Arteo-LF

Arteo-eğer

Artemether, Lumefantrin

Arteo-LF akut komplike olmayan tedavi için endikedir Plasmodium falciparum yetişkinlerde, çocuklarda ve 5 kg ve üzeri bebeklerde sıtma.

Antimalaryal ajanların uygun kullanımı ile ilgili resmi rehberliğe dikkat edilmelidir.

Posoloji

35 kg ve üstü yetişkinler ve çocuklar

Yaş ve üzeri ve 35 kg vücut ağırlığı ve üzerinde hasta 12 yıl boyunca, bir dizi tedavi dört tablet 8 doz 24 tablet, yani toplam dört tablet ilk doz, ilk tanı sırasında verilen, 8, 24, 36, 48 ve 60 saat sonra verilen dört tablet beş doz daha izlemelidir aşağıdaki gibidir: 60 saatlik bir süre içinde verilen oluşmaktadır.

5 kg'dan 35 kg'a kadar olan çocuklar ve bebekler

Vücut ağırlığına bağlı olarak doz başına 1 ila 3 Tablet ile altı dozluk bir rejim önerilir:

5 ila 15 kg'dan az vücut ağırlığı: ilk tanı sırasında verilen bir tabletin ilk dozunu, 8, 24, 36, 48 ve 60 saat sonra verilen bir tabletin beş dozu takip etmelidir.

15 ila 25 kg'dan az vücut ağırlığı: ilk tanı sırasında verilen iki tabletin ilk dozunu, 8, 24, 36, 48 ve 60 saat sonra verilen iki tabletin beş dozu takip etmelidir.

25 ila 35 kg'dan az vücut ağırlığı: ilk tanı sırasında verilen üç tabletin ilk dozunu, 8, 24, 36, 48 ve 60 saat sonra verilen üç tabletin beş dozu takip etmelidir.

Uygulama yönü

Oral uygulama için tabletler.

Emilimi arttırmak için Arteo-LF yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır. Hastalar gıdaya tahammül edemezlerse, Arteo-LF su ile uygulanmalıdır, ancak sistemik maruz kalma azaltılabilir. İlacı aldıktan sonra 1 saat içinde kusan hastalar dozu tekrarlamalıdır.

Küçük çocuklara ve bebeklere uygulama için tablet/S ezilebilir.

Arteo-LF kontrendikedir:

- aktif maddelere veya bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı bilinen hastalar.

- DSÖ tanımına göre şiddetli sıtma hastaları*.

- sitokrom enzimi CYP2D6 (örneğin metoprolol, imipramin, amitriptilin, klomipramin) tarafından metabolize edilen herhangi bir ilacı alan hastalar.

- ailede ani ölüm öyküsü veya elektrokardiyogramlarda QTc aralığının konjenital uzaması veya QTc aralığını uzattığı bilinen başka bir klinik durumu olan hastalar.

- QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçları alan hastalar (proaritmik). Bu ilaçlar şunları içerir:

- IA ve III sınıflarının antiaritmikleri,

- nöroleptikler, antidepresanlar,

- aşağıdaki sınıfların bazı ajanları da dahil olmak üzere bazı antibiyotikler: makrolidler, florokinolonlar, imidazol ve triazol antifungal ajanlar,

- bazı yatıştırıcı olmayan antihistaminikler (terfenadin, astemizol),

- sisapride.

- flecainide

- semptomatik kardiyak aritmi öyküsü olan veya klinik olarak ilgili bradikardi veya konjestif kalp yetmezliği olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma eşlik eden hastalar.

- elektrolit dengesi bozukluğu olan hastalar, örneğin hipokalemi veya hipomagnezemi.

- rifampin, karbamazepin, fenitoin, St. John's wort gibi CYP3A4'ÜN güçlü indükleyicileri olan ilaçları alan hastalar (Hypericum perforatum).

