Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 08.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Hasta, rextat almadan önce standart bir kolesterol düşürücü diyete konulmalı ve rextat alırken bu diyete devam etmelidir (bkz Diyet tedavisi ile ilgili ayrıntılar için NCEP tedavi kılavuzları). Rextat yemeklerle birlikte verilmelidir.
Yetişkin hastalar
Akşam yemeği için günde bir kez önerilen başlangıç dozu 20 mg'dır. Lovastatinin önerilen doz aralığı, tek veya iki kısmi dozda 10-80 mg / gündür; önerilen maksimum doz 80 mg / gündür. Dozlar önerilen terapötik hedefe göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP yönergeleri ve KLİNİK FARMAKOLOJİ). Hedeflerine ulaşmak için% 20 veya daha fazla LDLC azaltımına ihtiyaç duyan hastalar (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU) 20 mg / gün rextat ile başlamalıdır. Küçük indirimler gerektiren hastalar için başlangıç dozu 10 mg lovastatin düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha fazla aralıklarla yapılmalıdır. 10 mg doz sadece bilgi amaçlıdır. Lovastatin tabletleri piyasada 10 mg mevcut olmasına rağmen, rextat artık 10 mg'da pazarlanmamaktadır.
Kolesterol seviyeleri düzenli olarak izlenmeli ve kolesterol seviyeleri hedef aralığın önemli ölçüde altına düşerse, rextat dozunun azaltılmasına dikkat edilmelidir.
Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda dozaj
Lovastatin ile aynı zamanda danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda, tedavi 10 mg lovastatin ile başlamalı ve 20 mg / günü geçmemelidir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik, UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz, ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Diğer ilaç etkileşimleriB>).
Amiodaron hastalarında dozaj
Rextat ile aynı anda amiodaron alan hastalarda, doz günde 40 mg'ı geçmemelidir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Diğer ilaç etkileşimleri).
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan ergen hastalar (10-17 yaş)
Lovastatinin önerilen doz aralığı 10-40 mg / gündür; önerilen maksimum doz 40 mg / gündür. Dozlar önerilen terapötik hedefe göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP Pediatrik Panel Yönergeleri4, KLİNİK FARMAKOLOJİ ve ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). Hedeflerine ulaşmak için% 20 veya daha fazla LDL-C azaltımına ihtiyaç duyan hastalar 20 mg / gün yeniden ekstre ile başlamalıdır. Küçük indirimler gerektiren hastalar için başlangıç dozu 10 mg lovastatin düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha fazla aralıklarla yapılmalıdır.
Eşzamanlı lipit düşürücü tedavi
Rextate tek başına veya safra asidi sekestrasyon ajanları ile birlikte kullanıldığında etkilidir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), 20 mg / gün üzerindeki doz artışları dikkatle tartılmalı ve gerekirse dikkatle yapılmalıdır (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Rextat genellikle iyi tolere edilir; Yan etkiler genellikle hafif ve geçiciydi.
faz III klinik çalışmalar
Rextat ile tedavi edilen 613 hastada yapılan kontrollü faz III klinik çalışmalarda, advers deneyim profili 8.245 hasta EXCEL çalışması için aşağıda gösterilene benzerdi (bkz Lovastatin [EXCEL] çalışmasının genişletilmiş klinik değerlendirmesi).
Serum transaminazlarında sürekli bir artış gözlenmiştir (bkz UYARILAR, Karaciğer yetmezliği). Hastaların yaklaşık% 11'inde bir veya daha fazla durumda CK seviyelerinde normal değerin en az iki katı bir artış vardı. Kontrol maddesi kolestiramin tabakaları için karşılık gelen değerler yüzde 9'dur. Bu CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonundan kaynaklanıyordu. Bazen CK'da keskin bir artış bildirilmiştir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Lovastatin çalışmasının (EXCEL) genişletilmiş klinik değerlendirmesi
Hiperkolesterolemili 8.245 hastada (toplam-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) randomize, çift kör, paralel 48 haftalık EXCEL çalışmasında rektot plasebo ile karşılaştırıldı. Bir tedavi grubunun ≥% 1'inde muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olabilecek klinik olumsuz deneyimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Hiçbir koşulda ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi.
Plasebo (N = 1663)% | Rextat 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Rextat 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Rextat 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Bir bütün olarak beden | |||||
Asteni | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Karın ağrısı | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Kabızlık | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
İshal | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsi | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Şişkinlik | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Bulantı | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Kas | |||||
Kas krampları | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Miyalji | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sinir sistemi / psikiyatri | |||||
Baş dönmesi | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Baş ağrısı | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Cilt | |||||
Döküntü | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Özel duyular. | |||||
Bkz. Bulanık | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
İlaçla tedavi edilen bir gruptaki hastaların yüzde 0,5 ila 1,0'ında muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olabilecek diğer klinik yan etkiler aşağıda listelenmiştir. Tüm bu vakalarda, ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi. Bir bütün olarak vücut: göğüs ağrısı; Gastrointestinal: açık asit, ağız kuruluğu, kusma; Kas-iskelet sistemi: bacak ağrısı, omuz ağrısı, artralji; Sinir sistemi / psikiyatri: uykusuzluk, parestezi; Cilt: alopesi, kaşıntı; Özel duyular: göz tahrişi.
EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 48 haftaya kadar tedavi edilen hastaların% 4.6'sı, kontrol pilotunun rextat tedavisi ile bağlantılı olarak mümkün, muhtemel veya kesin olarak sınıflandırdığı klinik veya laboratuvar yan etkileri nedeniyle kesilmiştir. Plasebo grubu sahtekarlığının değeri% 2.5.
Hava Kuvvetleri / Teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS / TexCAPS)
AFCAPS / TexCAPS'ta (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 20-40 mg / gün rextat (n = 3.304) veya plasebo (n = 3.301) ile tedavi edilen 6.605 katılımcı ile, rextat ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, medyan sırasında karşılaştırılabilir plasebo ile tedavi edilen grubun profiliydi. 5, 1 yıllık takip. AFCAPS / TexCAPS'de bildirilen yan etkiler EXCEL'dekilere benzerdi (bkz YAN ETKİLER, Lovastatin çalışmasının (EXCEL) genişletilmiş klinik değerlendirmesi).
Eşlik eden terapi
Lovastatinin kolestiramin ile birlikte uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda, bu eşzamanlı tedavinin karakteristiği olan hiçbir yan etki gözlenmemiştir. Ortaya çıkan yan etkiler, daha önce lovastatin veya kolestiramin ile bildirilenlerle sınırlıydı. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında diğer lipit düşürücü ajanlar lovastatin ile birlikte uygulanmamıştır. Ön veriler, lovastatin tedavisine gemfibrozil ilavesinin, sadece lovastatin ile elde edilenden daha büyük bir LDL-C azalması ile el ele gitmediğini göstermektedir. Kontrolsüz klinik çalışmalarda, miyopati geliştiren hastaların çoğu siklosporin, gemfibrozil veya niasin (nikotinik asit) ile eşzamanlı tedavi gördü. Lovastatinin siklosporin veya gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Lovastatin ile diğer fibratlar veya lipit düşürücü dozlar (≥ 1 g / gün) reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Bu sınıftaki tıbbi ürünlerle aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Aşağıda listelenen etkilerin tümü mutlaka lovastatin tedavisi ile ilişkili değildir.
İskelet: Kas krampları, kas ağrısı, miyopati, rabdomiyoliz, artralji.
Statin ile ilişkili immün sistemi baskılanmış nekrotizan miyopati nadir raporları vardır (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Nörolojik : Bazı beyin sinirlerinin disfonksiyonu (tat değişiklikleri, ekstroküler hareketin bozulması, yüz felci dahil), titreme, baş dönmesi, parestezi, periferik nöropati, periferik sinir parezi, zihinsel bozukluklar, anksiyete, uykusuzluk, depresyon.
Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklukları, karışıklık) statin kullanımı ile ilgili. Bu bilişsel problemler tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar, semptomların (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğünün (3 haftalık medyan) kadar statinin değişken sürelerle kesilmesinden sonra genellikle ciddi ve geri dönüşümlü değildir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları: belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu nadiren bildirilmiştir, aşağıdaki özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip olan: anafilaksi, Anjiyoödem, lupus eritematöz sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, Vaskülit, purpura, Trombositopeni, Lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, Eozinofili, artrit, Artralji, Ürtiker, Asteni, Işığa duyarlılık, Ateş, Titreme, Durulama, Rahatsız olmak, Dispne, toksik epidermal nekroliz, Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.
Gastrointestinal: Pankreatit, hepatit, kronik olarak aktif hepatit, kolestatik sarılık, yağlı karaciğer değişimi; ve nadiren siroz, fulminan karaciğer nekrozu ve hepatom; Anoreksiya, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Cilt: Alopesi, kaşıntı. Çeşitli cilt değişiklikleri (ör. nodüller, renk değişikliği, cildin kuruluğu / mukoza zarları, saç / tırnaklarda değişiklikler) bildirilmiştir.
Üreme : Jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.
Göz: kataraktların ilerlemesi (keten bulanıklığı), oftalmopleji.
Laboratuvar anomalileri
artmış transaminazlar, alkalin fosfataz ve gama; - glutamiltranspeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon bozukluğu.
Ergen hastalar (10-17 yaş)
HeFH'li ergen erkeklerde 48 haftalık kontrollü bir çalışmada (n = 132) ve kızlarda 24 haftalık kontrollü bir deneme, heFH ile menarştan en az 1 yıl sonra (n = 54) tedavi edildi, rextat ile tedavi edilen grupların güvenlik ve tolere edilebilirlik profiliydi (Günde 10 ila 40 mg) genellikle plasebo ile tedavi edilen gruplarınkine benzer (görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Ergenlerde klinik çalışmalar Hastalar ve ÖNLEMLER, Pediatrik kullanım).
Amiodaron hastalarında dozaj
Rextat ile aynı anda amiodaron alan hastalarda, doz günde 40 mg'ı geçmemelidir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Diğer ilaç etkileşimleri).
Heterozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan ergen hastalar (10-17 yaş)
Lovastatinin önerilen doz aralığı 10-40 mg / gündür; önerilen maksimum doz 40 mg / gündür. Dozlar önerilen terapötik hedefe göre kişiselleştirilmelidir (bkz NCEP Pediatrik Panel Yönergeleri4, KLİNİK FARMAKOLOJİ ve ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). Hedeflerine ulaşmak için% 20 veya daha fazla LDL-C azaltımına ihtiyaç duyan hastalar 20 mg / gün yeniden ekstre ile başlamalıdır. Küçük indirimler gerektiren hastalar için başlangıç dozu 10 mg lovastatin düşünülebilir. Ayarlamalar 4 hafta veya daha fazla aralıklarla yapılmalıdır.
Eşzamanlı lipit düşürücü tedavi
Rextate tek başına veya safra asidi sekestrasyon ajanları ile birlikte kullanıldığında etkilidir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz ve ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ).
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozaj
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak), 20 mg / gün üzerindeki doz artışları dikkatle tartılmalı ve gerekirse dikkatle yapılmalıdır (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ ve UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
NASIL TESLİM EDİLDİ
Hayır. 8123 - Rextat tabletleri 20 mg mavi, sekizgen tabletlerdir, bir tarafta MSD 731'i, diğer tarafta düz olarak kodlar. Bunlar aşağıdaki gibi teslim edilir:
NDC 0002-0731-61 60 şişe kullanır.
Hayır. 8124 - 40 mg tabletleri yeniden takın yeşil, sekizgen tabletlerdir, bir tarafta MSD 732'yi, diğer tarafta düz olarak kodlar. Bunlar aşağıdaki gibi teslim edilir:
NDC 0002-0732-61 60 şişe kullanır.
Depolama
20-25 ° C'de (68-77 ° F) saklayın. Rextat tabletleri ışıktan korunmalı ve iyi kapatılmış, ışığa dayanıklı bir kapta saklanmalıdır.
REFERANSLAR
2 Hiperlipoproteineminin sınıflandırılması
4 Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP): Çocuklarda ve ergenlerde kan kolesterolü uzmanları paneli tarafından raporun öne çıkan özellikleri. Diatrics. 89 (3): 495-501. 1992.
Gönderen: Mylan Pharmaceuticals Inc. Morgantown, WV 26505, ABD VEYA Mylan Pharmaceuticals ULC, Etobicoke, Ontario, Kanada M8Z 2S6. Gözden geçirilmiş: 10/2012
Yan etkiler ve ilaç etkileşimleriYAN ETKİLER
Rextat genellikle iyi tolere edilir; Yan etkiler genellikle hafif ve geçiciydi.
faz III klinik çalışmalar
Rextat ile tedavi edilen 613 hastada yapılan kontrollü faz III klinik çalışmalarda, advers deneyim profili 8.245 hasta EXCEL çalışması için aşağıda gösterilene benzerdi (bkz Lovastatin [EXCEL] çalışmasının genişletilmiş klinik değerlendirmesi).
Serum transaminazlarında sürekli bir artış gözlenmiştir (bkz UYARILAR, Karaciğer yetmezliği). Hastaların yaklaşık% 11'inde bir veya daha fazla durumda CK seviyelerinde normal değerin en az iki katı bir artış vardı. Kontrol maddesi kolestiramin tabakaları için karşılık gelen değerler yüzde 9'dur. Bu CK'nın kardiyak olmayan fraksiyonundan kaynaklanıyordu. Bazen CK'da keskin bir artış bildirilmiştir (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Lovastatin çalışmasının (EXCEL) genişletilmiş klinik değerlendirmesi
Hiperkolesterolemili 8.245 hastada (toplam-C 240-300 mg / dL [6.2-7.8 mmol / L]) randomize, çift kör, paralel 48 haftalık EXCEL çalışmasında rektot plasebo ile karşılaştırıldı. Bir tedavi grubunun ≥% 1'inde muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olabilecek klinik olumsuz deneyimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir. Hiçbir koşulda ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi.
