Imurek

Imurek, tek başına veya daha yaygın olarak, diğer ajanlarla (genellikle kortikosteroidler) ve bağışıklık tepkisini etkileyen prosedürlerle kombinasyon halinde bir immünosüpresan antimetabolit olarak kullanılır.

Terapötik etki sadece haftalar veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve steroid koruyucu bir etki içerebilir, böylece yüksek dozaj ve uzun süreli kortikosteroid kullanımı ile ilişkili toksisiteyi azaltır.

Imurek'in kortikosteroidler ve / veya diğer immünosüpresif ajanlar ve prosedürlerle kombinasyon halinde, böbrek nakilleri, kardiyak nakiller ve hepatik nakiller gibi organ nakillerinin hayatta kalmasını arttırdığı; ve böbrek nakli alıcılarının kortikosteroid gereksinimlerini azaltmak. Imurek tek başına veya daha genel olarak kortikosteroidler ve / veya diğer ilaçlar ve prosedürlerle kombinasyon halinde, aşağıdakilerden muzdarip hastaların bir kısmında klinik yarar (dozajın azaltılması veya kortikosteroidlerin kesilmesini içerebilir) ile kullanılmıştır:

- şiddetli romatoid artrit - sistemik lupus eritematozus

- dermatomiyozit ve polimiyozit

- otoimmün kronik aktif hepatit

- pemphigus vulgaris

- poliarterit nodosa

- otoimmün hemolitik anemi

- kronik refrakter idiyopatik trombositopenik purpura

Imurek tabletleri, tek başına veya daha yaygın olarak, diğer ajanlarla (genellikle kortikosteroidler) ve bağışıklık tepkisini etkileyen prosedürlerle kombinasyon halinde bir immünosüpresan antimetabolit olarak kullanılır. Terapötik etki sadece haftalar veya aylar sonra ortaya çıkabilir ve steroid koruyucu bir etki içerebilir, böylece yüksek dozaj ve uzun süreli kortikosteroid kullanımı ile ilişkili toksisiteyi azaltır.

Imurek'in kortikosteroidler ve / veya diğer immünosüpresif ajanlar ve prosedürlerle kombinasyon halinde, böbrek nakilleri, kardiyak nakiller ve hepatik nakiller gibi organ nakillerinin hayatta kalmasını arttırdığı; ve böbrek nakli alıcılarının kortikosteroid gereksinimlerini azaltmak.

Imurek, tek başına veya daha genel olarak kortikosteroidler ve / veya diğer ilaçlar ve prosedürlerle kombinasyon halinde, aşağıdakilerden muzdarip hastaların bir kısmında klinik yarar (dozajın azaltılması veya kortikosteroidlerin kesilmesini içerebilir) ile kullanılmıştır:

şiddetli romatoid artrit;

sistemik lupus eritematozus;

dermatomiyozit ve polimiyozit;

otoimmün kronik aktif hepatit;

pemphigus vulgaris;

poliarterit nodoza;

otoimmün hemolitik anemi;

kronik refrakter idiyopatik trombositopenik purpura.

Belirli durumlarda klinik deneyim konusunda rehberlik için uzman tıbbi literatüre danışılmalıdır.

Genel

Oral yol pratik olmadığında, i.v. tarafından Imurek enjeksiyonu uygulanabilir. bununla birlikte, sadece oral tedavi bir kez daha tolere edilebilir edilmez bu yol kesilmelidir.

Pozoloji

Imurek, yiyecek veya sütten en az 1 saat önce veya 3 saat sonra uygulanmalıdır.

Transplantasyonda dozaj - yetişkinler:

Kullanılan immünosüpresif rejime bağlı olarak, tedavinin ilk gününde oral veya intravenöz olarak 5 mg / kg vücut ağırlığı / güne kadar bir doz verilebilir.

Bakım dozu 1-4 mg / kg / vücut ağırlığı / gün arasında olmalı ve klinik gereksinimlere ve hematolojik toleransa göre ayarlanmalıdır.

Kanıtlar, greft reddi riski nedeniyle sadece düşük dozlar gerekli olsa bile Imurek tedavisinin süresiz olarak sürdürülmesi gerektiğini göstermektedir.

Diğer koşullarda dozaj - yetişkinler:

Genel olarak, başlangıç dozu 1-3 mg / kg vücut ağırlığı / gündür ve klinik yanıta (haftalar veya aylar için belirgin olmayabilir) ve hematolojik toleransa bağlı olarak bu sınırlar dahilinde ayarlanmalıdır.

Terapötik yanıt belirgin olduğunda, bakım dozajının, bu yanıtın sürdürülmesiyle uyumlu en düşük seviyeye düşürülmesine dikkat edilmelidir. Hastanın durumunda 3 ay içinde herhangi bir iyileşme olmazsa, tıbbi ürünün geri çekilmesine dikkat edilmelidir.

Gerekli idame dozu, tedavi edilen klinik duruma ve hematolojik tolerans dahil olmak üzere bireysel hasta yanıtına bağlı olarak 1 mg / kg vücut ağırlığından / günden az ila 3 mg / kg vücut ağırlığı / gün arasında değişebilir.

Pediyatrik popülasyon

Nakiller: Yukarıya bakınız Transplantasyonda dozaj - yetişkinler.

Diğer Endikasyonlar:

Kilolu çocuklar

Yaşlılarda kullanın:

Imurek'in yaşlı hastalara uygulanması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır./ veya karaciğer yetmezliği).

Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalar

Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dozajın azaltılmasına dikkat edilmelidir.

İlaç etkileşimleri

Allopurinol ve Imurek gibi ksantin oksidaz inhibitörleri birlikte uygulandığında, allopurinol Imurek'in katabolizma oranını azalttığı için normal Imurek dozunun sadece% 25'inin verilmesi önemlidir.

TPMT eksikliği olan hastalar

NUDT15 varyantı olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar, şiddetli 6-merkaptopurin toksisitesi için yüksek risk altındadır (bkz. 4.4). Bu hastalar genellikle dozun azaltılmasını gerektirir; özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlar (bkz. 4.4). 6-merkaptopurin tedavisine başlamadan önce NUDT15 varyantlarının genotipik testi düşünülebilir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Uygulama şekli

Oral kullanım için.

Tablet en az bir bardak sıvı (200 ml) ile alınmalıdır.

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler

Transplantasyon - yetişkinler ve çocuklar

Kullanılan immünosüpresif rejime bağlı olarak, tedavinin ilk gününde oral veya intravenöz olarak 5 mg / kg vücut ağırlığı / güne kadar bir doz verilebilir.

Bakım dozu vücut ağırlığı / gün 1 ila 4 mg / kg arasında değişmeli ve klinik gereksinimlere ve hematolojik toleransa göre ayarlanmalıdır.

Kanıtlar, greft reddi riski nedeniyle sadece düşük dozlar gerekli olsa bile Imurek tedavisinin süresiz olarak sürdürülmesi gerektiğini göstermektedir.

Diğer koşullarda dozaj - yetişkinler ve çocuklar

Genel olarak, başlangıç dozu vücut ağırlığı / gün 1 ila 3 mg / kg arasındadır ve klinik yanıta (haftalar veya aylar için belirgin olmayabilir) ve hematolojik toleransa bağlı olarak bu sınırlar dahilinde ayarlanmalıdır.

