (yani., hiperlipoproteinemi tip I, III, IV veya V).² Ailesel hiperkolesterolemi veya erken kardiyovasküler hastalık öyküsü olan pediatrik hastalarda kolesterol seviyelerinin NCEP sınıflandırması aşağıda özetlenmiştir:

Ergenlik döneminde lovastatin ile tedavi edilen çocuklar yetişkinlikte yeniden değerlendirilmeli ve LDL-C için yetişkin hedeflerine ulaşmak için kolesterol düşürücü rejimlerinde uygun değişiklikler yapılmalıdır

Lovast almadan önce hasta standart kolesterol düşürücü bir diyete konulmalı ve Lovast tedavisi sırasında bu diyete devam etmelidir (bkz Diyet tedavisi ile ilgili ayrıntılar için NCEP Tedavi Kılavuzları). Lovast yemeklerle birlikte verilmelidir.

Yetişkin Hastalar

Her zaman önerilen başlangıç dozu, akşam yemeği ile günde bir kez 20 mg'dır. Lovastatinin önerilen doz aralığı, tek veya iki bölünmüş dozda 10-80 mg / gündür; önerilen maksimum doz 80 mg / gündür. Dozlar önerilen tedavi amacına göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP Yönergeleri ve KLİNİK FARMAKOLOJİ). Hedeflerine ulaşmak için LDLC'de% 20 veya daha fazla azalma gerektiren hastalar (bkz ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI) 20 mg / gün Lovast'ta başlatılmalıdır. Daha küçük indirimler gerektiren hastalar için 10 mg lovastatin başlangıç dozu düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır. 10 mg dozaj sadece bilgi amaçlıdır. Lovastatin tabletleri piyasada 10 mg mevcut olmasına rağmen, Lovast artık 10 mg gücünde pazarlanmamaktadır.

Kolesterol seviyeleri periyodik olarak izlenmeli ve kolesterol seviyeleri hedeflenen aralığın önemli ölçüde altına düşerse Lovast dozunun azaltılmasına dikkat edilmelidir.

Danazol, Diltiazem, Dronedaron veya Verapamil alan hastalarda dozaj

Lovastatin ile birlikte danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda, tedavi 10 mg lovastatin ile başlamalı ve 20 mg / günü geçmemelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik, UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz, ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Diğer İlaç Etkileşimleri).

Amiodaron alan hastalarda dozaj

Lovast ile birlikte amiodaron alan hastalarda, doz 40 mg / günü geçmemelidir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Diğer İlaç Etkileşimleri).

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olan Ergen Hastalar (10-17 yaş)

Lovastatinin önerilen doz aralığı 10-40 mg / gündür; önerilen maksimum doz 40 mg / gündür. Dozlar önerilen tedavi amacına göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP Pediatrik Panel Yönergeleri⁴, KLİNİK FARMAKOLOJİ, ve ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Hedeflerine ulaşmak için LDL-C'de% 20 veya daha fazla azalma gerektiren hastalar 20 mg / gün Lovast'ta başlatılmalıdır. Daha küçük indirimler gerektiren hastalar için 10 mg lovastatin başlangıç dozu düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.

Eşzamanlı Lipid Azalan Terapi

Lovast tek başına veya safra asidi sekestranları ile birlikte kullanıldığında etkilidir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Dozaj

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), 20 mg / gün üzerindeki dozaj artışları dikkatle düşünülmeli ve gerekli görülürse dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Bu ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı serum transaminaz yükselmeleri (bkz UYARILAR).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulama (ör.itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, eritromisin, klaritromisin, telitromisin ve nefazodon) (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Gebelik ve emzirme (bkz ÖNLEMLER, Hamilelik ve Hemşirelik Anneler). Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin, primer hiperkolesteroleminin uzun süreli tedavisinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Ayrıca, kolesterol ve kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünleri, steroidlerin ve hücre zarlarının sentezi de dahil olmak üzere fetal gelişim için temel bileşenlerdir. Lovast gibi HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin kolesterol sentezini ve muhtemelen kolesterol biyosentez yolunun diğer ürünlerini azaltma yeteneği nedeniyle, Lovast hamilelik sırasında ve emziren annelerde kontrendikedir. Lovast, çocuk doğurma çağındaki kadınlara sadece bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda uygulanmalıdır. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Lovast derhal kesilmeli ve hasta fetus için potansiyel tehlikeden haberdar edilmelidir (bkz ÖNLEMLER, Gebelik).

UYARILAR

Miyopati / Rabdomiyoliz

Lovastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, bazen kas ağrısı, hassasiyet veya kreatin kinaz (CK) ile normalin üst sınırının (ULN) on katının üzerinde zayıflık olarak ortaya çıkan miyopatiye neden olur. Miyopati bazen miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz şeklini alır ve nadir ölümler meydana gelir. Miyopati riski, plazmada yüksek seviyelerde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar.

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, miyopati / rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendiği ve bazı etkileşen ilaçların hariç tutulduğu bir klinik çalışmada (EXCEL), 48 hafta boyunca günde 20-40 mg lovastatine randomize edilen 4933 hasta arasında bir miyopati vakası ve 80'e randomize 1649 hastadan 4'ü vardı. mg günlük.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünosüpresif ajanlarla iyileşme.

Tüm hastalar Lovast ile tedaviye başlar, veya Lovast dozu arttırılan, miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan kas ağrılarını derhal bildirmesi söylenmelidir, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Lovast'ı bıraktıktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse hassasiyet veya halsizlik. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, lovast tedavisi derhal kesilmelidir. Çoğu durumda, tedavi derhal kesildiğinde kas semptomları ve CK artışları düzeldi. Lovast ile tedaviye başlayan veya dozu arttırılan hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir, ancak bu izlemenin miyopatiyi önleyeceğine dair bir güvence yoktur.

Lovastatin tedavisi ile rabdomiyoliz geliştiren hastaların çoğunda, genellikle uzun süredir devam eden diyabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi geçmişler görülmüştür. Bu tür hastalar daha yakından izlemeyi hak ediyor. Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, lovast tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada da lovast tedavisi geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Miyopati / rabdomiyoliz riski, aşağıdakilerle birlikte lovastatinin kullanılmasıyla artar:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: Lovastatin, diğer birçok HMG-CoA redüktaz inhibitörü gibi, sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) bir substratıdır. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar, lovastatinin plazma seviyelerini yükseltebilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin, ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir veya antidepresan nefazodon bulunur. Bu ilaçların lovastatin ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında lovastatin tedavisi askıya alınmalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR; ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Gemfibrozil: Lovastatinin gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğer lipit düşürücü ilaçlar (diğer fibratlar veya ≥ 1 g / gün niasin): Lovastatin ile diğer fibratları veya lipit düşürücü dozları (≥ 1 g / gün) reçete ederken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ajanlar tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilir. Lovastatinin diğer fibratlar veya niasin ile birlikte kullanılmasıyla lipit seviyelerinde daha fazla değişikliğin yararı, bu kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Siklosporin: Siklosporin ile lovastatin kullanımından kaçınılmalıdır.

Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil, daha yüksek dozlarda lovastatin ile: Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir. Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda lovastatin kullanımının faydaları, bu kombinasyonların risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Amiodaron: Amiodaron ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 40 mg'ı geçmemelidir. Lovastatinin günde 40 mg'dan daha yüksek dozlarda amiodaron ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü klinik yarar miyopati riskinin artmasına neden olmaz. HMG-CoA redüktaz inhibitörü sınıfının yakından ilişkili bir üyesinin daha yüksek dozlarında amiodaron kullanıldığında miyopati / rabdomiyoliz riski artar.

Kolşisin: Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan lovastatin ile bildirilmiştir ve lovastatin kolşisin ile reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Ranolazin: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, ranolazinin birlikte uygulanmasıyla arttırılabilir. Ranolazin ile birlikte uygulama sırasında lovastatinin doz ayarlaması düşünülebilir.

Etkileşen ajanlar için reçete yazma önerileri Tablo VII'de özetlenmiştir (ayrıca bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik; ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ; DOZAJ VE YÖNETİM).

Tablo VII: Miyopati / Rabdomiyoliz Riskinin Artmasıyla İlişkili İlaç Etkileşimleri

Karaciğer Disfonksiyonu

Erken klinik çalışmalarda en az bir yıl boyunca lovastatin alan yetişkin hastaların% 1.9'unda serum transaminazlarında kalıcı artışlar (normalin üst sınırının 3 katından fazla) meydana geldi (bkz. REKLAM TEPKİLERİ). Bu hastalarda ilaç kesildiğinde veya kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş yavaş ön tedavi seviyelerine düştü. Artışlar genellikle lovastatin ile tedaviye başlandıktan 3 ila 12 ay sonra ortaya çıktı ve sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Aşırı duyarlılık kanıtı yoktu. EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar), 48 hafta boyunca serum transaminazlarında kalıcı artış insidansı plasebo için% 0.1, 20 mg / gün% 0.1, 40 mg / gün% 0.9 ve lovastatin hastalarında 80 mg / gün% 1.5 idi. Bununla birlikte, Lovast ile pazarlama sonrası deneyimde, tüm dozajlarda nadiren semptomatik karaciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI).

AFCAPS / TexCAPS'de, 5.1 yıllık takip medyanı üzerinde, alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) (normalin üst sınırının> 3 katı) art arda yükselmesi olan katılımcı sayısı önemli ölçüde değildi Lovast ve plasebo grupları arasında farklı (% 18'e karşı [0.6]. 11 [% 0.3]). Lovast'ın başlangıç dozu 20 mg / gün idi; Lovast ile tedavi edilen katılımcıların% 50'si 18. haftada 40 mg / gün olarak titre edildi. ALT veya AST art arda yükselen Lovast'taki 18 katılımcıdan 20 mg / gün alan katılımcılarda 11 (% 0.7) yükseklik, 40 mg / gün titre edilen katılımcılarda 7 (% 0.4) yükseklik meydana geldi. Yüksek transaminazlar, Lovast grubunda (n = 3.304) tedaviden 6 (% 0.2) katılımcının ve plasebo grubunda 4 (% 0.1) (n = 3.301) kesilmesine neden oldu.

Lovast ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak belirtildiği gibi tekrarlanması tavsiye edilir.

Lovastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Lovast tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Lovast'ı yeniden başlatmayın.

İlaç, önemli miktarda alkol tüketen ve / veya geçmişte karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan transaminaz yükselmeleri, lovastatin kullanımına kontrendikasyonlardır.

Diğer lipit düşürücü ajanlarda olduğu gibi, Lovast ile tedaviden sonra serum transaminazlarının orta (normalin üst sınırının üç katından az) yükselmeleri bildirilmiştir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI). Bu değişiklikler Lovast ile tedaviye başlandıktan kısa bir süre sonra ortaya çıktı, genellikle geçici idi, herhangi bir semptom eşlik etmedi ve tedavinin kesilmesi gerekli değildi.

ÖNLEMLER

Genel

Lovastatin kreatin fosfokinaz ve transaminaz seviyelerini yükseltebilir (bkz UYARILAR ve REKLAM REAKSİYONLARI). Bu, lovastatin tedavisi alan bir hastada göğüs ağrısının ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Lovast, nadir homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, muhtemelen bu hastaların fonksiyonel LDL reseptörleri olmadığı için daha az etkilidir. Lovast'ın serum transaminazlarını artırma olasılığı daha yüksektir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI) bu homozigot hastalarda.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde yapılan 21 aylık kanserojen bir çalışmada, hem erkeklerde hem de kadınlarda 500 mg / kg / gün hepatoselüler karsinom ve adenom insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Bu doz, önerilen en yüksek lovastatin dozu verilen insanlarınkinden 3 ila 4 kat daha fazla bir plazma ilacı maruziyeti üretmiştir (ilaç maruziyeti, ekstrakte edilen plazmada toplam HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi olarak ölçülmüştür). Tümör artışları, 80 mg / gün dozunda insanlarınkinden 0.3 ila 2 kat daha fazla ilaç maruziyeti üreten dozlarda 20 ve 100 mg / kg / gün'de görülmemiştir. Dişi farelerde insan ilaç maruziyetinin yaklaşık 4 katında pulmoner adenomlarda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. (Farelere mg / kg vücut ağırlığı bazında insan dozunun [HD] 300 katı verilmiş olsa da, toplam inhibitör aktivitenin plazma seviyeleri, farelerde 80 mg Lovast verilen insanlardan sadece 4 kat daha yüksekti.)

Farelerin midesinin glandüler olmayan mukozasında papilloma insidansında, insanlarınkinden 1 ila 2 kat daha fazla maruziyetle başlayan bir artış vardı. Glandüler mukoza etkilenmedi. İnsan midesi sadece glandüler mukoza içerir.

Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, 80 mg / gün insan maruziyetinin 2-7 katı arasında ilaç maruziyetinde erkeklerde hepatoselüler karsinojenisite için pozitif bir doz yanıt ilişkisi vardı (sıçanlardaki dozlar 5, 30 ve 180 mg idi) / kg / gün).

Sıçanlarda tiroid neoplazm insidansının artması, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile görülen bir yanıt gibi görünmektedir.

