Кипролис

Tekrarlayan veya Refrakter Multipl Miyelom

• Кипролис, bir ila üç tedavi hattı almış nüks veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyon halinde endikedir.
• Кипролис, bir veya daha fazla tedavi çizgisi almış nüks veya refrakter multipl miyelomlu hastaların tedavisi için tek bir ajan olarak endikedir.

Yönetim Önlemleri

Hidrasyon

Döngü 1'de dozlamadan önce, özellikle tümör lizis sendromu veya böbrek toksisitesi riski yüksek olan hastalarda yeterli hidrasyon gereklidir. Önerilen hidrasyon, hem oral sıvıları (Döngü 1, Gün 1'den en az 48 saat önce kg başına 30 mL) hem de intravenöz sıvıları (Döngü 1'deki her dozdan önce 250 mL ila 500 mL uygun intravenöz sıvı) içerir. Gerekirse, Кипролис uygulamasını takiben 250 mL ila 500 mL intravenöz sıvı verin. Sonraki döngülerde gerektiğinde oral ve / veya intravenöz hidrasyona devam edin. Aşırı hacim kanıtı için hastaları izleyin ve özellikle kalp yetmezliği olan veya risk altında olan hastalarda hidrasyonu bireysel hasta ihtiyaçlarına göre ayarlayın.

Elektrolit İzleme

Кипролис ile tedavi sırasında serum potasyum seviyelerini düzenli olarak izleyin.

Premedications

Kombinasyon tedavisi sırasında önerilen deksametazon dozu veya önerilen deksametazon dozu ile premedikt. İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak için, döngü 1 sırasında tüm Кипролис dozlarından en az 30 dakika, ancak en fazla 4 saat önce deksametazon uygulayın. Bu belirtiler sonraki döngülerde ortaya çıkarsa deksametazon premedikasyonunu eski haline getirin.

Yönetim

Кипролис% 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP'nin 50 mL veya 100 mL intravenöz torbasında uygulanabilir. Кипролис doz rejimine bağlı olarak 10 veya 30 dakikadan fazla infüzyon yapın. Bolus olarak uygulamayın. İntravenöz uygulama hattını Кипролис uygulamasından hemen önce ve sonra USP normal salin veya% 5 dekstroz enjeksiyonu ile yıkayın. Кипролис'yi diğer tıbbi ürünlerle karıştırmayın veya infüzyon olarak uygulamayın.

Doz Hesaplaması

Başlangıçta hastanın gerçek vücut yüzey alanını kullanarak Кипролис dozunu hesaplayın. Vücut yüzey alanı 2.2 m²'den büyük olan hastalarda, vücut yüzey alanı 2.2 m²'ye göre dozu hesaplayın.

Tromboprofilaksi

Tromboprofilaksi, Кипролис'nin deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar için önerilir. Tromboprofilaksi rejimi, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Enfeksiyon Profilaksisi

Herpes zoster reaktivasyonu riskini azaltmak için Кипролис ile tedavi edilen hastalar için antiviral profilaksi düşünün.

Hemodiyaliz Hastaları

Hemodiyaliz prosedüründen sonra Кипролис uygulayın.

Önerilen Dozlama

Кипролис Lenalidomid ve Deksametazon ile Kombine Edilir

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon rejimi için, Кипролис'yi üst üste iki günde 10 dakikalık bir infüzyon olarak, her hafta üç hafta boyunca ve ardından Tablo 1'de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme süresi olarak intravenöz olarak uygulayın. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. Кипролис'nin önerilen başlangıç dozu, 1. ve 2. Günlerde Döngü 1'de 20 mg / m²'dir. Tolere edilirse, Döngü 1'in 8. gününde dozu 27 mg / m²'ye yükseltin. Döngü 13'ten 8. Gün ve 9 doz Кипролис'yi atlayın. Döngü 18'den sonra Кипролис'yi durdurun. Lenalidomid 25 mg, 1-21. Günlerde oral yoldan ve 40 mg deksametazon ağızdan veya 28 günlük döngülerin 1, 8, 15 ve 22. Günlerinde intravenöz olarak alınır.

Tablo 1: Lenalidomid ve Deksametazon ile Kombine Кипролис (10 Dakikalık İnfüzyon)

Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edin. Bu ajanlarla gerekli olabilecek antikoagülan ve antasit profilaksi kullanımı gibi diğer eşlik eden ilaçlar için lenalidomid ve deksametazon Reçete Bilgisine bakın.