Terapötik yanıt belirgin olduğunda, bakım dozajının, bu yanıtın sürdürülmesiyle uyumlu en düşük seviyeye düşürülmesine dikkat edilmelidir. Hastanın durumunda 3 ay içinde herhangi bir iyileşme olmazsa, Imurek'in geri çekilmesine dikkat edilmelidir.

Gerekli idame dozu, tedavi edilen klinik duruma ve hematolojik tolerans dahil olmak üzere bireysel hasta cevabına bağlı olarak 1 mg / kg vücut ağırlığından / günden az ila 3 mg / kg vücut ağırlığı / gün arasında değişebilir.

Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, dozajlar normal aralığın alt ucunda verilmelidir (daha fazla ayrıntı için bkz. Özel Uyarılar ve Kullanım Önlemleri).

Yaşlılarda kullanın (bkz. Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği)

Imurek'in yaşlı hastalara uygulanması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır. Mevcut veriler yaşlı hastalar arasında yan etki insidansının Imurek ile tedavi edilen diğer hastalardan daha yüksek olduğuna dair kanıt sunmasa da, kullanılan dozajların aralığın alt ucunda olması tavsiye edilir.

Hematolojik yanıtı izlemek ve idame dozajını klinik yanıt için gereken minimum seviyeye düşürmek için özellikle dikkat edilmelidir.

NUDT15 varyantı olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar şiddetli azatiyoprin toksisitesi için yüksek risk altındadır (bkz. 4.4) Bu hastalar genellikle doz azaltımı gerektirir; özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlar (bkz. 4.4). Azatiyoprin tedavisine başlamadan önce NUDT15 varyantlarının genotipik testi düşünülebilir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

İmurek, azatiyoprine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. 6-merkaptopürine (6-MP) karşı aşırı duyarlılık, reçete yazan kişiyi Imurek'e olası aşırı duyarlılığa karşı uyarmalıdır.

Gebe kalabilecek veya faydaya karşı risk konusunda dikkatli bir değerlendirme yapılmadan hamile kalması muhtemel hastalarda Imurek tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Gebelik ve Emzirme Önlemleri).

Canlı bir organizma aşısı kullanılarak aşılamanın, bağışıklığı baskılanmış konakçılarda enfeksiyona neden olma potansiyeli vardır. Bu nedenle, canlı organizma aşıları ile aşı yapılması önerilmez.

Ribavirin ve Imurek'in birlikte uygulanması tavsiye edilmez. Ribavirin, Imurek'in etkinliğini azaltabilir ve toksisitesini artırabilir.

İzleme

Imurek kullanımında potansiyel tehlikeler vardır. Sadece hasta tedavi süresi boyunca toksik etkiler açısından yeterince izlenebiliyorsa reçete edilmelidir.

Hematolojik yanıtı izlemek ve idame dozajını klinik yanıt için gereken minimum seviyeye düşürmek için özellikle dikkat edilmelidir.

Tedavinin ilk sekiz haftasında, yüksek dozaj kullanılırsa veya şiddetli böbrek ve / veya karaciğer bozukluğu varsa, trombositler dahil tam kan sayımlarının haftalık veya daha sık yapılması önerilmektedir. Kan sayım sıklığı tedavinin ilerleyen dönemlerinde azaltılabilir, ancak tam kan sayımlarının aylık olarak veya en azından 3 aydan uzun olmayan aralıklarla tekrarlanması önerilir.

Kan sayımlarında anormal bir düşüşün ilk belirtilerinde, lökositler ve trombositler tedavi durdurulduktan sonra düşmeye devam edebileceğinden tedavi derhal kesilmelidir.

Imurek alan hastalara herhangi bir enfeksiyon, beklenmedik morarma veya kanama veya kemik iliği depresyonunun diğer belirtilerini derhal bildirmeleri söylenmelidir. Imurek yeterince erken çekilirse kemik iliği supresyonu geri dönüşümlüdür.

İmurek hepatotoksiktir ve tedavi sırasında karaciğer fonksiyon testleri rutin olarak izlenmelidir. Önceden karaciğer hastalığı olan veya potansiyel olarak hepatotoksik tedavi alanlarda daha sık izleme önerilebilir.

Sarılık ortaya çıkarsa hastaya Imurek'i derhal bırakması talimatı verilmelidir.

İmurek'in miyelosupresyon etkisine alışılmadık derecede duyarlı olabilen ve Imurek ile tedaviye başlandıktan sonra hızlı kemik iliği depresyonu geliştirmeye eğilimli olan tiyopurin metiltransferaz (TPMT) enziminde kalıtsal bir eksikliği olan bireyler vardır. Bu sorun, olsalazin, mesalazin veya sülfasalazin gibi TPMT'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanarak daha da kötüleşebilir. Ayrıca, diğer sitotoksiklerle kombinasyon halinde 6- merkaptopurin (Imurek'in aktif metaboliti) alan bireylerde azalmış TPMT aktivitesi ile sekonder lösemiler ve miyelodisplazi arasında olası bir ilişki olduğu bildirilmiştir. Bazı laboratuvarlar TPMT eksikliği için test sunmaktadır, ancak bu testlerin ciddi toksisite riski altındaki tüm hastaları tanımladığı gösterilmemiştir. Bu nedenle kan sayımlarının yakından izlenmesi hala gereklidir.

Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliği ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda Imurek uygulaması sırasında dikkatli olunması önerilir. Bu hastalarda dozajın azaltılmasına dikkat edilmeli ve hematolojik yanıt dikkatle izlenmelidir.

Lesch-Nyhan sendromu

Sınırlı kanıt, Imurek'in hipoksantin-guanin-fosforibosiltransferaz eksikliği (Lesch-Nyhan sendromu) olan hastalar için yararlı olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, bu hastalarda anormal metabolizma göz önüne alındığında, bu hastaların Imurek almasını tavsiye etmek ihtiyatlı değildir.

Doğurganlık üzerindeki etkiler

Imurek uygulamasını içeren böbrek nakli ile kronik böbrek yetmezliğinin giderilmesine, hem erkek hem de kadın nakli alıcılarında doğurganlığın artması eşlik etmiştir.

Mutajenite ve Kanserojenite

İmurek ile tedavi edilen hem erkek hem de kadın hastalarda kromozomal anormallikler gösterilmiştir. Bu anormalliklerin gelişiminde Imurek'in rolünü değerlendirmek zordur.

Zamanla kaybolan kromozomal anormallikler, Imurek ile tedavi edilen hastaların ilkbaharından itibaren lenfositlerde gösterilmiştir. Çok nadir durumlar dışında, Imurek ile tedavi edilen hastaların yavrularında açık bir fiziksel anormallik kanıtı gözlenmemiştir. İmurek ve uzun dalga ultraviyole ışığının, bir dizi bozukluk için Imurek ile tedavi edilen hastalarda sinerjistik bir klastojenik etkiye sahip olduğu gösterilmiştir.

