Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 27.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Алкор Плюс
Ezetimib, Симвастатин
Терапия липидно-изменяющими средствами должна быть лишь составной частью вмешательства с несколькими факторами риска у лиц со значительно повышенным риском атеросклеротических сосудистых заболеваний из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия показана в качестве дополнения к диете, если реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином и другими нефармакологическими мерами, была недостаточной.
Первичная гиперлипидемия
Алкор Плюс
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)
Alkor Plus показан для уменьшения повышенного общего С и ЛПНП-С у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим липидсодержащим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Ограничения на использование
Не было обнаружено инкрементной пользы Alkor Plus для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, превышающей доказанную для симвастатина.
Alkor Plus не изучался при дислипидемиях Фредриксона типа I, III, IV и V.
Рекомендуемая дозировка
Обычный диапазон дозирования составляет от 10/10 мг/сут до 10/40 мг / сут. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг / сут или 10/20 мг / сут. Alkor Plus следует принимать в виде одной суточной дозы вечером с пищей или без нее. Пациенты, которым требуется большее снижение ЛПНП-С (более 55%), могут быть начаты с 10/40 мг/сут без умеренной и тяжелой функции почек (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73 м2). После начала или титрования Alkor Plus уровни липидов могут быть проанализированы через 2 или более недель и при необходимости скорректированы дозировка.
ограниченная дозировка для 10/80 мг
Из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, применение дозы 10/80 мг Alkor Plus должно быть ограничено пациентами, которые принимали Alkor Plus 10/80 мг хронически (например, в течение 12 месяцев и более) без признаков мышечной токсичности.
Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу Алкор Плюс 10/80 мг и должны быть начаты с взаимодействующего препарата, противопоказанного или связанного с дозой симвастатина, должны быть переведены на альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом для взаимодействия между препаратом и препаратом.
Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, связанный с дозой Алкор Плюс 10/80 мг, пациенты, которые не могут достичь своей цели ЛПНП-С дозой Алкор Плюс 10/40 мг, не должны быть титрованы на дозу 10/80 мг, а поставлены на альтернативное лечение снижения ЛПНП-С, которое снижает более высокий ЛПНП-С.
Совместное управление с другими лекарственными Средствами
Пациенты, принимающие верапамил, дилтиазем или дронедарон
- DOS Алькор плюс не должна превышать 10/10 мг/Cut.
Пациенты, принимающие амиодарон, амлодипин или ранолазин
- DOS Алькор плюс не должна превышать 10/20 мг/Cut.
Пациенты, принимающие секвестранты желчной кислоты
- Desire Алькор плюс должна быть либо больше, либо равна 2 до Casa или больше, либо равна 4 Casa после введения сестры ECU кислоты.
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Рекомендуемая дозировка для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет Alkor Plus 10/40 мг / сут вечером. Alkor Plus следует использовать в качестве дополнения к другим липидсодержащим методам лечения (например, аферезу ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.
Воздействие симвастатина примерно удваивается при одновременном использовании ломитапида, поэтому доза Alkor Plus должна быть уменьшена на 50% при введении ломитапида. Дозировка Alkor Plus не должна превышать 10/20 мг/сут (или 10/40 мг/сут для пациентов, которые ранее принимали симвастатин хронически 80 мг / сут, например, в течение 12 месяцев и более, без признаков мышечной токсичности) при приеме ломитапида.
Пациенты С дисфункцией почек / Хроническим заболеванием почек
У пациентов с легкой дисфункцией почек (по оценкам, СКФ больше или равен 60 мЛ/мин/1,73 м2) корректировка дозы не требуется. У пациентов с хроническим заболеванием почек и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 доза Alkor Plus вечером составляет 10/20 мг/сут. У таких пациентов более высокие дозы следует применять с осторожностью и тщательным наблюдением.
Гериатрические пациенты
У гериатрических пациентов корректировка дозы не требуется.