Bu sınıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, 25 haftada 72 hafta boyunca farelere uygulandı, 100, ve 400 mg / kg vücut ağırlığı, ortalama serum ilaç seviyeleri yaklaşık 3 ile sonuçlandı, 15, ve ortalama insan serum ilaç konsantrasyonundan 33 kat daha yüksek (toplam inhibitör aktivite olarak) 40 mg oral dozdan sonra. Karaciğer karsinomları, yüksek doz kadınlarda ve orta ve yüksek doz erkeklerde önemli ölçüde artmıştır ve erkeklerde maksimum yüzde 90 insidans vardır. Orta ve yüksek doz kadınlarda karaciğer adenomu insidansı önemli ölçüde artmıştır. İlaç tedavisi ayrıca orta ve yüksek doz erkeklerde ve kadınlarda akciğer adenomu insidansını önemli ölçüde arttırmıştır. Harderian bezinin adenomları (kemirgenlerin gözünün bir bezi) yüksek doz farelerde kontrollerden önemli ölçüde daha yüksekti.

Mutant suşları kullanılarak yapılan bir mikrobiyal mutajen testinde mutajenite kanıtı gözlenmemiştir Salmonella typhimurium sıçan veya fare karaciğeri metabolik aktivasyonu ile veya olmadan. Ek olarak, genetik materyale zarar verdiğine dair bir kanıt not edilmemiştir in vitro sıçan veya fare hepatositleri kullanılarak alkalin elüsyon deneyi, bir V-79 memeli hücre ileri mutasyon çalışması, an in vitro CHO hücrelerinde kromozom sapma çalışması veya bir in vivo fare kemik iliğinde kromozomal sapma testi.

20 mg / kg / gün'den başlayan köpeklerde ilaca bağlı testis atrofisi, azalmış spermatogenez, spermatositik dejenerasyon ve dev hücre oluşumu görülmüştür. Bu sınıftaki başka bir ilaçla benzer bulgular görülmüştür. Sıçanlarda lovastatin ile yapılan çalışmalarda doğurganlık üzerinde ilaca bağlı bir etki bulunmamıştır. Ancak, bu sınıfta benzer bir ilaçla yapılan çalışmalarda, 34 hafta boyunca 25 mg / kg vücut ağırlığında tedavi edilen erkek sıçanlarda doğurganlık azalmıştır, ancak aynı doz 11 hafta boyunca uygulandığında sonraki doğurganlık çalışmasında bu etki gözlenmemiştir (spermatogenezin tüm döngüsü, epididimal olgunlaşma dahil). Aynı redüktaz inhibitörü ile 180 mg / kg / gün tedavi edilen sıçanlarda seminifer tübül dejenerasyonu (nekroz ve spermatojenik epitel kaybı) gözlenmiştir. Her iki çalışmanın sıçanlarından testislerde mikroskobik değişiklik gözlenmedi. Bu bulguların klinik önemi belirsizdir.

Gebelik

Gebelik Kategorisi X

Görmek KONTRENDİKASYONLAR.

Gebe kadınlarda güvenlik belirlenmemiştir.

Lovastatinin, gebelik sırasında 80 mg / kg / gün dozlanan hamile farelerin ve sıçanların yavrularında iskelet malformasyonları ürettiği gösterilmiştir (etkilenen fare fetüsleri / toplam: kontrol grubunda 4/289'a kıyasla 8/307; etkilenen sıçan fetüsleri / toplam: 6/324, kontrol grubunda 2/308'e kıyasla). 80 mg / kg / gün gebelikte çiftleşmeden önce dozlanan dişi sıçanlarda iskelet malformasyonları olan fetüsler de vardı (etkilenen fetüsler / toplam: kontrol grubunda 0/171'e kıyasla 1/152). Farelerde 80 mg / kg / gün dozu, vücut yüzey alanına göre insan dozunun 7 katıdır ve sıçanlarda insan maruziyetinin 5 katı ile sonuçlanır

EAA'ya göre. Hamile sıçanlarda 2 doz verildi, 20, veya 200 mg / kg / gün ve emzirme yoluyla tedavi edilir, aşağıdaki etkiler gözlenmiştir: yenidoğan mortalitesi (% 4.1, % 3.5, ve% 46, sırasıyla, kontrol grubunda% 0.6 ile karşılaştırıldı) emzirme döneminde yavru vücut ağırlıklarında azalma (% 5'e kadar, % 8, ve% 38, sırasıyla, kontrol altında) ölü yavrularda süpernümerari kaburgalar (etkilenen fetüsler / toplam: 0/7, 1/17, ve 11/79, sırasıyla, kontrol grubunda 0/5 ile karşılaştırıldı) ölü yavrularda kemikleşmedeki gecikmeler (etkilenen fetüsler / toplam: 0/7, 0/17, ve 1/79, sırasıyla, kontrol grubunda 0/5 ile karşılaştırıldı) ve yavru gelişimindeki gecikmeler (200 mg / kg / gün işitsel bir ürkütücü yanıtın ortaya çıkmasında gecikmeler ve 20 ve 200 mg / kg / gün serbest düşme düzeltme refleksleri).

Yenidoğan sıçanların 10 mg / kg / gün açık hidroksiasit lovastatin formu ile deri altı enjeksiyonla doğrudan dozlanması, dişi sıçanlarda gecikmiş pasif kaçınma öğrenimi ile sonuçlanmıştır (ölçüt için 8.3 denemenin ortalaması, işlenmemiş ve araçla tedavi edilen kontrollerde 7.3 ve 6.4'e kıyasla; 1 hafta sonra tutulma üzerinde herhangi bir etki yoktur) maruziyette AUC'ye göre 80 mg / gün insan sistemik maruziyetinin 4 katı. Erkek sıçanlarda herhangi bir etki görülmemiştir. Hamile tavşanlara 5 mg / kg / gün (vücut yüzey alanına göre 80 mg / gün insan dozuna eşdeğer dozlar) veya 15 mg / kg / gün maternal toksik doz (3 kez) verildiğinde malformasyon kanıtı gözlenmemiştir. vücut yüzey alanına göre insan dozunun 80 mg / gün).

HMG-CoA redüktaz inhibitörlerine intrauterin maruz kalmayı takiben konjenital anomalilerin nadir klinik raporları alınmıştır. Ancak, bir analizde³ Lovast'a veya yakından ilişkili başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörüne maruz kalan 200'den fazla prospektif olarak takip edilen gebelikten, konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyonda görülenlerle karşılaştırılabilirdi. Bu hamilelik sayısı, arka plan insidansı üzerinde konjenital anomalilerde 3 kat veya daha fazla bir artışı dışlamak için yeterliydi.

Lovast ile anne tedavisi, kolesterol biyosentezinin öncüsü olan fetal mevalonat seviyelerini azaltabilir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipitlowering ilaçların normalde kesilmesinin primer hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun süreli risk üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Bu nedenlerden dolayı, Lovast hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kullanılmamalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR). Lovast, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, ancak bu tür hastaların gebe kalma olasılığı düşük olduğunda ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirildiğinde uygulanmalıdır. Hamilelik tanındığı anda tedavi derhal kesilmelidir.

Hemşirelik Anneler

Lovastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, Lovast alan kadınlar bebeklerine bakmamalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR).

