Budeprion XL

Budeprion XL с

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) 150 мг, от белого до не совсем белого цвета, круглые, таблетки с надписью “А101”. Они поставляются следующим образом:

Бутылки по 30 НДК # 0093-5350-56
Бутылки по 500 НДК # 0093-5350-05

Хранить при температуре от 20 ° до 25 ° C (от 68° до 77°F).

* Следующие товарные знаки являются зарегистрированными товарными знаками соответствующих производителей: ZYBAN® , WELLBUTRIN® и WELLBUTRIN SR® /GlaxoSmithKline.
Производитель: Anchen Pharmaceuticals Inc., Irvine, CA 92618. Изготовлено для: Teva Pharmaceuticals USA, Sellersville, PA 18960. Rev. B 8/2007. Дата пересмотра FDA: n/a

Тяжелое депрессивное расстройство

BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) показан для лечения большого депрессивного расстройства. Эффективность бупропиона в лечении крупного депрессивного эпизода была установлена в двух 4-недельных контролируемых исследованиях стационарных пациентов и в одном 6-недельном контролируемом исследовании амбулаторных пациентов, диагнозы которых наиболее близко соответствовали категории Крупной депрессии Диагностического и статистического руководства APA (DSM) (см. Клинические испытания).

Большой депрессивный эпизод (ДСМ-IV), которая подразумевает наличие 1) подавленное настроение или 2) потеря интереса и удовольствия, кроме того, не менее 5 из следующих симптомы присутствуют в течение тех же 2 недель и представляют собой изменения от предыдущих функционирования: подавленное настроение, заметно поубавилось интереса или удовольствия в обычной деятельности, значительные изменения веса и/или аппетита, бессонницей или повышенная сонливость, психомоторное возбуждение или заторможенность, повышенная утомляемость, чувство вины или никчемности, замедленного мышления или ослабленной концентрации, попытки самоубийства или суицидальных мыслей.

Эффективность бупропиона в поддержании антидепрессивного ответа в течение 44 недель после 8 недель острого лечения была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением (см. Клинический ИспытанияТем не менее, врач, который решает использовать BUDEPRION XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) в течение длительных периодов следует периодически переоценивать долгосрочную полезность препарата для конкретного пациента.

Общие Рекомендации По Дозированию

Особенно важно назначать БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) таким образом , чтобы максимально снизить риск судорог (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Постепенное увеличение дозы также важно для минимизации возбуждения, двигательного беспокойства и бессонницы, часто наблюдаемых в первые дни лечения. При необходимости эти эффекты могут быть устранены путем временного снижения дозы или кратковременного введения промежуточного или длительного седативного снотворного.. Седативное снотворное обычно не требуется после первой недели лечения. Бессонница также может быть сведена к минимуму, если избегать приема перед сном. Если неприятные, неблагоприятные последствия супервент, эскалация дозы должна быть остановлена. БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) следует проглатывать целиком, а не дробить, делить или жевать. BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) могут быть принято без учета питание

Тяжелое депрессивное расстройство

Первичная Обработка

Обычная взрослая целевая доза БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) составляет 300 мг/сут, назначаемая один раз в день утром. Дозирование препарата БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует начинать с 150 мг/сут в виде разовой суточной дозы утром. Если начальная доза 150 мг адекватно переносится, то увеличение целевой дозы до 300 мг/сут, назначаемой один раз в день, может быть произведено уже на 4-й день приема. Там должен быть интервал не менее 24 часа между последовательными дозами.

Увеличение дозы Выше 300 мг/сут

Как и другие антидепрессанты, полного антидепрессивного эффекта BUDEPRION XL™ может не проявляться до 4 недель лечения или дольше. Увеличение дозы до максимальной 450 мг/сут, назначаемой в виде разовой дозы, может быть рассмотрено для пациентов, у которых не отмечается клинического улучшения после нескольких недель лечения в дозе 300 мг/сут.

Лечение

Общепризнано, что острые эпизоды депрессии требуют нескольких месяцев или дольше длительной фармакологической терапии после ответа на острый приступ. эпизод. Неизвестно, идентична ли доза БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида), необходимая для поддерживающего лечения, дозе, необходимой для достижения первоначального ответа. Пациенты должны периодически подвергаться переоценке с целью определения необходимости поддерживающей терапии и соответствующей дозы для такого лечения.

Переключение пациентов с таблеток Бупропиона гидрохлорида или с Бупропиона Таблетки с замедленным высвобождением гидрохлорида

При переходе пациентов с таблеток бупропиона гидрохлорид в BUDEPRION XL с™ или от таблеток с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида до БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) , по возможности дайте ту же общую суточную дозу. Пациенты, которые в настоящее время проходят лечение таблетками бупропиона гидрохлорида по 300 мг/сут (например, 100 мг 3 раза в день) может быть переключен на БУДЕПРИОН XL (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) ™ 300 мг один раз в день. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение таблетками с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида в дозе 300 мг/сут (например, 150 мг два раза в день), могут быть переведены на БУДЕПРИОН XL™ 300 мг один раз в день

Коррекция дозы для Пациентов С Нарушением функции Печени

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки пролонгированного действия бупропиона гидрохлорида) следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У этих пациентов доза не должна превышать 150 мг через день . БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (включая легкий и умеренный цирроз печени), а также следует рассмотреть возможность снижения частоты и/или дозы у пациентов с легким и умеренным циррозом печени. (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

Коррекция дозы для Пациентов С Нарушением Функции Почек

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью , а также следует рассмотреть возможность снижения частоты и/или дозы (см. КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) противопоказан пациентам с судорожным расстройством.

БУДЕПРИОН XL™ противопоказан пациентам, получающим ЗИБАН® или таблетки с замедленным высвобождением бупропиона гидрохлорида, препарат с немедленным высвобождением ВЕЛЛБУТРИНА® или бупропиона гидрохлорида, препарат с замедленным высвобождением ВЕЛЛБУТРИНА SR® или бупропиона гидрохлорида или любые другие лекарства, содержащие бупропион, поскольку частота приступов зависит от дозы.

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида с пролонгированным высвобождением) противопоказан пациентам с текущим или предшествующим диагнозом булимии или нервной анорексии из-за более высокой частоты судорог , отмеченных у пациентов, получавших булимию препаратом бупропиона с немедленным высвобождением .

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) противопоказан пациентам, перенесшим резкое прекращение приема алкоголя или седативных средств (включая бензодиазепины).

Одновременное применение БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) и моноаминоксидазы Ингибитор (МАО) противопоказан. Между прекращением приема ингибитора МАО и началом лечения препаратом БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) должно пройти не менее 14 дней.

BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид продлен релиз таблетки) противопоказан больным, которые показали аллергическую ответ на бупропион или других ингредиентов, которые составляют BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Клиническое ухудшение и риск самоубийства

Пациенты с тяжелым депрессивным расстройством (МДД), как взрослые, так и дети, могут испытайте ухудшение их депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Самоубийство - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и эти расстройства сами по себе являются сильнейшими предикторами самоубийства. Однако существует давняя озабоченность тем, что антидепрессанты могут играть определенную роль в индуцировании ухудшения депрессии и возникновения суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС и др.) показано, что эти препараты повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых взрослых (в возрасте от 18 до 24 лет) с тяжелое депрессивное расстройство (МДД) и другие психические расстройства. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска суицидальности с антидепрессантами по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, наблюдалось снижение с антидепрессантами по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше

Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с МДД, обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) или другими психическими расстройствами было проведено в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов в более чем 4400 случаях. пациенты. Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с МДД или другие психические расстройства включали в общей сложности 295 краткосрочных исследований (медиана продолжительности 2 месяца) 11 антидепрессантов у более чем 77 000 пациентов. Наблюдались значительные различия в риске суицидальности среди препаратов, но наблюдалась тенденция к увеличению у молодых пациентов почти по всем изученным препаратам. Имелись различия в абсолютном риске суицидальности по различным показаниям, причем наибольшая частота встречаемости отмечалась при МДД. Однако различия в риске (препарат против плацебо) были относительно стабильными в пределах возрастных слоев и по всем показаниям. Эти различия в риске (разница между препаратом и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в Таблица 1.