китайские пациенты, принимающие липидно-модифицирующие дозы (больше или равно 1 г/сут ниацина) продуктов, содержащих ниацин
Из-за повышенного риска миопатии у китайских пациентов, принимающих симвастатин 40 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г/сут ниацина) продуктов, содержащих ниацин, следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с дозами Alkor Plus выше 10/20 мг/сут одновременно с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г/сут ниацина) продуктов, содержащих ниацин. Поскольку риск миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Alkor Plus 10/80 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Причина повышенного риска близорукости неизвестна. Также неизвестно, относится ли риск миопатии с одновременным введением симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, наблюдаемых у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.
Alkor Plus противопоказан при следующих условиях:
- Орден введение Silk инициатор CYP3A4 (э. г., транс, ECONO, Pascal, Orion, инициатор VIC-Protea, библиотеке, долины, эритроцитов, clearomizer, назначение, эпизодов и продукты, содержащие Кобе -).
- Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
- Повышенная чувствительность к компоненту этого препарата.
- Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминазы печени.
- Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин и триглицериды сыворотки крови увеличиваются во время нормальной беременности, а производные холестерина или холестерина необходимы для развития плода. Поскольку инициатор GM-COA-снижение (станций), такие как инвестиции, смотрят синтез холестерина и, возможно, синтез других биологических активных веществ из холестерина, Алькор плюс может нанести вред Лу при из Бремен женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема липидсодержащих препаратов во время беременности должно мало влиять на результат длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Нет aacute и хорошо контролировать исследований по использованию Алькор плюс во время беременности, но в редких Sabina недавно различные аномалии после лекции воздействия Station. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах симвастатин не показал никаких признаков тератогенности. Ликер плюс ночь женщинам следует Торонто возраста только в том случае, если очень Alert, что пациент такие Абердин. Если пациент Serena во время приема этого препарата, Алькор плюс должен быть немедленно сломать и Performer пациент о потенциала опасности для Pod.
- Кормящие матери. Неизвестно, выводится ли симвастатин с грудным молоком, однако небольшое количество другого препарата в этом классе переходит в грудное молоко. Поскольку станция могут иметь серьезные гобой эффекты у хронически долго, женщины, север в лечении Алькор плюс, не должны Комитет отдыха своих магазинов.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включены как часть меры предосторожности Раздел.
меры предосторожности
Миопатия / рабдомиолиз
Симвастатин иногда вызывает миопатию, которая проявляется как мышечная боль, нежность или слабость, причем креатинкиназа в десять раз превышает верхний предел нормального значения (локтевой сустав). Миопатия иногда имеет форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее в результате миоглобинурии, и произошли редкие смерти. Риск развития миопатии повышается из-за высокой активности статинов в плазме. Предрасполагающими факторами к миопатии являются преклонный возраст (≥65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.
риск миопатии, включая рабдомиолиз, зависит от дозы. В базе данных клинических исследований, в которой 41 413 пациентов лечились симвастатином, 24 747 из которых (около 60%) были зачислены в исследования со средним наблюдением не менее 4 лет, частота миопатии составляла около 0, 03% и соответственно. Частота миопатии с 80 мг (0, 61%) была непропорционально выше, чем при более низких дозах. В этих исследованиях пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены.