(*Aşağıdaki klinik veya laboratuvar özelliklerinden bir veya daha fazlasının varlığı:

Klinik bulgu: secde, bilinç bozukluğu veya unarousable koma, beslenememe, derin nefes alma, solunum sıkıntısı( asidotik solunum), çoklu konvülsiyonlar, dolaşım çöküşü veya şok, pulmoner ödem (radyolojik), anormal kanama, klinik sarılık, hemoglobinüri

Laboratuvar testi: şiddetli normositik anemi, hemoglobuniüri, hipoglisemi, metabolik asidoz, böbrek yetmezliği, hiperlaktatemi, hiperparazitemi)

Arteo-LF, diğer uygun ve etkili antimalaryallerin mevcut olduğu durumlarda gebeliğin ilk üç ayında kullanılmamalıdır.

Arteo-LF, serebral sıtma vakaları veya pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği gibi diğer ciddi belirtiler de dahil olmak üzere ciddi sıtma tedavisi için değerlendirilmemiştir.

Güvenlik ve etkinlik ile ilgili sınırlı veriler nedeniyle, Arteo-LF, başka bir tedavi seçeneği olmadığı sürece başka bir antimalaryal ajan ile eşzamanlı olarak verilmemelidir.

Bir hasta Arteo-LF alırken kötüleşirse, sıtma için alternatif tedaviye gecikmeden başlanmalıdır. Bu gibi durumlarda, EKG'nin izlenmesi önerilir ve elektrolit bozukluklarını düzeltmek için adımlar atılmalıdır.

Daha önce Arteo-LF ile tedavi edilen hastalarda kinin uygulanırken lumefantrinin uzun eliminasyon yarı ömrü dikkate alınmalıdır.

Arteo-LF'DEN sonra kinin verilirse, EKG'nin yakından izlenmesi önerilir.

Mefloquine'den sonra Arteo-LF verilirse, gıda alımının yakından izlenmesi önerilir.

Daha önce halofantrin ile tedavi edilen hastalarda, Arteo-LF, son halofantrin dozundan bir aydan daha erken uygulanmamalıdır.

Arteo-LF endike değildir ve sıtmanın profilaksisi için değerlendirilmemiştir.

Arteo-LF, artemether, DHA ve/veya lumefantrin konsantrasyonlarının azalması, Arteo-LF'NİN antimalaryal etkinliğinin azalmasına neden olabileceğinden, anti-retroviral ilaçlar (ARTs) alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Diğer antimalaryaller gibi (örneğin halofantrin, kinin ve kinidin) Arteo-LF, QT uzamasına neden olma potansiyeline sahiptir.

Arteo-LF'Yİ, bazı ilaçların terapötik etkileri değiştirilebileceğinden, değişken inhibisyon paternleri, orta derecede indüksiyon veya CYP3A4 için rekabet gösteren ilaçlarla birleştirirken dikkatli olunması önerilir. CYP3A4 üzerinde karışık inhibitör/indüksiyon etkisi olan ilaçlar, özellikle HIV proteaz inhibitörleri ve nükleosid olmayan ters transkriptaz inhibitörleri gibi anti-retroviral ilaçlar Arteo-LF alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Arteo-LF'Yİ hormonal kontraseptiflerle birleştirirken dikkatli olunması önerilir. Arteo-LF hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir. Bu nedenle, oral, transdermal yama veya diğer sistemik hormonal kontraseptifleri kullanan hastalara yaklaşık bir ay boyunca hormonal olmayan ek bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Tedavi sırasında gıdaya karşı kalan hastalar, işe alım riski daha yüksek olabileceğinden yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmez

Özel çalışmalar bu grup hastalarda gerçekleştirilmiştir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin önemli bir renal atılımı yoktur ve klinik deneyim sınırlıdır. Böbrek yetmezliği olan hastalarda Arteo-LF kullanımı için doz ayarlaması önerilmemektedir. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalara Arteo-LF uygularken dikkatli olunması önerilir. Bu hastalarda EKG ve kan potasyum izlemesi önerilir.

Karaciğer yetmez

Özel çalışmalar bu grup hastalarda gerçekleştirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, artemether ve lumefantrine ve/veya metabolitlerine maruz kalmanın klinik olarak ilgili bir artışı göz ardı edilemez. Bu nedenle, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastaların dozajında dikkatli olunmalıdır. Bu hastalarda EKG ve kan potasyum izlemesi önerilir. Doz ayarlaması karaciğer yetmezliği hafif ve orta şiddette olan hastalar için tavsiye edilir.

Yaşlı insanlar

65 yaşın üzerindeki hastalarda dozajın genç erişkinlerden farklı olması gerektiğini gösteren hiçbir bilgi yoktur.

