Linol

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormona bağlı ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

- Hormon reseptörü pozitif invaziv erken meme kanseri olan postmenopozal kadınların adjuvan tedavisi.

- 5 yıl boyunca önceden standart adjuvan tamoksifen tedavisi alan postmenopozal kadınlarda hormona bağlı invaziv meme kanserinin uzatılmış adjuvan tedavisi.

- Hormonlu postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi-bağımlı ileri meme kanseri.

- Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilmiş doğal veya yapay olarak indüklenmiş postmenopozal endokrin durumu olan kadınlarda nüks veya hastalık ilerlemesinden sonra ileri meme kanseri.

- Hormon reseptörü pozitif olan postmenopozal kadınların neo-adjuvan tedavisi, kemoterapinin uygun olmadığı HER-2 negatif meme kanseri ve acil cerrahi belirtilmemiştir.

Hormon reseptörü negatif meme kanseri olan hastalarda etkinlik gösterilmemiştir.

Pozoloji

Yetişkinler ve yaşlı hastalar

Önerilen Linol dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Linol tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, hangisi önce olursa olsun, Linol ile tedavi 5 yıl veya tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (Linol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Linol ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Linol ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve / veya hasta ile daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Linol'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. Linol'un 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Linol doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Linol doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Linol ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

Pozoloji

Yetişkin ve yaşlı hastalar

Önerilen Linol dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. Yaşlı hastalar için doz ayarlaması gerekmez.

İleri veya metastatik meme kanseri olan hastalarda, tümör ilerlemesi belirginleşene kadar Linol tedavisi devam etmelidir.

Adjuvan ve genişletilmiş adjuvan ortamında, hangisi önce olursa olsun, Linol ile tedavi 5 yıl veya tümör nüksü oluşana kadar devam etmelidir.

Adjuvan ayarında sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Neoadjuvan ortamında, optimal tümör azalması sağlamak için Linol ile tedaviye 4 ila 8 ay devam edilebilir. Yanıt yeterli değilse, Linol ile tedavi kesilmeli ve ameliyat planlanmalı ve / veya hasta ile daha fazla tedavi seçeneği tartışılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon

Linol'un çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez. Linol'un 17 yaşına kadar olan çocuklarda ve ergenlerde güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Sınırlı veri mevcuttur ve pozoloji hakkında herhangi bir öneri yapılamaz.

Böbrek yetmezliği

Kreatinin klerensi> 10 ml / dak olan böbrek yetmezliği olan hastalar için Linol doz ayarlamasına gerek yoktur. Kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan böbrek yetmezliği durumunda yeterli veri yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif ila orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Linol doz ayarlaması gerekmez (Child-Pugh A veya B). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için yeterli veri yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalar yakın gözetim gerektirir.

Uygulama şekli

Linol ağızdan alınmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Hasta hatırlar hatırlamaz kaçırılan bir doz alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun neredeyse zamanı gelmişse (2 veya 3 saat içinde), kaçırılan doz atlanmalıdır ve hasta düzenli dozaj programına geri dönmelidir. Dozlar iki katına çıkarılmamalıdır, çünkü önerilen 2.5 mg dozun üzerindeki günlük dozlarda sistemik maruziyette aşırı orantısallık gözlenmiştir.

- Premenopozal endokrin durumu

- Hamilelik

- Emzirme

-

- Premenopozal endokrin durumu

- Hamilelik

- Emzirme

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri Linol ile tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Linol almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Linol, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Linol uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Linol güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve Linol ile tedavi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (Linol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Linol'ün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler Linol'un farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Linol önerilmez.

Menopoz durumu

Menopoz durumu belirsiz olan hastalarda, luteinize edici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH) ve / veya östradiol seviyeleri Linol ile tedaviye başlamadan önce ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin statüsündeki kadınlar Linol almalıdır.

Böbrek yetmezliği

Linol, kreatinin klerensi 10 ml / dakikadan az olan yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Linol uygulanmadan önce bu tür hastalar için potansiyel risk / fayda dikkatle düşünülmelidir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre yaklaşık iki katına çıkmıştır. Bu nedenle bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.

Kemik etkileri

Linol güçlü bir östrojen düşürücü ajandır. Osteoporoz ve / veya kırık öyküsü olan veya osteoporoz riski yüksek olan kadınlar, adjuvan ve genişletilmiş adjuvan tedavisine başlamadan önce kemik mineral yoğunluklarını resmi olarak değerlendirmeli ve letrozol tedavisi sırasında ve sonrasında izlenmelidir. Osteoporoz tedavisi veya profilaksisi uygun şekilde başlatılmalı ve dikkatle izlenmelidir. Adjuvan ayarında, hastanın güvenlik profiline bağlı olarak sıralı bir tedavi programı (letrozol 2 yıl sonra tamoksifen 3 yıl) da düşünülebilir.