В клиническом испытании, в котором 12,064 пациентов с инфарктом миокарда в истории лечились симвастатином (среднее последующее обследование 6.7 Лет), частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с креатинкиназой сыворотки [CK] > 10-кратный верхний предел нормальной [локтевой КОСТИ]) у пациентов с 80 мг / сут составляла около 0.9% против 0.02% для пациентов с 20 мг / сут. Частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с CK > 40 раз локтевой кости) у пациентов с 80 мг / сут составляла около 0.4% по сравнению с 0% у пациентов с 20 мг / сут. Заболеваемость миопатией, включая рабдомиолиз, была самой высокой в первый год, а затем заметно уменьшилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены
риск ioption, включая радио, на 80 мг выше у пациентов с инвестиций, чем у других станций терапии с аналоговых или более высокой эффективности снижения PNP-С и по сравнению с более нижнем леди инвестиции. Таким образом, Desire 10/80 мг e Алькор плюс должна использоваться только у пациентов, которые хронические Prime Алькор плюс 10/80 мг (e.г., в течение 12 месяцев и более) без признаков токсичных меню. Однако, если пациент, который в настоящее время серьезно эмоционально Алькор плюс 10/80 мг, должен быть ночь с взаимодействующего препарата, который противопоказан или связан с эмоционально крышкой для инвестиций, этот пациент должен быть бисер на альтернативный режим на основе Station или Station людей с потенциалом для взаимодействия между препарат и препарат. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске миопатии, включая рабдомиолиз, и немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, нежности или слабости. При появлении симптомов лечение следует немедленно прекратить
В исследовании по защите сердца и почек (SHARP) 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек получали Alkor Plus 10/20 мг в день (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение среднего периода наблюдения 4, 9 года частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с креатинкиназой сыворотки [CK] > 10-кратный верхний предел нормального [локтя]) составляла 0,2% для Alkor Plus и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с CK > 40 раз локтя) составляла 0,09% для Alkor Plus и 0,02% для плацебо.
В постмаркетинговом опыте с эзетимибом сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин до начала эзетимиба. Тем не менее, сообщалось о рабдомиолизе при монотерапии эзетимиба и с добавлением эзетимиба к активным ингредиентам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, такого как производные фибриновой кислоты. Alkor Plus и фенофибрат должны быть немедленно прекращены при одновременном приеме, если диагностирована или подозревается миопатия.
Были редкие сообщения об иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной со статином. ИМНМ характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенной сывороточной креатинкиназой, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами, биопсией мышц с некротизирующей миопатией без значительного воспаления, улучшением с помощью иммунодепрессантов.
всех пациентов, начинающих терапию алкор Плюс или увеличивающих дозу Алкор Плюс, следует информировать о риске миопатии, включая рабдомиолиз, и просить немедленно сообщать о необъяснимых мышечных болях, чувствительности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если после прекращения Алкор Плюс появляются мышечные признаки и симптомы. Терапия Алькор плюс должна быть немедленно дышать, если ioption диагностировать или подозревается. в большинстве случаев мышечные симптомы и увеличение ck были устранены, если лечение симвастатином было немедленно отменено. Периодические положения CK можно рассматривать у пациентов, которые начинают терапию Alkor Plus или их доза увеличивается, но нет уверенности, что такой мониторинг предотвратит миопатию.
Многие из пациентов, у которых развился рабдомиолиз при терапии симвастатином, имели сложные истории болезни, включая почечную недостаточность, как правило, в результате длительного сахарного диабета. Такие пациенты, принимающие Alkor Plus, нуждаются в более тщательном наблюдении.
Терапия Alkor Plus должна быть отменена, если есть значительно повышенные уровни CPK или диагностирована или подозревается миопатия. Терапия Alkor Plus также должна временно сдерживаться у пациентов с острым или тяжелым заболеванием, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности в результате рабдомиолиза, таких как сепсис, гипотония, крупная операция, травма, тяжелые нарушения обмена веществ, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемая эпилепсия.
Взаимодействие с лекарственными средствами
Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается из-за высокой активности статинов в плазме крови. Симвастатин метаболизирован цитохромом P450 isoform 3A4. Некоторые лекарства, которые ингибируют этот метаболический путь, могут повысить уровень симвастатина в плазме крови и увеличить риск миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол и вориконазол, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также кетолидный антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, продукты, содержащие кобицистат, или грейпфрутовый сок. Сочетание этих препаратов с Alkor Plus противопоказано. Если кратковременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, терапия Alkor Plus должна быть прервана в ходе лечения.
Противопоказано комбинированное применение алкора Плюс с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом.
Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов с Alkor Plus, так как эти средства могут привести к миопатии при единственном введении, а риск при одновременном введении повышен.
Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении симвастатина с колхицином, а при назначении Alkor Plus с колхицином следует соблюдать осторожность.
Преимущества комбинированного применения Алкор Плюс со следующими препаратами следует тщательно взвесить против потенциальных рисков комбинаций: другие липидсодержащие препараты (фенофибрат, ≥ 1 г/сут ниацина или для пациентов с Хофом, ломитапидом), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин [см. ДОЗИРОВКА и ВВЕДЕНИЕ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].
Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, наблюдались при коадминистрировании симвастатина с липидно-модифицирующими дозами (≥1 г/сут ниацина) продуктов, содержащих ниацин. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании с сердечно-сосудистыми результатами независимый комитет по мониторингу безопасности обнаружил, что частота миопатии выше у китайских пациентов, чем у некитайских пациентов, принимающих симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг одновременно с липидно-модифицирующими дозами ниацинсодержащего продукта. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с Alkor Plus в дозах более 10/20 мг / сут, которые вводятся вместе с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Поскольку риск миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Alkor Plus 10/80 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Неизвестно, относится ли риск миопатии с одновременным введением симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, наблюдаемых у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам
Рекомендации по рецепту взаимодействующих веществ приведены в таблице 1.
Таблица 1: Лекарственные взаимодействия, связанные с соответствующие Risk ioption / радио
Взаимодействующие вещества | Рекомендации по рецепту |
Сильные инициатор CYP3A4, g. e. max.г., в течение 12 месяцев и более) без признаков меню не токсичных какие 10/4 0 мг Ликер плюс при приеме Limitada. |
Ферменты печени
В трех плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях частота последовательных увеличений ( ≥ 3 X локтевых суставов) в сывороточных трансаминазах составляла 1.В общей сложности 7% у пациентов, получавших Alkor Plus и, по-видимому, страдавших дозизерелатированной частотой 2.6% для пациентов с Alkor-Plus-10/80. Для контролируемых долгосрочных продлений (48 недель), в которых участвовали как недавно обработанные, так и ранее обработанные пациенты, частота последовательных увеличений ( ≥ 3 X локтя) в сывороточных трансаминазах составляла 1.8% в общей сложности и 3.6% для пациентов с Alkor-Plus-10/80. Эти увеличения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом и возвращались к исходному значению после прекращения терапии или продолжения лечения
Кроме того, 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек получали алкор плюс 10/20 мг в день (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение среднего периода наблюдения в 4, 9 года частота последовательного увеличения трансаминаз (>3 x локтя) Составила 0,7% для Alkor Plus и 0,6% для плацебо.
Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала лечения Alkor Plus и после этого, если клинически показано. Были редкие постмаркетинговые сообщения о смертельной и не смертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, включая симвастатин. Если во время лечения Alkor Plus возникает серьезная травма печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не перезапускайте Alkor Plus. Обратите внимание, что СТАРЫЙ может исходить из мышцы, поэтому увеличение СТАРОГО с CK может указывать на миопатию
Alkor Plus следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют заболевание печени в прошлом. Активные заболевания печени или необъяснимое стойкое увеличение трансаминазы являются противопоказаниями к применению Alkor Plus.
Эндокринная функция
С ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая симвастатин, сообщалось о повышении уровня глюкозы в сыворотке крови HbA1c и голодания.
Информация о консультировании пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать этикетку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ ).
Пациентам следует посоветовать придерживаться своей Национальной программы образования холестерина (NCEP) - рекомендуемой диеты, регулярной программы упражнений и регулярных тестов липидной панели голодания.
Пациента должны быть Performer о пойми, которые они не должны принимать одновременно с Алькор плюс. Пациента также следует проинформирован командир других медицинских работников, которые смотрит на новый препарат или Velvet для этого существующего препарата, который они принимают Алькор плюс.