Кипролис Deksametazon ile Kombine Edilir

Deksametazon ile kombinasyon rejimi için, Кипролис'yi üst üste iki günde 30 dakikalık bir infüzyon olarak, her hafta üç hafta boyunca ve ardından Tablo 2'de gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme süresi olarak intravenöz olarak uygulayın. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. 1 ve 2. Günlerde Döngü 1'de 20 mg / m²'lik bir başlangıç dozunda Кипролис'yi 30 dakikalık infüzyonla uygulayın. Tolere edilirse, Döngü 1'in 8. gününde dozu 56 mg / m²'ye yükseltin. Deksametazon 20 mg, her 28 günlük döngünün 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 ve 23. Günlerinde ağızdan veya intravenöz olarak alınır. Deksametazon Кипролис'den 30 dakika ila 4 saat önce uygulayın.

Tablo 2: Deksametazon ile Kombine Кипролис (30 Dakikalık İnfüzyon)

Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilebilir. Diğer eşlik eden ilaçlar için deksametazon Reçete Bilgisine bakın.

Кипролис Monoterapi

Monoterapi için, aşağıda tarif edildiği gibi rejime bağlı olarak Кипролис'yi intravenöz olarak 10 dakikalık veya 30 dakikalık bir infüzyon olarak uygulayın.

20/27 mg / m² Rejim 10 Dakikalık İnfüzyon ile

20/27 mg / m² rejimini kullanan monoterapi için, Кипролис'yi intravenöz olarak 10 dakikalık bir infüzyon olarak uygulayın. 1'den 12'ye kadar olan döngülerde, Кипролис'yi art arda iki günde, her hafta üç hafta boyunca ve ardından Tablo 3'te gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme süresi uygulayın. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. Döngü 13'ten 8. Gün ve 9 doz Кипролис'yi atlayın (bkz. Tablo 3). Döngü 1'deki her Кипролис dozundan 30 dakika ila 4 saat önce oral veya intravenöz olarak 4 mg deksametazon ile premedikat, daha sonra infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için gerektiği gibi. Кипролис'nin önerilen başlangıç dozu, 1. ve 2. Günlerde Döngü 1'de 20 mg / m²'dir. Tolere edilirse, Döngü 1'in 8. gününde dozu 27 mg / m²'ye yükseltin. Tedavi, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edebilir.

Tablo 3: Кипролис Monoterapi (10 Dakikalık İnfüzyon)

20/56 mg / m² Rejim 30 Dakikalık İnfüzyon ile

20/56 mg / m² rejimini kullanan monoterapi için, Кипролис'yi 30 dakikalık bir infüzyon olarak intravenöz olarak uygulayın. 1'den 12'ye kadar olan döngülerde, Кипролис'yi art arda iki günde, her hafta üç hafta boyunca ve ardından Tablo 4'te gösterildiği gibi 12 günlük bir dinlenme süresi uygulayın. Her 28 günlük dönem bir tedavi döngüsü olarak kabul edilir. Döngü 13'ten, 8. Gün ve 9 doz Кипролис'yi atlayın (bkz. Tablo 4). Döngü 1'deki her Кипролис dozundan 30 dakika ila 4 saat önce oral veya intravenöz olarak 8 mg deksametazon ile premedikat, daha sonra infüzyon reaksiyonlarını önlemeye yardımcı olmak için gerektiği gibi. Кипролис'nin önerilen başlangıç dozu, 1. ve 2. Günlerde Döngü 1'de 20 mg / m²'dir. Tolere edilirse, Döngü 1'in 8. gününde dozu 56 mg / m²'ye yükseltin. Tedavi, hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar devam edebilir.

Tablo 4: Кипролис Monoterapi (30 Dakikalık İnfüzyon)

Toksisitelere Dayalı Doz Değişiklikleri

Toksisiteye göre dozlamayı değiştirin. Кипролис için önerilen eylemler ve doz değişiklikleri Tablo 5'te sunulmaktadır. Doz seviyesi indirimleri Tablo 6'da sunulmaktadır. Dozlama önerileri için sırasıyla lenalidomid ve deksametazon Reçete Bilgisine bakınız.

Tablo 5: Кипролис Tedavisi Sırasında Toksisitya için Doz Değişiklikleri

Tablo 6: Кипролис için Doz Seviyesi Azaltmaları

Karaciğer Bozukluğunda Kullanım İçin Doz Değişiklikleri

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için Кипролис dozunu% 25 azaltın. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz önerisi yapılamaz.

Son Evre Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Dozlama

Diyaliz uygulanan son dönem böbrek yetmezliği olan hastalar için, hemodiyaliz prosedüründen sonra Кипролис uygulayın.