İmmünsüpresif tedavi alan hastalar, lenfoproliferatif bozukluklar ve diğer maligniteler, özellikle cilt kanserleri (melanom ve melanom olmayan), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayanlar) ve uterus servikal kanseri in situ gelişme riski altındadır. Artan risk, immünosupresyonun derecesi ve süresi ile ilişkili görünmektedir. İmmünosupresyonun kesilmesinin lenfoproliferatif bozukluğun kısmi gerilemesini sağlayabileceği bildirilmiştir.

Bu nedenle, bazıları bildirilen ölümleri olan lenfoproliferatif bozukluklara yol açabileceğinden, çoklu immünosüpresanlar (tiyopurinler dahil) içeren bir tedavi rejimi dikkatle kullanılmalıdır. Eşzamanlı olarak verilen çoklu immünosüpresanların bir kombinasyonu, Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların riskini artırır.

Birden fazla immünosüpresif ajan alan hastalar aşırı immünosupresyon riski altında olabilir, bu nedenle bu tedavi en düşük etkili seviyede tutulmalıdır.

Cilt kanseri riski yüksek olan hastalarda olduğu gibi, güneş ışığına ve UV ışığına maruz kalma sınırlandırılmalı ve hastalar koruyucu giysiler giymeli ve yüksek koruma faktörüne sahip bir güneş koruyucu kullanmalıdır.

Makrofaj aktivasyon sendromu.

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), içinde gelişebilecek bilinen, hayatı tehdit eden bir hastalıktır

otoimmün rahatsızlıkları olan hastalar, özellikle inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ve potansiyel olarak Imurek kullanımı ile durumu geliştirmek için artan bir duyarlılık olabilir. MAS meydana gelirse veya şüphelenilirse, değerlendirme ve tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalı ve Imurek ile tedavi kesilmelidir. Doktorlar EBV ve sitomegalovirüs (CMV) gibi enfeksiyon semptomlarına dikkat etmelidir, çünkü bunlar MAS için tetikleyiciler olarak bilinir

Suçiçeği Zoster Virüsü Enfeksiyonu (ayrıca bkz. 4.8)

Suçiçeği zoster virüsü (VZV; suçiçeği ve herpes zoster) enfeksiyonu, immünosüpresanların uygulanması sırasında şiddetli hale gelebilir. Özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

İmmünsüpresanların uygulanmasına başlamadan önce, reçete yazan hastanın VZV öyküsü olup olmadığını kontrol etmelidir. Serolojik test önceki maruziyetin belirlenmesinde yararlı olabilir. Maruz kalma öyküsü olmayan hastalar, su çiçeği veya uçuk zosterli bireylerle temastan kaçınmalıdır.

Hasta VZV'ye maruz kalırsa, suçiçeği veya herpes zoster geliştiren hastalardan kaçınmak için özel dikkat gösterilmelidir ve suçiçeği-zoster immünoglobulin (VZIG) ile pasif aşılama düşünülebilir.

Hastaya VZV bulaşırsa, antiviral tedavi ve destekleyici bakım içerebilecek uygun önlemler alınmalıdır.

Enfeksiyonlar

Tek başına veya kortikosteroidler de dahil olmak üzere diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halinde 6-merkaptopurin ile tedavi edilen hastalar, şiddetli veya atipik enfeksiyon ve viral reaktivasyon dahil olmak üzere viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlara karşı artan duyarlılık göstermiştir. Bulaşıcı hastalık ve komplikasyonlar bu hastalarda tedavi edilmeyen hastalara göre daha şiddetli olabilir.

Tedaviye başlamadan önce suçiçeği zoster virüsüne maruz kalma veya enfeksiyonla birlikte düşünülmelidir. Gerekirse profilaktik tedavi dahil olmak üzere lokal kılavuzlar düşünülebilir.

Tedaviye başlamadan önce serolojik testler hepatit B ile ilgili olarak düşünülmelidir. Serolojik testlerle pozitif olduğu doğrulanan vakalar için profilaktik tedavi de dahil olmak üzere lokal kılavuzlar düşünülebilir. ALL için 6- merkaptopürin alan hastalarda nötropenik sepsis vakaları bildirilmiştir

NUDT15 varyantı olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar, geleneksel tiyopurin tedavisi dozlarından erken lökopeni ve alopesi gibi şiddetli 6-merkaptopurin toksisitesi için yüksek risk altındadır. Genellikle doz azaltmayı gerektirirler, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlar (bkz. 4.2).

NUDT15 c.415C> T sıklığı Doğu Asyalılarda yaklaşık% 10, Hispaniklerde% 4, Avrupalılarda% 0.2 ve Afrikalılarda% 0 etnik değişkenliğe sahiptir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Progresif Multifokal Lökoensefalopati (PML)

Diğer immünosüpresif ajanlarla Imurek alan hastalarda JC virüsünün neden olduğu fırsatçı bir enfeksiyon olan PML bildirilmiştir. İmmünsüpresif tedavi, PML'yi düşündüren ilk belirti veya semptomlarda ve tanı koymak için uygun değerlendirmede bırakılmalıdır.

Bilinen etkiye sahip yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün laktoz içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği veya glikoz-galaktoz malabsorpsiyonu problemleri olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

Yaşlılarda kullanın (bkz. Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği)

Imurek'in yaşlı hastalara uygulanması konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır. Mevcut veriler yaşlı hastalar arasında yan etki insidansının Imurek ile tedavi edilen diğer hastalardan daha yüksek olduğuna dair kanıt sunmasa da, kullanılan dozajların aralığın alt ucunda olması tavsiye edilir.

Hematolojik yanıtı izlemek ve idame dozajını klinik yanıt için gereken minimum seviyeye düşürmek için özellikle dikkat edilmelidir.

NUDT15 varyantı olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar şiddetli azatiyoprin toksisitesi için yüksek risk altındadır (bkz. 4.4) Bu hastalar genellikle doz azaltımı gerektirir; özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlar (bkz. 4.4). Azatiyoprin tedavisine başlamadan önce NUDT15 varyantlarının genotipik testi düşünülebilir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

İmurek, azatiyoprine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. 6-merkaptopürine (6-MP) karşı aşırı duyarlılık, reçete yazan kişiyi Imurek'e olası aşırı duyarlılığa karşı uyarmalıdır.

Gebe kalabilecek veya faydaya karşı risk konusunda dikkatli bir değerlendirme yapılmadan hamile kalması muhtemel hastalarda Imurek tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Özel Kullanım Uyarıları ve Gebelik ve Emzirme Önlemleri).

İzleme

Imurek kullanımında potansiyel tehlikeler vardır. Sadece hasta tedavi süresi boyunca toksik etkiler açısından yeterince izlenebiliyorsa reçete edilmelidir.

Tedavinin ilk 8 haftasında, yüksek dozaj kullanılırsa veya şiddetli böbrek ve / veya karaciğer bozukluğu varsa, trombositler dahil tam kan sayımlarının haftalık veya daha sık yapılması önerilmektedir. Kan sayım sıklığı tedavinin ilerleyen dönemlerinde azaltılabilir, ancak tam kan sayımlarının aylık olarak veya en azından 3 aydan uzun olmayan aralıklarla tekrarlanması önerilir.