Diğer uyarılar

Linol'ün tamoksifen, diğer anti-östrojenler veya östrojen içeren tedavilerle birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır, çünkü bu maddeler letrozolün farmakolojik etkisini azaltabilir.

Tabletler laktoz içerdiğinden, nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, şiddetli laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar için Linol önerilmez.

Summary of the safety profile

The frequencies of adverse reactions for Linol are mainly based on data collected from clinical trials.

Up to approximately one third of the patients treated with Linol in the metastatic setting and approximately 80% of the patients in the adjuvant setting as well as in the extended adjuvant setting experienced adverse reactions. The majority of the adverse reactions occurred during the first few weeks of treatment.

The most frequently reported adverse reactions in clinical studies were hot flushes, hypercholesterolaemia, arthralgia, fatigue, increased sweating and nausea.

Important additional adverse reactions that may occur with Linol are: skeletal events such as osteoporosis and/or bone fractures and cardiovascular events (including cerebrovascular and thromboembolic events). The frequency category for these adverse reactions is described in Table 1.

Tabulated listing of adverse reactions

The frequencies of adverse reactions for Linol are mainly based on data collected from clinical trials.

The following adverse drug reactions, listed in Table 1, were reported from clinical studies and from post- marketing experience with Linol:

Table 1

Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common ( >1/10), common ( >1/100 to< 1/10), uncommon ( >1/1,000 to <1/100), rare ( >1/10,000 to <1/1,000), very rare (<1/10,000), not known (cannot be estimated from the available data).

¹ Adverse drug reactions reported only in the metastatic setting

Some adverse reactions have been reported with notably different frequencies in the adjuvant treatment setting. The following tables provide information on significant differences in Linol versus tamoxifen monotherapy and in the Linol-tamoxifen sequential treatment therapy:

Table 2 Adjuvant Linol monotherapy versus tamoxifen monotherapy - adverse events with significant differences

Table 3 Sequential treatment versus Linol monotherapy - adverse events with significant differences

Description of selected adverse reactions

Cardiac adverse reactions

In the adjuvant setting, in addition to the data presented in Table 2, the following adverse events were reported for Linol and tamoxifen, respectively (at median treatment duration of 60 months plus 30 days): angina requiring surgery (1.0% vs. 1.0%); cardiac failure (1.1% vs. 0.6%); hypertension (5.6% vs. 5.7%); cerebrovascular accident/transient ischaemic attack (2.1% vs. 1.9%).

In the extended adjuvant setting for Linol (median duration of treatment 5 years) and placebo (median duration of treatment 3 years), respectively: angina requiring surgery (0.8% vs. 0.6%); new or worsening angina (1.4% vs. 1.0%); myocardial infarction (1.0% vs. 0.7%); thromboembolic event* (0.9% vs. 0.3%); stroke/transient ischaemic attack* (1.5% vs. 0.8%) were reported.

Events marked * were statistically significantly different in the two treatment arms.

Skeletal adverse reactions

For skeletal safety data from the adjuvant setting, please refer to Table 2.

In the extended adjuvant setting, significantly more patients treated with Linol experienced bone fractures or osteoporosis (bone fractures, 10.4% and osteoporosis, 12.2%) than patients in the placebo arm (5.8% and 6.4%, respectively). Median duration of treatment was 5 years for Linol, compared with 3 years for placebo.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme; website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Summary of the safety profile

The frequencies of adverse reactions for Linol are mainly based on data collected from clinical trials.

Up to approximately one third of the patients treated with Linol in the metastatic setting and approximately 80% of the patients in the adjuvant setting as well as in the extended adjuvant setting experienced adverse reactions. The majority of the adverse reactions occurred during the first few weeks of treatment.

The most frequently reported adverse reactions in clinical studies were hot flushes, hypercholesterolaemia, arthralgia, fatigue, increased sweating and nausea.

Important additional adverse reactions that may occur with Linol are: skeletal events such as osteoporosis and/or bone fractures and cardiovascular events (including cerebrovascular and thromboembolic events). The frequency category for these adverse reactions is described in Table 1.

Tabulated list of adverse reactions

The frequencies of adverse reactions for Linol are mainly based on data collected from clinical trials.

The following adverse drug reactions, listed in Table 1, were reported from clinical studies and from post-marketing experience with Linol:

Table 1

Adverse reactions are ranked under headings of frequency, the most frequent first, using the following convention: very common (>1/10); common (>1/100 to <1/10); uncommon (>1/1,000 to <1/100); rare (>1/10,000 to <1/1,000); very rare (<1/10,000); not known (cannot be estimated from the available data).