Yeni enfeksiyonlar

Sıtma endemik bir bölgedeki sınırlı sayıda hasta için veriler, yeni enfeksiyonların ikinci bir Arteo-LF seyri ile tedavi edilebileceğini göstermektedir. Kanserojenlik çalışma verilerinin yokluğunda ve klinik deneyim eksikliği nedeniyle, ikiden fazla Arteo-LF dersi önerilemez.

Arteo-LF alan hastalar, baş dönmesi veya yorgunluk/asteni olabileceği konusunda uyarılmalıdır, bu durumda araba kullanmamalı veya makine kullanmamalıdırlar.

Arteo-LF'NİN güvenliği, 3500'den fazla hasta ile 20 klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Klinik çalışmalarda 12 yaşın üzerindeki toplam 1810 yetişkin ve ergenin yanı sıra 12 yaş ve altındaki 1788 bebek ve çocuk Arteo-LF almıştır.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilen ADVERS REAKSİYONLAR, sistem organ sınıfına göre aşağıda listelenmiştir.

ADVERS REAKSİYONLAR, MedDRA frekans sözleşmesi kullanılarak frekans başlıkları altında sıralanır:

Çok yaygın (>1/10)

Ortak (>1/100 için <1/10)

Nadir (>1/1, 000 ila <1/100)

Nadir (>1/10, 000 ila <1/1, 000)

Çok nadir (<1/10, 000)

Bilinmiyor (mevcut verilerden tahmin edilemez).

Tablo 1 istemeyen etkilerin yoğunluğu

* : Bu ADVERS REAKSİYONLAR pazarlama sonrası deneyim sırasında bildirilmiştir. Kendiliğinden bildirilen bu olaylar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan geldiğinden, sıklıklarını tahmin etmek zordur.

Şüpheli advances'in raporları

Tıbbi ürünün onaylanmasından sonra şüpheli advers reaksiyonların bildirilmesi önemlidir. Tıbbi ürünün fayda / risk dengesinin sürekli izlenmesini sağlar. Sağlık profesyonellerinden sarı kart şeması ile şüpheli advers reaksiyonları bildirmeleri istenir (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

Doz aşımı şüphesi durumunda, EKG ve kan potasyum izlemesini içermesi gereken semptomatik ve destekleyici tedavi uygun şekilde verilmelidir.

Farmakoterapötik grup: antimalaryaller, kan schizontocide, ATC kodu: P01 BF01.

Farmakodinamik etkiler

Arteo-LF, sırasıyla 1:6 parça artemether ve lumefantrin sabit bir oranını içerir. Her iki bileşenin antiparaziter etkisinin yeri, hemoglobin parçalanması sırasında üretilen toksik bir ara madde olan hem'in toksik olmayan hemozoin, sıtma pigmentine dönüşümüne müdahale ettiği düşünülen sıtma parazitinin gıda vakuolüdür. Lumefantrinin polimerizasyon sürecine müdahale ettiği düşünülürken, artemether peroksit Köprüsü ve hem demir arasındaki etkileşimin bir sonucu olarak reaktif metabolitler üretir. Hem artemether hem de lumefantrin, sıtma paraziti içinde Nükleik asit ve protein sentezinin inhibisyonunu içeren ikincil bir etkiye sahiptir.

Akut karmaşık olmayan P. falciparum sıtması tedavisi

Arteo-LF tabletlerinin etkinliği, beş 6-doz rejimi çalışmasında ve 6-doz rejimini 4-doz rejimi ile karşılaştıran bir çalışmada akut, komplike olmayan sıtma (şiddetli sıtma belirtileri ve semptomları veya hayati organ disfonksiyonu kanıtı olmadan semptomatik P. falciparum sıtma olarak tanımlandı) tedavisi için değerlendirildi. Hastaların çoğunda başlangıç parazit yoğunluğu 500/ݼL - 200.000/ݼL (%0.01 ila %4 parazitemi) arasında değişmiştir. Tayland, Sahra altı Afrika, Avrupa ve Güney Amerika'da komplike olmayan sıtma ile sağlıklı, kısmen immün veya immün olmayan yetişkinlerde ve çocuklarda (>5 kg vücut ağırlığı) çalışmalar yapılmıştır.