İntravenöz Yönetim İçin Sulandırma ve Hazırlık

Кипролис şişeleri antimikrobiyal koruyucu içermez ve sadece tek kullanımlıktır. Açılmamış Кипролис şişeleri, orijinal ambalajında 2 ° C ila 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) arasında saklandığında pakette belirtilen tarihe kadar stabildir. Sulandırılmış çözelti, 2 mg / mL'lik bir konsantrasyonda karfilzomib içerir

Sulandırmadan önce hazırlık talimatlarının tamamını okuyun. Parenteral ilaç ürünleri, çözelti ve kap izin verdiğinde uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Sulandırma / Hazırlık Adımları

1. Kullanmadan hemen önce flakonu buzdolabından çıkarın.
2. Başlangıçta hastanın vücut yüzey alanını (BSA) kullanarak gerekli dozu (mg / m²) ve Кипролис flakon sayısını hesaplayın. BSA'sı 2.2 m²'den büyük olan hastalara 2.2 m²'lik bir BSA'ya dayalı bir doz verilmelidir. % 20'ye eşit veya daha düşük ağırlık değişiklikleri için doz ayarlamaları yapılmasına gerek yoktur.
3. 21 gauge veya daha büyük bir iğne kullanın (0.8 mm veya daha küçük dış çaplı iğne) 29 mL yavaşça enjekte ederek her flakonu aseptik olarak sulandırmak (60 mg flakon için) veya 15 mL (30 mg flakon için) Enjeksiyonluk Steril Su, USP, durdurucudan ve köpürmeyi en aza indirmek için çözeltiyi VIAL'IN İÇ DUVARINA yönlendirir.
4. Şişeyi yaklaşık 1 dakika boyunca veya tamamen çözünene kadar yavaşça girdaplayın ve / veya ters çevirin. Köpük oluşumunu önlemek için PAYLAŞMAYIN. Köpük meydana gelirse, köpük azalıncaya (yaklaşık 5 dakika) ve çözelti berraklaşana kadar çözeltinin şişeye yerleşmesine izin verin.
5. Uygulamadan önce partikül madde ve renk değişikliği açısından görsel olarak inceleyin. Sulandırılmış ürün berrak, renksiz bir çözelti olmalı ve herhangi bir renk değişikliği veya partikül madde gözlenirse uygulanmamalıdır.
6. Şişede kalan kullanılmayan kısımları atın. Kullanılmayan kısımları şişelerden havuzlamayın. Bir şişeden birden fazla doz uygulamayın.
7. Кипролис doğrudan intravenöz infüzyonla veya isteğe bağlı olarak, 50 mL ila 100 mL intravenöz torba içinde uygulanabilir % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP . İntravenöz itme veya bolus olarak uygulamayın.
8. İntravenöz bir torbaya uygularken, hesaplanan dozu flakondan çekmek için 21 gauge veya daha büyük bir gösterge iğnesi (0.8 mm veya daha küçük dış çaplı iğne) kullanın ve % 5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP içeren 50 mL veya 100 mL intravenöz torbaya seyreltilir (hesaplanan toplam doz ve infüzyon süresine göre).

Sulandırılmış Кипролис'nin çeşitli sıcaklık ve kap koşulları altında stabiliteleri Tablo 7'de gösterilmektedir.

Tablo 7: Sulandırılmış Кипролис'nin Kararlılığı

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyak Toksisiteler

Önceden var olan kalp yetmezliğinin yeni başlangıcı veya kötüleşmesi (ör.konjestif kalp yetmezliği, pulmoner ödem, azalmış ejeksiyon fraksiyonu), kısıtlayıcı kardiyomiyopati, miyokard iskemisi ve Кипролис uygulamasını takiben ölümler dahil miyokard enfarktüsü meydana gelmiştir. Bazı olaylar normal başlangıç ventrikül fonksiyonu olan hastalarda meydana geldi. Кипролис ile yapılan klinik çalışmalarda, bu olaylar Кипролис tedavisi boyunca meydana gelmiştir. Kalp durması nedeniyle ölüm Кипролис uygulamasından sonraki bir gün içinde meydana gelmiştir. Lenalidomid ve deksametazon (KRd) ile lenalidomid / deksametazon (Rd) ile kombinasyon halinde Кипролис'yi değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada, kardiyak başarısızlık olaylarının insidansı KRd kolunda% 6 iken Rd kolunda% 4 idi. . Bortezomib artı deksametazon (Vd) karşısında Кипролис artı deksametazon (Kd) randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada, Vd kolunda% 3'e karşılık kardiyak yetmezlik olaylarının insidansı% 11 idi.