Pediatrik Kullanım

HeFH'li 10-17 yaş arası hastalarda güvenlik ve etkinlik, ergen erkeklerde 48 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda ve menarştan en az 1 yıl sonra kızlarda 24 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir. Lovastatin ile tedavi edilen hastalarda, genellikle plasebo ile tedavi edilen hastalarınkine benzer bir advers deneyim profili vardı. Bu popülasyonda 40 mg'dan daha büyük dozlar araştırılmamıştır. Bu sınırlı kontrollü çalışmalarda, ergen erkeklerde büyüme veya cinsel olgunlaşma veya kızlarda adet döngüsü uzunluğu üzerinde saptanabilir bir etki olmamıştır. Görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar içinde Ergen Hastalar; REKLAM REAKSİYONLARI, Ergen Hastalar; ve DOZAJ VE YÖNETİM, Ergen Hastalar Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi ile (10-17 yaş). Ergen kadınlara lovastatin tedavisi sırasında uygun kontraseptif yöntemler konusunda danışmanlık yapılmalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR ve ÖNLEMLER, Gebelik). Lovastatin, pubertal öncesi hastalarda veya 10 yaşından küçük hastalarda çalışılmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Lovastatin ile yapılan bir farmakokinetik çalışma, HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin ortalama plazma seviyesinin, 70-78 yaş arasındaki yaşlı hastalarda 18-30 yaş arasındaki hastalara göre yaklaşık% 45 daha yüksek olduğunu göstermiştir; ancak, yaşlılarda klinik çalışma deneyimi, yaşa bağlı bu farmakokinetik farka dayalı doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermektedir. Lovastatin (EXCEL ve AFCAPS / TexCAPS) ile yapılan iki büyük klinik çalışmada, hastaların% 21'i (3094/14850) ≥ 65 yaş idi. Lovastatin ile lipit düşürücü etkinlik, yaşlı hastalarda genç hastalara kıyasla en azdı ve 20 ila 80 mg / gün dozaj aralığında güvenlik açısından genel bir fark yoktu (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ).

Lovast genellikle iyi tolere edilir; advers reaksiyonlar genellikle hafif ve geçicidir.

Faz III Klinik Çalışmalar

Lovast ile tedavi edilen 613 hastayı içeren Faz III kontrollü klinik çalışmalarda, advers deneyim profili 8.245 hasta EXCEL çalışması için aşağıda gösterilene benzerdi (bkz Lovastatin [EXCEL] Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi).

Serum transaminazlarında kalıcı artışlar kaydedilmiştir (bkz UYARILAR, Karaciğer Disfonksiyonu). Hastaların yaklaşık% 11'inde bir veya daha fazla durumda normal değerin en az iki katı CK seviyeleri yükselmiştir. Kontrol maddesi kolestiramin için karşılık gelen değerler yüzde 9'dur. Bu, CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonuna atfedilebilirdi. CK'de büyük artışlar bazen bildirilmiştir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Lovastatin (EXCEL) Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi

Rastgele, çift kör, paralel, 48 haftalık EXCEL çalışmasında hiperkolesterolemili (toplam-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) 8.245 hastada lovast plasebo ile karşılaştırıldı. Herhangi bir tedavi grubunda ≥% 1'de muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olarak bildirilen klinik advers deneyimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Hiçbir olay için ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi.

Herhangi bir ilaçla tedavi edilen gruptaki hastaların yüzde 0,5 ila 1,0'ında muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olduğu bildirilen diğer klinik advers deneyimler aşağıda listelenmiştir. Tüm bu durumlarda ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi. Bir Bütün Olarak Vücut: göğüs ağrısı; Gastrointestinal: asit yetersizliği, ağız kuruluğu, kusma; Kas-iskelet sistemi: bacak ağrısı, omuz ağrısı, artralji; Sinir Sistemi / Psikiyatrik: uykusuzluk, parestezi; Cilt: alopesi, kaşıntı; Özel Duyular: göz tahrişi.

EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar), 48 haftaya kadar tedavi edilen hastaların% 4.6'sı, araştırmacı tarafından muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle Lovast tedavisi ile ilişkili olarak derecelendirilen klinik veya laboratuvar olumsuz deneyimleri nedeniyle kesilmiştir. Plasebo grubunun değeri% 2.5 idi.

Hava Kuvvetleri / Teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS / TexCAPS)

AFCAPS / TexCAPS'ta (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 20-40 mg / gün Lovast (n = 3.304) veya plasebo (n = 3.301) ile tedavi edilen 6.605 katılımcıyı içeren Lovast ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, plasebo ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirliği ile karşılaştırılabilirdi. 5.1 yıllık takip medyanı. AFCAPS / TexCAPS'de bildirilen advers deneyimler, EXCEL'de bildirilenlere benzerdi (bkz REKLAM REAKSİYONLARI, Lovastatin (EXCEL) Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi).

Eşzamanlı Terapi

Lovastatinin kolestiramin ile birlikte uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda, bu eşlik eden tedaviye özgü hiçbir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Meydana gelen advers reaksiyonlar, daha önce lovastatin veya kolestiramin ile bildirilenlerle sınırlıydı. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında diğer lipit düşürücü ajanlar lovastatin ile birlikte uygulanmadı. Ön veriler, lovastatin tedavisine gemfibrozil ilavesinin, LDL-C'de sadece lovastatin ile elde edilenden daha fazla azalma ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Kontrolsüz klinik çalışmalarda, miyopati geliştiren hastaların çoğu siklosporin, gemfibrozil veya niasin (nikotinik asit) ile birlikte tedavi görüyordu. Lovastatinin siklosporin veya gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Lovastatin ile diğer fibratları veya lipit düşürücü dozları (≥ 1 g / gün) reçete ederken dikkatli olunmalıdır (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Bu sınıftaki ilaçlarla aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Aşağıda listelenen tüm etkiler mutlaka lovastatin tedavisi ile ilişkili değildir.

İskelet: kas krampları, kas ağrısı, miyopati, rabdomiyoliz, artralji.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Nörolojik: bazı kranial sinirlerin disfonksiyonu (tat değişikliği, ekstroküler hareketin bozulması, yüz parezi dahil), titreme, baş dönmesi, baş dönmesi, parestezi, periferik nöropati, periferik sinir felci, psişik rahatsızlıklar, anksiyete, uykusuzluk, depresyon.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları : Nadiren aşağıdaki özelliklerden birini veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematöz benzeri sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık, ateş, titreme, kızarma, halsizlik, dispne, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Gastrointestinal : pankreatit, hepatit, kronik aktif hepatit, kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi; ve nadiren siroz, fulminan hepatik nekroz ve hepatom; anoreksiya, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.

Cilt: alopesi, kaşıntı. Çeşitli cilt değişiklikleri (ör., nodüller, renk değişikliği, cilt / mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnaklarda değişiklikler) bildirilmiştir.

Üreme: jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.

Göz: kataraktların ilerlemesi (lens opasiteleri), oftalmopleji.