Imurek alan hastalara herhangi bir enfeksiyon, beklenmedik morarma veya kanama veya kemik iliği depresyonunun diğer belirtilerini derhal bildirmeleri söylenmelidir.

Azatiyoprinin miyelosüpresif etkisine alışılmadık derecede duyarlı olabilen ve Imurek ile tedaviye başlandıktan sonra hızlı kemik iliği depresyonu geliştirmeye eğilimli olan tiyopurin metiltransferaz (TPMT) enziminde kalıtsal bir eksikliği olan bireyler vardır. Bu sorun, olsalazin, mesalazin veya sülfasalazin gibi TPMT'yi inhibe eden ilaçlarla birlikte uygulanarak daha da kötüleşebilir. Ayrıca, azalmış TPMT aktivitesinin, diğer sitotoksiklerle kombinasyon halinde 6-merkaptopürin (azatiyoprinin aktif metaboliti) alan bireylerde sekonder lösemi ve miyelodisplazi riskini arttırdığı bildirilmiştir.

NUDT15 varyantı olan hastalar

Kalıtsal mutasyona uğramış NUDT15 geni olan hastalar, geleneksel tiyopurin tedavisi dozlarından erken lökopeni ve alopesi gibi şiddetli azatiyoprin toksisitesi için yüksek risk altındadır. Genellikle doz azaltmayı gerektirirler, özellikle NUDT15 varyant homozigotları olanlar (bkz. 4.2). NUDT15 c.415C> T sıklığı Doğu Asyalılarda yaklaşık% 10, Hispaniklerde% 4, Avrupalılarda% 0.2 ve Afrikalılarda% 0 etnik değişkenliğe sahiptir. Her durumda, kan sayımlarının yakından izlenmesi gereklidir.

Böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği

İmurek toksisitesinin böbrek yetmezliği varlığında artabileceği öne sürülmüştür, ancak kontrollü çalışmalar bu öneriyi desteklememiştir. Bununla birlikte, kullanılan dozajların normal aralığın alt ucunda olması ve hematolojik yanıtın dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Hematolojik toksisite meydana gelirse dozaj daha da azaltılmalıdır.

Imurek'in hepatik disfonksiyonu olan hastalara uygulanması sırasında dikkatli olunmalıdır ve düzenli tam kan sayımı ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Bu gibi hastalarda Imurek metabolizması bozulabilir ve bu nedenle hepatik veya hematolojik toksisite meydana gelirse Imurek dozu azaltılmalıdır.

Sınırlı kanıt, Imurek'in hipoksantin-guanin-fosforibosiltransferaz eksikliği (Lesch-Nyhan sendromu) olan hastalar için yararlı olmadığını göstermektedir. Bu nedenle, bu hastalarda anormal metabolizma göz önüne alındığında, bu hastaların Imurek almasını tavsiye etmek ihtiyatlı değildir.

Mutajenite

İmurek ile tedavi edilen hem erkek hem de kadın hastalarda kromozomal anormallikler gösterilmiştir. Bu anormalliklerin gelişiminde Imurek'in rolünü değerlendirmek zordur.

Doğurganlık üzerindeki etkiler

Imurek uygulamasını içeren böbrek nakli ile kronik böbrek yetmezliğinin giderilmesine, hem erkek hem de kadın nakli alıcılarında doğurganlığın artması eşlik etmiştir.

Azatiyoprin dahil immünosüpresif tedavi alan hastalar, lenfoproliferatif bozukluklar ve diğer maligniteler, özellikle cilt kanserleri (melanom ve melanom olmayan), sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayan) ve uterus servikal kanseri in situ gelişme riski altındadır. Artan risk, immünosupresyonun derecesi ve süresi ile ilişkili görünmektedir. İmmünosupresyonun kesilmesinin lenfoproliferatif bozukluğun kısmi gerilemesini sağlayabileceği bildirilmiştir.

Bu nedenle, bazıları bildirilen ölümleri olan lenfoproliferatif bozukluklara yol açabileceğinden, çoklu immünosüpresanlar (tiyopurinler dahil) içeren bir tedavi rejimi dikkatle kullanılmalıdır. Eşzamanlı olarak verilen çoklu immünosüpresanların bir kombinasyonu, Epstein-Barr virüsü (EBV) ile ilişkili lenfoproliferatif bozuklukların riskini artırır.

Birden fazla immünosüpresif ajan alan hastalar aşırı immünosupresyon riski altında olabilir, bu nedenle bu tedavi en düşük etkili seviyede tutulmalıdır.

Makrofaj aktivasyon sendromu.

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS), otoimmün rahatsızlıkları olan hastalarda, özellikle inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ile gelişebilen bilinen, hayatı tehdit eden bir hastalıktır ve durumun kullanımı ile durumun geliştirilmesi için potansiyel olarak artan bir duyarlılık olabilir. azatiyoprin. MAS meydana gelirse veya şüphelenilirse, değerlendirme ve tedaviye mümkün olduğunca erken başlanmalı ve azatiyoprin tedavisi kesilmelidir. Doktorlar EBV ve sitomegalovirüs (CMV) gibi enfeksiyon semptomlarına dikkat etmelidir, çünkü bunlar MAS için tetikleyiciler olarak bilinir

Suçiçeği zoster virüsü (VZV; suçiçeği ve herpes zoster) enfeksiyonu, immünosüpresanların uygulanması sırasında şiddetli hale gelebilir. Özellikle aşağıdakilere dikkat edilmelidir:

İmmünsüpresanların uygulanmasına başlamadan önce, reçete yazan hastanın VZV öyküsü olup olmadığını kontrol etmelidir. Serolojik test önceki maruziyetin belirlenmesinde yararlı olabilir. Maruz kalma öyküsü olmayan hastalar, su çiçeği veya uçuk zosterli bireylerle temastan kaçınmalıdır. Hasta VZV'ye maruz kalırsa, suçiçeği veya herpes zoster geliştiren hastalardan kaçınmak için özel dikkat gösterilmelidir ve suçiçeği-zoster immünoglobulin (VZIG) ile pasif aşılama düşünülebilir.

Hastaya VZV bulaşırsa, antiviral tedavi ve destekleyici bakım içerebilecek uygun önlemler alınmalıdır.

Imurek'in sürüş performansı veya makine kullanma yeteneği üzerindeki etkisi hakkında veri yoktur. Bu faaliyetler üzerinde zararlı bir etki, ilacın farmakolojisinden tahmin edilemez.

Bilinmiyor.

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığını belirlemek için destek olarak kullanılabilecek modern bir klinik belge yoktur. İstenmeyen etkiler endikasyona bağlı olarak insidanslarında değişebilir. Frekansın sınıflandırılması için aşağıdaki kural kullanılmıştır:

Çok yaygın (> 1/10)

Yaygın (> 1/100 ila <1/10)

Yaygın olmayan (> 1 / 1,000 ila <1/100)

Seyrek (> 1 / 10.000 ila <1 / 1.000)

Çok seyrek (<1 / 10.000)

Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemiyor)

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Çok yaygın: diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde Imurek alan nakil hastalarında viral, mantar ve bakteriyel enfeksiyonlar

Yaygın olmayan: diğer hasta popülasyonlarında viral, fungal ve bakteriyel enfeksiyonlar, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, nötropeni ile ilişkili enfeksiyonlar

Çok nadir: Imurek'in diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde kullanılmasının ardından JC virüsü ile ilişkili PML vakaları bildirilmiştir.