Мышечная боль
Всем пациентам, начинающим терапию Алкор Плюс, следует указать на риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, и попросить немедленно сообщить о необъяснимых мышечных болях, чувствительности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения Алкор Плюс. Пациент, Prime эмоционально 10/80 мг, должны быть Performer о том, что риск ioption , включая радио, увеличивается с эмоционально us E 10/80 мг. риск миопатии, включая рабдомиолиз, который возникает при использовании Alkor Plus, увеличивается при приеме определенных типов лекарств или потреблении грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все отпускаемые по рецепту и внебиржевые лекарства со своим врачом.
Ферменты печени
Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала Alkor Plus и после этого, если клинически показано. Всем пациентам, получающим Alkor Plus, следует немедленно сообщить о любых симптомах, которые могут указывать на травму печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху.
Беременность
Женщинам детородного возраста следует посоветовать использовать эффективный метод контроля над рождаемостью для предотвращения беременности при использовании Alkor Plus. Обсудите будущие планы беременности со своими пациентами и обсудите, когда вам нужно прекратить принимать Alkor Plus, если вы хотите забеременеть. Пациентам следует отметить, что, когда они забеременеют, они должны прекратить прием Alkor Plus и позвонить своему врачу.
Грудное вскармливание
Женщинам, которые кормят грудью, следует посоветовать не использовать Alkor Plus. Пациенты, страдающие липидным расстройством и кормящие грудью, должны быть проинструктированы обсудить варианты со своим врачом.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Алкор Плюс
Никаких исследований канцерогенности животных или фертильности с комбинацией эзетимиба и симвастатина не проводилось. Комбинация эзетимиба с симвастатином не показала никаких признаков мутагенности в пробирке в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. В пробирке никаких признаков кластогенности не наблюдалось в тесте на аберрацию хромосом в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и симвастатином с метаболической активацией или без нее . Не было никаких признаков генетические Dash в до 600 мг / кг в сочетании с eSATA и инвестиции (1: 1) в in vivo Мышь микро ядре тест.
Эзетимиб
104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом было проведено у крыс в дозах до 1500 мг/кг/сут (мужчины) и 500 мг/кг/сут (женщины) (~20 раз больше воздействия человека на 10 мг в день на основе AUC0-24h для общего эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом также было проведено у мышей в дозах до 500 мг/кг/сут (> в 150 раз больше воздействия человека на 10 мг в день на основе AUC0-24h для общего эзетимиба). Не было статистически значимого увеличения опухолевых инфекций у крыс или мышей, обработанных медикаментозно.
Никаких признаков мутагенности не было в пробирке в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка наблюдается с метаболической активацией или без нее. В пробирке никаких признаков кластогенности не наблюдалось в тесте на аберрацию хромосом в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в in vivo Тест на микронуклеус мыши.
В пероральных (gavage) исследованиях фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было никаких доказательств репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у самцов или самок крыс (~7-кратное воздействие у людей на 10 мг в день на основе AUC для Total эзетимиба).
Симвастатин
В 72-недельном исследовании канцерогенности мышам давали ежедневные дозы симвастатина 25, 100 и 400 мг / кг массы тела, что приводило к средним уровням препаратов плазмы, которые примерно в 1, 4 и 8 раз превышали средний уровень препаратов плазмы (в качестве общей ингибирующей активности, основанной на AUC) после пероральной дозы 80 мг. Рак печени был значительно увеличен у женщин с высокой дозой и мужчин со средней и высокой дозой с максимальной частотой 90% у мужчин. Частота аденом печени была значительно увеличена у женщин со средней и высокой дозой. Медикаментозное лечение также значительно увеличило частоту аденом легочных аденом у мужчин и женщин средней и высокой дозы. Аденомы валериановой железы (железы глаза грызунов) были значительно выше у мышей с высокой дозой, чем при контроле. При 25 мг / кг/сут никаких признаков опухолевого генного эффекта не наблюдалось
В отдельном 92-недельном исследовании канцерогенности у мышей в дозах до 25 мг / кг / сут никаких признаков опухолевого генного эффекта не наблюдалось (средние уровни препаратов плазмы были в 1 раз выше, чем у людей, которым давали 80 мг симвастатина, измеряемого AUC).