Laboratuvar Anormallikleri

yüksek transaminazlar, alkalin fosfataz, γ-glutamil transpeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon anormallikleri.

Ergen Hastalar (10-17 yaş)

HeFH'li ergen erkeklerde 48 haftalık kontrollü bir çalışmada (n = 132) ve heFH ile menarştan en az 1 yıl sonra olan kızlarda 24 haftalık kontrollü bir çalışma (n = 54) Lovast ile tedavi edilen grupların güvenlik ve tolere edilebilirlik profili (Günde 10 ila 40 mg) genellikle plasebo ile tedavi edilen gruplarınkine benzerdi (görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Ergen Hastalarda Klinik Çalışmalar ve ÖNLEMLER, Pediatrik Kullanım).

Lovast'ın farelere oral yoldan verilmesinden sonra, gözlenen medyan ölümcül doz> 15 g / m² idi.

Beş sağlıklı insan gönüllü, klinik olarak anlamlı olumsuz deneyimler olmadan tek bir doz olarak 200 mg'a kadar lovastatin aldı. Birkaç kazara doz aşımı vakası bildirilmiştir; hiçbir hastada spesifik semptom görülmedi ve tüm hastalar sekel olmadan iyileşti. Alınan maksimum doz 5-6 g idi.

Daha fazla deneyim elde edilene kadar, Lovast ile doz aşımının spesifik bir tedavisi önerilemez.

Lovastatinin ve metabolitlerinin insandaki diyaliz edilebilirliği şu anda bilinmemektedir.

Amiodaron alan hastalarda dozaj

Lovast ile birlikte amiodaron alan hastalarda, doz 40 mg / günü geçmemelidir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ, Diğer İlaç Etkileşimleri).

Heterozigot Ailesel Hiperkolesterolemi olan Ergen Hastalar (10-17 yaş)

Lovastatinin önerilen doz aralığı 10-40 mg / gündür; önerilen maksimum doz 40 mg / gündür. Dozlar önerilen tedavi amacına göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP Pediatrik Panel Yönergeleri⁴, KLİNİK FARMAKOLOJİ, ve ENDİKASYONLARI VE KULLANIMI). Hedeflerine ulaşmak için LDL-C'de% 20 veya daha fazla azalma gerektiren hastalar 20 mg / gün Lovast'ta başlatılmalıdır. Daha küçük indirimler gerektiren hastalar için 10 mg lovastatin başlangıç dozu düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha uzun aralıklarla yapılmalıdır.

Eşzamanlı Lipid Azalan Terapi

Lovast tek başına veya safra asidi sekestranları ile birlikte kullanıldığında etkilidir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Böbrek Yetmezliği Olan Hastalarda Dozaj

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), 20 mg / gün üzerindeki dozaj artışları dikkatle düşünülmeli ve gerekli görülürse dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

NASIL TEDARİK EDİLDİ

Hayır. 8123 - Tabletler Lovast 20 mg mavi, sekizgen tabletler, bir tarafta MSD 731 kodlu, diğer tarafta düzdür. Bunlar aşağıdaki gibi sağlanır:

NDC 0006-0731-61 birim kullanım şişesi 60.

Hayır. 8124 - Tabletler Lovast 40 mg yeşil, sekizgen tabletler, bir tarafta MSD 732 kodlu, diğer tarafta düzdür. Bunlar aşağıdaki gibi sağlanır:

NDC 0006-0732-61 birim kullanım şişesi 60.

Depolama

20-25 ° C'de (68-77 ° F) saklayın. Tabletler Lovast ışıktan korunmalı ve iyi kapalı, ışığa dayanıklı bir kapta saklanmalıdır.

REFERANSLAR

² Hiperlipoproteinemilerin sınıflandırılması

⁴ Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP): Çocuklarda ve Ergenlerde Kan Kolesterol Seviyeleri Uzman Paneli Raporunun Önemli Noktaları. Pediatri. 89 (3): 495-501. 1992.

Gönderen: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, ABD VEYA Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Kanada M8Z 2S6. Gözden geçirilmiş: 10/2012

YAN ETKİLER

Lovast genellikle iyi tolere edilir; advers reaksiyonlar genellikle hafif ve geçicidir.

Faz III Klinik Çalışmalar

Lovast ile tedavi edilen 613 hastayı içeren Faz III kontrollü klinik çalışmalarda, advers deneyim profili 8.245 hasta EXCEL çalışması için aşağıda gösterilene benzerdi (bkz Lovastatin [EXCEL] Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi).

Serum transaminazlarında kalıcı artışlar kaydedilmiştir (bkz UYARILAR, Karaciğer Disfonksiyonu). Hastaların yaklaşık% 11'inde bir veya daha fazla durumda normal değerin en az iki katı CK seviyeleri yükselmiştir. Kontrol maddesi kolestiramin için karşılık gelen değerler yüzde 9'dur. Bu, CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonuna atfedilebilirdi. CK'de büyük artışlar bazen bildirilmiştir (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Lovastatin (EXCEL) Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi

Rastgele, çift kör, paralel, 48 haftalık EXCEL çalışmasında hiperkolesterolemili (toplam-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) 8.245 hastada lovast plasebo ile karşılaştırıldı. Herhangi bir tedavi grubunda ≥% 1'de muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olarak bildirilen klinik advers deneyimler aşağıdaki tabloda gösterilmektedir. Hiçbir olay için ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi.

Herhangi bir ilaçla tedavi edilen gruptaki hastaların yüzde 0,5 ila 1,0'ında muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olduğu bildirilen diğer klinik advers deneyimler aşağıda listelenmiştir. Tüm bu durumlarda ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi. Bir Bütün Olarak Vücut: göğüs ağrısı; Gastrointestinal: asit yetersizliği, ağız kuruluğu, kusma; Kas-iskelet sistemi: bacak ağrısı, omuz ağrısı, artralji; Sinir Sistemi / Psikiyatrik: uykusuzluk, parestezi; Cilt: alopesi, kaşıntı; Özel Duyular: göz tahrişi.

EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar), 48 haftaya kadar tedavi edilen hastaların% 4.6'sı, araştırmacı tarafından muhtemelen, muhtemelen veya kesinlikle Lovast tedavisi ile ilişkili olarak derecelendirilen klinik veya laboratuvar olumsuz deneyimleri nedeniyle kesilmiştir. Plasebo grubunun değeri% 2.5 idi.

Hava Kuvvetleri / Teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS / TexCAPS)

AFCAPS / TexCAPS'ta (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 20-40 mg / gün Lovast (n = 3.304) veya plasebo (n = 3.301) ile tedavi edilen 6.605 katılımcıyı içeren Lovast ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, plasebo ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirliği ile karşılaştırılabilirdi. 5.1 yıllık takip medyanı. AFCAPS / TexCAPS'de bildirilen advers deneyimler, EXCEL'de bildirilenlere benzerdi (bkz REKLAM REAKSİYONLARI, Lovastatin (EXCEL) Çalışmasının Genişletilmiş Klinik Değerlendirmesi).