Таблица 1.

Ни в одном из педиатрических исследований самоубийств не было. В испытаниях для взрослых были случаи самоубийств, но их было недостаточно, чтобы сделать вывод о влиянии наркотиков на самоубийство.

Неизвестно, распространяется ли суицидальный риск на более длительное использование, т. е. Тем не менее, есть существенные доказательства из плацебо-контролируемых исследований по поддержанию здоровья у взрослых с депрессией, что использование антидепрессантов может задержать рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под соответствующим наблюдением и внимательно наблюдать за клиническим ухудшением, суицидальностью и необычными изменениями в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, либо увеличения, либо уменьшения.

Следующие симптомы: тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное беспокойство), гипомания и мания, были зарегистрированы у взрослых и детей, получавших антидепрессанты при тяжелом депрессивном расстройстве, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и обострением депрессии и/или возникновением суицидальных импульсов не установлена, существует озабоченность что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении терапевтического режима, включая , возможно, прекращение приема препарата, у пациентов, депрессия которых постоянно ухудшается или которые испытывают эмерджентную суицидальность или симптомы, которые могут быть предшественниками ухудшения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, внезапными по началу или не были частью симптомов, представленных пациентом.

Семьи и опекуны пациентов, проходящих лечение с антидепрессантами для большое депрессивное расстройство или другие признаки, как психиатрическая и nonpsychiatric, должны быть предупреждены о необходимости наблюдать пациентов для возникновения возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также возникновения суицидального поведения, и сообщать о таких симптомах сразу на медицинских работников. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны семей и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) должны быть написаны для наименьшего количества таблеток, соответствующего хорошему пациенту управление, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Основным депрессивным эпизодом может быть начальное проявление биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность преципитации смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Представляет ли какой-либо из описанных выше симптомов такое преобразование, неизвестно. Однако до начала лечения антидепрессантами пациенты с депрессивными симптомами должны быть адекватно обследованы, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства, такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, включая семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) не одобрен для применения при лечении биполярной депрессии

Пациенты должны быть осведомлены о том, что BUDEPRION XL™ содержит то же самое. активный ингредиент, содержащийся в таблетках с замедленным высвобождением ЗИБАНА® или бупропиона гидрохлорида , используемых в качестве вспомогательного средства для лечения отказа от курения, а также что BUDEPRION XL™ не следует применять в комбинации с таблетками с замедленным высвобождением ZYBAN® или бупропиона гидрохлорида или любыми другими лекарственными средствами, содержащими бупропион, такими как препарат с замедленным высвобождением ВЕЛБУТРИН СР или бупропиона гидрохлорида, а также препарат с немедленным высвобождением ВЕЛБУТРИН или бупропиона гидрохлорида.

Судороги

Бупропион связан с дозозависимым риском развития судорог. Риск возникновения судорог также связан с факторами пациента, клиническими ситуациями и сопутствующими лекарственными препаратами, которые необходимо учитывать при отборе пациентов для терапии с БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия). БУДЕПРИОН х™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует прекратить и не возобновлять у пациентов, испытывающих приступ во время лечения.

Как BUDEPRION XL с ™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия )являются биоэквивалентными как с немедленным высвобождением бупропиона и устойчивым высвобождением, бупропиона, захват частота встречаемости препарата БУДЕПРИОН XL ™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида), хотя и не была официально оценена в клинических испытаниях, может быть аналогична приведенной ниже для препаратов бупропиона с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением.

• Доза: В дозах до 300 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением у бупропиона частота припадков составляет примерно 0,1% (1/1 000).

Данные по препарату немедленного высвобождения бупропиона выявили приступ заболеваемость составила примерно 0,4% (то есть 13 из 3200 пациентов наблюдались проспективно) у пациентов, получавших лечение в дозах от 300 до 450 мг/сут. Эта частота припадков (0,4%) может превышать уровень некоторых других продаваемых антидепрессантов.

Дополнительные данные, накопленные для рецептуры бупропиона с немедленным высвобождением предположили, что предполагаемая частота припадков увеличивается почти в десять раз между 450 и 600 мг/сут. Доза 600 мг в два раза превышает обычную дозу для взрослых и на одну и одну треть-максимальную рекомендуемую суточную дозу (450 мг) БУДЕПРИОНА XL™(таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида). Это непропорциональное увеличение частоты приступов с увеличением дозы требует осторожности при дозировании.

• Факторы пациента: Предрасполагающие факторы, которые могут увеличить риск припадка при применении бупропиона следует учитывать наличие в анамнезе травмы головы или предшествующего припадка, опухоли центральной нервной системы (ЦНС), наличие тяжелого цирроза печени и сопутствующих препаратов, снижающих порог припадка.
• Клинические ситуации: Обстоятельства, связанные с усилением припадка риск включает, среди прочего, чрезмерное употребление алкоголя или седативных средств (в том числе бензодиазепины), пристрастие к опиатам, кокаину или стимуляторам, употребление безрецептурных наркотиков. стимуляторы и аноректические средства, а также диабет лечат пероральными гипогликемиками или инсулином.
• Известно, что многие лекарства (например, антипсихотики, антидепрессанты, теофиллин, системные стероиды) снижают порог приступов.

Рекомендации по снижению риска возникновения судорог

Ретроспективный анализ клинического опыта, полученного в ходе разработки бупропиона, позволяет предположить, что риск возникновения судорог может быть сведен к минимуму, если

• общая суточная доза BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) делает нет превышать 450 мг,
• скорость увеличения дозы является постепенной.

BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) следует назначать с особой осторожностью больным с припадком в анамнезе, черепно-мозговой травмой или другой предрасположенностью к припадку или пациентами, получающими другие препараты (например, антипсихотики, другие антидепрессанты, теофиллин, системные стероиды и т. Д.), которые снижают порог припадка.

Печеночная недостаточность

БУДЕПРИОН х™ (таблетки пролонгированного действия бупропиона гидрохлорида) следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У этих пациентов требуется снижение частоты и/или дозы , так как пиковые уровни бупропиона, а также AUC были существенно повышены и накопление, вероятно, произойдет у таких пациентов в большей степени, чем обычно. У этих пациентов доза не должна превышать 150 мг через день (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ и ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Потенциал гепатотоксичности

У крыс, получавших большие дозы бупропиона хронически, наблюдалось увеличение частоты гиперпластических узелков печени и гепатоцеллюлярной гипертрофии. У собак, получающих большие дозы бупропиона хронически, наблюдаются различные гистологические изменения были замечены в печени и лабораторные анализы, свидетельствующие о легкой гепатоцеллюлярной травмы были отмечены.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Общие

Возбуждение и бессонница

Повышенное беспокойство, возбуждение, беспокойство и бессонница, особенно вскоре после начала лечения, были связаны с лечением бупропионом. Пациенты, участвовавшие в плацебо-контролируемых исследованиях основного депрессивного расстройства с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением, испытывали возбуждение, тревогу и бессонницу, как показано в Таблица 2.

Таблица 2. Частота возбуждения, тревоги и бессонницы у детей Плацебо-контролируемые испытания препарата Бупропиона с пролонгированным высвобождением для Тяжелое депрессивное расстройство

В клинических исследованиях основных депрессивных расстройств эти симптомы иногда были достаточной величины, чтобы потребовать лечения седативными/снотворными препаратами.

Симптомы в этих исследованиях были достаточно тяжелыми, чтобы потребовать прекращения лечения у 1% и 2,6% пациентов, получавших 300 и 400 мг/сут соответственно таблеток бупропиона с пролонгированным высвобождением, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Психоз, Спутанность Сознания и другие Психоневрологические явления

Сообщалось, что депрессивные пациенты, получавшие лечение бупропионом, проявляют различные психоневрологических признаков и симптомов, включая бред, галлюцинации, психоз, нарушение концентрации внимания, паранойю и спутанность сознания. В некоторых случаях эти симптомы исчезали после снижения дозы и/или отмены лечения.