В двухлетнем исследовании крыс с 25 мг / кг / сут наблюдалось статистически значимое увеличение частоты фолликулярных аденом у женщин-крыс, которые подвергались воздействию примерно в 11 раз более высоких уровней симвастатина, чем у людей, которым давали 80 мг симвастатина (измеряется AUC).
Второе двухлетнее исследование канцерогенности крысы с дозами 50 и 100 мг / кг / сут привело к гепатоцеллюлярным аденомам и ракам (у женщин-крыс в обеих дозах и у мужчин в 100 мг / кг / сут). Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у мужчин и женщин в обеих дозах, карциномы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у женщин с 100 мг / кг / сут. Повышенная частота неоплазм щитовидной железы, по-видимому, соответствует выводам других статинов. Эти уровни лечения представляли уровни препаратов плазмы (AUC) примерно в 7 и 15 раз (мужчины) и в 22 и 25 раз (женщины) среднее воздействие препаратов плазмы человека после суточной дозы 80 мг
Никаких признаков мутагенности не наблюдалось в микробном тесте мутагенности (Эймс) с метаболической активацией печени крыс или мышей или без нее. Кроме того, никаких доказательств повреждения генетического материала не было упомянуто в в пробирке щелочной анализ elution с гепатоцитами крыс, исследование мутации клетки млекопитающих V-79, в пробирке - Хромосомные аберрации study in CHO-клетки, или in vivo хромосомный аберрационный анализ в костном мозге мыши.
Наблюдалось снижение фертильности у самцов крыс, получавших симвастатин в течение 34 недель при 25 мг/кг массы тела (в 4 раза больше максимального воздействия человека на основе AUC, у пациентов, получавших 80 мг/сут), но этот эффект не наблюдался во время последующего исследования фертильности, в котором симвастатин вводился самцам крыс в той же дозе в течение 11 недель (весь цикл сперматогенеза, включая созревание побочных яичек). Никаких микроскопических изменений не наблюдалось в яичках крыс из обоих исследований. При 180 мг / кг / сут (что приводит к 22-кратному более высоким уровням воздействия, чем у человека, принимающего 80 мг/сут на основе поверхности, мг/м2), наблюдалась дегенерация семенных каналов (некроз и потеря сперматогенного эпителия. У собак наблюдалась медикаментозная атрофия яичек, снижение сперматогенеза, сперматоцитарная дегенерация и образование гигантских клеток при 10 мг / кг / сут (примерно в 2 раза воздействие у людей, основанное на AUC, при 80 мг / сут). Клиническое значение этих выводов неясно
Использование в определенных популяциях
Беременность
Беременность категории X.
Алкор Плюс
Alkor Plus противопоказан женщинам, которые беременны или могут стать. Липидсодержащие препараты не дают никакой пользы во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема липидсодержащих препаратов во время беременности должно мало влиять на долгосрочные результаты первичной терапии гиперхолестеринемии. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований по использованию Alkor Plus во время беременности, но есть редкие сообщения о врожденных аномалиях у младенцев, подвергающихся воздействию статинов в утробе. Экспериментальные исследования симвастатина на крысах и кроликах на животных не показали никаких признаков тератогенности. Холестерин и триглицериды сыворотки крови увеличиваются во время нормальной беременности, а производные холестерина или холестерина необходимы для развития плода. Поскольку статины, такие как симвастатин, уменьшают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ из холестерина, Alkor Plus может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если Alkor Plus используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого лекарства, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода
Женщинам детородного возраста, нуждающимся в лечении Alkor Plus для липидного расстройства, следует посоветовать эффективную контрацепцию. Для женщин, которые пытаются зачать, следует рассмотреть отказ от Alkor Plus. Если происходит беременность,Alkor Plus следует немедленно прекратить.