Etkinlik bitiş noktaları şunlardan oluşuyordu:

- 28 günlük tedavi oranı, aseksüel parazitlerin klirensi olan hastaların oranı, 28. güne kadar işe alınmadan 7 GÜN içinde

- parazit temizleme süresi (PCT), ilk dozdan ilk toplamına kadar geçen süre olarak tanımlanır ve 48 saat daha devam eden aseksüel parazitin kaybolmaya devam etmesi

- ateş temizleme süresi (FCT), ilk dozdan ilk kez vücut sıcaklığının 37.5°C'nin altına düşmesine ve en az 48 saat daha 37.5°C'nin altında kalmasına kadar geçen süre olarak tanımlanır (sadece başlangıçta >37.5°C sıcaklığa sahip hastalar için)

Değiştirilmiş tedavi niyeti (mıtt) popülasyonu, en az bir doz çalışma ilacı alan sıtma tanısı onayı olan tüm hastaları içerir. Değerlendirilebilir hastalar genellikle 7. ve 28. günde parazitolojik değerlendirme yapılan veya 28. günde tedavi başarısızlığı yaşayan hastalardır. Sonuçlar aşağıdaki tabloda sunulmuştur:

Tablo 2 klinik etkinlik sonuçları

¹ Kan smear mikroskobuna dayalı etkinlik kür oranı

² mİTT nüfus

³ Sadece başlangıçta vücut ısısı >37.5°C olan hastalar için

⁴60 saat boyunca sadece 6 doz rejimi grup verileri sunulmuştur

^BT - Arteo-LF tabletleri ezilmiş tabletler olarak uygulanır

^DT - Arteo-LF dağılabilir tabletler

Arteo-LF, Aşağıdakilere bağlı sıtma tedavisi için endike değildir ve değerlendirilmemiştir P. vivax, P. malariae. kgm veya P. ovale, klinik çalışmalarda bazı hastalar ile birlikte enfeksiyon olmasına rağmen P. falciparum ve P. vivax başlangıçta. Arteo-LF kan aşamalarına karşı aktiftir Plasmodium vivax, ancak hipnozoitlere karşı aktif değildir.

Pediatrik nüfus

İki çalışma yapılmıştır

Çalışma A2403, Afrika'da 2 ay ila 9 yaş arası 310 bebek ve çocukta, 5 kg ila 25 kg ağırlığında, aksiller sıcaklık >37.5°C ile gerçekleştirildi.28 günlük tedavi oranı (PCR düzeltildi), medyan parazit klirensi süresi (PCT) ve ateş klirensi süresi (FCT) sonuçları aşağıdaki tablo 3'te bildirilmiştir.

Çalışma B2303, Afrika'da 3 aydan 12 yıla kadar, 5 kg ila <35 kg ağırlığında, ateş (>37.5°C aksiller veya >38°C rektal) veya önceki 24 saatte ateş öyküsü olan 452 bebek ve çocukta yapıldı. Bu çalışma ezilmiş tabletleri ve dağılabilir tabletleri karşılaştırmıştır. Ezilmiş tabletler için 28 günlük kür oranı (PCR düzeltilmiş), medyan parazit klirensi süresi (PCT) ve ateş klirensi süresi (FCT) sonuçları aşağıdaki tablo 3'te bildirilmiştir.

Tablo 3 pediatrik çalışmalar için ağrı klinik etkinlik

¹ mİTT nüfus

2 Kan smear mikroskobuna dayalı etkinlik kürleme oranı

^BT Arteo-LF tabletleri ezilmiş tabletler olarak uygulanır

QT / QTc uzaması:

Yetişkinler ve sıtmalı çocuklar

QT riski hakkında daha fazla bilgi için/

Sağlıklı yetişkinler

Plasebo ve moksifloksasin kontrol grubu (grup başına n=42) içeren sağlıklı bir yetişkin gönüllü paralel grup çalışmasında, altı doz Arteo-LF rejiminin uygulanması Qtcf'nin uzaması ile ilişkiliydi. İlk dozdan 68, 72, 96 ve 108 saat sonra taban çizgisinden ortalama değişiklikler 7 idi.45, 7.29, 6.12 ve 6.Sırasıyla 84 msec. İlk dozdan 156 ve 168 saat sonra, QTcF için başlangıçtaki değişikliklerin sıfırdan farkı yoktu. Hiçbir denek taban çizgisinden > 30 msec'lik bir artışa veya >500 msec'ye mutlak bir artışa sahip değildi. Moksifloksasin kontrolü, tek dozdan 12 saat sonra plaseboya kıyasla QTcF artışı ile ilişkiliydi ve 14 dozdan 1 saat sonra maksimum değişiklik oldu.1 msecname