Hastaları klinik belirtiler veya kalp yetmezliği veya kalp iskemisi belirtileri açısından izleyin. Kardiyak toksisiteden şüpheleniliyorsa derhal değerlendirin. İyileşene kadar Derece 3 veya 4 kardiyak advers olaylar için Кипролис'yi saklayın ve bir fayda / risk değerlendirmesine dayanarak Кипролис'nin 1 doz seviyesinde azaltmada yeniden başlatılıp başlatılmayacağını düşünün.

Döngü 1'deki her dozdan önce yeterli hidrasyon gerekli olmakla birlikte, tüm hastalar, özellikle kalp yetmezliği riski taşıyan hastalar, aşırı hacim kanıtı açısından da izlenmelidir. Başlangıçtaki kalp yetmezliği olan veya kalp yetmezliği riski olan hastalarda toplam sıvı alımını klinik olarak uygun şekilde ayarlayın.

75 yaşın üzerindeki hastalarda, kalp yetmezliği riski 75 yaşın altındaki hastalara göre artar. New York Kalp Derneği Sınıf III ve IV kalp yetmezliği, yakın zamanda miyokard enfarktüsü, iletim anormallikleri, anjina veya ilaçlarla kontrol edilmeyen aritmiler olan hastalar klinik çalışmalar için uygun değildi. Bu hastalar kalp komplikasyonları için daha büyük risk altında olabilir ve Кипролис ile tedaviye başlamadan önce kapsamlı bir tıbbi değerlendirmeye (kan basıncı kontrolü ve sıvı yönetimi dahil) sahip olmalı ve yakın takip altında kalmalıdır.

Akut Böbrek Yetmezliği

Кипролис alan hastalarda akut böbrek yetmezliği vakaları meydana gelmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Кипролис ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 10'unda böbrek yetmezliği advers olayları (böbrek yetmezliği dahil) meydana gelmiştir. Akut böbrek yetmezliği, Кипролис monoterapi alan ileri relaps ve refrakter multipl miyelomlu hastalarda daha sık bildirilmiştir. Başlangıçtaki tahmini kreatinin klerensi (Cockcroft ve Gault denklemi kullanılarak hesaplanır) olan hastalarda ölümcül böbrek yetmezliği riski daha yüksekti. Serum kreatinin ve / veya tahmini kreatinin klerensinin düzenli ölçümü ile böbrek fonksiyonlarını izleyin. Dozu uygun şekilde azaltın veya durdurun.

Tümör Lizis Sendromu

Кипролис alan hastalarda ölümcül sonuçlar da dahil olmak üzere tümör lizis sendromu (TLS) vakaları bildirilmiştir. Multipl miyelom ve yüksek tümör yükü olan hastaların TLS için daha büyük risk altında olduğu düşünülmelidir. Döngü 1'de Кипролис uygulanmadan önce ve gerektiğinde sonraki döngülerde hastaların iyi nemlendirildiğinden emin olun. TLS riski altındaki hastalarda ürik asit düşürücü ilaçları düşünün. Tedavi sırasında TLS kanıtlarını izleyin ve TLS çözülene kadar Кипролис'nin kesilmesi de dahil olmak üzere derhal yönetin.

Pulmoner Toksisite

Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS), akut solunum yetmezliği ve pnömonit ve interstisyel akciğer hastalığı gibi akut yaygın infiltratif pulmoner hastalık Кипролис alan hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir. Bazı olaylar ölümcül olmuştur. İlaca bağlı pulmoner toksisite durumunda, Кипролис değerini bırakın.

Pulmoner Hipertansiyon

Pulmoner arteriyel hipertansiyon, Кипролис ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 1'inde bildirilmiştir ve hastaların% 1'inden azında Derece 3 veya daha fazladır. Kalp görüntüleme ve / veya belirtildiği gibi diğer testlerle değerlendirin. Çözülene veya taban çizgisine dönene kadar pulmoner hipertansiyon için Кипролис'yi saklayın ve bir fayda / risk değerlendirmesine dayanarak Кипролис'nin yeniden başlatılıp başlatılmayacağını düşünün.

Dispne

Кипролис ile tedavi edilen hastaların% 31'inde dispne bildirilmiştir ve hastaların% 5'inde Derece 3 veya daha fazladır. Kalp yetmezliği ve pulmoner sendromlar dahil kardiyopulmoner durumları dışlamak için dispneyi değerlendirin. Çözülene veya taban çizgisine dönene kadar Sınıf 3 veya 4 dispne için Кипролис'yi durdurun. Bir fayda / risk değerlendirmesine dayanarak Кипролис'nin yeniden başlatılıp başlatılmayacağını düşünün.