¹ Adverse drug reactions reported only in the metastatic setting

Some adverse reactions have been reported with notably different frequencies in the adjuvant treatment setting. The following tables provide information on significant differences in Linol versus tamoxifen monotherapy and in the Linol-tamoxifen sequential treatment therapy:

Table 2 Adjuvant Linol monotherapy versus tamoxifen monotherapy - adverse events with significant differences

Table 3 Sequential treatment versus Linol monotherapy - adverse events with significant differences

Description of selected adverse reactions

Cardiac adverse reactions

In the adjuvant setting, in addition to the data presented in Table 2, the following adverse events were reported for Linol and tamoxifen, respectively (at median treatment duration of 60 months plus 30 days): angina requiring surgery (1.0% vs. 1.0%); cardiac failure (1.1% vs. 0.6%); hypertension (5.6% vs. 5.7%); cerebrovascular accident/transient ischaemic attack (2.1% vs. 1.9%).

In the extended adjuvant setting for Linol (median duration of treatment 5 years) and placebo (median duration of treatment 3 years), respectively: angina requiring surgery (0.8% vs. 0.6%); new or worsening angina (1.4% vs. 1.0%); myocardial infarction (1.0% vs. 0.7%); thromboembolic event* (0.9% vs. 0.3%); stroke/transient ischaemic attack* (1.5% vs. 0.8%) were reported.

Events marked * were statistically significantly different in the two treatment arms.

Skeletal adverse reactions

For skeletal safety data from the adjuvant setting, please refer to Table 2.

In the extended adjuvant setting, significantly more patients treated with Linol experienced bone fractures or osteoporosis (bone fractures, 10.4% and osteoporosis, 12.2%) than patients in the placebo arm (5.8% and 6.4%, respectively). Median duration of treatment was 5 years for Linol, compared with 3 years for placebo.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme at: www.mhra.gov.uk/yellowcard or search for MHRA Yellow Card in the Google Play or Apple App Store.

Linol ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Linol ile izole doz aşımı vakaları bildirilmiştir.

Doz aşımı için spesifik bir tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Linol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg Linol'lik tek dozlar, serum oestronunu ve östradiolü taban çizgisinden sırasıyla% 75-78 ve% 78 oranında bastırır. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Linol, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 mg ila 5 mg Linol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2,5 mg ve 5 mg dozlarıyla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz Linol veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda Linol'den etkilenmez ve TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BIG 1-98, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla menopoz sonrası kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çok merkezli, çift kör bir çalışmadır:

A. 5 yıl tamoksifen; B. 5 yıl boyunca Linol; 2 yıl boyunca C. tamoksifen, ardından 3 yıl Linol; D. Linol 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS); ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Linol için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven aralığı

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Linol monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

¹ Kütük sıralaması testi, randomizasyon seçeneği ve kemoterapi kullanımı ile sınıflandırılmıştır (evet / hayır)

² DFS olayları: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz, invaziv kontralteral meme kanseri, ikinci (meme dışı) primer malignite, önceden kanser olayı olmayan herhangi bir nedenden ölüm.

³ Tamoksifen kolundaki gözlemler, seçici olarak Linol'a geçiş tarihinde sansürlendi

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve Linol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 Başlangıç endokrin ajanı (STA anahtar popülasyonu) olarak Linol ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedaviler analizi

¹ Geçişten sonra / iki yıldan fazla ikinci meme dışı birincil maligniteleri içeren protokol tanımı

² Kemoterapi kullanımı ile ayarlanmıştır

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, Linol ve tamoksifen ile adjuvan tedavinin kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyunca Linol veya 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca Linol verildi.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla Linol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - Linol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Linol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın Linol veya plasebo 5 yıl.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Linol'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58) ;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Düğüm durumuna bakılmaksızın Linol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Linol 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Linol'e geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Linol'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Linol'e geçen 1.551 kadını içeriyordu. Anahtardan sonra Linol için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Linol ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

^1. Çalışma 2003 yılında körleştirildiğinde, randomize plasebo kolundaki 1551 hasta (geçiş yapmaya uygun olanların% 60'ı, yani. hastalıksız olanlar) randomizasyondan 31 ay sonra medyan olarak Linol'a geçti. Burada sunulan analizler seçici geçişi görmezden gelir.

^2. Reseptör durumu, nodal durumu ve önceki adjuvan kemoterapi ile tabakalandırılmıştır.

^3. Hastalıksız sağkalım olaylarının protokol tanımı: lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.

^4. Keşifsel analiz, plasebo kolunda anahtar tarihinde (eğer meydana gelirse) takip sürelerinin sansürlenmesi.

^5. Ortalama takip 62 ay.

^6. Geçişe kadar ortalama takip (eğer gerçekleşirse) 37 ay

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Linol ile karşılaştırıldığında BMD'de taban çizgisine kıyasla daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (Linol medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda Linol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Linol kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en çok rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca rastgele 2.5 mg Linol veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak, Linol kolunda tamoksifen kol için% 36'ya karşı% 55 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Linol% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Linol% 34'e karşı tamoksifen% 16, P<0.001). Linol grubundaki hastaların toplam% 45'ine karşılık tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine karşılık gelir (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Linol ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Linol 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında kontrollü bir çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında Linol, ilerlemeye (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen sürede ve klinik faydada tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın Linol için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. İlerlemenin zamanı, baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın Linol için önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre Linol için 12.1 ay ve sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve visseral metastazlı hastalarda ortalama 8.3 ay Linol için ve tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Linol ila tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen ila Linol) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde linol tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Linol için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla iki Linol dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi Linol 2.5 mg ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16, megestrol asetata kıyasla Linol 2.5 mg lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı Linol 2.5 mg ve aminoglutethimide (P= 0.06). Linol 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Linol kullanımı araştırılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: Endokrin tedavisi. Hormon antagonisti ve ilgili ajanlar: aromataz inhibitörü, ATC kodu: L02BG04.