İyi huylu ve malign neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Hodgkin dışı lenfomalar ve diğer maligniteler geliştirme riski, özellikle cilt kanserleri (melanomlar ve melanom olmayanlar) sarkomlar (Kaposi ve Kaposi olmayanlar) ve uterus serviks kanseri in situ, immünosüpresif ilaçlar alan hastalarda artar, özellikle agresif tedavi gören nakil alıcılarında ve bu tedavi en düşük etkili seviyelerde tutulmalıdır. İmmünsüprese romatoid artrit hastalarında genel popülasyona kıyasla Hodgkin dışı lenfoma gelişme riskinin en azından kısmen hastalığın kendisiyle ilişkili olduğu görülmektedir.

Akut miyeloid lösemi ve miyelodisplazi (bazıları kromozomal anormalliklerle ilişkili) nadir rapor edilmiştir.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: kemik iliği fonksiyonunun depresyonu; lökopeni

Yaygın: trombositopeni,

Yaygın olmayan: anemi

Seyrek: agranülositoz, pansitopeni, aplastik anemi, megaloblastik anemi, eritroid hipoplazi

İmurek, en sık lökopeni olarak ifade edilen, ancak bazen anemi ve trombositopeni ve nadiren agranülositoz, pansitopeni ve aplastik anemi olarak ifade edilen, genellikle geri dönüşümlü bir kemik iliği fonksiyon depresyonu ile ilişkili olabilir. Bunlar özellikle TPMT eksikliği ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar gibi miyelotoksisiteye yatkın hastalarda ve eşzamanlı allopurinol tedavisi alırken Imurek dozunu azaltmayan hastalarda görülür.

İmurek tedavisi ile ilişkili olarak ortalama korpüsküler hacim ve kırmızı hücre hemoglobin içeriğinde geri dönüşümlü, doza bağlı artışlar meydana gelmiştir. Megaloblastik kemik iliği değişiklikleri de gözlenmiştir, ancak şiddetli megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazi nadirdir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: aşırı duyarlılık reaksiyonları

Çok nadir: Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz

Aşırı duyarlılığın kendine özgü belirtileri gibi görünen birkaç farklı klinik sendrom, Imurek'in uygulanmasını takiben zaman zaman tanımlanmıştır. Klinik özellikler arasında genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, ishal, ateş, titreme, ekzantem, döküntü, vaskülit, kas ağrısı, artralji, hipotansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve kolestaz bulunur (bkz. Hepato-biliyer bozukluklar).

Birçok durumda, yeniden mücadele Imurek ile bir ilişkiyi doğruladı.

İmurek'in derhal geri çekilmesi ve gerektiğinde dolaşım desteği kurumu vakaların çoğunda iyileşmeye yol açmıştır.

Altta yatan diğer patoloji, bildirilen çok nadir ölümlere katkıda bulunmuştur.

Imurek'e aşırı duyarlılık reaksiyonunun ardından, Imurek'in sürekli uygulanmasının gerekliliği bireysel olarak dikkatle düşünülmelidir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok nadir: geri dönüşümlü pnömonit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: mide bulantısı

Imurek verildiğinde az sayıda hasta bulantı yaşar. Tabletler yemeklerden sonra uygulanarak rahatlamış gibi görünüyor.

Yaygın olmayan: pankreatit

Çok nadir: transplant popülasyonunda kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu, inflamatuar bağırsak hastalığı popülasyonunda şiddetli ishal bildirilmiştir

İmmünsüpresif tedavi alan nakil alıcılarında kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu gibi ciddi komplikasyonlar tanımlanmıştır. Bununla birlikte, etiyoloji açıkça belirlenmemiştir ve yüksek doz kortikosteroidler söz konusu olabilir. Enflamatuar bağırsak hastalığı nedeniyle Imurek ile tedavi edilen hastalarda yeniden mücadele ile tekrarlayan şiddetli ishal bildirilmiştir. Bu tür hastaları tedavi ederken semptomların alevlenmesinin ilaca bağlı olabileceği olasılığı akılda tutulmalıdır.

İmurek tedavisi gören hastaların küçük bir yüzdesinde, özellikle böbrek nakli hastalarında ve inflamatuar bağırsak hastalığı olduğu teşhis edilenlerde pankreatit bildirilmiştir. Yeniden mücadele bazen Imurek ile bir ilişkiyi doğrulasa da, pankreatitin belirli bir ilacın uygulanmasıyla ilişkilendirilmesinde zorluklar vardır.

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın olmayan: kolestaz ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma

Seyrek: hayatı tehdit eden hepatik hasar

Kolestaz ve karaciğer fonksiyonunun bozulması bazen Imurek tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir ve genellikle tedavinin kesilmesinde geri dönüşümlüdür. Bu, aşırı duyarlılık reaksiyonu semptomları ile ilişkili olabilir (bkz. Bağışıklık sistemi bozuklukları).

Imurek'in kronik uygulamasıyla ilişkili nadir, ancak hayatı tehdit eden hepatik hasar öncelikle nakil hastalarında tanımlanmıştır. Histolojik bulgular arasında sinüzoidal dilatasyon, peliosis hepatis, veno-oklüzif hastalık ve nodüler rejeneratif hiperplazi bulunur. Bazı durumlarda Imurek'in geri çekilmesi, karaciğer histolojisi ve semptomlarında geçici veya kalıcı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: alopesi

Saç dökülmesi, Imurek ve diğer immünosüpresif ajanlar alan hastalarda birkaç kez tanımlanmıştır. Birçok durumda, tedaviye devam edilmesine rağmen durum kendiliğinden düzeldi. Alopesi ve Imurek tedavisi arasındaki ilişki belirsizdir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Tıbbi ürünün yetkilendirilmesinden sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesine izin verir. Sağlık uzmanlarından şüpheli advers reaksiyonları Sarı Kart Şeması (www.mhra.gov.uk/yellowcard) aracılığıyla bildirmeleri istenir.

Bu ürün için, istenmeyen etkilerin sıklığını belirlemek için destek olarak kullanılabilecek modern bir klinik belge yoktur. İstenmeyen etkiler endikasyona bağlı olarak insidanslarında değişebilir. Frekansın sınıflandırılması için aşağıdaki kural kullanılmıştır: Çok yaygın,> 1/10; ortak,> 1/100 ve <1/10; nadir,> 1/1000 ve <1/100; nadir,> 1/1000 ve <1/1000; çok nadir, <1/1000.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

İmurek alan nakil hastaları diğer immünosüpresanlarla kombinasyon halinde.

Diğer endikasyonlar.

İyi huylu ve malign neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)

Hodgkin dışı lenfomalar ve diğer maligniteler geliştirme riski, özellikle cilt kanserleri (melanom ve melanom olmayanlar) sarkomlar, (Kaposi ve Kaposi olmayanlar) ve uterus serviks kanseri in situ, immünosüpresif ilaçlar alan hastalarda artar, özellikle agresif tedavi gören nakil alıcılarında ve bu tedavi en düşük etkili seviyelerde tutulmalıdır. İmmünsüprese romatoid artrit hastalarında genel popülasyona kıyasla Hodgkin dışı lenfoma gelişme riskinin en azından kısmen hastalığın kendisiyle ilişkili olduğu görülmektedir.