Klinik çalışmalara dahil edilen yetişkin/ergen popülasyonunda, Arteo-LF alan 8 hasta (%0.8) bir QTcB >500 msec ve 3 hasta (%0.4) bir QTcF >500 msec yaşadı. Hastaların %36'sında QTcF aralığının >30 msec uzaması gözlendi.

6 doz rejimi olan çocuklarda yapılan klinik çalışmalarda, hiçbir hastada başlangıç sonrası QTcF > 500 msec, %29.4'ünde başlangıçtan >30 msec ve %5.1 >60 msec'ye kadar QTcF artışı yoktu. 6 doz rejimine sahip erişkinlerde ve ergenlerde yapılan klinik çalışmalarda, hastaların %0.2'sinde >500 msec'lik başlangıç sonrası QTcF uzaması, hastaların %33.9'unda >30 msec'den QTcF artışı ve hastaların %6.2'sinde >60 msec bildirilmiştir.

Klinik çalışmalara dahil edilen bebek / çocuk popülasyonunda, 3 hasta (%0.2) QTcB >500 msec yaşadı. Hiçbir hastada QTcF > 500 msec yoktu. 5-10 kg ağırlığındaki çocukların %34'ünde, 10-15 kg ağırlığındaki çocukların %31'inde ve 15-25 kg ağırlığındaki çocukların %24'ünde ve 25-35 kg ağırlığındaki çocukların %32'sinde QTcF aralıklarının >30 msec uzaması gözlenmiştir.

Arteo-LF'NİN farmakokinetik karakterizasyonu, intravenöz bir formülasyonun olmaması ve artemether ve lumefantrin plazma konsantrasyonlarının ve türetilmiş farmakokinetik parametrelerin (AUC, Cmax) çok yüksek ve Konu içi değişkenliği ile sınırlıdır.

Emilme

Artemether oldukça hızlı bir şekilde emilir ve artemether'in aktif metaboliti olan dihidroartemisinin, dozlamadan yaklaşık 2 saat sonra ulaşılan her iki bileşiğin pik plazma konsantrasyonları ile sistemik dolaşımda hızla ortaya çıkar. Artemether'in ortalama Cmax ve AUC değerleri 60 arasında değişmekteydi.Tek doz Arteo-LF, 80 mg artemether/480 mg lumefantrin sonrası beslenen sağlıklı erişkinlerde sırasıyla 0-104 ng/mL ve 146-338 ng·h / mL. Dihidroartemisinin ortalama Cmax ve AUC değerleri 49 arasında değişmiştir.Sırasıyla 7-14 ng·mL ve 169-308 ng * h / mL. Yüksek derecede lipofilik bir bileşik olan lumefantrinin emilimi, pik plazma konsantrasyonu (ortalama 5 Saat) ile 2 saate kadar bir gecikme süresinden sonra başlar.10-9.80 Aµg / mL) dozlamadan yaklaşık 6-8 saat sonra. Lumefantrinin ortalama AUC değerleri 108 ile 243 Μga * h / mL arasında değişmekteydi. Gıda, hem artemether hem de lumefantrinin emilimini arttırır: sağlıklı gönüllülerde, artemether'in nispi biyoyararlanımı, Arteo-LF'NİN yüksek yağlı bir yemekten sonra alındığı oruç koşullarına kıyasla iki kattan fazla ve lumefantrininki on altı kat artmıştır

Yiyeceklerin sıtmalı hastalarda lumefantrin emilimini arttırdığı da gösterilmiştir, ancak daha az ölçüde (yaklaşık iki kat), muhtemelen akut hasta hastalar tarafından yutulan gıdaların daha düşük yağ içeriğinden kaynaklanmaktadır. Gıda etkileşimi verileri, oruç koşullarında lumefantrin emiliminin çok zayıf olduğunu göstermektedir (yüksek yağlı bir yemekten sonra %100 emilim varsayarsak, oruç koşullarında emilen miktar dozun <%10'u olacaktır). Bu nedenle hastalar, yiyecekleri tolere edebildikleri anda ilacı normal bir diyetle almaya teşvik edilmelidir.