Farmakodinamik etkiler

Östrojen aracılı büyüme stimülasyonunun ortadan kaldırılması, tümör dokusunun büyümesinin östrojenlerin varlığına ve endokrin tedavisinin kullanıldığı durumlarda tümör yanıtı için bir ön koşuldur. Postmenopozal kadınlarda östrojenler esas olarak adrenal androjenleri - öncelikle androstenedion ve testosteron - oestron ve östradiole dönüştüren aromataz enziminin etkisinden türetilir. Bu nedenle periferik dokularda östrojen biyosentezinin baskılanması ve kanser dokusunun kendisi, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe ederek elde edilebilir.

Letrozol steroidal olmayan bir aromataz inhibitörüdür. Aromataz sitokrom P450'nin hemine rekabetçi bir şekilde bağlanarak aromataz enzimini inhibe eder, bu da mevcut olduğunda tüm dokularda östrojen biyosentezinin azalmasına neden olur.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg letrozolün tek dozları, başlangıçtan sırasıyla% 75,% 78 ve% 78 oranında serum oestronunu ve östradiolü baskılar. Maksimum baskılama 48-78 saat içinde elde edilir.

İleri meme kanseri olan postmenopozal hastalarda, tedavi edilen tüm hastalarda başlangıçtan% 75-95 oranında günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarında östradiol, östron ve oestron sülfat plazma konsantrasyonu% 75-95 oranında bastırıldı. 0.5 mg ve daha yüksek dozlarda, birçok östron ve östron sülfat değeri, deneylerde tespit sınırının altındaydı, bu da bu dozlarla daha yüksek östrojen supresyonunun elde edildiğini gösterir. Tüm bu hastalarda östrojen supresyonu tedavi boyunca korunmuştur.

Letrozol, aromataz aktivitesini inhibe etmede oldukça spesifiktir. Adrenal steroidogenezde bozulma gözlenmemiştir. Günlük 0.1 ila 5 mg letrozol dozu ile tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında kortizol, aldosteron, 11-deoksikortizol, 17-hidroksiprogesteron ve ACTH plazma konsantrasyonlarında veya plazma renin aktivitesinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik bulunmadı. Günlük 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg ve 5 mg dozlarla 6 ve 12 haftalık tedaviden sonra yapılan ACTH stimülasyon testi, aldosteron veya kortizol üretiminin herhangi bir zayıflamasını göstermedi. Bu nedenle, glukokortikoid ve mineralokortikoid takviyesi gerekli değildir.

Androjenlerin plazma konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir (androstenedion ve testosteron) 0.1 mg'dan sonra sağlıklı postmenopozal kadınlar arasında, 0.5 mg, ve günlük 0.1 mg ila 5 mg dozlarla tedavi edilen postmenopozal hastalar arasında 2.5 mg tek doz letrozol veya androstenedionun plazma konsantrasyonlarında, östrojen biyosentezinin blokajının androjenik öncüllerin birikmesine yol açmadığını gösterir. LH ve FSH plazma seviyeleri hastalarda letrozolden etkilenmez veya TSH, T4 ve T3 alım testi ile değerlendirildiği gibi tiroid fonksiyonu değildir.

Adjuvan tedavisi

BÜYÜK 1-98 çalışın

BÜYÜK 1-98 çok merkezli bir şirketti, hormon reseptörü pozitif erken meme kanseri olan 8.000'den fazla postmenopozal kadının aşağıdaki tedavilerden birine randomize edildiği çift kör çalışma: A. tamoxifen 5 yıl boyunca; B. Linol 5 yıldır; C. tamoxifen'i 2 yıl, ardından Linol 3 yıl takip etti; D. Linol'u 2 yıl, ardından tamoksifen 3 yıl takip eder.

Birincil sonlanım noktası hastalıksız sağkalım (DFS); ikincil etkinlik sonlanım noktaları uzak metastaz (TDM), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS), genel sağkalım (OS), sistemik hastalıksız sağkalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve meme kanseri nüksü zamanıdır.

Etkinlik, 26 ve 60 aylık medyan takip ile sonuçlanır

Tablo 4'teki veriler Birincil Çekirdek Analizinin sonuçlarını yansıtmaktadır (PCA) monoterapi kollarından elde edilen verilere dayanmaktadır (A ve B) ve iki anahtarlama kolundan (C ve D) 24 aylık medyan tedavi süresinde ve 26 aylık medyan takipte ve 32 aylık medyan tedavi süresinde ve 60 aylık medyan takipte.