Plasebo (N = 1663)% | Rextat 20 mg q.p.m. (N = 1642)% | 40 mg q.p.m. (N = 1645)% | Rextat 20 mg b.ich.d. (N = 1646)% | Rextat 40 mg b.ich.d. (N = 1649)% | |
Bir bütün olarak beden | |||||
Asteni | 1.4 | 1.7 | 1.4 | 1.5 | 1.2 |
< | |||||
Karın ağrısı | 1.6 | 2.0 | 2.0 | 2.2 | 2.5 |
Kabızlık | 1.9 | 2.0 | 3.2 | 3.2 | 3.5 |
İshal | 2.3 | 2.6 | 2.4 | 2.2 | 2.6 |
Dispepsi | 1.9 | 1.3 | 1.3 | 1.0 | 1.6 |
Şişkinlik | 4.2 | 3.7 | 4.3 | 3.9 | 4.5 |
Bulantı | 2.5 | 1.9 | 2.5 | 2.2 | 2.2 |
Kas | |||||
Kas krampları | 0.5 | 0.6 | 0.8 | 1.1 | 1.0 |
Miyalji | 1.7 | 2.6 | 1.8 | 2.2 | 3.0 |
Sinir sistemi / psikiyatri | |||||
Baş dönmesi | 0.7 | 0.7 | 1.2 | 0.5 | 0.5 |
Baş ağrısı | 2.7 | 2.6 | 2.8 | 2.1 | 3.2 |
Cilt | |||||
Döküntü | 0.7 | 0.8 | 1.0 | 1.2 | 1.3 |
Özel duyular. | |||||
Bkz. Bulanık | 0.8 | 1.1 | 0.9 | 0.9 | 1.2 |
İlaçla tedavi edilen bir gruptaki hastaların yüzde 0,5 ila 1,0'ında muhtemelen veya kesinlikle ilaca bağlı olabilecek diğer klinik yan etkiler aşağıda listelenmiştir. Tüm bu vakalarda, ilaç ve plasebo insidansı istatistiksel olarak farklı değildi. Bir bütün olarak vücut: göğüs ağrısı; Gastrointestinal: açık asit, ağız kuruluğu, kusma; Kas-iskelet sistemi: bacak ağrısı, omuz ağrısı, artralji; Sinir sistemi / psikiyatri: uykusuzluk, parestezi; Cilt: alopesi, kaşıntı; Özel duyular: göz tahrişi.
EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 48 haftaya kadar tedavi edilen hastaların% 4.6'sı, kontrol pilotunun rextat tedavisi ile bağlantılı olarak mümkün, muhtemel veya kesin olarak sınıflandırdığı klinik veya laboratuvar yan etkileri nedeniyle kesilmiştir. Plasebo grubu sahtekarlığının değeri% 2.5.
Hava Kuvvetleri / Teksas Koroner Ateroskleroz Önleme Çalışması (AFCAPS / TexCAPS)
AFCAPS / TexCAPS'ta (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) 20-40 mg / gün rextat (n = 3.304) veya plasebo (n = 3.301) ile tedavi edilen 6.605 katılımcı ile, rextat ile tedavi edilen grubun güvenlik ve tolere edilebilirlik profili, medyan sırasında karşılaştırılabilir plasebo ile tedavi edilen grubun profiliydi. 5, 1 yıllık takip. AFCAPS / TexCAPS'de bildirilen yan etkiler EXCEL'dekilere benzerdi (bkz YAN ETKİLER, Lovastatin çalışmasının (EXCEL) genişletilmiş klinik değerlendirmesi).
Eşlik eden terapi
Lovastatinin kolestiramin ile birlikte uygulandığı kontrollü klinik çalışmalarda, bu eşzamanlı tedavinin karakteristiği olan hiçbir yan etki gözlenmemiştir. Ortaya çıkan yan etkiler, daha önce lovastatin veya kolestiramin ile bildirilenlerle sınırlıydı. Kontrollü klinik çalışmalar sırasında diğer lipit düşürücü ajanlar lovastatin ile birlikte uygulanmamıştır. Ön veriler, lovastatin tedavisine gemfibrozil ilavesinin, sadece lovastatin ile elde edilenden daha büyük bir LDL-C azalması ile el ele gitmediğini göstermektedir. Kontrolsüz klinik çalışmalarda, miyopati geliştiren hastaların çoğu siklosporin, gemfibrozil veya niasin (nikotinik asit) ile eşzamanlı tedavi gördü. Lovastatinin siklosporin veya gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır. Lovastatin ile diğer fibratlar veya lipit düşürücü dozlar (≥ 1 g / gün) reçete edildiğinde dikkatli olunmalıdır (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Bu sınıftaki tıbbi ürünlerle aşağıdaki etkiler bildirilmiştir. Aşağıda listelenen etkilerin tümü mutlaka lovastatin tedavisi ile ilişkili değildir.
İskelet: Kas krampları, kas ağrısı, miyopati, rabdomiyoliz, artralji.
Statin ile ilişkili immün sistemi baskılanmış nekrotizan miyopati nadir raporları vardır (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Nörolojik : Bazı beyin sinirlerinin disfonksiyonu (tat değişiklikleri, ekstroküler hareketin bozulması, yüz felci dahil), titreme, baş dönmesi, parestezi, periferik nöropati, periferik sinir parezi, zihinsel bozukluklar, anksiyete, uykusuzluk, depresyon.
Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklukları, karışıklık) statin kullanımı ile ilgili. Bu bilişsel problemler tüm statinler için bildirilmiştir. Raporlar, semptomların (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğünün (3 haftalık medyan) kadar statinin değişken sürelerle kesilmesinden sonra genellikle ciddi ve geri dönüşümlü değildir.
Aşırı duyarlılık reaksiyonları: belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu nadiren bildirilmiştir, aşağıdaki özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip olan: anafilaksi, Anjiyoödem, lupus eritematöz sendrom, polimiyalji romatizması, dermatomiyozit, Vaskülit, purpura, Trombositopeni, Lökopeni, hemolitik anemi, pozitif ANA, ESR artışı, Eozinofili, artrit, Artralji, Ürtiker, Asteni, Işığa duyarlılık, Ateş, Titreme, Durulama, Rahatsız olmak, Dispne, toksik epidermal nekroliz, Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu dahil.