Dağıt

Artemether ve lumefantrin her ikisi de insan serum proteinlerine yüksek oranda bağlıdır in vitro (Sırasıyla %95.4 ve %99.7). Dihidroartemisinin ayrıca insan serum proteinlerine (%47-76) bağlanır.

Biyotransformasyon

Artemether hızlı ve kapsamlı bir şekilde metabolize edilir (önemli ilk geçiş metabolizması) in vitro ve insanlarda. İnsan karaciğer mikrozomları, esas olarak CYP3A4/5 izoenzimi yoluyla artemeteri biyolojik olarak aktif ana metabolit dihidroartemisinin (demetilasyon) metabolize eder. Bu metabolit insanlarda da tespit edilmiştir in vivo.

Dihidroartemisinin ayrıca inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Yetişkinlerde artemether'in farmakokinetiği zamana bağlıdır.

Lumefantrin, insan karaciğer mikrozomlarında esas olarak CYP3A4 ile n-debutile edilir. İn vivo hayvanlarda (köpekler ve sıçanlar), lumefantrinin glukuronidasyonu doğrudan ve oksidatif biyotransformasyondan sonra gerçekleşir. İnsanlarda, lumefantrine maruz kalma, bileşiğin yavaş eliminasyonu ile tutarlı olarak, 3 günlük tedavi süresi boyunca arteo-LF'NİN tekrar tekrar uygulanmasıyla artar. Metabolit desbutil-lumefantrine sistemik maruz kalma, bunun için in vitro antiparaziter etki, ana ilaca maruz kalmanın %1'inden daha az olan lumefantrininkinden 5 ila 8 kat daha yüksektir. Desbutil-lumefantrin verileri özellikle bir Afrika popülasyonu için mevcut değildir. İn vitro, lumefantrin, terapötik plazma konsantrasyonlarında cyp2d6'nın aktivitesini önemli ölçüde inhibe eder.

Eleme_name

Artemether ve dihidroartemisinin, yaklaşık 2 saatlik bir terminal yarı ömrü ile plazmadan hızla temizlenir. Lumefantrin, 2 ila 6 günlük bir eliminasyon yarı ömrü ile çok yavaş bir şekilde elimine edilir. Cinsiyet ve kilo gibi demografik özelliklerin Arteo-LF'NİN farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığı görülmektedir.

İnsanlar için sınırlı idrar atılımı verileri mevcuttur. 16 sağlıklı gönüllüde, Arteo-LF uygulandıktan sonra idrarda ne lumefantrin ne de artemether bulundu ve sadece dihidroartemisinin izleri tespit edildi (dihidroartemisinin idrar atılımı artemether dozunun %0.01'inden azdı).

Hayvanlarda (sıçanlar ve Köpekler), hızlı ve kapsamlı ilk geçiş metabolizması nedeniyle dışkı ve idrarda değişmemiş artemeter saptanmadı, ancak dışkı, safra ve idrarda çok sayıda metabolit (kısmen tanımlanmış) tespit edildi. Lumefantrin dışkıda değişmeden ve sadece idrarda izlerle atıldı. Safra/dışkıda lumefantrin metabolitleri elimine edildi.

Doz orantısı

Spesifik doz orantılılığı çalışmaları yapılmamıştır. Sınırlı veriler, Arteo-LF dozunu iki katına çıkarırken lumefantrine sistemik maruziyetin doz orantılı bir artışını göstermektedir. Artemether için kesin bir veri mevcut değildir.

Hematokrit / genetik çalışmalar

Lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin sistemik maruziyeti, Arteo-LF'NİN sağlıklı yetişkinlerde dağılabilir tabletler ve ezilmiş tabletler olarak uygulanmasından sonra benzerdi.