Eşzamanlı Terapi

Lovastatinin kolestiramin ile birlikte uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda, bu eşlik eden tedaviye özgü hiçbir advers reaksiyon gözlenmemiştir. Meydana gelen advers reaksiyonlar, daha önce lovastatin veya kolestiramin ile bildirilenlerle sınırlıydı. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında diğer lipit düşürücü ajanlar lovastatin ile birlikte uygulanmadı. Ön veriler, lovastatin tedavisine gemfibrozil ilavesinin, LDL-C'de sadece lovastatin ile elde edilenden daha fazla azalma ile ilişkili olmadığını göstermektedir. Kontrolsüz klinik çalışmalarda, miyopati geliştiren hastaların çoğu siklosporin, gemfibrozil veya niasin (nikotinik asit) ile birlikte tedavi görüyordu. Lovastatinin siklosporin veya gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Lovastatin ile diğer fibratları veya lipit düşürücü dozları (≥ 1 g / gün) reçete ederken dikkatli olunmalıdır (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Bu sınıftaki ilaçlarla aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Aşağıda listelenen tüm etkiler mutlaka lovastatin tedavisi ile ilişkili değildir.

İskelet: kas krampları, kas ağrısı, miyopati, rabdomiyoliz, artralji.

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Nörolojik: bazı kranial sinirlerin disfonksiyonu (tat değişikliği, ekstroküler hareketin bozulması, yüz parezi dahil), titreme, baş dönmesi, baş dönmesi, parestezi, periferik nöropati, periferik sinir felci, psişik rahatsızlıklar, anksiyete, uykusuzluk, depresyon.

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör., hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozukluğu, karışıklık) statin kullanımı ile ilişkili. Bu bilişsel sorunlar tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar genellikle zararlıdır ve statin kesildikten sonra, semptom başlangıcına (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğüne (3 haftalık medyan) değişken sürelerle geri dönüşümlüdür.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları : Nadiren aşağıdaki özelliklerden birini veya daha fazlasını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu bildirilmiştir: anafilaksi, anjiyoödem, lupus eritematöz benzeri sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, vaskülit, purpura, trombositopeni, lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, eozinofili, artrit, artralji, ürtiker, asteni, ışığa duyarlılık, ateş, titreme, kızarma, halsizlik, dispne, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.

Gastrointestinal : pankreatit, hepatit, kronik aktif hepatit, kolestatik sarılık, karaciğerde yağ değişimi; ve nadiren siroz, fulminan hepatik nekroz ve hepatom; anoreksiya, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.

Cilt: alopesi, kaşıntı. Çeşitli cilt değişiklikleri (ör., nodüller, renk değişikliği, cilt / mukoza zarının kuruluğu, saç / tırnaklarda değişiklikler) bildirilmiştir.

Üreme: jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.

Göz: kataraktların ilerlemesi (lens opasiteleri), oftalmopleji.

Laboratuvar Anormallikleri

yüksek transaminazlar, alkalin fosfataz, γ-glutamil transpeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon anormallikleri.

Ergen Hastalar (10-17 yaş)

HeFH'li ergen erkeklerde 48 haftalık kontrollü bir çalışmada (n = 132) ve heFH ile menarştan en az 1 yıl sonra olan kızlarda 24 haftalık kontrollü bir çalışma (n = 54) Lovast ile tedavi edilen grupların güvenlik ve tolere edilebilirlik profili (Günde 10 ila 40 mg) genellikle plasebo ile tedavi edilen gruplarınkine benzerdi (görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Ergen Hastalarda Klinik Çalışmalar ve ÖNLEMLER, Pediatrik Kullanım).

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

CYP3A4 Etkileşimleri

Lovastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilir, ancak CYP3A4 inhibitör aktivitesi yoktur; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmez. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör.itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, nefazodon ve eritromisin) ve greyfurt suyu, lovastatinin ortadan kaldırılmasını azaltarak miyopati riskini artırır. (Görmek KONTRENDİKASYONLAR, UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz, ve KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik.)

Yalnız Verildiğinde Miyopatiye Neden Olabilecek Lipid Azaltıcı İlaçlarla Etkileşimler

Miyopati riski, güçlü CYP3A4 inhibitörleri olmayan, ancak tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilecek aşağıdaki lipit düşürücü ilaçlar ile de artar.

Bkz. UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz.

Gemfibrozil

Diğer fibratlar

Niasin (nikotinik asit) (≥ 1 g / gün)

Diğer İlaç Etkileşimleri

Siklosporin: Siklosporinin birlikte uygulanmasıyla miyopati / rabdomiyoliz riski artar (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Danazol, Diltiazem, Dronedarone veya Verapamil: Miyopati / rabdomiyoliz riski, özellikle yüksek dozlarda lovastatin ile birlikte danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamilin uygulanmasıyla artar (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz; KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik).

Amiodaron: HMG-CoA redüktaz inhibitörü sınıfının yakından ilişkili bir üyesi ile birlikte amiodaron kullanıldığında miyopati / rabdomiyoliz riski artar (bkz UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz).

Kumarin Antikoagülanları: Varfarin ile tedavi edilen hastalara lovastatinin uygulandığı küçük bir klinik çalışmada, protrombin zamanı üzerinde herhangi bir etki tespit edilmemiştir. Bununla birlikte, başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün, düşük dozlarda warfarin alan sağlıklı gönüllülerde protrombin zamanında iki saniyeden daha az bir artış ürettiği bulunmuştur. Ayrıca, lovastatin ile birlikte kumarin antikoagülanları alan birkaç hastada kanama ve / veya artmış protrombin zamanı bildirilmiştir. Antikoagülan alan hastalarda, lovastatine başlamadan önce protrombin zamanının ve erken tedavi sırasında protrombin zamanında önemli bir değişiklik olmadığından emin olmak için yeterince sık belirlenmesi önerilir. Stabil bir protrombin zamanı belgelendikten sonra, protrombin süreleri kumarin antikoagülanları olan hastalar için genellikle önerilen aralıklarla izlenebilir. Lovastatin dozu değiştirilirse, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Lovastatin tedavisi, antikoagülan almayan hastalarda kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkili değildir.

Kolşisin: Kolşisin ile birlikte uygulanan lovastatin ile rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları bildirilmiştir. Görmek UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz.

Ranolazin: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, ranolazinin birlikte uygulanmasıyla arttırılabilir. Görmek UYARILAR, Miyopati / Rabdomiyoliz.

Propranolol: Normal gönüllülerde, tek doz lovastatin ve propranololün birlikte uygulanmasıyla klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşim yoktu.

Digoksin: Hiperkolesterolemili hastalarda, lovastatin ve digoksinin birlikte uygulanması digoksin plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkiye neden olmamıştır.