Активизация психоза и/или мании

Антидепрессанты могут вызывать маниакальные эпизоды у пациентов с биполярным расстройством во время депрессивной фазы их болезни и могут активировать латентный психоз у других восприимчивых пациентов. BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия), как ожидается, создаст похожие риски.

Изменение аппетита и веса

В плацебо-контролируемых исследованиях основного депрессивного расстройства с использованием препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением пациенты испытывали увеличение или потерю веса, как показано в Таблица 3.

Таблица 3. Частота увеличения и потери веса у плацебо-контролируемых пациентов Испытания препарата Бупропиона с пролонгированным высвобождением при тяжелом депрессивном расстройстве

В исследованиях, проведенных с препаратом бупропиона немедленного высвобождения, 35% у пациентов, получавших трициклические антидепрессанты, прибавилось в весе по сравнению с 9% пациентов, получавших препарат бупропиона с немедленным высвобождением. Если потеря веса является основным признаком депрессивного заболевания пациента, следует рассмотреть аноректический и/или снижающий вес потенциал БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) .

Аллергические Реакции

В клинических испытаниях бупропиона сообщалось об анафилактоидных/анафилактических реакциях, характеризующихся такими симптомами, как зуд, крапивница, ангионевротический отек и одышка, требующие медикаментозного лечения . Кроме того, были редкие спонтанные постмаркетинговые сообщения о мультиформной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона и анафилактическом шоке, связанном с бупропионом. Пациент должен прекратить прием BUDEPRION XL™ и проконсультируйтесь с врачом при возникновении аллергических или анафилактоидных/анафилактических реакций (например, кожная сыпь, зуд, крапивница, боль в груди, отек и одышка ) во время лечения.

Артралгия, миалгия и лихорадка с сыпью и другими симптомами , указывающими на замедленную гиперчувствительность, были зарегистрированы в связи с бупропионом. Эти симптомы могут напоминать сывороточную болезнь.

Сердечно-Сосудистые эффекты

В клинической практике гипертоническая болезнь, в некоторых случаях тяжелая, требующая острого лечения, отмечалась у пациентов, получавших только бупропион и в комбинации с никотиновой заместительной терапией. Эти события наблюдались у обоих пациентов с признаками и без признаков уже существующей гипертонии.

Данные сравнительного исследования препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением, никотиновой трансдермальной системы (НТС), комбинации бупропиона с пролонгированным высвобождением плюс НТС и плацебо в качестве помощи при отказе от курения предполагают более высокую частоту возникновения артериальной гипертензии после лечения у пациентов, получавших комбинацию бупропиона с пролонгированным высвобождением и НТС.. В этом исследовании 6.1% пациентов , получавших комбинацию бупропиона с пролонгированным высвобождением и НТС, имели эмерджентную гипертензию по сравнению с 2% пациентов, получавших комбинацию бупропиона с пролонгированным высвобождением..5%, 1.6% и 3.1% пациентов, получавших бупропион с пролонгированным высвобождением , НТС и плацебо соответственно. У большинства этих пациентов имелись признаки уже существующей артериальной гипертензии. Три пациента (1.2%) лечились комбинацией ЗИБАНА® и НТС и 1 пациент (0.4%), получавших НТС, были прекращены исследования из-за артериальной гипертензии по сравнению ни с одним из пациентов , получавших препарат с пролонгированным высвобождением бупропиона или плацебо. Мониторинг артериального давления рекомендуется проводить пациентам, получающим комбинацию бупропиона и никотиновой замены

Не имеется никакого клинического опыта создания безопасности BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) у пациентов с недавним инфарктом миокарда в анамнезе или нестабильной сердечной недостаточностью. Поэтому следует проявлять осторожность, если он используется в этих группах. Бупропион хорошо переносился пациентами с депрессией, у которых ранее развилась ортостатическая гипотензия при приеме трициклических антидепрессантов, а также в целом хорошо переносился в группе из 36 депрессивных стационарных пациентов со стабильной застойной сердечной недостаточностью (ХСН). Однако бупропион был связан с повышением лежачего артериального давления в исследовании пациентов с ХСН, что привело к прекращению лечения у 2 пациентов в связи с обострением исходной артериальной гипертензии

Печеночная недостаточность

БУДЕПРИОН XL™ (таблетки пролонгированного действия бупропиона гидрохлорида) следует применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелым циррозом печени. У этих пациентов требуется снижение частоты и/или дозы. БУДЕПРИОН XL™ (таблетки бупропиона гидрохлорида пролонгированного действия) следует применять с осторожностью у пациентов с печеночной недостаточностью (включая легкий и умеренный цирроз печени) и снижение частоты и/или дозы следует рассматривать у пациентов с легким и умеренным циррозом печени.

Все пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных эффектов, которые могут указывать на высокий уровень препарата и метаболитов (см. КЛИНИЧЕСКИЙ ФАРМАКОЛОГИЯ, ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, и ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ).

Нарушение функции почек

Имеется ограниченная информация о фармакокинетике бупропиона у пациентов с нарушением функции почек. Сравнение между нормальными испытуемыми и пациентами с терминальной стадией почечной недостаточности показало, что исходный препарат Cmax и значения AUC были сопоставимы в 2 группах, тогда как метаболиты гидроксибупропиона и треогидробупропиона имели 2.3 и 2.8-кратное увеличение, соответственно, AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Бупропион интенсивно метаболизируется в печени образуются активные метаболиты, которые в дальнейшем метаболизируются и впоследствии выводится почками. БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью, а также следует учитывать сниженную частоту и/или дозу приема бупропиона, так как в таких таблетках могут накапливаться метаболиты бупропиона. пациенты в большей степени, чем обычно. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением на предмет возможных побочных эффектов, которые могут указывать на высокий уровень препарата или метаболита

Лабораторные исследования

Никаких специальных лабораторных анализов не рекомендуется.

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

Исследования пожизненной канцерогенности проводили на крысах и мышах в дозах до 300 и 150 мг/кг/сут соответственно. Эти дозы примерно в 7 и 2 раза превышают максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD) соответственно в мг/м2. основа. В исследовании на крысах наблюдалось увеличение узловых пролиферативных поражений печени в дозах от 100 до 300 мг/кг/сут (примерно в 2-7 раз превышающих МРГД в мг/м2), более низкие дозы не тестировались. Вопрос о том, могут ли такие поражения быть предшественниками новообразований печени, в настоящее время остается нерешенным. Подобные поражения печени не наблюдались в исследовании на мышах, и ни в одном исследовании не наблюдалось увеличения злокачественных опухолей печени и других органов

Бупропион вызывал положительный ответ (в 2-3 раза превышающий контрольную частоту мутаций) у 2 из 5 штаммов в тесте на бактериальную мутагенность Эймса и увеличение хромосомных аберраций у 1 из 3 в естественных условиях цитогенетические исследования костного мозга крыс . Исследование фертильности у крыс в дозах до 300 мг/кг/сут не выявило признаков нарушения фертильности.

Беременность

Тератогенные эффекты

Беременность категория С

В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, бупропион вводили перорально в дозах до 450 и 150 мг/кг/сут соответственно (примерно 11 и 7 раз максимальная рекомендуемая человеческая доза [MRHD], соответственно, в мг/м2), в период органогенеза. Четких доказательств тератогенной активности ни у одного из видов обнаружено не было, однако у кроликов наблюдалось незначительное увеличение частоты пороков развития плода и вариаций скелета при самой низкой испытанной дозе (25 мг/кг/сут, примерно равной МРГД на мг/м2базисе) и еще больше. Снижение массы плода наблюдалось при 50 мг/кг и более. При пероральном введении крысам бупропиона в дозах до 300 мг/кг/сут (примерно в 7 раз превышающих МРГД в мг/м2) до спаривания и в течение всей беременности и лактации не наблюдалось явных побочных эффектов на развитие потомства.