5 yıllık DFS oranları Linol için% 84 ve tamoksifen için% 81.4 idi.

Tablo 4 Birincil Çekirdek Analiz: Hastalıksız ve genel sağkalım, 26 aylık medyan takipte ve 60 aylık medyan takipte (ITT popülasyonu)

96 aylık medyan takip sonuçları (sadece monoterapi kolları)

Monoterapi Silah Analizi (MAA), tamoksifen monoterapisine (adjuvan tedavinin ortalama süresi: 5 yıl) kıyasla Linol monoterapisinin etkinliğinin uzun süreli güncellenmesi Tablo 5'te sunulmaktadır.

Tablo 5 Monoterapi Silah Analizi: 96 aylık medyan takipte hastalıksız ve genel sağkalım (ITT popülasyonu)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA)

Sıralı Tedaviler Analizi (STA), BIG 1-98'in ikinci birincil sorusunu, yani tamoksifen ve letrozol diziliminin monoterapiden daha üstün olup olmayacağını ele almaktadır. Monoterapiye göre anahtardan DFS, OS, SDFS veya DDFS'de önemli bir fark yoktu (Tablo 6).

Tablo 6 Başlangıç endokrin ajanı (STA anahtar popülasyonu) olarak letrozol ile hastalıksız sağkalımın sıralı tedaviler analizi

STA'nın hiçbirinde DFS, OS, SDFS veya DDFS'de randomizasyon çift karşılaştırmalarından önemli bir fark yoktu (Tablo 7).

Tablo 7 Sıralı Tedaviler Hastalıksız sağkalımın (ITT STA-R popülasyonu) randomizasyonundan (STA-R) analizler

Çalışma D2407

Çalışma D2407, adjuvan tedavinin letrozol ve tamoksifen ile kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve serum lipit profilleri üzerindeki etkilerini karşılaştırmak için tasarlanmış açık etiketli, randomize, çok merkezli bir onay sonrası güvenlik çalışmasıdır. Toplam 262 hastaya 5 yıl boyunca letrozol veya 2 yıl boyunca tamoksifen, ardından 3 yıl boyunca letrozol verildi.

24. ayda primer son noktada istatistiksel olarak anlamlı bir fark vardı; lomber omurga KMY'si (L2-L4), tamoksifen için ortalama% 0.3'lük bir artışa kıyasla, letrozol için ortalama% 4.1'lik bir azalma gösterdi.

Başlangıçta normal KMY'si olan hiçbir hasta 2 yıllık tedavi sırasında osteoporotik hale gelmedi ve başlangıçta sadece 1 osteopeni hastası (-1.9 T skoru) tedavi süresi boyunca osteoporoz geliştirmedi (merkezi gözden geçirme ile değerlendirme).

Total kalça KMY sonuçları lomber omurga için olanlara benzerdi, ancak daha az belirgindi.

Kırılma oranındaki tedaviler arasında anlamlı bir fark yoktu - letrozol kolunda% 15, tamoksifen kolunda% 17.

Tamoksifen kolundaki ortalama toplam kolesterol seviyeleri, taban çizgisine kıyasla 6 ay sonra% 16 azaldı ve bu azalma 24 aya kadar olan sonraki ziyaretlerde korundu. Letrozol kolunda, toplam kolesterol seviyeleri zaman içinde nispeten stabildi ve her zaman noktasında tamoksifen lehine istatistiksel olarak anlamlı bir fark verdi.

Uzatılmış adjuvan tedavi (MA-17)

Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmada (MA-17), tamoksifen (4.5 ila 6 yıl) ile adjuvan tedaviyi tamamlamış reseptör pozitif veya bilinmeyen primer meme kanseri olan 5.100'den fazla postmenopozal kadın Linol veya plasebo 5 yıl.

Birincil sonlanım noktası, randomizasyon ile lokomotif-bölgesel nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanserinin en erken oluşumu arasındaki aralık olarak tanımlanan hastalıksız sağkalımdı.

Yaklaşık 28 aylık bir medyan takipte planlanan ilk ara analiz (en az 38 ay boyunca takip edilen hastaların% 25'i), Linol'un meme kanseri nüksü riskini plaseboya kıyasla% 42 oranında önemli ölçüde azalttığını gösterdi (HR 0.58) ;% 95 CI 0.45, 0.76; P= 0.00003). Nodal durumdan bağımsız olarak letrozol lehine fayda gözlenmiştir. Genel sağkalımda anlamlı bir fark yoktu: (Linol 51 ölümleri; plasebo 62; HR 0.82;% 95 CI 0.56, 1.19).