Эзетимиб
В пероральных (gavage) исследованиях развития эмбриона плода эзетимиба, проведенных на крысах и кроликах во время органогенеза, не было никаких доказательств эмбриолетальных эффектов в тестируемых дозах (250.500, 1000 мг / кг / сут). У крыс наблюдалась повышенная частота частых скелетных выводов плода (дополнительная пара грудных ребер, некоссифицированное цервикальное тело позвонка, укороченные ребра) при 1000 мг/кг/сут (~10 раз больше воздействия человека на 10 мг в день на основе AUC0-24hr для общего эзетимиба) ). У кроликов, получавших эзетимиб, наблюдалась повышенная частота дополнительных грудных ребер на 1000 мг/кг/сут (150-кратное воздействие у людей на 10 мг в день на основе AUC0-24hr для общего эзетимиба). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременные крысы и кролики получали несколько пероральных доз
Исследования с несколькими дозами эзетимиба, коадминистрированные статинами у крыс и кроликов во время органогенеза, приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах в коадминистрационной терапии по сравнению с монотерапией.
Симвастатин
Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах (25, 10 мг/кг/сут), что привело к 3-кратному воздействию человека на основе поверхности мг/м2. Однако в исследованиях с другим структурно связанным статином скелетные дефекты наблюдались у крыс и мышей.
Существуют редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзореодин из примерно 100 проспективно отслеживаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно обусловленного статина, появление врожденных аномалий, спонтанных абортов и смертей/мертворождений плода не превысило того, что ожидается среди населения в целом. Количество случаев достаточно только для того, чтобы исключить 3-4-кратное увеличение врожденных аномалий по сравнению с фоновой заболеваемостью. Для 89% проспективно следующих беременностей медикаментозное лечение было начато до беременности и отменено в какой-то момент в первом триместре, когда была обнаружена беременность
Кормящие матери
Неизвестно, выводится ли симвастатин с грудным молоком. Поскольку небольшое количество другого препарата этого класса выводится с грудным молоком, и у кормящих младенцев могут возникать серьезные побочные эффекты, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить грудью своих младенцев. Принимая во внимание важность препарата для матери, следует решить, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить прием препарата.
В исследованиях крыс воздействие эзетимиба у кормящих щенков составляло до половины того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, выводятся ли эзетимиб или симвастатин в грудное молоко человека. Поскольку небольшое количество другого препарата того же класса, что и симвастатин, выводится с грудным молоком, и у кормящих младенцев могут возникать серьезные побочные эффекты, кормящие женщины не должны принимать Alkor Plus.
Педиатрическое применение
Эффекты эзетимиба, введенного вместе с симвастатином (n=126), по сравнению с монотерапией симвастатина (n=122), были изучены у мальчиков-подростков и девочек с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). В многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании, за которым следует фаза openlabel, 142 мальчика и 106 постменархальных девочек в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14.2 Года, 43% женщин, 82% кавказцев, 4% азиатов, 2% чернокожих, 13% многорасовых) с HeFH были рандомизированы, чтобы получить либо эзетимиб коадминистрированный симвастатином, либо симвастатином монотерапию. Включение в исследование требовало 1) исходного значения ЛПНП-С от 160 до 400 мг / дл и 2) истории болезни и клинического внешнего вида в соответствии с HeFH. Среднее исходное значение ЛПНП-С составляло 225 мг / дл (диапазон: 161-351 мг/дл) в коадминированной группе симвастатина эзетимиба по сравнению с 219 мг / дл (диапазон: 149-336 мг / дл) в группе монотерапии симвастатина. Пациенты получали эзетимиб и симвастатин (10 мг, 20 мг или 40 мг) или симвастатиновую монотерапию (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 6 недель, эзетимиб и 40 мг симвастатина или 40 мг симвастатиновую монотерапию в течение следующих 27 недель и открытую этикетку эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель после этого
Результаты исследования на 6-й неделе приведены в таблице 3. Результаты на неделе 33 совпадали с результатами на неделе 6.