Одно исследование было проведено на беременных женщинах. Это ретроспектива, управляемый уход исследование базы данных оценивало риск врожденных пороков развития в целом и сердечно-сосудистых пороков развития в частности после воздействия бупропиона в первом триместре по сравнению с риском этих пороков развития после воздействия других антидепрессантов в первом триместре и бупропион вне первого триместра. Это исследование включало 7 005 младенцев с воздействием антидепрессантов во время беременности, 1213 из которых подвергались воздействию бупропиона в первом триместре. Исследование не показало большего риска врожденных пороков развития в целом или сердечно-сосудистых пороков развития в частности, после воздействия бупропиона в первом триместре по сравнению с воздействием всех других антидепрессантов в первом триместре или бупропиона вне первого триместра. Результаты этого исследования не были подтверждены. BUDEPRION XL™ следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

Труд и доставка

Эффект BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия) по труду и родоразрешение у человека неизвестны.

Кормящие Матери

Как и многие другие лекарственные средства, бупропион и его метаболиты секретируются в организме человека. молоко. Из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей , получающих БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида), следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность в педиатрической популяции не установлены (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ В ШТУЧНОЙ УПАКОВКЕ и ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Клиническое ухудшение и риск самоубийства). Тех, кто рассматривает использование BUDEPRION XL™ у ребенка или подростка должен уравновешивать потенциальные риски с клинической потребностью.

Гериатрические Использования

Из примерно 6000 пациентов, участвовавших в клинических испытаниях с таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона (исследования депрессии и отказа от курения), 275 человек были старше 65 лет и 47-старше 75 лет. Кроме того, несколько сотен пациентов старше 65 лет приняли участие в клинических испытаниях с использованием препарата бупропиона немедленного высвобождения (depression studies). Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось. Сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей

Однократное фармакокинетическое исследование показало, что диспозиция бупропиона и его метаболитов у пожилых людей была аналогична диспозиции молодых людей, однако другое фармакокинетическое исследование, однократное и многократное введение, показало , что пожилые люди подвергаются повышенному риску накопления бупропиона и его метаболитов (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ).

Бупропион интенсивно метаболизируется в печени до активных метаболитов, которые в дальнейшем метаболизируются и выводятся почками. Риск токсической реакции на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и может быть полезно контролировать функцию почек (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Нарушение функции почек и СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

(См. также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

Тяжелое депрессивное расстройство

Было продемонстрировано, что БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением гидрохлорида бупропиона) обладает сходной биодоступностью как с препаратом бупропиона с немедленным высвобождением, так и с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯИнформация, включенная в этот подраздел, основана главным образом на данных контролируемых клинических испытаний препарата бупропион с пролонгированным высвобождением.

Побочные явления, приводящие к прекращению лечения Препаратами Бупропиона С немедленным или Пролонгированным высвобождением

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях 9% и 11% пациентов получали 300 и 400 мг/сут соответственно препарата пролонгированного высвобождения бупропиона и 4% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за неблагоприятных события. Конкретные побочные эффекты в этих исследованиях, которые привели к прекращению лечения по крайней мере у 1% пациентов, получавших либо 300 мг/сут, либо 400 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением бупропиона, и со скоростью, по крайней мере в два раза превышающей скорость плацебо, перечислены в разделе Таблица 4.

Таблица 4. Прекращение лечения Из-за нежелательных явлений в Плацебо-Контролируемых исследованиях

В клинических испытаниях с препаратом бупропиона немедленного высвобождения 10% пациентов и добровольцев, прекращенных из - за неблагоприятного события. События, приводящие к прекращению приема, в дополнение к перечисленным выше для препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением, включают рвоту, судороги и нарушения сна.

Нежелательные явления, встречающиеся с частотой 1% и более Среди Пациентов, Получавших Лечение С препаратами Бупропиона с немедленным или пролонгированным высвобождением

Таблица 5 перечисляет возникающие при лечении побочные явления, которые возникали у пациентов, получавших 300 и 400 мг/сут препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением и плацебо в контролируемых исследованиях. Включены события, которые происходили в группе 300 или 400 мг/сут с частотой 1% или более и были более частыми, чем в группе плацебо. Зарегистрированные нежелательные явления классифицировались с помощью словаря на основе COSTART.

Точные оценки частоты нежелательных явлений, связанных с применением любого препарата, получить трудно. Оценки зависят от дозы препарата, метода обнаружения, установки, суждений врача и т. Д.. Приведенные цифры не могут может быть использован для точного прогнозирования частоты неблагоприятных событий в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Эти показатели заболеваемости также не могут быть сопоставлены с данными, полученными в ходе других клинических исследований с участием родственных лекарственных средств, поскольку каждая группа испытаний лекарственных средств проводится в различных условиях

Наконец, важно подчеркнуть, что таблица не отражает относительную тяжесть и/или клиническую значимость событий. Обеспечена лучшая перспектива серьезных побочных эффектов, связанных с применением бупропиона в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ разделы.

Таблица 5. Лечение-Возникающие побочные явления при плацебо-контролируемом лечении Испытания*

Дополнительных мероприятий, перечисленных в Таблица 5 в контролируемых клинических испытаниях препарата бупропиона с немедленным высвобождением (300-600 мг/сут) частота встречаемости которых составляла не менее 1% и которые были численно более частыми, чем плацебо, были: сердечные аритмии (5% против 4%), артериальная гипертензия (4% против 2%), гипотензия. (3% против 2%), тахикардия (11% против 9%), повышение аппетита (4% против 2%), диспепсия (3% против 2%), менструальных жалобах (5% против 1%), акатизия (2% против 1%), нарушение качество сна (4% против 2%), сенсорные нарушения (4% против 3%), спутанность сознания (8% против 5%), снижение либидо (3% против 2%), враждебность (6% против 4%), нарушения слуха (5% против 3%) и нарушение вкуса (3% против 1%).

Частота часто наблюдаемых нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях

Нежелательные явления со Таблица 5 встречается по крайней мере у 5% пациентов, получавших препарат бупропиона с пролонгированным высвобождением, и со скоростью не менее двух раз. частота приема плацебо указана ниже для групп доз 300 и 400 мг/сут.

300 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением:Анорексия, сухость во рту, сыпь, потливость, шум в ушах и тремор.

400 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением: Боль в животе, возбуждение, беспокойство, головокружение, сухость во рту, бессонница, миалгия, тошнота, сердцебиение, фарингит, потливость, шум в ушах и частота мочеиспускания.

Другие события, Наблюдаемые Во время Клинического развития и Постмаркетингового опыта применения Бупропиона

В дополнение к отмеченным выше побочным явлениям в клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте применения препарата бупропиона с замедленным высвобождением у пациентов с депрессией и у курильщиков без депрессии были зарегистрированы следующие события, а также в клинических испытаниях и постмаркетинговом клиническом опыте применения препарата бупропиона с немедленным высвобождением.

Побочные явления, частота которых приведена ниже, имели место в клинических испытаниях препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением. Частоты представляют собой долю пациентов, которые испытали неблагоприятные последствия лечения. событие по крайней мере в одном случае в плацебо-контролируемых исследованиях депрессии (n = 987) или отказ от курения (n = 1013), или пациенты, которые испытали неблагоприятные событие, требующее прекращения лечения в открытом наблюдательном исследовании с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением (n = 3100). Все возникающие при лечении побочные явления включены в список, за исключением тех, которые перечислены в Таблицы 2 через 5, те события, перечисленные в других разделах, связанных с безопасностью, эти неблагоприятные события отнесены к категории под терминами COSTART, которые являются либо чрезмерно общими, либо чрезмерно специфичными , чтобы быть неинформативными, понимаются те события, которые разумно не связаны с применением препарата, а также те события, которые не были серьезными и произошли менее чем у 2 пациентов. События, имеющие большое клиническое значение, описаны в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ разделы маркировки.