Sonuç olarak, ilk ara analizden sonra çalışma körleştirildi ve açık etiketli bir şekilde devam etti ve plasebo kolundaki hastaların 5 yıla kadar Linol'e geçmelerine izin verildi. Uygun hastaların% 60'ından fazlası (körlemede hastalıksız) Linol'a geçmeyi tercih etti. Son analiz, tamoksifen adjuvan tedavisinin tamamlanmasından sonra 31 aylık bir medyanda (12 ila 106 ay arasında) plasebodan Linol'e geçen 1.551 kadını içeriyordu. Anahtardan sonra Linol için ortalama süre 40 aydı.

Ortalama 62 aylık takipte yapılan son analiz, Linol ile meme kanseri nüksü riskinde önemli bir azalma olduğunu doğruladı.

Tablo 8 Hastalıksız ve genel sağkalım (Değiştirilmiş ITT popülasyonu)

Eşzamanlı kalsiyum ve D vitamini verilen MA-17 kemik substudisinde, plaseboya kıyasla Linol ile karşılaştırıldığında BMD'de taban çizgisine kıyasla daha fazla azalma meydana geldi. İstatistiksel olarak anlamlı tek fark 2 yılda meydana geldi ve toplam kalça KMY'sindeydi (letrozol medyan azalması% 3.8'e karşı plasebo medyan azalması% 2.0).

MA-17 lipit substudisinde, toplam kolesterolde veya herhangi bir lipit fraksiyonunda letrozol ve plasebo arasında anlamlı bir fark yoktu.

Güncellenmiş yaşam kalitesinde, fiziksel bileşen özet skoru veya zihinsel bileşen özet skorundaki tedaviler veya SF-36 ölçeğindeki herhangi bir alan skoru arasında önemli bir fark yoktu. MENQOL ölçeğinde, Linol kolundaki plasebo kolundan önemli ölçüde daha fazla kadın, östrojen yoksunluğundan - sıcak basması ve vajinal kuruluktan kaynaklanan semptomlardan en çok rahatsız oldu (genellikle tedavinin ilk yılında). Her iki tedavi kolundaki çoğu hastayı rahatsız eden semptom, plasebo lehine istatistiksel olarak anlamlı bir farkla ağrıyan kaslardı.

Neoadjuvan tedavisi

Menopoz sonrası meme kanseri hastalarında 4 ay boyunca rastgele 2.5 mg Linol veya 4 ay boyunca tamoksifen tahsis edilen 337 hastada çift kör çalışma (P024) gerçekleştirildi. Başlangıçta tüm hastalarda evre T2-T4c, N0-2, M0, ER ve / veya PgR pozitif tümörler vardı ve hastaların hiçbiri meme koruyucu cerrahi için nitelikli olmayacaktı. Klinik değerlendirmeye dayanarak, Linol kolunda tamoksifen kol için% 36'ya karşı% 55 objektif yanıtlar vardı (P<0.001). Bu bulgu ultrason ile tutarlı bir şekilde doğrulanmıştır (Linol% 35'e karşı tamoksifen% 25, P= 0.04) ve mamografi (Linol% 34'e karşı tamoksifen% 16, P<0.001). Linol grubundaki hastaların toplam% 45'ine karşılık tamoksifen grubundaki hastaların% 35'ine karşılık gelir (P= 0.02) meme koruyucu tedavi gördü). 4 aylık ameliyat öncesi tedavi döneminde Linol ile tedavi edilen hastaların% 12'sinde ve tamoksifen ile tedavi edilen hastaların% 17'sinde klinik değerlendirmede hastalık ilerlemesi görülmüştür.

Birinci basamak tedavi

İleri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda birinci basamak tedavi olarak Linol (letrozol) 2.5 mg ile tamoksifen 20 mg karşılaştırıldığında bir kontrollü çift kör çalışma gerçekleştirildi. 907 kadında, letrozol progresyona (birincil son nokta) ve genel objektif yanıtta, tedavi başarısızlığına kadar geçen süre ve klinik fayda olarak tamoksifenden daha üstündü.

Sonuçlar Tablo 9'da özetlenmiştir:

Tablo 9 32 aylık ortanca takip sonuçları

İlerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu ve adjuvan anti-östrojen tedavisinin verilip verilmediğine bakılmaksızın letrozol için yanıt oranı önemli ölçüde daha yüksekti. Baskın hastalık bölgesine bakılmaksızın, letrozol için ilerleme süresi önemli ölçüde daha uzundu. İlerlemeye kadar geçen ortalama süre Linol için 12.1 ay ve sadece yumuşak doku hastalığı olan hastalarda tamoksifen için 6.4 ay ve visseral metastazlı hastalarda ortalama 8.3 ay Linol için ve tamoksifen için 4.6 aydı.

Çalışma tasarımı, hastaların diğer tedaviye ilerledikten sonra geçmelerine veya çalışmadan vazgeçmelerine izin verdi. Hastaların yaklaşık% 50'si karşı tedavi koluna geçti ve geçiş neredeyse 36 ay tamamlandı. Geçiş için ortalama süre 17 ay (Linol ila tamoksifen) ve 13 ay (tamoksifen ila Linol) idi.