Akut miyeloid lösemi ve miyelodisplazi (bazıları kromazomal anormalliklerle ilişkili) nadir raporları vardır

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

İmurek, en sık lökopeni olarak ifade edilen, ancak bazen anemi ve trombositopeni olarak ve nadiren agranülositoz, pansitopeni ve aplastik anemi olarak ifade edilen, genellikle geri dönüşümlü bir kemik iliği fonksiyon depresyonu ile ilişkili olabilir. Bunlar özellikle TPMT eksikliği ve böbrek veya karaciğer yetmezliği olanlar gibi miyelotoksisiteye yatkın hastalarda ve eşzamanlı allopurinol tedavisi alırken Imurek dozunu azaltmayan hastalarda görülür.

İmurek tedavisi ile ilişkili olarak ortalama korpüsküler hacim ve kırmızı hücre hemoglobin içeriğinde geri dönüşümlü, doza bağlı artışlar meydana gelmiştir. Megaloblastik kemik iliği değişiklikleri de gözlenmiştir, ancak şiddetli megaloblastik anemi ve eritroid hipoplazi nadirdir.

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Tersinir pnömonit çok nadiren tanımlanmıştır.

Gastrointestinal hastalıklar

Imurek verildiğinde az sayıda hasta bulantı yaşar. Tabletler yemeklerden sonra uygulanarak rahatlamış gibi görünüyor.

İmmünsüpresif tedavi alan nakil alıcılarında kolit, divertikülit ve bağırsak perforasyonu gibi ciddi komplikasyonlar tanımlanmıştır. Bununla birlikte, etiyoloji açıkça belirlenmemiştir ve yüksek doz kortikosteroidler söz konusu olabilir. Enflamatuar bağırsak hastalığı nedeniyle Imurek ile tedavi edilen hastalarda yeniden meydan okuma ile tekrarlayan şiddetli ishal bildirilmiştir. Bu tür hastaları tedavi ederken semptomların alevlenmesinin ilaca bağlı olabileceği olasılığı akılda tutulmalıdır.

İmurek tedavisi gören hastaların küçük bir yüzdesinde, özellikle böbrek nakli hastalarında ve inflamatuar bağırsak hastalığı olduğu teşhis edilenlerde pankreatit bildirilmiştir. Pankreatitin belirli bir ilacın uygulanmasına ilişkin zorluklar vardır, ancak yeniden mücadele bazen Imurek ile bir ilişkiyi doğrulamıştır.

Hepato-biliyer hastalıklar

Kolestaz ve karaciğer fonksiyonunun bozulması bazen Imurek tedavisi ile ilişkili olarak bildirilmiştir ve genellikle tedavinin kesilmesinde geri dönüşümlüdür. Bu, aşırı duyarlılık reaksiyonunun semptomları ile ilişkili olabilir (bkz. Aşırı duyarlılık reaksiyonları).

Azatiyoprinin kronik uygulamasıyla ilişkili nadir, ancak hayatı tehdit eden hepatik hasar öncelikle nakil hastalarında tanımlanmıştır. Histolojik bulgular arasında sinüzoidal dilatasyon, peliosis hepatis, veno-oklüzif hastalık ve nodüler rejeneratif hiperplazi bulunur. Bazı durumlarda azatiyoprinin geri çekilmesi, karaciğer histolojisi ve semptomlarında geçici veya kalıcı bir iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Azatiyoprin ve diğer immünosüpresif ajanlar alan hastalarda saç dökülmesi çeşitli durumlarda tanımlanmıştır. Birçok durumda, tedaviye devam edilmesine rağmen durum kendiliğinden düzeldi. Alopesi ve azatiyoprin tedavisi arasındaki ilişki belirsizdir.

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Aşırı duyarlılığın kendine özgü belirtileri gibi görünen birkaç farklı klinik sendrom, Imurek'in uygulanmasını takiben zaman zaman tanımlanmıştır. Klinik özellikler arasında genel halsizlik, baş dönmesi, bulantı, kusma, ishal, ateş, titreme, ekzantem, döküntü, vaskülit, kas ağrısı, artralji, hipotansiyon, böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu ve kolestaz bulunur (bkz. Hepato-biliyer bozukluklar).

Birçok durumda, yeniden mücadele Imurek ile bir ilişkiyi doğruladı.

Azatiyoprin ve dolaşım desteği kurumunun derhal geri çekilmesi, vakaların çoğunda iyileşmeye yol açmıştır.

Altta yatan diğer patoloji, bildirilen çok nadir ölümlere katkıda bulunmuştur.

Imurek'e aşırı duyarlılık reaksiyonunun ardından, Imurek'in sürekli uygulanmasının gerekliliği bireysel olarak dikkatle düşünülmelidir.

Belirtiler ve işaretler

Açıklanamayan enfeksiyon, boğaz ülseri, morarma ve kanama, Imurek ile aşırı dozun ana belirtileridir ve 9 ila 14 gün sonra maksimum olabilen kemik iliği depresyonundan kaynaklanır. Bu belirtilerin, tek bir akut doz aşımından sonra değil, kronik doz aşımı sonrasında ortaya çıkması daha olasıdır. 7.5 g Imurek'in tek doz aşımını alan bir hastanın raporu var.

Bu aşırı dozun acil toksik etkileri bulantı, kusma ve ishal, ardından hafif lökopeni ve karaciğer fonksiyonunda hafif anormalliklerdi. İyileşme olaysızdı.

Tedavi

Spesifik bir antidot olmadığından, kan sayımları yakından izlenmeli ve gerekirse uygun kan nakli ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Aktif önlemler (aktif kömür kullanımı gibi), prosedür yutulduktan sonraki 60 dakika içinde gerçekleştirilemediği sürece Imurek doz aşımı durumunda etkili olmayabilir.

Daha fazla yönetim, klinik olarak belirtildiği gibi veya varsa ulusal zehir merkezi tarafından önerildiği gibi olmalıdır.

Imurek doz aşımı almış hastalarda diyalizin değeri bilinmemektedir, ancak Imurek kısmen diyaliz edilebilir.

Belirtiler ve işaretler

Açıklanamayan enfeksiyon, boğaz ülseri, morarma ve kanama, Imurek ile aşırı dozun ana belirtileridir ve 9 ila 14 gün sonra maksimum olabilen kemik iliği depresyonundan kaynaklanır. Bu belirtilerin, tek bir akut doz aşımından sonra değil, kronik doz aşımı sonrasında ortaya çıkması daha olasıdır. 7.5 g azatiyoprin doz aşımına uğrayan bir hasta hakkında bir rapor var. Bu aşırı dozun acil toksik etkileri bulantı, kusma ve ishal, ardından hafif lökopeni ve karaciğer fonksiyonunda hafif anormalliklerdi. İyileşme olaysızdı.