События далее классифицируются по системе организма и перечисляются в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями частоты: Частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие по крайней мере у 1/100 пациентов. Нечастые побочные явления-это те,которые происходят у 1/100-1/1 000 пациентов, в то время как редкие события-это те,которые происходят менее чем у 1/1 000 пациентов.

Побочные явления, частота которых не указана, имели место в клинических испытаниях или постмаркетинговом опыте применения бупропиона. Включены только те побочные эффекты, которые ранее не были перечислены для бупропиона с пролонгированным высвобождением. Степень , в которой эти события могут быть связаны с BUDEPRION XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида), неизвестна.

Орган (Генеральный): Нечастыми были озноб, отек лица, скелетно -мышечная боль в груди и светочувствительность. Редким было недомогание. Также наблюдались артралгия, миалгия и лихорадка с сыпью и другими симптомами, указывающими на замедленную гиперчувствительность. Эти симптомы могут напоминать сывороточную болезнь (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

Сердечно-сосудистый: Нечасто наблюдались постуральная гипотензия, инсульт, тахикардия и расширение сосудов. Редко случались обмороки. Также наблюдались полная атриовентрикулярная блокада, экстрасистолы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (в некоторых случаях тяжелая, см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ), инфаркт миокарда, флебит и тромбоэмболия легочной артерии. Пищеварительный: Нечасто наблюдались нарушения функции печени, бруксизм, желудочный рефлюкс, гингивит, глоссит, повышенное слюноотделение, желтуха, язвы во рту, стоматит и жажда. Редким был отек языка. Также наблюдалось были колит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в десны, гепатит, перфорация кишечника, повреждение печени, панкреатит и язва желудка.

Эндокринная: Также наблюдались гипергликемия, гипогликемия и синдром неадекватного антидиуретического гормона.

Кровь и лимфатическая: Редко был экхимозы. Также наблюдалось были анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения и тромбоцитопения. При одновременном применении бупропиона с варфарином наблюдались изменения ПТ и/или МНО, нечасто связанные с геморрагическими или тромботическими осложнениями.

Обмен веществ и питание: Нечастыми были отеки и периферические отеки. Также наблюдалась гликозурия.

Опорно-двигательный аппарат: Нечасто случались судороги в ногах. Кроме того, наблюдались мышечная ригидность/лихорадка/рабдомиолиз и мышечная слабость.

Нервная Система: Нечасто наблюдались нарушения координации движений, снижалась либидо, деперсонализация, дисфория, эмоциональная лабильность, враждебность, гиперкинезия, гипертония, гипестезия, суицидальные мысли и головокружение. Редкими были амнезия, атаксия, дереализация и гипомания. Также наблюдались аномальные электроэнцефалограммы (ЭЭГ), агрессия, акинезия, афазия, кома, бред, бред, дизартрия, дискинезия, дистония, эйфория, экстрапирамидный синдром, галлюцинации, гипокинезия, повышенное либидо, маниакальная реакция, невралгия, невропатия, параноидальные идеи, беспокойство и разоблачающая запоздалая дискинезия.

Дыхательный: Редко случался бронхоспазм. Также наблюдалась пневмония.

Кожа: Редкой была макулопапулезная сыпь. Также наблюдались алопеция, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и гирсутизм.

Особые чувства: Нечастыми были нарушения аккомодации и сухость глаз. Также наблюдались глухота, диплопия, повышение внутриглазного давления и мидриаз.

Мочеполовой: Нечасто встречались импотенция, полиурия и расстройство простаты. Также наблюдались аномальная эякуляция, цистит, диспареуния, дизурия, гинекомастия, менопауза, болезненная эрекция, сальпингит, недержание мочи, задержка мочи и вагинит.

Злоупотребление Наркотиками И Зависимость

Класс контролируемых веществ

Бупропион не является контролируемым веществом.

Люди

Контролируемые клинические исследования бупропиона (препарат немедленного высвобождения), проведенные у нормальных добровольцев, у пациентов с множественным злоупотреблением наркотиками в анамнезе и у пациентов с депрессией, показали некоторое увеличение двигательной активности и возбуждения/возбуждения.

В популяции лиц, испытавших злоупотребление наркотиками, однократная доза 400 мг бупропиона вызывала умеренную амфетаминоподобную активность по сравнению с плацебо по Морфин-бензедриновой шкале Исследовательского центра наркологии Инвентаризации (ARCI) и балл, промежуточный между плацебо и амфетамином по шкале симпатий ARCI. Эти шкалы измеряют общее чувство эйфории и желательность употребления наркотиков.

Однако результаты клинических исследований, как известно, не позволяют достоверно предсказать потенциал злоупотребления наркотиками. Тем не менее, данные однократных исследований свидетельствуют о том, что рекомендуемая суточная доза бупропиона при введении в разделенных дозах вряд ли будет особенно усиливать действие амфетамина или стимуляторов . Однако более высокие дозы, которые не могут быть проверены из-за риска припадка, могут быть скромно привлекательными для тех, кто злоупотребляет стимулирующими препаратами.

Животные

Исследования на грызунах и приматах показали, что бупропион проявляет некоторые фармакологические действия, общие для психостимуляторов. Было показано, что у грызунов он увеличивает двигательную активность, вызывает умеренную стереотипную поведенческую реакцию и увеличивает скорость реагирования в нескольких парадигмах поведения, контролируемых расписанием. В моделях приматов для оценки положительных усиливающих эффектов психоактивных препаратов бупропион вводили внутривенно самостоятельно. У крыс бупропион производил амфетаминоподобные и кокаиноподобные дискриминационные стимуляционные эффекты в парадигмах дискриминации наркотиков используется для характеристики субъективных эффектов психоактивных веществ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Было собрано мало системных данных о метаболизме бупропиона после одновременного введения с другими лекарственными средствами или, альтернативно, о влиянии одновременного введения бупропиона на метаболизм других лекарственных средств. Потому что бупропион интенсивно метаболизируется, одновременное применение с другими препаратами может повлиять на его клиническую активность. Искусственный исследования показывают, что бупропион в основном метаболизируется до гидроксибупропиона изоферментом CYP2B6. Таким образом, существует потенциал лекарственного взаимодействия между БУДЕПРИОНОМ XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) и препаратами, которые являются субстратами или ингибиторами изофермента CYP2B6 (например, орфенадрин, тиотепа и циклофосфамид). В дополнение, искусственный исследования показывают , что пароксетин, сертралин, норфлуоксетин и флувоксамин, а также нелфинавир, ритонавир и эфавиренз ингибируют гидроксилирование бупропиона. Никаких клинических исследований для оценки этого открытия не проводилось. В threohydrobupropion метаболит бупропиона, по-видимому, не продуцируется цитохромом Р450 изоферменты. Изучено влияние одновременного применения циметидина на фармакокинетику бупропиона и его активных метаболитов у 24 здоровых молодых добровольцев мужского пола. После перорального приема двух таблеток бупропиона с пролонгированным высвобождением по 150 мг с 800 мг циметидина и без него фармакокинетика бупропиона и гидроксибупропиона оставалась неизменной. Однако наблюдалось 16% - ное и 32% - ное увеличение AUC и Cmax, соответственно, комбинированных фрагментов треогидробупропиона и эритрогидробупропиона

Хотя некоторые препараты не изучаются систематически, они могут индуцировать метаболизм бупропиона (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин).

Многократные пероральные дозы бупропиона не оказывали статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 здоровых добровольцев.

Данные на животных показали, что бупропион может быть индуктором метаболизма лекарственных средств. ферменты в организме человека. В одном исследовании после хронического введения бупропиона по 100 мг 3 раза в день 8 здоровым добровольцам мужского пола в течение 14 дней не было обнаружено признаков индукции собственного метаболизма. Тем не менее, может существовать потенциал для клинически значимых изменений уровня в крови совместно принимаемых препаратов.