Oral Hipoglisemik Ajanlar: Hiperkolesterolemik insüline bağımlı olmayan diyabetik hastalarda Lovast'ın farmakokinetik çalışmalarında, glipizid veya klorpropamid ile ilaç etkileşimi yoktu (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar).

Endokrin Fonksiyonu

Lovast dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde artış bildirilmiştir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol sentezine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal ve / veya gonadal steroid üretimini köreltebilir. Bu sınıftaki ilaçlarla yapılan klinik çalışmaların sonuçları, bazal ve rezerv steroid seviyeleri üzerindeki ilaç etkileri açısından tutarsız olmuştur. Bununla birlikte, klinik çalışmalar, lovastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu azaltmadığını veya adrenal rezervi bozmadığını ve bazal plazma testosteron konsantrasyonunu azaltmadığını göstermiştir. Başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün HCG'ye plazma testosteron yanıtını azalttığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada, HCG'ye ortalama testosteron yanıtı, 21 erkekte 16 hafta boyunca günde 40 mg lovastatin ile tedaviden sonra hafif fakat önemli ölçüde azalmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterli sayıda erkek hastada araştırılmamıştır. Menopoz öncesi kadınlarda hipofizgonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Endokrin disfonksiyonunun klinik kanıtını geliştiren lovastatin ile tedavi edilen hastalar uygun şekilde değerlendirilmelidir. Diğer ilaçları da alan hastalara bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü veya kolesterol seviyelerini düşürmek için kullanılan başka bir ajan uygulanırsa da dikkatli olunmalıdır (örn., spironolakton, simetidin) endojen steroid hormonlarının seviyelerini veya aktivitesini azaltabilir.

CNS Toksisitesi

Lovastatin optik sinir dejenerasyonu üretti (Retinojenikülat liflerin wallerian dejenerasyonu) klinik olarak normal köpeklerde 60 mg / kg / gün'den başlayarak doza bağlı bir şekilde, üretilen bir doz, önerilen en yüksek dozu alan insanlarda ortalama ilaç seviyesinden yaklaşık 30 kat daha yüksek ortalama plazma ilaç seviyeleri (toplam enzim inhibitör aktivitesi ile ölçüldüğü gibi). Vestibulokoklear Wallerian benzeri dejenerasyon ve retina ganglion hücre kromatolizi, 14 mg / kg / gün tedavi edilen köpeklerde de görülmüştür; bu, 60 mg / kg ile görülene benzer bir ortalama plazma ilaç seviyesi (Cmax) ile sonuçlanan bir dozdur. / gün dozu.

CNS vasküler lezyonları, perivasküler kanama ve ödem ile karakterizedir, perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu, perivasküler fibrin birikintileri ve küçük damarların nekrozu, 180 mg / kg / gün dozunda lovastatin ile tedavi edilen köpeklerde görülmüştür, plazma ilaç seviyeleri üreten bir doz (Cmax) 80 mg / gün alan insanlarda ortalama değerlerden yaklaşık 30 kat daha yüksekti.

Bu sınıftaki diğer ilaçlarla benzer optik sinir ve CNS vasküler lezyonları gözlenmiştir.

11 ve 28 hafta boyunca 180 mg / kg / gün ve 1 yıl 60 mg / kg / gün tedavi edilen köpeklerde katarakt görülmüştür.

UYARILAR

Miyopati / Rabdomiyoliz

Lovastatin, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, bazen kas ağrısı, hassasiyet veya kreatin kinaz (CK) ile normalin üst sınırının (ULN) on katının üzerinde zayıflık olarak ortaya çıkan miyopatiye neden olur. Miyopati bazen miyoglobinüri sekonder akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz şeklini alır ve nadir ölümler meydana gelir. Miyopati riski, plazmada yüksek seviyelerde HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar.

Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, miyopati / rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendiği ve bazı etkileşen ilaçların hariç tutulduğu bir klinik çalışmada (EXCEL), 48 hafta boyunca günde 20-40 mg lovastatine randomize edilen 4933 hasta arasında bir miyopati vakası ve 80'e randomize 1649 hastadan 4'ü vardı. mg günlük.

Statin kullanımı ile ilişkili bir otoimmün miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatin kinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati gösteren kas biyopsisi; immünosüpresif ajanlarla iyileşme.

Tüm hastalar Lovast ile tedaviye başlar, veya Lovast dozu arttırılan, miyopati riski konusunda bilgilendirilmeli ve açıklanamayan kas ağrılarını derhal bildirmesi söylenmelidir, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya Lovast'ı bıraktıktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse hassasiyet veya halsizlik. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, lovast tedavisi derhal kesilmelidir. Çoğu durumda, tedavi derhal kesildiğinde kas semptomları ve CK artışları düzeldi. Lovast ile tedaviye başlayan veya dozu arttırılan hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir, ancak bu izlemenin miyopatiyi önleyeceğine dair bir güvence yoktur.

Lovastatin tedavisi ile rabdomiyoliz geliştiren hastaların çoğunda, genellikle uzun süredir devam eden diyabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi geçmişler görülmüştür. Bu tür hastalar daha yakından izlemeyi hak ediyor. Belirgin derecede yüksek CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, lovast tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyolize sekonder böbrek yetmezliği gelişimine yatkın akut veya ciddi bir durum yaşayan herhangi bir hastada da lovast tedavisi geçici olarak atılmalıdır, örn., sepsis; hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit bozuklukları; veya kontrolsüz epilepsi.

Miyopati / rabdomiyoliz riski, aşağıdakilerle birlikte lovastatinin kullanılmasıyla artar:

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: Lovastatin, diğer birçok HMG-CoA redüktaz inhibitörü gibi, sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) bir substratıdır. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar, lovastatinin plazma seviyelerini yükseltebilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin, ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir veya antidepresan nefazodon bulunur. Bu ilaçların lovastatin ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında lovastatin tedavisi askıya alınmalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR; ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Gemfibrozil: Lovastatinin gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.

Diğer lipit düşürücü ilaçlar (diğer fibratlar veya ≥ 1 g / gün niasin): Lovastatin ile diğer fibratları veya lipit düşürücü dozları (≥ 1 g / gün) reçete ederken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ajanlar tek başına verildiğinde miyopatiye neden olabilir. Lovastatinin diğer fibratlar veya niasin ile birlikte kullanılmasıyla lipit seviyelerinde daha fazla değişikliğin yararı, bu kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Siklosporin: Siklosporin ile lovastatin kullanımından kaçınılmalıdır.

Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil, daha yüksek dozlarda lovastatin ile: Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir. Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda lovastatin kullanımının faydaları, bu kombinasyonların risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.