Gastrointestinal: Pankreatit, hepatit, kronik olarak aktif hepatit, kolestatik sarılık, yağlı karaciğer değişimi; ve nadiren siroz, fulminan karaciğer nekrozu ve hepatom; Anoreksiya, kusma, ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Cilt: Alopesi, kaşıntı. Çeşitli cilt değişiklikleri (ör. nodüller, renk değişikliği, cildin kuruluğu / mukoza zarları, saç / tırnaklarda değişiklikler) bildirilmiştir.
Üreme : Jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.
Göz: kataraktların ilerlemesi (keten bulanıklığı), oftalmopleji.
Laboratuvar anomalileri
artmış transaminazlar, alkalin fosfataz ve gama; - glutamiltranspeptidaz ve bilirubin; tiroid fonksiyon bozukluğu.
Ergen hastalar (10-17 yaş)
HeFH'li ergen erkeklerde 48 haftalık kontrollü bir çalışmada (n = 132) ve kızlarda 24 haftalık kontrollü bir deneme, heFH ile menarştan en az 1 yıl sonra (n = 54) tedavi edildi, rextat ile tedavi edilen grupların güvenlik ve tolere edilebilirlik profiliydi (Günde 10 ila 40 mg) genellikle plasebo ile tedavi edilen gruplarınkine benzer (görmek KLİNİK FARMAKOLOJİ, Ergenlerde klinik çalışmalar Hastalar ve ÖNLEMLER, Pediatrik kullanım).
TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler
CYP3A4 etkileşimleri
Lovastatin CYP3A4 tarafından metabolize edilir, ancak CYP3A4 inhibitör aktivitesi yoktur; bu nedenle CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmez. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ör., İtrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir, nefazodon ve eritromisin) ve greyfurt suyu, lovastatinin ortadan kaldırılmasını azaltarak miyopati riskini artırır. (Görmek KONTRENDİKASYONLAR, UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz ve KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik).
Etkileşimler Tek başına miyopatiye neden olabilecek lipit düşürücü ilaçlarla
Miyopati riski, güçlü CYP3A4 inhibitörleri olmayan, ancak tek başına uygulandığında miyopatiye neden olabilecek aşağıdaki lipit düşürücü ilaçlar ile de artar.
bkz. UYARI, miyopati / rabdomiyoliz.
Gemfibrozil
Diğer fibratlar
Niasin (nikotinik asit) (≥ 1 g / gün)
Diğer ilaç etkileşimleri
Siklosporin: siklosporinin birlikte uygulanmasıyla miyopati / rabdomiyoliz riski artar (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Danazol, Diltiazem, Dronedaron veya Verapamil: miyopati / rabdomiyoliz riski, özellikle yüksek lovastatin dozlarında danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamilin birlikte kullanılmasıyla artar (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz; KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik / b>).
Amiodaron: amiodaron, HMG-CoA redüktaz inhibitörü sınıfının yakından ilişkili bir üyesi ile aynı anda kullanılırsa miyopati / rabdomiyoliz riski artar (bkz UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz).
Kumarin antikoagülanları: Varfarin ile tedavi edilen hastalara lovastatinin uygulandığı küçük bir klinik çalışmada protrombin zamanı üzerinde herhangi bir etki bulunamamıştır. Bununla birlikte, başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün, düşük dozlarda warfarin alan sağlıklı gönüllülerde protrombin süresinin iki saniyeden daha az artmasına neden olduğu bulunmuştur. Ek olarak, lovastatin ile aynı zamanda kumarin antikoagülanları alan bazı hastalarda kanama ve / veya artmış protrombin zamanı bildirilmiştir. Antikoagülan alan hastaların, lovastatinin başlamasından önce protrombin zamanını ve protrombin zaman görünümünde önemli bir değişiklik olmadığından emin olmak için erken tedavi sırasında yeterli olduğunu belirlemeleri önerilir. Stabil bir protrombin zamanı belgelendikten sonra, protrombin süreleri kumarin antikoagülanları olan hastalar için normalde önerilen aralıklarla izlenebilir. Lovastatin dozu değiştirilirse, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. Lovastatin tedavisi, antikoagülan geliri olmayan hastalarda kanama veya protrombin zamanındaki değişikliklerle ilişkili değildir.
Kolşisin: Kolşisin ile birlikte lovastatin kullanımı ile rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları bildirilmiştir. Lütfen bakın UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz.
Ranolazin: rabdomiyoliz dahil miyopati riski, ranolazinin birlikte uygulanmasıyla arttırılabilir. Lütfen bakın UYARILAR, Miyopati / rabdomiyoliz.
Propranolol: normal deneklerde, tek doz lovastatin ve propranololün eşzamanlı uygulanması ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik veya farmakodinamik etkileşim yoktu.
Digoksin: hiperkolesterolemili hastalarda lovastatin ve digoksinin birlikte uygulanmasının digoksin plazma konsantrasyonları üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.