Препаратами, которые метаболизируются изоферментами системы цитохрома P450IID6 (CYP2D6)

Многие лекарства, включая большинство антидепрессантов (СИОЗС, многие трициклические препараты), бета-блокаторы, антиаритмики и антипсихотики, метаболизируются изоферментом CYP2D6. Хотя бупропион не метаболизируется этим изоферментом, бупропион и гидроксибупропион являются ингибиторами изофермента CYP2D6 искусственный В исследовании приняли участие 15 испытуемых мужского пола . (возраст от 19 до 35 лет), которые были активными метаболизаторами изофермента CYP2D6, суточные дозы бупропиона, полученные в виде 150 мг два раза в день с последующей однократной дозой 50 мг дезипрамина, увеличивали Cmax, AUC и t½ дезипрамина в среднем примерно в 2, 5 и 2 раза соответственно.

Эффект присутствовал в течение не менее 7 дней после последней дозы бупропиона. Одновременное применение бупропиона с другими препаратами, метаболизируемыми CYP2D6 , формально не изучалось.

Поэтому одновременное применение бупропиона с препаратами, которые метаболизируются Изофермент CYP2D6, включающий некоторые антидепрессанты (е.г., нортриптилин, имипрамин, дезипрамин, пароксетин, флуоксетин, сертралин), антипсихотики (е.г., галоперидол, рисперидон, тиоридазин), бета-блокаторы (е.г., метопролол) и антиаритмические препараты типа 1С (е.г., пропафенон, флекаинид), следует подходить с осторожностью и начинать с нижнего конца диапазона доз сопутствующего препарата.. Если бупропион добавляется в схему лечения пациента, уже получающего препарат, метаболизируемый CYP2D6, следует рассмотреть необходимость снижения дозы исходного препарата, особенно для тех сопутствующих препаратов с узким терапевтическим индексом

Ингибиторы МАО

Исследования на животных показывают, что острая токсичность бупропиона усиливается ингибитором МАО фенелзином (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Леводопа и Амантадин

Ограниченные клинические данные свидетельствуют о более высокой частоте нежелательных явлений у пациентов, получающих бупропион одновременно с леводопой или амантадином. Введение БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) пациентам, получающим одновременно леводопу или амантадин, следует проводить с осторожностью, используя небольшие начальные дозы и постепенное увеличение дозы.

Препараты, Снижающие Порог Судорожного Припадка

Одновременное применение БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) и средств (например, антипсихотиков, других антидепрессантов, теофиллина, системных стероидов и т. Д.), снижающих судороги порог следует выполнять только с крайней осторожностью (см. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ). Следует использовать низкую начальную дозировку и постепенное увеличение дозы.

Никотин Трансдермальный Система

(см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Сердечно-Сосудистые эффекты).

Алкоголь

В постмаркетинговом опыте были редкие сообщения о неблагоприятных психоневрологических явлениях или снижении толерантности к алкоголю у пациентов, употреблявших алкоголь во время лечения бупропионом. Употребление алкоголя во время лечения БУДЕПРИОНОМ XL™ следует свести к минимуму или избегать (см. также ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Тератогенные эффекты

Беременность категория С

В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах, бупропион вводили перорально в дозах до 450 и 150 мг/кг/сут соответственно (примерно 11 и 7 раз максимальная рекомендуемая человеческая доза [MRHD], соответственно, в мг/м2), в период органогенеза. Четких доказательств тератогенной активности ни у одного из видов обнаружено не было, однако у кроликов наблюдалось незначительное увеличение частоты пороков развития плода и вариаций скелета при самой низкой испытанной дозе (25 мг/кг/сут, примерно равной МРГД на мг/м2базисе) и еще больше. Снижение массы плода наблюдалось при 50 мг/кг и более. При пероральном введении крысам бупропиона в дозах до 300 мг/кг/сут (примерно в 7 раз превышающих МРГД в мг/м2) до спаривания и в течение всей беременности и лактации не наблюдалось явных побочных эффектов на развитие потомства.

Одно исследование было проведено на беременных женщинах. Это ретроспектива, управляемый уход исследование базы данных оценивало риск врожденных пороков развития в целом и сердечно-сосудистых пороков развития в частности после воздействия бупропиона в первом триместре по сравнению с риском этих пороков развития после воздействия других антидепрессантов в первом триместре и бупропион вне первого триместра. Это исследование включало 7 005 младенцев с воздействием антидепрессантов во время беременности, 1213 из которых подвергались воздействию бупропиона в первом триместре. Исследование не показало большего риска врожденных пороков развития в целом или сердечно-сосудистых пороков развития в частности, после воздействия бупропиона в первом триместре по сравнению с воздействием всех других антидепрессантов в первом триместре или бупропиона вне первого триместра. Результаты этого исследования не были подтверждены. BUDEPRION XL™ следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода

(См. также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ.)

Тяжелое депрессивное расстройство

Было продемонстрировано, что БУДЕПРИОН XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением гидрохлорида бупропиона) обладает сходной биодоступностью как с препаратом бупропиона с немедленным высвобождением, так и с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением (см. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯИнформация, включенная в этот подраздел, основана главным образом на данных контролируемых клинических испытаний препарата бупропион с пролонгированным высвобождением.

Побочные явления, приводящие к прекращению лечения Препаратами Бупропиона С немедленным или Пролонгированным высвобождением

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях 9% и 11% пациентов получали 300 и 400 мг/сут соответственно препарата пролонгированного высвобождения бупропиона и 4% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за неблагоприятных события. Конкретные побочные эффекты в этих исследованиях, которые привели к прекращению лечения по крайней мере у 1% пациентов, получавших либо 300 мг/сут, либо 400 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением бупропиона, и со скоростью, по крайней мере в два раза превышающей скорость плацебо, перечислены в разделе Таблица 4.

Таблица 4. Прекращение лечения Из-за нежелательных явлений в Плацебо-Контролируемых исследованиях

В клинических испытаниях с препаратом бупропиона немедленного высвобождения 10% пациентов и добровольцев, прекращенных из - за неблагоприятного события. События, приводящие к прекращению приема, в дополнение к перечисленным выше для препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением, включают рвоту, судороги и нарушения сна.

Нежелательные явления, встречающиеся с частотой 1% и более Среди Пациентов, Получавших Лечение С препаратами Бупропиона с немедленным или пролонгированным высвобождением

Таблица 5 перечисляет возникающие при лечении побочные явления, которые возникали у пациентов, получавших 300 и 400 мг/сут препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением и плацебо в контролируемых исследованиях. Включены события, которые происходили в группе 300 или 400 мг/сут с частотой 1% или более и были более частыми, чем в группе плацебо. Зарегистрированные нежелательные явления классифицировались с помощью словаря на основе COSTART.

Точные оценки частоты нежелательных явлений, связанных с применением любого препарата, получить трудно. Оценки зависят от дозы препарата, метода обнаружения, установки, суждений врача и т. Д.. Приведенные цифры не могут может быть использован для точного прогнозирования частоты неблагоприятных событий в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических испытаниях. Эти показатели заболеваемости также не могут быть сопоставлены с данными, полученными в ходе других клинических исследований с участием родственных лекарственных средств, поскольку каждая группа испытаний лекарственных средств проводится в различных условиях

Наконец, важно подчеркнуть, что таблица не отражает относительную тяжесть и/или клиническую значимость событий. Обеспечена лучшая перспектива серьезных побочных эффектов, связанных с применением бупропиона в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ разделы.