Tedavi

Spesifik bir antidot yoktur. Gastrik lavaj kullanılmıştır. Hematolojik izleme de dahil olmak üzere müteakip izleme, gelişebilecek olumsuz etkilerin hızlı bir şekilde tedavi edilmesini sağlamak için gereklidir. Azatiyoprin kısmen diyaliz edilebilir olmasına rağmen, aşırı dozda Imurek alan hastalarda diyalizin değeri bilinmemektedir.

Terapötik Grup ve ATC kodu: Antineoplastik ve İmmünsüpresif ajanlar: L04AX01

Etki şekli

Imurek, 6-merkaptopurin (6-MP) ön ilacıdır. 6-MP aktif değildir, ancak pürin antagonisti olarak işlev görür ve immünosupresyon için tiyoguanin nükleotidlere (TGN'ler) hücresel alım ve hücre içi anabolizma gerektirir. TGN'ler ve diğer metabolitler (ör. 6-metil-mekaptopürin ribonükleotitler) de novo pürin sentezini ve pürin nükleotid dönüşümlerini inhibe eder. TGN'ler ayrıca nükleik asitlere dahil edilir ve bu ilacın immünosüpresif etkilerine katkıda bulunur. Imurek'in diğer potansiyel mekanizmaları arasında nükleik asit biyosentezinde birçok yolun inhibisyonu, böylece bağışıklık tepkisinin belirlenmesi ve amplifikasyonunda yer alan hücrelerin çoğalmasının önlenmesi yer alır.

Bu mekanizmalar nedeniyle, Imurek'in terapötik etkisi sadece birkaç hafta veya ay tedaviden sonra görülebilir.

6-MP değil, Imurek metaboliti olan metilnitroimidazol parçasının aktivitesi açıkça tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, birkaç sistemde Imurek'in aktivitesini 6-MP'ye kıyasla değiştirdiği görülmektedir

Azatiyoprin, 6-merkaptopurinin (6-MP) bir imidazol türevidir. Hızla parçalanır in vivo 6-MP ve bir metilnitroimidazol parçasına. 6-MP hücre zarlarını kolayca geçer ve hücre içi olarak ana aktif nükleotid, tiyoinosinik asit içeren bir dizi pürin tiyoanalogu haline dönüştürülür. Dönüşüm oranı bir kişiden diğerine değişir. Nükleotitler hücre zarlarından geçmez ve bu nedenle vücut sıvılarında dolaşmazlar. Doğrudan verilip verilmediğine bakılmaksızın in vivo azatiyoprin, 6-MP esas olarak inaktif oksitlenmiş metabolit tiyourik asit olarak elimine edilir. Bu oksidasyon, allopurinol tarafından inhibe edilen bir enzim olan ksantin oksidaz tarafından gerçekleştirilir. Metilnitroimidazol parçasının aktivitesi açıkça tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, birkaç sistemde azatiyoprin aktivitesini 6-MP ile karşılaştırıldığında değiştirdiği görülmektedir. Azatiyoprin veya 6-MP'nin plazma konsantrasyonlarının belirlenmesi, bu bileşiklerin etkinliği veya toksisitesi açısından prognostik değerlere sahip değildir.

Kesin eylem modları açıklanmaya devam ederken, önerilen bazı mekanizmalar şunları içerir:

1. pürin antimetabolit görevi gören 6-MP'nin salınımı.

2. alkilasyon ile -SH gruplarının olası blokajı.

3. nükleik asit biyosentezinde birçok yolun inhibisyonu, böylece bağışıklık tepkisinin belirlenmesi ve amplifikasyonunda yer alan hücrelerin çoğalmasını önler.

4. pürin tiyo-analogların dahil edilmesiyle deoksiribonükleik aside (DNA) zarar.

Bu mekanizmalar nedeniyle, Imurek'in terapötik etkisi sadece birkaç hafta veya ay tedaviden sonra görülebilir.

Imurek'in üst gastrointestinal sistemden iyi emildiği görülmektedir.

Farelerde çalışmalar [³⁵S] -azatiyoprin, herhangi bir dokuda alışılmadık derecede büyük bir konsantrasyon göstermedi ve çok az vardı [³⁵S] - etiket beyinde bulundu.

Azatiyoprin ve 6-MP'nin plazma seviyeleri, Imurek'in terapötik etkinliği veya toksisitesi ile iyi bir korelasyon göstermez.

Imurek ve 6-mekaptopurinin plazma seviyeleri, Imurek'in terapötik etkinliği veya toksisitesi ile iyi bir korelasyon göstermez.

Emilim

Imurek'in emilimi eksik ve değişkendir. Imurek 50 mg uygulandıktan sonra 6-MP'nin medyan (aralık) mutlak biyoyararlanımı% 47'dir (% 27-80). Imurek'in emilim derecesi, mide, jejunum ve çekum dahil olmak üzere gastrointestinal sistem boyunca benzerdir. Bununla birlikte, Imurek uygulamasından sonra 6-MP emilim derecesi değişkendir ve emilim bölgeleri arasında farklılık gösterir, jejunumda en yüksek emilim derecesi, ardından mide ve sonra çekum gelir.

Imurek ile gıda etkisi çalışması olmamasına rağmen, Imurek ile ilgili 6-MP ile farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. 6-MP'nin ortalama göreceli biyoyararlanımı, bir gecede oruç tutarken gıda ve sütle uygulandıktan sonra yaklaşık% 26 daha düşüktü. 6-MP, ksantin oksidazın varlığı nedeniyle sütte stabil değildir (30 dakika içinde% 30 bozunma). Imurek, yiyecek veya sütten en az 1 saat önce veya 3 saat sonra uygulanmalıdır.

Dağıtım

Imurek'in kararlı durumundaki (Vdss) dağılım hacmi bilinmemektedir. 6-MP'nin ortalama (Â ± SD) görünen Vdss'si 0.9 (Â ± 0.8) L / kg'dır, ancak bu 6-MP vücutta temizlendiği için (ve sadece karaciğerde değil) hafife alınabilir.

Beyin omurilik sıvısında (BOS) 6-MP konsantrasyonları IV veya oral 6-MP uygulamasından sonra düşük veya ihmal edilebilir

Biyotransformasyon

guanosin monofosfat sentetaz (TGN'leri oluşturan GMPS) ve inosin trifosfat pirofosfataz (ITPase).

Imurek'in kendisi de aktif olabilen 8-hidroksi Imurek oluşturmak için aldehit oksidaz tarafından metabolize edilir.

Diğer yollardan oluşan çoklu aktif olmayan metabolitler de vardır.

Imurek metabolizması ile ilgili farklı enzim sistemlerini kodlayan genlerdeki polimorfizmlerin Imurek tedavisine olumsuz ilaç reaksiyonlarını tahmin edebileceğine dair kanıtlar vardır.

Tiyopurin S-Metil Transferaz (TPMT)

TPMT aktivitesi, kırmızı kan hücresi 6-MP'den türetilmiş tiyoguanin nükleotid konsantrasyonu ile ters ilişkilidir, daha yüksek tiyoguanin nükleotid konsantrasyonları, beyaz kan hücresi ve nötrofil sayısında daha fazla azalmaya neden olur. TPMT eksikliği olan bireyler çok yüksek sitotoksik tiyoguanin nükleotit konsantrasyonları geliştirir.