İleri meme kanserinin birinci basamak tedavisinde linol tedavisi, tamoksifen için 30 aya kıyasla ortalama 34 aylık sağkalım ile sonuçlandı (kütük testi P = 0.53, anlamlı değil). Linol için genel sağkalım konusunda bir avantajın olmaması, çalışmanın çapraz tasarımı ile açıklanabilir.

İkinci basamak tedavi

Daha önce anti-östrojenlerle tedavi edilen ileri meme kanseri olan postmenopozal kadınlarda sırasıyla iki letrozol dozunu (0.5 mg ve 2.5 mg) megestrol asetat ve aminoglutetimid ile karşılaştıran iki iyi kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir.

İlerleme süresi 2.5 mg letrozol ve megestrol asetat (P= 0.07). Genel objektif tümör yanıt oranında (% 24'e karşı% 16, megestrol asetata kıyasla 2.5 mg letrozol lehine istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir P= 0.04) ve tedavi başarısızlığına zamanında (P= 0.04). Genel sağkalım 2 kol arasında anlamlı olarak farklı değildi (P= 0.2).

İkinci çalışmada, yanıt oranı 2.5 mg letrozol ile aminoglutethimide (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg, ilerleme süresi boyunca aminoglutetimide istatistiksel olarak üstündü (P= 0.008), tedavi başarısızlığı süresi (P= 0.003) ve genel sağkalım (P= 0.002).

Erkek meme kanseri

Meme kanseri olan erkeklerde Linol kullanımı araştırılmamıştır.

Emilim

Linol, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Yiyecekler emilim oranını biraz azaltır (medyan t_mak: 1 saat açlık, beslenen 2 saat; ve ortalama C_mak: 129 Â ± 20.3 nmol / litre, 98.7 Â ± 18.6 nmol / litre beslenir) karşısında açılmıştır, ancak emilim derecesi (EAA) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etkinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve bu nedenle Linol yemek saatlerine bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Linol'ün plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albümine (% 55) yaklaşık% 60'tır. Eritrositlerdeki Linol konsantrasyonu plazmanın konsantrasyonunun yaklaşık% 80'i kadardır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C etiketli Linol, plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si değişmemiş bileşikti. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Linol hızla ve yaygın olarak dokulara dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 Â ± 0.47 L / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, Linol'un (CL_m= 2.1 L / s) ancak hepatik kan akışına (yaklaşık 90 L / s) kıyasla nispeten yavaştır. Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6'nın Linol'ü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve doğrudan böbrek ve fekal atılım, Linol'ün genel olarak ortadan kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonraki 2 hafta içinde ¹⁴C etiketli Linol, sağlıklı postmenopozal gönüllülere, radyoaktivitenin% 88.2 Â ± 7.6'sı idrarda ve% 3.8 Â ± 0.9'u dışkıda geri kazanılmıştır. 216 saate kadar idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin en az% 75'i (dozun 84.7 Â ±% 7.8'i), karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık% 9 ila iki tanımlanamayan metabolite ve% 6'sı değişmemiş Linol'e bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük uygulamadan sonra 2.5 mg kararlı durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Kararlı durumdaki plazma konsantrasyonları, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksektir, günlük 2.5 mg uygulama üzerine Linol farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, sürekli Linol birikiminin olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Linol'un farmakokinetiği, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artış vardı. Doz aşırı orantılılığının, metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun bir sonucu olması muhtemeldir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaşın Linol'un farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonu olan 19 gönüllüyü (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak) içeren bir çalışmada, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra Linol'un farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunamamıştır.

Böbrek yetmezliğinin Linol üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde bir değişken analiz yapılmıştır (Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3). Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [Çalışma AR / BC2 aralığı: 19 ila 187 mL / dak; Çalışma AR / BC3 aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durumdaki (Cmin) Linol plazma oluğu seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Dahası, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3 verileri, Linol'un CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (CLcr> 10 mL / dak). Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak) çok az bilgi mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de fonksiyon bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralık dahilinde . Karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra Linol'un farmakokinetiğini sağlıklı gönüllüler (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_1/2 sırasıyla% 95 ve 187 arttı.

Bu nedenle Linol, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alındıktan sonra dikkatle uygulanmalıdır.

Emilim

Letrozol, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanım:% 99.9). Yiyecekler emilim oranını biraz azaltır (medyan t_mak 1 saat açlık, beslenen 2 saat; ve ortalama C_mak 129 Â ± 20.3 nmol / litre, 98.7 Â ± 18.6 nmol / litre beslenir) karşısında açılmıştır, ancak emilim derecesi (EAA) değişmez. Emilim oranı üzerindeki küçük etkinin klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve bu nedenle letrozol yemek saatlerine bakılmaksızın alınabilir.