Таблица 5. Лечение-Возникающие побочные явления при плацебо-контролируемом лечении Испытания*

Дополнительных мероприятий, перечисленных в Таблица 5 в контролируемых клинических испытаниях препарата бупропиона с немедленным высвобождением (300-600 мг/сут) частота встречаемости которых составляла не менее 1% и которые были численно более частыми, чем плацебо, были: сердечные аритмии (5% против 4%), артериальная гипертензия (4% против 2%), гипотензия. (3% против 2%), тахикардия (11% против 9%), повышение аппетита (4% против 2%), диспепсия (3% против 2%), менструальных жалобах (5% против 1%), акатизия (2% против 1%), нарушение качество сна (4% против 2%), сенсорные нарушения (4% против 3%), спутанность сознания (8% против 5%), снижение либидо (3% против 2%), враждебность (6% против 4%), нарушения слуха (5% против 3%) и нарушение вкуса (3% против 1%).

Частота часто наблюдаемых нежелательных явлений в контролируемых клинических исследованиях

Нежелательные явления со Таблица 5 встречается по крайней мере у 5% пациентов, получавших препарат бупропиона с пролонгированным высвобождением, и со скоростью не менее двух раз. частота приема плацебо указана ниже для групп доз 300 и 400 мг/сут.

300 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением:Анорексия, сухость во рту, сыпь, потливость, шум в ушах и тремор.

400 мг/сут препарата с пролонгированным высвобождением: Боль в животе, возбуждение, беспокойство, головокружение, сухость во рту, бессонница, миалгия, тошнота, сердцебиение, фарингит, потливость, шум в ушах и частота мочеиспускания.

Другие события, Наблюдаемые Во время Клинического развития и Постмаркетингового опыта применения Бупропиона

В дополнение к отмеченным выше побочным явлениям в клинических испытаниях и постмаркетинговом опыте применения препарата бупропиона с замедленным высвобождением у пациентов с депрессией и у курильщиков без депрессии были зарегистрированы следующие события, а также в клинических испытаниях и постмаркетинговом клиническом опыте применения препарата бупропиона с немедленным высвобождением.

Побочные явления, частота которых приведена ниже, имели место в клинических испытаниях препарата бупропиона с пролонгированным высвобождением. Частоты представляют собой долю пациентов, которые испытали неблагоприятные последствия лечения. событие по крайней мере в одном случае в плацебо-контролируемых исследованиях депрессии (n = 987) или отказ от курения (n = 1013), или пациенты, которые испытали неблагоприятные событие, требующее прекращения лечения в открытом наблюдательном исследовании с препаратом бупропиона с пролонгированным высвобождением (n = 3100). Все возникающие при лечении побочные явления включены в список, за исключением тех, которые перечислены в Таблицы 2 через 5, те события, перечисленные в других разделах, связанных с безопасностью, эти неблагоприятные события отнесены к категории под терминами COSTART, которые являются либо чрезмерно общими, либо чрезмерно специфичными , чтобы быть неинформативными, понимаются те события, которые разумно не связаны с применением препарата, а также те события, которые не были серьезными и произошли менее чем у 2 пациентов. События, имеющие большое клиническое значение, описаны в ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ и МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ разделы маркировки.

События далее классифицируются по системе организма и перечисляются в порядке убывания частоты в соответствии со следующими определениями частоты: Частые неблагоприятные события определяются как события, происходящие по крайней мере у 1/100 пациентов. Нечастые побочные явления-это те,которые происходят у 1/100-1/1 000 пациентов, в то время как редкие события-это те,которые происходят менее чем у 1/1 000 пациентов.

Побочные явления, частота которых не указана, имели место в клинических испытаниях или постмаркетинговом опыте применения бупропиона. Включены только те побочные эффекты, которые ранее не были перечислены для бупропиона с пролонгированным высвобождением. Степень , в которой эти события могут быть связаны с BUDEPRION XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида), неизвестна.

Орган (Генеральный): Нечастыми были озноб, отек лица, скелетно -мышечная боль в груди и светочувствительность. Редким было недомогание. Также наблюдались артралгия, миалгия и лихорадка с сыпью и другими симптомами, указывающими на замедленную гиперчувствительность. Эти симптомы могут напоминать сывороточную болезнь (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

Сердечно-сосудистый: Нечасто наблюдались постуральная гипотензия, инсульт, тахикардия и расширение сосудов. Редко случались обмороки. Также наблюдались полная атриовентрикулярная блокада, экстрасистолы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия (в некоторых случаях тяжелая, см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ), инфаркт миокарда, флебит и тромбоэмболия легочной артерии. Пищеварительный: Нечасто наблюдались нарушения функции печени, бруксизм, желудочный рефлюкс, гингивит, глоссит, повышенное слюноотделение, желтуха, язвы во рту, стоматит и жажда. Редким был отек языка. Также наблюдалось были колит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение, кровоизлияние в десны, гепатит, перфорация кишечника, повреждение печени, панкреатит и язва желудка.

Эндокринная: Также наблюдались гипергликемия, гипогликемия и синдром неадекватного антидиуретического гормона.

Кровь и лимфатическая: Редко был экхимозы. Также наблюдалось были анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения и тромбоцитопения. При одновременном применении бупропиона с варфарином наблюдались изменения ПТ и/или МНО, нечасто связанные с геморрагическими или тромботическими осложнениями.

Обмен веществ и питание: Нечастыми были отеки и периферические отеки. Также наблюдалась гликозурия.

Опорно-двигательный аппарат: Нечасто случались судороги в ногах. Кроме того, наблюдались мышечная ригидность/лихорадка/рабдомиолиз и мышечная слабость.

Нервная Система: Нечасто наблюдались нарушения координации движений, снижалась либидо, деперсонализация, дисфория, эмоциональная лабильность, враждебность, гиперкинезия, гипертония, гипестезия, суицидальные мысли и головокружение. Редкими были амнезия, атаксия, дереализация и гипомания. Также наблюдались аномальные электроэнцефалограммы (ЭЭГ), агрессия, акинезия, афазия, кома, бред, бред, дизартрия, дискинезия, дистония, эйфория, экстрапирамидный синдром, галлюцинации, гипокинезия, повышенное либидо, маниакальная реакция, невралгия, невропатия, параноидальные идеи, беспокойство и разоблачающая запоздалая дискинезия.

Дыхательный: Редко случался бронхоспазм. Также наблюдалась пневмония.

Кожа: Редкой была макулопапулезная сыпь. Также наблюдались алопеция, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и гирсутизм.

Особые чувства: Нечастыми были нарушения аккомодации и сухость глаз. Также наблюдались глухота, диплопия, повышение внутриглазного давления и мидриаз.

Мочеполовой: Нечасто встречались импотенция, полиурия и расстройство простаты. Также наблюдались аномальная эякуляция, цистит, диспареуния, дизурия, гинекомастия, менопауза, болезненная эрекция, сальпингит, недержание мочи, задержка мочи и вагинит.

Злоупотребление Наркотиками И Зависимость

Класс контролируемых веществ

Бупропион не является контролируемым веществом.

Люди

Контролируемые клинические исследования бупропиона (препарат немедленного высвобождения), проведенные у нормальных добровольцев, у пациентов с множественным злоупотреблением наркотиками в анамнезе и у пациентов с депрессией, показали некоторое увеличение двигательной активности и возбуждения/возбуждения.

В популяции лиц, испытавших злоупотребление наркотиками, однократная доза 400 мг бупропиона вызывала умеренную амфетаминоподобную активность по сравнению с плацебо по Морфин-бензедриновой шкале Исследовательского центра наркомании Инвентаризации (ARCI) и балл, промежуточный между плацебо и амфетамином по шкале симпатий ARCI. Эти шкалы измеряют общее чувство эйфории и желательность употребления наркотиков.

Однако результаты клинических исследований, как известно, не позволяют достоверно предсказать потенциал злоупотребления наркотиками. Тем не менее, данные однократных исследований свидетельствуют о том, что рекомендуемая суточная доза бупропиона при введении в разделенных дозах вряд ли будет особенно усиливать действие амфетамина или стимуляторов . Однако более высокие дозы, которые не могут быть проверены из-за риска припадка, могут быть скромно привлекательными для тех, кто злоупотребляет стимулирующими препаратами.