Genotipik test, bir hastanın alelik modelini belirleyebilir. Şu anda, 3 allelesâ € ”TPMT * 2, TPMT * 3A ve TPMT * 3Câ €”, TPMT aktivitesi düşük olan bireylerin yaklaşık% 95'ini oluşturmaktadır. Hastaların yaklaşık% 0.3'ünde (1: 300) TPMT geninin iki fonksiyonel olmayan aleli (homozigot eksikliği) vardır ve saptanabilir enzim aktivitesi çok azdır veya hiç yoktur. Hastaların yaklaşık% 10'unda düşük veya orta TPMT aktivitesine yol açan bir TPMT fonksiyonel olmayan alel (heterozigot) vardır ve bireylerin% 90'ında iki fonksiyonel alel ile normal TPMT aktivitesi vardır. TPMT aktivitesi çok yüksek olan yaklaşık% 2'lik bir grup da olabilir. Fenotipik test, kırmızı kan hücrelerinde tiyopurin nükleotitlerinin seviyesini veya TPMT aktivitesini belirler ve ayrıca bilgilendirici olabilir.

Eliminasyon

100 mg oral uygulamadan sonra ³⁵S-Imurek, radyoaktivitenin% 50'si 24 saat sonra idrarla ve% 12'si dışkıyla atılmıştır. İdrarda ana bileşik, aktif olmayan oksitlenmiş metabolit tiyourik asittir. % 2'den azı idrarda Imurek veya 6-MP olarak atılmıştır. Imurek, normal gönüllülerde toplam klerensi 3L / dakikadan fazla olan yüksek bir ekstraksiyon oranına sahiptir. Imurek'in renal klerensi veya yarılanma ömrü hakkında veri yoktur. 6-MP'nin renal klerensi ve 6-MP'nin yarı ömrü sırasıyla 191 mL / dak / m2 ve 0.9 saattir.

Özel Hasta Popülasyonları

Yaşlı insanlar

Yaşlılarda spesifik bir çalışma yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon - Kilolu çocuklar

ABD klinik çalışmasında, 18 çocuk (3 ila 14 yaş arası) eşit olarak iki gruba ayrıldı; 75. persentilin üstünde veya altında bir ağırlık / yükseklik oranı. Her çocuk 6-MP'lik idame tedavisi görüyordu ve dozaj vücut yüzey alanlarına göre hesaplandı. 75. persentilin üzerindeki grupta 6-MP'nin ortalama EAA'sı (0-∞), 75. persentilin altındaki gruba göre 2.4 kat daha düşüktü. Bu nedenle, aşırı kilolu olduğu düşünülen çocuklar, doz aralığının üst ucunda Imurek dozlarına ihtiyaç duyabilir ve tedaviye yanıtın yakından izlenmesi önerilir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Imurek ile yapılan çalışmalar, üremik hastalarda 6-MP farmakokinetiğinde böbrek nakli hastalarına göre fark göstermemiştir. Böbrek yetmezliğinde Imurek'in aktif metabolitleri hakkında çok az şey bilindiğinden, böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozajın azaltılmasına dikkat edilmelidir.

İmurek ve / veya metabolitleri hemodiyaliz ile elimine edilir, radyoaktif metabolitlerin yaklaşık% 45'i 8 saatlik diyaliz sırasında elimine edilir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Üç grup böbrek nakli hastasında Imurek ile bir çalışma yapıldı: karaciğer hastalığı olmayanlar, karaciğer yetmezliği olanlar (ancak siroz olmayanlar) ve karaciğer yetmezliği ve sirozu olanlar. Çalışma, karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ancak sirozu olmayan) 6-merkaptopürin maruziyetinin, karaciğer hastalığı olmayan hastalara göre karaciğer yetmezliği ve sirozu olan hastalarda 6 kat daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dozajın azaltılmasına dikkat edilmelidir.

Azatiyoprin oral uygulamayı takiben iyi emilir. Oral uygulamadan sonra [³⁵S] -azatiyoprin, maksimum plazma radyoaktivitesi 1-2 saatte ortaya çıkar ve 4-6 saatlik yarılanma ömrü ile bozunur. Bu, azatiyoprinin kendisinin yarı ömrünün bir tahmini değildir, ancak azatiyoprin plazmasından ve [³⁵S] - ilacın metabolitlerini içerir. Azatiyoprinin hızlı ve kapsamlı metabolizmasının bir sonucu olarak, plazmada ölçülen radyoaktivitenin sadece bir kısmı metabolize edilmemiş ilaçtan oluşur. Azatiyoprin ve 6-MP'nin plazma konsantrasyonunun, intravenöz azatiyoprin uygulamasını takiben belirlendiği çalışmalar, ortalama plazma T'yi tahmin etmiştir¹/₂ azatiyoprin 6-28 dakika ve ortalama plazma T aralığında olmalıdır¹/₂ 6-MP'nin i.v.'den 38-114 dakika sonra olması. ilacın uygulanması.

Azatiyoprin esas olarak idrarda 6-tiyourik ürik asit olarak atılır. 1-metil-4-nitro-5-tiyoimidazol ayrıca idrarda küçük bir boşaltım ürünü olarak tespit edilmiştir. Bu, azatiyoprin yerine, 6-MP ve 1-metil-4-nitro-5- (S-glutatiyonil) imidazol üretmek için nitroimidazol halkasının 5-pozisyonunda nükleofilik atak ile ayrıldığını gösterir. İlacın küçük bir kısmı S atomu ve pürin halkası arasında bölünebilir. Uygulanan azatiyoprin dozunun sadece küçük bir kısmı idrarda metabolize edilmeden atılır.

Teratojenisite

Organogenez süresi boyunca 5-15 mg / kg vücut ağırlığı / gün dozlarında Imurek kullanan hamile sıçanlarda, farelerde ve tavşanlarda yapılan çalışmalar, değişen derecelerde fetal anormallikler göstermiştir.

Teratojenisite, tavşanlarda vücut ağırlığı / gün 10 mg / kg idi.

Reçete yazan ile klinik ilgisi olan ek veri yoktur.

Uygulanamaz.

Bilinmiyor.

Tabletlerin sağlam kaplamalı kullanımıyla ilişkili risk yoktur. Bu durumda özel güvenlik önlemleri gerekmez.

Bununla birlikte, sitotoksik ajanlar, hemşirelerin tabletleri böldüğü veya ezdiği talimatlara tam olarak uymalıdır.

Fazla tıbbi ürünler ve kontamine cihazlar geçici olarak açıkça etiketlenmiş kaplarda saklanmalıdır. Kullanılmayan ürünler veya atık malzemeler yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

Imurek Enjeksiyonu ile ilgilenen sağlık profesyonelleri, sitotoksik ilaçların kullanımı ile ilgili yönergeleri izlemelidir (örneğin, Büyük Britanya Kraliyet İlaç Derneği Çalışma Grubu Cytotoksik İlaçların Taşınması Raporu, 1983).

Film kaplamasının sağlam olması koşuluyla, film kaplı Imurek Tabletlerin taşınması riski yoktur. Imurek Tabletleri bölünmemelidir ve kaplama sağlam olduğu sürece, bunları kullanırken ek önlem alınması gerekmez.