Oral hipoglisemik ajanlar: Hiperkolesterolemik insüline bağımlı olmayan diyabetiklerde rextatın farmakokinetik çalışmalarında glipizid veya klorpropamid ile ilaç etkileşimi yoktu (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar).
Endokrin fonksiyonu
Rextat dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde bir artış bildirmiştir.
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri kolesterol sentezine müdahale eder ve bu nedenle teorik olarak adrenal ve / veya gonadal steroidlerin üretimini köreltebilir. Bu sınıftaki tıbbi ürünlerle yapılan klinik çalışmaların sonuçları, bazal ve rezerv steroid seviyeleri üzerindeki ilaç etkileri açısından tutarsızdı. Bununla birlikte, klinik çalışmalar, lovastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu azaltmadığını veya adrenal rezervi etkilemediğini ve bazal plazma testosteron konsantrasyonunu azaltmadığını göstermiştir. Başka bir HMG-CoA redüktaz inhibitörünün HCG'ye plazma testosteron yanıtını azalttığı gösterilmiştir. Aynı çalışmada, günde 40 mg lovastatin ile tedaviden sonra HCG'ye ortalama testosteron yanıtı, 21 erkekte 16 hafta boyunca hafif fakat önemli ölçüde azalmamıştır. HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterli sayıda erkek hastada araştırılmamıştır. Menopoz öncesi kadınlarda hipofizgonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Lovastatin ile tedavi edilen ve endokrin disfonksiyonunun klinik belirtileri gelişen hastalar yeterince değerlendirilmelidir. Diğer ilaçları alan hastalara bir HMG-CoA redüktaz inhibitörü veya kolesterolü düşürmenin başka bir yolu verildiğinde de dikkatli olunmalıdır (ör., Spironolakton, simetidin), endojen steroid hormonlarının seviyesini veya aktivitesini azaltabilir.
CNS toksisitesi
Lovastatin, optik sinirin doza bağlı dejenerasyonunu üretti (Retinojenik liflerin wallerian dejenerasyonu) 60 mg / kg / gün klinik olarak normal köpeklerde, insanlarda ortalama ilaç seviyesinden yaklaşık 30 kat daha yüksek ortalama plazma dikament seviyeleri üreten bir doz, önerilen en yüksek dozu aldı (toplam enzim ile ölçülür). Vestibulokoklear 14 hafta boyunca 180 mg / kg / gün ile tedavi edilen köpeklerde Wallerian benzeri dejenerasyon ve retina ganglien hücre kromatolizi de gözlenmiştir, ortalama plazma ilaç seviyesine yol açan bir doz (Cmax) 60 mg / kg / gün dozuna benzer şekilde gözlendi.
CNS vasküler lezyonları, perivasküler kanama ve ödem ile karakterizedir, perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu, perivasküler fibrin birikintileri ve küçük damarların nekrozu, köpeklerde gözlendi, 180 mg / kg / gün dozunda lovastatin ile tedavi edildi, bir doz, plazma ilaç seviyesi (Cmax) üretildi, insanlarda ortalama değerlerden yaklaşık 30 kat daha yüksekti, günde 80 mg aldı.
Bu sınıftaki diğer ilaçlarda benzer optik sinir ve CNS vasküler lezyonları gözlenmiştir.
11 ve 28 hafta boyunca 180 mg / kg / gün ve 1 yıl boyunca 60 mg / kg / gün ile tedavi edilen köpeklerde katarakt gözlenmiştir.
Uyarılar ve önlemlerUYARILAR
Miyopati / rabdomiyoliz
Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörleri gibi, lovastatin bazen kas ağrısı, hassasiyet veya kreatininaz (CK) ile normal değerin üst sınırının (ULN) on katının üzerinde zayıflık olarak kendini gösteren miyopatiye neden olur. Miyopati bazen miyoglobinüri sonucu akut böbrek yetmezliği olan veya olmayan rabdomiyoliz formuna sahiptir ve nadir ölümler meydana gelmiştir. Miyopati riski, plazmada yüksek HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar.
Diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde olduğu gibi, miyopati / rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendiği ve bazı etkileşen ilaçların hariç tutulduğu bir klinik çalışmada (EXCEL), 48 hafta boyunca günde 20-40 mg lovastatin ve 4'ü 1649'da 80'e randomize edilen 4933 hastada miyopati vakası vardı. günlük mg.
Statin ile ilişkili otoimmün bir miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati ile kas biyopsisi; İmmünosüpresanlarla iyileşme.
Tüm hastalar, rextat ile tedaviye başlayan veya rextat dozu artan, miyopati riski hakkında bilgilendirilmeli ve sorulmalıdır, açıklanamayan kas ağrısı, - Hassasiyeti veya zayıflığı derhal bildirin, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya rektat sütten kesildikten sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, rextat tedavisi derhal kesilmelidir. çoğu durumda, tedavi derhal durdurulursa kas semptomları ve ck yükselmeleri giderilmiştir. Rextat tedavisinin dozunu başlatan veya arttıran hastalarda periyodik CK tayinleri düşünülebilir, ancak bu izlemenin miyopatiyi önleyeceğine dair bir kesinlik yoktur.