Животные

Исследования на грызунах и приматах показали, что бупропион проявляет некоторые фармакологические действия, общие для психостимуляторов. Было показано, что у грызунов он увеличивает двигательную активность, вызывает умеренную стереотипную поведенческую реакцию и увеличивает скорость реагирования в нескольких парадигмах поведения, контролируемых расписанием. В моделях приматов для оценки положительных усиливающих эффектов психоактивных препаратов бупропион вводили внутривенно самостоятельно. У крыс бупропион производил амфетаминоподобные и кокаиноподобные дискриминационные стимуляционные эффекты в парадигмах дискриминации наркотиков используется для характеристики субъективных эффектов психоактивных веществ

Опыт передозировки у Человека

Сообщалось о передозировке бупропиона в дозе до 30 г и более. Об изъятии сообщалось примерно в трети всех случаев. Другие серьезные реакции, о которых сообщалось при передозировке только бупропиона, включали галлюцинации, потерю сознания, синусовую тахикардию и изменения ЭКГ, такие как нарушения проводимости или аритмии. Лихорадка, мышечная ригидность, рабдомиолиз, гипотензия, ступор, кома и дыхательная недостаточность отмечались в основном при множественной передозировке бупропиона.

Хотя большинство пациентов выздоравливали без осложнений, сообщалось о смерти, связанной с передозировкой только бупропиона, у пациентов, принимавших большие дозы препарата. У этих пациентов отмечались множественные неконтролируемые судороги, брадикардия, сердечная недостаточность и остановка сердца перед смертью.

Управление передозировкой

Обеспечьте адекватную вентиляцию дыхательных путей, насыщение кислородом. Контролируйте сердечный ритм и жизненные показатели. Мониторинг ЭЭГ также рекомендуется проводить в течение первых 48 часов после приема препарата. Также рекомендуются общие поддерживающие и симптоматические меры. Индукция рвоты не рекомендуется. Промывание желудка с помощью орогастральной трубки большого диаметра с соответствующей защитой дыхательных путей, при необходимости, может быть показано, если оно проводится вскоре после приема внутрь или у симптоматических пациентов.

Следует вводить активированный уголь. Нет опыта применения форсированного диуреза, диализа, гемоперфузии или обменной трансфузии при лечении передозировки бупропиона. Специфических антидотов к бупропиону не известно.

В связи с дозозависимым риском развития судорог при применении БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) следует рассмотреть возможность госпитализации при подозрении на передозировку. Основываясь на исследованиях на животных, рекомендуется лечить судороги внутривенным введением бензодиазепина и другими поддерживающими мерами, если это необходимо.

При лечении передозировки следует учитывать возможность множественного вовлечения препарата. Врач должен рассмотреть возможность обращения в токсикологический центр для получения дополнительной информации о лечении любой передозировки. Телефонные номера сертифицированных токсикологических центров указаны в Лекарственный Справочник (PDR).

Бупропион является относительно слабым ингибитором нейронального поглощения норадреналина и дофамина и не ингибирует моноаминоксидазу или повторное поглощение серотонина. Хотя механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, неизвестен, предполагается, что это действие опосредуется норадренергическими и/или дофаминергическими механизмами.

Бупропион-это рацемическая смесь. Фармакологическая активность и фармакокинетика отдельных энантиомеров не изучались. Средний период полувыведения (± SD) бупропиона после хронического приема составляет 21 (± 9) час, а стационарные концентрации бупропиона в плазме достигаются в течение 8 дней.

В исследовании сравнивалось 14-дневное дозирование бупропиона гидрохлорида с таблетками пролонгированного высвобождения (XL) 300 мг один раз в день с препаратом бупропиона немедленного высвобождения в дозе 100 мг 3 раза в день была продемонстрирована эквивалентность пиковой концентрации в плазме и площади под кривой для бупропиона и 3 метаболитов (гидроксибупропион, треогидробупропион и эритрогидробупропион). Кроме того, в исследовании, сравнивающем 14-дневная дозировка с таблетками пролонгированного высвобождения бупропиона гидрохлорида (XL) 300 мг один раз в день к препарату бупропиона с замедленным высвобождением в дозе 150 мг 2 раз в день была продемонстрирована эквивалентность пиковой концентрации в плазме и площади под кривой для бупропиона и 3 метаболитов

Поглощение

После перорального приема БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с продленным высвобождением бупропиона гидрохлорида) здоровым добровольцам время достижения пиковой концентрации бупропиона в плазме крови составляло примерно 5 часов, и пища не влияла на Cmax или AUC бупропиона.

Распределение

Искусственный тесты показывают, что бупропион на 84% связывается с белками плазмы крови человека в концентрациях до 200 мкг/мл. Степень связывания гидроксибупропиона с белком метаболит аналогичен таковому для бупропиона, в то время как степень связывания белка метаболита треогидробупропиона примерно вдвое меньше, чем у бупропиона.

Метаболизм

Бупропион интенсивно метаболизируется в организме человека. Было показано, что активны три метаболита: гидроксибупропион, который образуется путем гидроксилирования трет-бутильная группа бупропиона, а также аминоспиртовые изомеры треогидробупропиона и эритрогидробупропиона, которые образуются путем восстановления карбонильной группы. Искусственный полученные данные свидетельствуют о том, что цитохром P450IIB6 (CYP2B6) является основным изоферментом, участвующим в образовании гидроксибупропиона, в то время как цитохром P450 изоферменты не участвуют в образовании треогидробупропиона. Окисление боковой цепи бупропиона приводит к образованию глицинового конъюгата метахлорбензойной кислоты, который затем выводится в качестве основного метаболита мочи. Эффективность и токсичность метаболитов по отношению к бупропиону не были полностью охарактеризованы. Однако в скрининговом тесте на антидепрессанты на мышах было продемонстрировано, что гидроксибупропион вдвое менее эффективен, чем бупропион, в то время как треогидробупропион и эритрогидробупропион в 5 раз менее эффективны, чем бупропион. Это может иметь клиническое значение, поскольку концентрации в плазме крови метаболитов так же высоко или выше, чем у бупропиона

Поскольку бупропион интенсивно метаболизируется, существует потенциал для лекарственного взаимодействия, особенно с теми агентами, которые метаболизируются цитохромом Изофермент P450IIB6 (CYP2B6). Хотя бупропион не метаболизируется цитохромом P450IID6 (CYP2D6), существует потенциал для лекарственного взаимодействия при одновременном применении бупропиона с препаратами, метаболизируемыми этим изоферментом (см. МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ: ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

У человека пиковые концентрации гидроксибупропиона в плазме крови происходят приблизительно Через 7 часов после приема BUDEPRION XL с™ (бупропиона гидрохлорид таблетки пролонгированного действия). После приема БУДЕПРИОНА XL™ (таблетки с пролонгированным высвобождением бупропиона гидрохлорида) пиковые концентрации гидроксибупропиона в плазме крови примерно в 7 раз превышают пиковый уровень исходного препарата в стационарном состоянии. Период полувыведения гидроксибупропиона составляет приблизительно 20 (± 5) часов, а его AUC в стационарном состоянии примерно в 13 раз больше, чем у бупропиона. Время достижения пиковых концентраций для метаболитов эритрогидробупропиона и треогидробупропиона аналогично таковому для метаболита гидроксибупропиона. Однако период полураспада их элиминации более длительные, примерно 33 (± 10) и 37 (± 13) часов соответственно, а стационарные AUCs составляют 1.в 4 и 7 раз больше, чем у бупропиона, соответственно

Бупропион и его метаболиты проявляют линейную кинетику после хронического введения 300-450 мг/сут.

Устранение

После перорального приема 200 мг ¹⁴С-бупропион у человека 87% и 10% радиоактивной дозы были восстановлены в моче и кале соответственно. Однако доля пероральной дозы бупропиона, выведенной в неизмененном виде, составляла только 0,5%, что согласуется с интенсивным метаболизмом бупропиона.