Lumefantrine sistemik Maruz Kalma, sağlıklı erişkinlerde Arteo-LF dağılabilir tabletlerin ve bozulmamış tabletlerin uygulanmasından sonra benzerdi. Bununla birlikte, artemether ve dihidroartemisinin maruziyeti, dağılabilir için bozulmamış tablete göre anlamlı derecede düşüktü (%20-35). Bu bulgular, Pediatrik popülasyonda dağılabilir tabletlerin kullanımı için klinik olarak uygun olarak kabul edilmez, çünkü bu popülasyonda Arteo-LF dağılabilir tabletlerin yeterli etkinliği gösterilmiştir. Dağılabilir tablet yetişkinlerde kullanılması tavsiye edilmez.

Yaşlı insanlar

Yaşlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Bununla birlikte, 65 yaşın üzerindeki hastalarda dozajın genç erişkinlerden farklı olması gerektiğini gösteren hiçbir bilgi yoktur.

Pediatrik nüfus

Pediatrik sıtma hastalarında, artemether'in ortalama Cmax (CV%) (Arteo-LF'NİN ilk dozundan sonra gözlendi) 223 (139%), 198 (90%) 5-<15, 15-<25 ve 25-<35 kg vücut ağırlığı grupları için 174 ng/mL (%83), yetişkin sıtma hastalarında 186 ng/mL (%67) ile karşılaştırıldığında. Dha'nın ilişkili ortalama Cmax değeri 54 idi.7 (108%), 79.8 (101%) ve 65.Yetişkin sıtma hastalarında 101 ng/mL (%57) ile karşılaştırıldığında sırasıyla 3 ng/mL (%36) . Vücut ağırlığı 5-<15, 15-<25 ve 25-<35 kg gruplarında pediatrik sıtma hastaları için lumefantrin AUC (popülasyon ortalaması, altı Arteo-LF dozunu kapsayan) 577, 699 ve 1150 Aµg-h/mL idi. yetişkin sıtma hastalarında ortalama AUC 758 Aµg-h/mL (%87) ile karşılaştırıldığında. Çocuklarda artemether ve lumefantrinin eliminasyon yarı ömürleri bilinmemektedir

Karaciğer ve böbrek yetmez

Karaciğer veya böbrek yetmezliği olan hastalarda veya yaşlı hastalarda spesifik farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda hem artemether hem de lumefantrinin primer klirens mekanizması etkilenebilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, artemether ve lumefantrine ve/veya metabolitlerine maruz kalmada klinik olarak anlamlı bir artış göz ardı edilemez. Bu nedenle, ciddi karaciğer yetmezliği olan hastaların dozajında dikkatli olunmalıdır. Lumefantrin, artemether ve dihidroartemisinin renal atılımının olmadığını veya önemsiz olduğunu gösteren 16 sağlıklı denekte farmakokinetik verilere dayanarak, böbrek yetmezliği olan hastalarda Arteo-LF kullanımı için doz ayarlaması önerilmemektedir

antimalaryaller, kan schizontocide, ATC kodu: P01 BF01.

Genel toksisite

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalarında gözlenen ana değişiklikler, duyarlı sekonder hematopoezin eşlik ettiği eritrositler üzerindeki beklenen farmakolojik etki ile ilişkiliydi.

Nörotoksisite

Köpeklerde ve sıçanlarda yapılan çalışmalar, artemether'in intramüsküler enjeksiyonlarının beyin lezyonlarına yol açtığını göstermiştir. Esas olarak beyin sapı çekirdeklerinde gözlenen değişiklikler arasında kromatoliz, eozinofilik sitoplazmik granülasyon, sferoidler, apoptoz ve karanlık nöronlar bulunur. Lezyonlar en az 7 gün boyunca dozlanan sıçanlarda ve en az 8 gün boyunca köpeklerde gözlendi, ancak daha kısa intramüsküler tedavi kurslarından sonra veya oral dozdan sonra lezyonlar gözlenmedi. Gözlenen etki seviyesinde 7 günlük dozlamadan sonra tahmini artemether 24 h AUC, insanlarda tahmini artemether 24 h AUC'DEN yaklaşık 7 kat daha büyük veya daha fazladır. İşitme eşiği, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak en yüksek artemether klinik dozunun (160 mg/gün) yaklaşık 29 katı bir dozda köpeklere oral artemether uygulaması ile 20 db'de etkilendi. 6 doz rejiminin çalışmalarındaki sinir sistemi bozukluğu advers olaylarının çoğu hafif yoğunluktaydı ve çalışmanın sonunda çözüldü

Mutajenit

Artemether ve lumefantrine dayalı genotoksik / klastojenik değildi in vitro ve in vivo test.