Amiodaron: Amiodaron ile birlikte ilaç alan hastalarda lovastatin dozu günde 40 mg'ı geçmemelidir. Lovastatinin günde 40 mg'dan daha yüksek dozlarda amiodaron ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır, çünkü klinik yarar miyopati riskinin artmasına neden olmaz. HMG-CoA redüktaz inhibitörü sınıfının yakından ilişkili bir üyesinin daha yüksek dozlarında amiodaron kullanıldığında miyopati / rabdomiyoliz riski artar.

Kolşisin: Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları kolşisin ile birlikte uygulanan lovastatin ile bildirilmiştir ve lovastatin kolşisin ile reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ).

Ranolazin: Rabdomiyoliz dahil miyopati riski, ranolazinin birlikte uygulanmasıyla arttırılabilir. Ranolazin ile birlikte uygulama sırasında lovastatinin doz ayarlaması düşünülebilir.

Etkileşen ajanlar için reçete yazma önerileri Tablo VII'de özetlenmiştir (ayrıca bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik; ÖNLEMLER: İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ; DOZAJ VE YÖNETİM).

Tablo VII: Miyopati / Rabdomiyoliz Riskinin Artmasıyla İlişkili İlaç Etkileşimleri

Karaciğer Disfonksiyonu

Erken klinik çalışmalarda en az bir yıl boyunca lovastatin alan yetişkin hastaların% 1.9'unda serum transaminazlarında kalıcı artışlar (normalin üst sınırının 3 katından fazla) meydana geldi (bkz. REKLAM TEPKİLERİ). Bu hastalarda ilaç kesildiğinde veya kesildiğinde, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş yavaş ön tedavi seviyelerine düştü. Artışlar genellikle lovastatin ile tedaviye başlandıktan 3 ila 12 ay sonra ortaya çıktı ve sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Aşırı duyarlılık kanıtı yoktu. EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar), 48 hafta boyunca serum transaminazlarında kalıcı artış insidansı plasebo için% 0.1, 20 mg / gün% 0.1, 40 mg / gün% 0.9 ve lovastatin hastalarında 80 mg / gün% 1.5 idi. Bununla birlikte, Lovast ile pazarlama sonrası deneyimde, tüm dozajlarda nadiren semptomatik karaciğer hastalığı bildirilmiştir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI).

AFCAPS / TexCAPS'de, 5.1 yıllık takip medyanı üzerinde, alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) (normalin üst sınırının> 3 katı) art arda yükselmesi olan katılımcı sayısı önemli ölçüde değildi Lovast ve plasebo grupları arasında farklı (% 18'e karşı [0.6]. 11 [% 0.3]). Lovast'ın başlangıç dozu 20 mg / gün idi; Lovast ile tedavi edilen katılımcıların% 50'si 18. haftada 40 mg / gün olarak titre edildi. ALT veya AST art arda yükselen Lovast'taki 18 katılımcıdan 20 mg / gün alan katılımcılarda 11 (% 0.7) yükseklik, 40 mg / gün titre edilen katılımcılarda 7 (% 0.4) yükseklik meydana geldi. Yüksek transaminazlar, Lovast grubunda (n = 3.304) tedaviden 6 (% 0.2) katılımcının ve plasebo grubunda 4 (% 0.1) (n = 3.301) kesilmesine neden oldu.

Lovast ile tedaviye başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak belirtildiği gibi tekrarlanması tavsiye edilir.

Lovastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Lovast tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif bir etiyoloji bulunmazsa Lovast'ı yeniden başlatmayın.

İlaç, önemli miktarda alkol tüketen ve / veya geçmişte karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan transaminaz yükselmeleri, lovastatin kullanımına kontrendikasyonlardır.

Diğer lipit düşürücü ajanlarda olduğu gibi, Lovast ile tedaviden sonra serum transaminazlarının orta (normalin üst sınırının üç katından az) yükselmeleri bildirilmiştir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI). Bu değişiklikler Lovast ile tedaviye başlandıktan kısa bir süre sonra ortaya çıktı, genellikle geçici idi, herhangi bir semptom eşlik etmedi ve tedavinin kesilmesi gerekli değildi.

ÖNLEMLER

Genel

Lovastatin kreatin fosfokinaz ve transaminaz seviyelerini yükseltebilir (bkz UYARILAR ve REKLAM REAKSİYONLARI). Bu, lovastatin tedavisi alan bir hastada göğüs ağrısının ayırıcı tanısında dikkate alınmalıdır.

Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi

Lovast, nadir homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, muhtemelen bu hastaların fonksiyonel LDL reseptörleri olmadığı için daha az etkilidir. Lovast'ın serum transaminazlarını artırma olasılığı daha yüksektir (bkz REKLAM REAKSİYONLARI) bu homozigot hastalarda.

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Farelerde yapılan 21 aylık kanserojen bir çalışmada, hem erkeklerde hem de kadınlarda 500 mg / kg / gün hepatoselüler karsinom ve adenom insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Bu doz, önerilen en yüksek lovastatin dozu verilen insanlarınkinden 3 ila 4 kat daha fazla bir plazma ilacı maruziyeti üretmiştir (ilaç maruziyeti, ekstrakte edilen plazmada toplam HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi olarak ölçülmüştür). Tümör artışları, 80 mg / gün dozunda insanlarınkinden 0.3 ila 2 kat daha fazla ilaç maruziyeti üreten dozlarda 20 ve 100 mg / kg / gün'de görülmemiştir. Dişi farelerde insan ilaç maruziyetinin yaklaşık 4 katında pulmoner adenomlarda istatistiksel olarak anlamlı bir artış görülmüştür. (Farelere mg / kg vücut ağırlığı bazında insan dozunun [HD] 300 katı verilmiş olsa da, toplam inhibitör aktivitenin plazma seviyeleri, farelerde 80 mg Lovast verilen insanlardan sadece 4 kat daha yüksekti.)

Farelerin midesinin glandüler olmayan mukozasında papilloma insidansında, insanlarınkinden 1 ila 2 kat daha fazla maruziyetle başlayan bir artış vardı. Glandüler mukoza etkilenmedi. İnsan midesi sadece glandüler mukoza içerir.

Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, 80 mg / gün insan maruziyetinin 2-7 katı arasında ilaç maruziyetinde erkeklerde hepatoselüler karsinojenisite için pozitif bir doz yanıt ilişkisi vardı (sıçanlardaki dozlar 5, 30 ve 180 mg idi) / kg / gün).

Sıçanlarda tiroid neoplazm insidansının artması, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri ile görülen bir yanıt gibi görünmektedir.

Bu sınıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, 25 haftada 72 hafta boyunca farelere uygulandı, 100, ve 400 mg / kg vücut ağırlığı, ortalama serum ilaç seviyeleri yaklaşık 3 ile sonuçlandı, 15, ve ortalama insan serum ilaç konsantrasyonundan 33 kat daha yüksek (toplam inhibitör aktivite olarak) 40 mg oral dozdan sonra. Karaciğer karsinomları yüksek doz kadınlarda ve orta ve yüksek dozda önemli ölçüde artmıştır