Lovastatin tedavisi sırasında rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğunda, uzun süreli diyabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği de dahil olmak üzere karmaşık tıbbi öyküler vardı. Bu tür hastaların daha yakından izlenmesi gerekir. Önemli ölçüde artmış CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, rextat tedavisi kesilmelidir. Rabdomiyoliz sonrası böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkın akut veya ciddi hastalığı olan hastalarda, örneğin rextat tedavisi geçici olarak atılmalıdır., sepsis; Hipotansiyon; büyük cerrahi; travma; şiddetli metabolik, endokrin veya elektrolit dengesizliği; veya kontrolsüz epilepsi.
miyopati / rabdomiyoliz riski, aşağıdakilerle birlikte lovastatin kullanımı ile artar:
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri: HMG-CoA redüktazın diğer bazı inhibitörleri gibi, lovastatin de sitokrom P450 3A4'ün (CYP3A4) bir substratıdır. Bu metabolik yolu inhibe eden bazı ilaçlar lovastatin plazma seviyelerini artırabilir ve miyopati riskini artırabilir. Bunlar arasında itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, makrolid antibiyotikler eritromisin ve klaritromisin, ketolid antibiyotik telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri, boceprevir, telaprevir veya antidepresan nefazodon bulunur. Bu ilaçların lovastatin ile kombinasyonu kontrendikedir. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile kısa süreli tedavi kaçınılmazsa, tedavi sırasında lovastatin tedavisi askıya alınmalıdır (bkz KONTRENDİKASYONLAR; ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ).
Gemfibrozil: lovastatinin gemfibrozil ile kombine kullanımından kaçınılmalıdır.
Diğer lipit düşürücü ilaçlar (diğer fibratlar veya ≥ 1 g / gün niasin): Lovastatin ile diğer fibratları veya lipit düşürücü dozları (≥ 1 g / gün) reçete ederken dikkatli olunmalıdır, çünkü bu ilaçlar tek başına uygulandığında miyopatiye neden olabilir. Lovastatinin diğer fibratlar veya niasin ile birlikte kullanılması yoluyla lipit seviyelerinde daha fazla değişiklik kullanılması, bu kombinasyonların potansiyel risklerine karşı dikkatle tartılmalıdır.
Siklosporin: siklosporin ile lovastatin kullanımından kaçınılmalıdır.
Danazol, diltiazem, dronedaron veya daha yüksek lovastatin dozlarına sahip verapamil: danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil ilacı alan hastalarda lovastatin dozu günde 20 mg'ı geçmemelidir. Danazol, diltiazem, dronedaron veya verapamil alan hastalarda lovastatin kullanmanın yararları, bu kombinasyonların risklerine karşı dikkatle düşünülmelidir.
Amiodaron: amiodaron ilacı alan hastalarda lovastatin dozu günde 40 mg'ı geçmemelidir. Lovastatinin günde 40 mg'dan daha yüksek dozlarda amiodaron ile kombine kullanımından, klinik kullanımın artmış miyopati riskinden daha ağır basması muhtemel değilse kaçınılmalıdır. HMG-CoA redüktaz inhibitörü sınıfının yakından ilişkili bir üyesinin daha yüksek dozlarıyla aynı anda amiodaron kullanıldığında miyopati / rabdomiyoliz riski artar.
Kolşisin: Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları, kolşisin ile birlikte lovastatin kullanımı ile bildirilmiştir ve lovastatin kolşisin ile reçete edilirken dikkatli olunmalıdır (bkz ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ ).
Ranolazin: rabdomiyoliz dahil miyopati riski, ranolazinin birlikte uygulanmasıyla arttırılabilir. Ranolazin ile birlikte uygulama sırasında lovastatinin doz ayarlaması düşünülebilir.
Etkileşim maddeleri için reçete önerileri Tablo VII'de özetlenmiştir (ayrıca bakınız KLİNİK FARMAKOLOJİ, Farmakokinetik; ÖNLEMLER : TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler; DOZAJ ve YÖNETİM).