Dağıtım

Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması, esas olarak albümine (% 55) yaklaşık% 60'tır. Eritrositlerde letrozol konsantrasyonu plazmada olanın yaklaşık% 80'i kadardır. 2.5 mg uygulandıktan sonra ¹⁴C-etiketli letrozol, plazmada radyoaktivitenin yaklaşık% 82'si değişmemiş bileşikti. Bu nedenle metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve yaygın olarak dokulara dağıtılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 Â ± 0.47 l / kg'dır.

Biyotransformasyon

Farmakolojik olarak aktif olmayan bir karbinol metabolitine metabolik klerens, letrozolün (CL_m = 2.1 l / s) ancak hepatik kan akışına (yaklaşık 90 l / s) kıyasla nispeten yavaştır. Sitokrom P450 izoenzimlerinin 3A4 ve 2A6'nın, letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur. Küçük tanımlanamayan metabolitlerin oluşumu ve doğrudan böbrek ve fekal atılım, letrozolün genel olarak ortadan kaldırılmasında sadece küçük bir rol oynar. 2.5 mg uygulandıktan sonraki 2 hafta içinde ¹⁴Sağlıklı postmenopozal gönüllülere C etiketli letrozol, radyoaktivitenin% 88.2 Â ± 7.6'sı idrarda ve dışkıda% 3.8 Â ± 0.9 geri kazanılmıştır. 216 saate kadar (dozun% 84.7 Â ±% 7.8'i) idrarda geri kazanılan radyoaktivitenin en az% 75'i, karbinol metabolitinin glukuronidine, yaklaşık% 9 ila iki tanımlanamayan metabolite ve% 6'sı değişmemiş letrozole bağlandı.

Eliminasyon

Plazmada görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 4 gündür. Günlük uygulamadan sonra 2.5 mg kararlı durum seviyelerine 2 ila 6 hafta içinde ulaşılır. Kararlı durumdaki plazma konsantrasyonları, 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir, tek bir dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5 ila 2 kat daha yüksektir, günlük 2.5 mg uygulama üzerine letrozolün farmakokinetiğinde hafif bir doğrusal olmama olduğunu gösterir. Kararlı durum seviyeleri zaman içinde korunduğundan, sürekli bir letrozol birikiminin olmadığı sonucuna varılabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmama

Letrozolün farmakokinetiği, 10 mg'a kadar tek oral dozlardan (doz aralığı: 0.01 ila 30 mg) ve 1.0 mg'a kadar günlük dozlardan (doz aralığı: 0.1 ila 5 mg) sonra dozla orantılıydı. 30 mg'lık tek bir oral dozdan sonra, AUC değerinde hafif bir doz aşırı orantılı artış vardı. Doz aşırı orantılılığının, metabolik eliminasyon işlemlerinin doygunluğunun bir sonucu olması muhtemeldir. Test edilen tüm dozaj rejimlerinde (günde 0.1-5.0 mg) 1 ila 2 ay sonra sabit seviyelere ulaşıldı.

Özel popülasyonlar

Yaşlı

Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Böbrek yetmezliği

Değişen derecelerde böbrek fonksiyonuna sahip 19 gönüllüyü içeren bir çalışmada (24 saatlik kreatinin klerensi 9-116 ml / dak), 2.5 mg'lık tek bir dozdan sonra letrozolün farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki bulunmadı. Böbrek yetmezliğinin letrozol üzerindeki etkisini değerlendiren yukarıdaki çalışmaya ek olarak, iki önemli çalışmanın verileri üzerinde bir değişken analiz yapılmıştır (Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3). Hesaplanan kreatinin klerensi (CLcr) [Çalışma AR / BC2 aralığı: 19 ila 187 mL / dak; Çalışma AR / BC3 aralığı: 10 ila 180 mL / dak], kararlı durumda (Cmin) letrozol plazma oluğu seviyeleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki göstermedi. Dahası, ikinci basamak metastatik meme kanserinde Çalışma AR / BC2 ve Çalışma AR / BC3 verileri, letrozolün CLcr üzerinde olumsuz bir etkisi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olduğuna dair bir kanıt göstermemiştir.

Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamasına gerek yoktur (CLcr> 10 mL / dak). Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (CLcr <10 mL / dak) çok az bilgi mevcuttur.

Karaciğer yetmezliği

Değişen derecelerde karaciğer fonksiyonuna sahip denekleri içeren benzer bir çalışmada, orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal deneklere göre% 37 daha yüksekti, ancak yine de fonksiyon bozukluğu olmayan deneklerde görülen aralık dahilinde . Karaciğer sirozu ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh C) olan sekiz erkek hastada tek bir oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğini sağlıklı gönüllüler (N = 8), AUC ve t ile karşılaştıran bir çalışmada_½ sırasıyla% 95 ve 187 arttı. Bu nedenle, Linol şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ve bireysel hastadaki risk / fayda dikkate alındıktan sonra dikkatle uygulanmalıdır.

Kullanılmayan herhangi bir tıbbi ürün veya atık malzeme yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Bertaraf için özel bir gereklilik yoktur.