Kanserojenlik

Kanserojenlik çalışmaları yapılmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmaları

Artemisinin bir türevi olan artemether ile yapılan sıçan ve tavşan üreme toksisitesi çalışmalarında embriyotoksisite gözlenmiştir. Artemisinin embriyotoksik olduğu bilinmektedir. Tek başına lumefantrin, sıçanlarda ve tavşanlarda 1000 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda üreme veya gelişme toksisitesi belirtisi göstermedi; bu dozlar, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak günlük insan dozundan en az 10 kat daha yüksektir.

Artemether ile yapılan üreme toksisitesi çalışmaları: lumefantrin kombinasyonu maternal toksisiteye ve sıçanlarda ve tavşanlarda implantasyon sonrası kaybın artmasına neden oldu.

Artemether, sıçanlarda ve tavşanlarda implantasyon sonrası kayıp ve teratojenitede (düşük kardiyovasküler ve iskelet malformasyonları insidansı olarak karakterize) artışa neden olmuştur. Sıçandaki embriyotoksik artemether dozu, AUC'YE dayalı insanlarda elde edilenlere benzer artemether ve dihidroartemisinin maruziyetlerini verir.

Doğurganlık

Artemether-lumefantrin uygulaması değişmiş sperm motilitesi, anormal sperm, azalmış epididimal sperm sayısı, artmış testis ağırlığı ve embriyotoksisite verdi, diğer üreme etkileri (azalmış implantlar ve canlı embriyolar, artmış preimplantasyon kaybı) da gözlendi. Doğurganlık için olumsuz etki düzeyi 300 mg/kg / gün idi. İnsanlarda bu bulgunun önemi bilinmemektedir.

Juvenil toksisite çalışmaları

Bir çalışma, jüvenil sıçanlarda oral artemeterin nörotoksisitesini araştırdı. Mortalite, klinik bulgular ve vücut ağırlığı parametrelerinde azalma en önemlisi genç sıçanlarda meydana geldi. Belirtilen sistemik toksisiteye rağmen, yapılan fonksiyonel testlerin hiçbirinde artemether'in etkisi yoktu ve Juvenil sıçanlarda doğrudan nörotoksik etki kanıtı yoktu.

Çok genç hayvanlar, artemeter'in toksik etkisine yetişkin hayvanlardan daha duyarlıdır. Yetişkin hayvanlara kıyasla biraz daha yaşlı hayvanlarda duyarlılıkta bir fark yoktur. Klinik çalışmalar, 5 kg ve üzeri ağırlıktaki hastalarda artemether ve lumefantrin uygulamasının güvenliğini sağlamıştır.

Kardiyovaskülergüvenlikfarmakolojisi

Köpeklerde >600 mg/kg/gün dozlarında toksisite çalışmalarında, QTc aralığının uzamasına dair bazı kanıtlar vardı (hesaplanan serbest Cmax kullanılarak artemether için 1.3 kat ila 2.2 kat güvenlik marjı), insanda kullanım için tasarlanandan daha yüksek dozlarda. İn vitro hERG analizleri, artemether ve dihidroartemisinin için >100 güvenlik marjı gösterdi. HERG IC₅₀ lumefantrin için 8.1 µm ve desbutil metaboliti için 5.5 µm idi.

Mevcut klinik olmayan verilere dayanarak, insanda QTc uzaması potansiyeli indirgenemez.4 ve 5.1.

Uygulanamaz.

Çocukların ve bebeklerin tedavisi için 24 tabletlik bir paket reçete edilmelidir. Doktor ve eczacı, ebeveyn veya bakıcıya çocuklarının pozolojisi hakkında talimat vermeli ve tam tedavi için değişken sayıda tablet (çocuğun vücut ağırlığına bağlı olarak) talep edilmelidir. Bu nedenle, tüm paket kullanılamaz. Başarılı bir tedaviden sonra kalan tabletler atılmalı veya eczacıya iade edilmelidir.