Hipertansiyon

Hipertansif kriz ve hipertansif acil durum dahil hipertansiyon Кипролис ile gözlenmiştir. KRd'yi Rd'ye göre değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada, hipertansiyon olaylarının insidansı KRd kolunda% 16, Rd kolunda% 8 idi. Kd'nin Vd'ye karşı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmasında, hipertansiyon olaylarının insidansı Kd kolunda% 34 iken Vd kolunda% 11 idi. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. Кипролис başlamadan önce hipertansiyonun kontrol edilmesi önerilir. Кипролис üzerindeyken tüm hastalarda kan basıncını düzenli olarak izleyin. Hipertansiyon yeterince kontrol edilemiyorsa, Кипролис'yi saklayın ve değerlendirin. Bir fayda / risk değerlendirmesine dayanarak Кипролис'nin yeniden başlatılıp başlatılmayacağını düşünün.

Venöz Tromboz

Кипролис ile venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozu ve pulmoner emboli dahil) gözlenmiştir. KRd'yi Rd'ye karşı değerlendiren randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmada (her iki kolda tromboprofilaksi ile), ilk 12 döngüde venöz tromboembolik olayların insidansı KRd kolunda% 13'e karşılık Rd kolunda% 6 idi. Kd'nin Vd'ye karşı randomize, açık etiketli, çok merkezli bir çalışmasında, 1-6. Aylarda venöz tromboembolik olayların insidansı Kd kolunda% 9, Vd kolunda% 2 idi. Кипролис monoterapisi ile venöz tromboembolik olayların insidansı% 2 idi.

Tromboprofilaksi, Кипролис'nin deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon kombinasyonu ile tedavi edilen hastalar için önerilir. Tromboprofilaksi rejimi, hastanın altta yatan risklerinin değerlendirilmesine dayanmalıdır.

Oral kontraseptif veya tromboz riski ile ilişkili hormonal bir kontrasepsiyon yöntemi kullanan hastalar, deksametazon veya lenalidomid artı deksametazon ile kombinasyon halinde Кипролис ile tedavi sırasında alternatif bir etkili kontrasepsiyon yöntemi düşünmelidir.

İnfüzyon Reaksiyonları

Кипролис alan hastalarda hayatı tehdit eden reaksiyonlar da dahil olmak üzere infüzyon reaksiyonları meydana gelmiştir. Semptomlar ateş, titreme, artralji, kas ağrısı, yüz kızarması, yüz ödemi, kusma, halsizlik, nefes darlığı, hipotansiyon, senkop, göğüs sıkışması veya anjin içerir. Bu reaksiyonlar, Кипролис uygulamasından hemen sonra veya 24 saate kadar ortaya çıkabilir. İnfüzyon reaksiyonlarının insidansını ve şiddetini azaltmak için Кипролис'den önce deksametazon uygulayın. Hastaları risk ve semptomlar hakkında bilgilendirin ve infüzyon reaksiyonu belirtileri ortaya çıkarsa derhal bir doktora başvurun.

Kanama

Кипролис ile tedavi edilen hastalarda ölümcül veya ciddi kanama vakaları bildirilmiştir. Hemorajik olaylar arasında gastrointestinal, pulmoner ve intrakraniyal kanama ve burun kanaması bulunur. Kanama spontan olabilir ve travma olmadan intrakraniyal kanama meydana gelmiştir. Düşük veya normal trombosit sayısı olan hastalarda kanama bildirilmiştir. Antiplatelet tedavisi veya antikoagülasyonu olmayan hastalarda kanama da bildirilmiştir. Kan kaybı belirtilerini ve semptomlarını derhal değerlendirin. Dozu uygun şekilde azaltın veya durdurun.

Trombositopeni

Кипролис, her 28 günlük döngünün 8. ve 15. Günleri arasında gözlenen trombosit nadirleriyle trombositopeniye neden olur ve genellikle bir sonraki döngünün başlangıcında taban çizgisi trombosit sayısına geri kazanım olur. Кипролис ile yapılan klinik çalışmalarda hastaların yaklaşık% 34'ünde trombositopeni bildirilmiştir. Monitör trombosit sayısı Кипролис ile tedavi sırasında sık görülür. Dozu uygun şekilde azaltın veya durdurun. Kanama meydana gelebilir.

Karaciğer Toksisitesi ve Karaciğer Yetmezliği

Кипролис tedavisi sırasında ölümcül vakalar da dahil olmak üzere karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir (<% 1). Кипролис artmış serum transaminazlarına neden olabilir. Başlangıç değerlerine bakılmaksızın karaciğer enzimlerini düzenli olarak izleyin. Dozu uygun şekilde azaltın veya durdurun.