Tablo VII: Miyopati / rabdomiyoliz riskinin artmasına bağlı ilaç etkileşimleri
Etkileşimli maddeler | Reçete önerileri |
Güçlü CYP3A4 inhibitörleri, örn. Maks Serum transaminazlarının kalıcı artışları (normal değerin üst sınırının üç katından fazla), en az bir yıl boyunca erken klinik çalışmalarda lovastatin alan yetişkin hastaların% 1.9'unda meydana gelmiştir (bkz. NEB EFFECTS). Bu hastalarda ilaç kesilirse veya kesilirse, transaminaz seviyeleri genellikle yavaş yavaş tedavi öncesi seviyelere düşürüldü. Artışlar genellikle lovastatin tedavisinin başlamasından 3 ila 12 ay sonra meydana geldi ve sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Aşırı duyarlılık kanıtı yoktu. EXCEL çalışmasında (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Klinik çalışmalar) Lovastatin hastalarında serum transaminazlarında 48 hafta boyunca kalıcı artış insidansı plasebo için% 0.1, 20 mg / gün% 0.1, 40 mg / gün% 0.9 ve 80 mg / gün% 1.5 oranında sahtekarlık. Bununla birlikte, rextat ile pazarlama sonrası deneyim, tüm dozlarda nadiren semptomatik karaciğer hastalığı bildirmiştir (bkz YAN ETKİLER). AFCAPS / TexCAPS'ta, alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferazda (son) (normalin üst sınırının> 3 katı) art arda artış gösteren katılımcı sayısı, Rextat ve plasebo grubu (18 [% 0.6] vs. 11 [% 0.3]). Rextat Fraud'un başlangıç dozu 20 mg / gün; Rextat ile tedavi edilen katılımcıların% 50'si 18. haftada 40 mg / gün olarak titre edildi. Art arda ALT veya AST yükseklikleri olan rextattaki 18 katılımcıdan 20 mg / gün alan katılımcılarda 11 (% 0.7) artış olurken, 40 mg / gün titre edilen katılımcılarda 7 (% 0.4) artış meydana geldi. Artan transaminazlar, rextat grubunda (n = 3.304) tedaviye katılan 6 (% 0.2) ve plasebo grubunda 4 (% 0.1) (n = 3.301) kesilmesine neden oldu. Rextat tedavisine başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak tekrarlanması önerilir. Lovastatin de dahil olmak üzere statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Rextat tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi bir karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, Rextat'ı yeniden başlatmayın. İlaç, önemli miktarda alkol tüketen ve / veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan transaminaz yükselmeleri, lovastatin kullanımına kontrendikasyonlardır. Diğer lipit düşürücü ajanlarda olduğu gibi, rextat tedavisinden sonra serum transaminazlarında (normal değerin üst sınırının üç katından az) orta derecede artış bildirilmiştir (bkz YAN ETKİLER). Bu değişiklikler, rextate tedavisinin başlamasından kısa bir süre sonra meydana geldi, genellikle geçiciydi, semptom içermedi ve tedavinin kesilmesi gerekli değildi. ÖNLEMLERgenelLovastatin kreatin fosfokinaz ve transaminaz seviyelerini artırabilir (bkz UYARILAR ve YAN ETKİLER). Lovastatin alan bir hastada meme ağrısı teşhisi konurken bu dikkate alınmalıdır. Homozigot ailesel hiperkolesterolemiRextat, nadir homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, muhtemelen bu hastaların fonksiyonel LDL reseptörleri olmadığı için daha az etkilidir. Rextate'in bu homozigot hastalarda serum transaminazlarını arttırdığı görülmektedir (bkz YAN ETKİLER). Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğuFarelerde yapılan 21 aylık bir karsinojen çalışmasında, erkeklerde ve kadınlarda 500 mg / kg / gün hepatoselüler karsinom ve adenom insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Bu doz, önerilen en yüksek doz lovastatin alan kişinin toplam plazma ilaç maruziyetinin 3 ila 4 katı ile sonuçlandı (ilaç maruziyeti, ekstrakte edilen plazmada toplam HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesi olarak ölçüldü). 20 ve 100 mg / kg / gün, 80 mg / gün dozunda insanlarda 0.3 ila 2 kat daha yüksek ilaç maruziyeti üreten dozlarda tümör artışları gözlenmemiştir. İnsan tıbbi ürünlerine yaklaşık 4 kat maruz kalan dişi farelerde akciğer adenomlarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. (Fareler insan dozunu [HD] mg / kg vücut ağırlığında 300 kez almış olsa da, farelerdeki toplam inhibitör aktivitenin plazma seviyeleri, 80 mg rextat verilen insanlardan sadece dört kat daha yüksekti.) Farelerin midesinin kuru olmayan mukozasında papilloma insidansında 1 ila 2 kat insan maruziyetinden başlayarak bir artış vardı. Glandüler mukoza etkilenmedi. İnsan midesi sadece glandüler mukoza içerir. Sıçanlarda yapılan 24 aylık bir karsinojenisite çalışmasında, 80 mg / gün insan maruziyetinin 2 ila 7 katı arasında ilaç maruziyetinde erkeklerde hepatoselüler karsinojenisite için pozitif bir doz reaksiyon ilişkisi vardı (sıçanlardaki dozlar 5, 30 ve 180 mg / kg idi) / gün). Sıçanlarda tiroid neoplazm insidansında artış, diğer HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinde gözlenen bir reaksiyon gibi görünmektedir. Bu sınıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, farelerde 25 haftada 72 hafta kullanıldı, 100 ve 400 mg / kg vücut ağırlığı uygulanır, bu da serum ilaç seviyelerinin anlamına geldi, yaklaşık 3 -, İnsan serum ilacının ortalama konsantrasyonundan 15 ve 33 kat daha yüksekti (toplam inhibitör aktivite olarak) 40 mg'lık bir oral dozdan sonra. Yüksek dozlu kadınlarda ve orta ve yüksek dozlu kadınlarda karaciğer karsinomları önemli ölçüde artmıştır |
However, we will provide data for each active ingredient