Trombotik Mikroanjiyopati

Кипролис alan hastalarda trombotik trombositopenik purpura / hemolitik üremik sendrom (TTP / HUS) dahil trombotik mikroanjiyopati vakaları bildirilmiştir. Bu olayların bazıları ölümcül olmuştur. TTP / HUS belirti ve semptomlarını izleyin. Tanıdan şüpheleniliyorsa, Кипролис'yi durdurun ve değerlendirin. TTP / HUS tanısı hariç tutulursa, Кипролис yeniden başlatılabilir. Daha önce TTP / HUS yaşayan hastalarda Кипролис tedavisini yeniden başlatmanın güvenliği bilinmemektedir.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu

Кипролис alan hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) vakaları bildirilmiştir. Daha önce Tersinir Posterior Lökoensefalopati Sendromu (RPLS) olarak adlandırılan PRES, hipertansiyon ile birlikte nöbet, baş ağrısı, uyuşukluk, konfüzyon, körlük, değişen bilinç ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklarla ortaya çıkabilen nörolojik bir hastalıktır ve tanı nöro-radyolojik görüntüleme (MRI) ile. PRES'den şüpheleniliyorsa Кипролис'yi durdurun ve değerlendirin. Daha önce PRES yaşayan hastalarda Кипролис tedavisini yeniden başlatmanın güvenliği bilinmemektedir.

Yeni Teşhis Edilen Nakil Uygun Olmayan Hastalarda Melfalan ve Prednizon ile Kombine Olarak Ölümcül ve Ciddi Toksisitelerin Artması

Yeni teşhis kontenjanı kondansatörsüz 955 hastanın klinik çalışmasında Кипролис'ye randomize edildi (Her altı haftalık döngünün dördü için haftada iki kez 20/36 mg / m² 30 dakikalık infüzyon) melfalan ve prednizon (KMP) veya bortezomib, melfalan ve prednizon (VMP) ölümcül advers reaksiyon insidansı daha yüksektir (% 7'ye karşılık% 4) ve ciddi advers reaksiyonlar (% 50'ye karşılık% 42) VMP kolundaki hastalara kıyasla KMP kolunda gözlendi, sırasıyla. KMP kolundaki hastaların kalp yetmezliği (% 11'e karşı% 4), hipertansiyon (% 25'e karşı% 25), akut böbrek yetmezliği (% 14'e karşı% 6) ve dispne (% 18'e karşı% 9). Bu çalışma, KMP kolu için ilerlemesiz sağkalımda üstünlüğün birincil sonuç ölçüsünü karşılamamıştır. Yeni teşhis kontenjonktür miyelomu olan nakil uygun olmayan hastalar için melfalan ve prednizon ile kombinasyon halinde Кипролис endike değildir.

Embriyo-Fetal Toksisite

Кипролис, hamile bir kadına etki mekanizması ve hayvanlardaki bulgularına dayanarak uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Кипролис kullanan yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.

Кипролис ile tedavi edilirken hamile kalmamak için üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiye edin. Кипролис ile tedavi edilirken bir çocuğa babalık yapmamak için üreme potansiyeli olan erkeklere tavsiyede bulunun. Hamilelik sırasında Кипролис kullanan veya fetus için potansiyel tehlike Кипролис ile tedavi sırasında hamile kalan kadınlara tavsiye.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karfilzomib ile kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

Karfilzomib, periferik kan lenfositlerinde in vitro kromozomal sapma testinde klastojenikti. Karfilzomib, in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames) testinde mutajenik değildi ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus testinde klastojenik değildi.

Karfilzomib ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır. 28 günlük tekrar doz sıçan ve maymun toksisitesi çalışmaları sırasında veya 6 aylık sıçan ve 9 aylık maymun kronik toksisite çalışmalarında üreme dokuları üzerinde herhangi bir etki kaydedilmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Кипролис, hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara ve ilacın etki mekanizmasına dayanarak fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda Кипролис kullanan yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur.

Üreme potansiyeli olan kadınlara Кипролис ile tedavi edilirken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Üreme potansiyeli olan erkeklere Кипролис ile tedavi edilirken bir çocuğa babalık yapmamaları tavsiye edilmelidir. Hamile bir kadına Кипролис reçete ederken Кипролис'nin yararlarını ve risklerini ve fetus için olası riskleri göz önünde bulundurun. Hamilelik sırasında Кипролис kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hastayı fetüse potansiyel tehlike uygular. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 -% 4 ve% 15 -% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Organogenez döneminde hamile sıçanlara ve tavşanlara intravenöz olarak uygulanan karfilzomib, sıçanlarda 2 mg / kg / gün ve tavşanlarda 0.8 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda teratojenik değildi. Karfilzomib test edilen herhangi bir dozda teratojenik değildi. Tavşanlarda, implantasyon öncesi kaybında ≥0.4 mg / kg / gün artış ve erken rezorpsiyonlarda ve implantasyon sonrası kayıplarda artış ve maternal olarak toksik dozda 0.8 mg / kg / gün fetal kiloda azalma vardı. Tavşanlarda 0.4 ve 0.8 mg / kg / gün dozları, vücut yüzey alanına göre 27 mg / m²'lik insanlarda önerilen dozun sırasıyla yaklaşık% 20 ve% 40'ıdır.

Emzirme

Risk Özeti

Anne sütünde Кипролис varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin Кипролис klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde Кипролис veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkiler ile birlikte düşünülmelidir.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Кипролис fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadın hastalara, Кипролис ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 30 gün boyunca gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmalarını veya cinsel aktiviteden uzak durmalarını tavsiye edin. Üreme potansiyeli olan erkek hastalara, Кипролис ile tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasını takip eden en az 90 gün boyunca gebeliği önlemek için etkili kontraseptif önlemler kullanmalarını veya cinsel aktiviteden uzak durmalarını tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda Кипролис'nin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

20/27 mg / m²'de 10 dakikaya kadar infüzyonla dozlanan Кипролис monoterapisinin klinik çalışmalarında 598 hastanın% 49'u 65 ve üzerindeyken% 16'sı 75 ve üzerindeydi. Ciddi advers olayların insidansı 65 yaşın altındaki hastalarda% 44, 65 ila 74 yaş arası hastalarda% 55 ve 75 yaşın üzerindeki hastalarda% 56 idi. 20/27 mg / m²'de (N = 266) dozlanan Кипролис monoterapisinin tek kollu, çok merkezli bir klinik çalışmasında, yaşlı ve genç hastalar arasında genel bir etkinlik farkı gözlenmemiştir.

Lenalidomid ve deksametazon ile kombinasyon halinde Кипролис ile tedavi edilen 392 hastanın% 47'si 65 yaş ve üzerinde ve% 11'i 75 yaş ve üzerindeydi. Ciddi advers olayların insidansı 65 yaşın altındaki hastalarda% 50, 65 ila 74 yaş arası hastalarda% 70 ve 75 yaşın üzerindeki hastalarda% 74 idi. Yaşlı ve genç hastalar arasında etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir.

Deksametazon ile kombinasyon halinde 20/56 mg / m²'de 30 dakikalık infüzyonla dozlanan Кипролис ile tedavi edilen 463 hastanın% 52'si 65 yaş ve üzerindeydi ve% 17'si 75 yaş ve üzerindeydi. Ciddi advers olayların insidansı 65 yaşın altındaki hastalarda% 54, 65 ila 74 yaş arası hastalarda% 60 ve 75 yaşın üzerindeki hastalarda% 70 idi. Yaşlı ve genç hastalar arasında etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda Кипролис dozunu% 25 azaltın. Şiddetli karaciğer fonksiyonuna sahip hastalar için doz önerisi yapılamaz.

Кипролис'nin farmakokinetiği ve güvenliği, normal karaciğer fonksiyonu olan veya hafif (bilirubin> 1 ila 1.5 Ã - ULN veya AST> ULN), orta (bilirubin> 1.5 ila 3 Ã - ULN) olan ileri maligniteleri olan hastalarda değerlendirildi. veya şiddetli (bilirubin>. Karfilzomib EAA değeri, hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre yaklaşık% 50 artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda PK verileri toplanmadı. Ciddi advers olayların insidansı, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (% 22/35 veya% 63) olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna (% 3/11 veya% 27) göre daha yüksekti.

Başlangıç değerlerine bakılmaksızın karaciğer enzimlerini düzenli olarak izleyin ve toksisiteye göre dozu değiştirin.

Böbrek Bozukluğu

Başlangıç hafif, orta veya şiddetli böbrek yetmezliği olan veya kronik hemodiyaliz hastalarında başlangıç dozu ayarlaması gerekmez. Кипролис'nin farmakokinetiği ve güvenliği, normal böbrek fonksiyonu olan ve hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ve kronik hemodiyaliz hastalarında Faz 2 çalışmasında değerlendirildi. Ek olarak, normal böbrek fonksiyonu ve son dönem böbrek yetmezliği (ESRD) olan hastalarda farmakokinetik bir çalışma yapılmıştır.

Bu çalışmalarda, Кипролис farmakokinetiği, hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere başlangıçtaki böbrek yetmezliğinin derecesinden etkilenmemiştir. Кипролис konsantrasyonlarının diyaliz klerensi araştırılmadığından, ilaç hemodiyaliz prosedüründen sonra uygulanmalıdır.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

Yanlışlıkla uygulanan 200 mg Кипролис dozunun ardından akut titreme, hipotansiyon, böbrek yetmezliği, trombositopeni ve lenfopeni başlangıcı bildirilmiştir.

Кипролис doz aşımı için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Doz aşımı durumunda, hasta özellikle listelenen yan etkiler ve / veya advers reaksiyonlar açısından izlenmelidir REKLAM REAKSİYONLARI.

İntravenöz karfilzomib uygulaması, ilk dozdan 1 saat sonra kanda ölçüldüğünde proteazom kimotripsin benzeri (CT-L) aktivitenin baskılanmasına neden oldu. Lenalidomid ve deksametazon ile veya onsuz 15 mg / m² karfilzomib dozları, proteazomun CT-L aktivitesinin ≥% 80 inhibisyonuna neden oldu. Ek olarak, tek bir ajan olarak intravenöz olarak 20 mg / m² olan karfilzomib, proteazomun% 26 ila% 32 arasında değişen düşük moleküler kütle polipeptit 2 (LMP2) ve çok katalitik endopeptidaz kompleks benzeri 1 (MECL1) alt birimlerinin ortalama inhibisyonu ile sonuçlandı. ve sırasıyla% 41 ila% 49. Proteazom inhibisyonu, her dozlama haftası için ilk karfilzomib dozunu takiben ≥ 48 saat korunmuştur.

27 mg / m² karfilzomibin 2-10 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ortalama (% CV) Cmax ve AUC sırasıyla 4232 ng / mL (% 49) ve 379 ng • saat / mL (% 25) idi. 15 ve 20 mg / m²'de tekrarlanan karfilzomib dozlarını takiben, sistemik maruziyet (EAA) ve yarılanma ömrü, Döngü 1'in 1. ve 15. veya 16. Günlerinde benzerdi, bu da sistemik karfilzomib birikimi olmadığını düşündürdü.

56 mg / m²'lik dozun 30 dakikalık bir infüzyonunu takiben, 948 ng • saat / mL'lik (% 34) ortalama (% CV) EAA, 27 mg'da 2-10 dakikalık bir infüzyonun ardından gözlemlenenden yaklaşık iki kat daha fazladır. / m² doz ortalama (% CV) 379 ng • saat / mL (% 25). 56 mg / m²'lik bir dozun 30 dakikalık bir infüzyonunu takiben 2079 ng / mL'lik ortalama (% CV) Cmax, 2-10 dakikalık bir infüzyonla 27 mg / m²'ye kıyasla daha düşüktü. ortalama (% CV) 4232 ng / mL (% 49).

20 ila 56 mg / m² arasındaki dozlarda, her iki infüzyon süresinde maruziyette doza bağlı bir artış vardı.

Dağıtım

20 mg / m²'lik bir karfilzomib dozunun ortalama kararlı durum dağılım hacmi 28 L idi. İn vitro test edildiğinde, karfilzomibin insan plazma proteinlerine bağlanması, 0.4 ila 4 mikromolar konsantrasyon aralığının üzerinde ortalama% 97 idi.

Metabolizma

Karfilzomib hızla ve yoğun bir şekilde metabolize edildi. İnsan plazması ve idrarında ölçülen ve insan hepatositleri tarafından in vitro üretilen baskın metabolitler, peptit fragmanları ve karfilzomib diol idi, bu da peptidaz bölünmesinin ve epoksit hidrolizinin metabolizmanın ana yolları olduğunu düşündürmektedir. Sitokrom P450 aracılı mekanizmalar genel karfilzomib metabolizmasında küçük bir rol oynamıştır. Metabolitlerin bilinen biyolojik aktivitesi yoktur.

Eliminasyon

15 mg / m²'lik intravenöz dozların uygulanmasını takiben, karfilzomib, Döngü 1'in 1. gününde ≤ 1 saatlik bir yarılanma ömrü ile sistemik dolaşımdan hızla temizlendi. Sistemik klerens 151 ila 263 L / saat arasında değişiyordu ve hepatik kan akışını aştı, bu da karfilzomibin büyük ölçüde ekstrahepatik olarak temizlendiğini gösteriyor. 24 saat içinde, uygulanan karfilzomib dozunun yaklaşık% 25'i metabolit olarak idrarla atılmıştır. Ana bileşiğin idrar ve fekal atılımı ihmal edilebilir düzeydeydi (toplam dozun% 0.3'ü).