Таблица 3: Средняя процентов разница в 6 неделе Между ногами координировать группой инвестиционных eSATA и ногами группой Monterey инвестиций у подростков пациентов с оставить гиперхолестеринемией семинар
Total-C | LDL-C | Apo B | Non-Л-С | СУХОЙ ВЕС* | HDL-C | |
Средняя разница процентов между группе лечения 95% интервал Racing | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* для триглицеридов, среднее изменение в % по сравнению с исходным значением. |
С начала исследования до конца недели 33 у 7 (6%) пациентов в коадминифицированной группе симвастатина эзетимиба и у 2 (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатина произошло прекращение из-за побочных эффектов.
Во время исследования увеличение печеночной трансаминазы (два последовательных измерения для АЛТ и/или АСТ ≥ 3 X локтя) произошло у четырех (3%) человек в коадминифицированной группе симвастатина эзетимиба и у двух (2%) людей в группе монотерапии симвастатина. Увеличение CPK (≥10 X локтя) произошло у двух (2%) людей в группе симвастатина, коадминифицированной эзетимибом, и у нулевых людей в группе монотерапии симвастатина.
В этом ограниченном контролируемом исследовании не было значительного влияния на рост или сексуальное созревание у мальчиков или девочек-подростков или на длину менструального цикла у девочек.
Одновременное введение эзетимиба с симвастатином в дозах более 40 мг/сут не изучалось у подростков. Alkor Plus также не изучался у пациентов в возрасте до 10 лет или у пременархальных девочек.
Эзетимиб
Основываясь на тотальном эзетимибе (эзетимиб эзетимиб-глюкуронид), фармакокинетических различий между подростками и взрослыми нет. Фармакокинетические данные у педиатрического населения < 10 лет недоступны.
Симвастатин
Фармакокинетика симвастатина не изучалась в педиатрической популяции.
Гериатрическое применение
Из 10.189 Пациентов, получавших Alkor Plus в клинических испытаниях, были 3242 (32%) 65 лет и старше (в том числе 844 (8%), которым было 75 лет и старше). Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и младшими испытуемыми не наблюдалось, а другие сообщенные клинические опыты не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку продвинутый возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором миопатии, Alkor Plus следует назначать с осторожностью у пожилых людей.
Поскольку преклонный возраст (≥65 лет) является предрасполагающим фактором миопатии, включая рабдомиолиз, Alkor Plus следует назначать с осторожностью у пожилых людей. В клиническом испытании с пациентами, получавшими симвастатин 80 мг / сут, пациенты в возрасте 65 лет подвергались повышенному риску миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами < 65 лет.
Нарушение функции почек
В изучении SHARP на 9270 пациентах с умеренной и тяжелой дисфункцией почек (6247 пациентов недиализа с средним креатинином сыворотки 2.5 mg/dL и средним оцененным клубочковым тарифом фильтрации 25.6 mL/min / 1.73 m
Дисфункция печени
Alkor Plus противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым постоянным повышением трансаминаз печени.
Следующие серьезные побочные эффекты более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:
- Рабдомиолиз и миопатия
- аномалии ферментов печени
опыт клинических испытаний
Алкор Плюс
Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, показатели побочного эффекта, наблюдаемые в клинических испытаниях одного препарата, не могут быть напрямую сопоставлены со показателями в клинических испытаниях другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
В базе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний Алкор Плюс (эзетимиб и симвастатин) с участием 1420 пациентов (возрастная группа 20-83 года, 52% женщин, 87% кавказцев, 3% чернокожих, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель 5% пациентов с Алкор Плюс и 2,2% пациентов с плацебо были прекращены из-за побочных эффектов.
Наиболее распространенными побочными эффектами в группе, обработанной Alkor Plus, которые привели к прекращению лечения и произошли со скоростью, превышающей плацебо, были:
- Настоящий (0, 9%)
- Ми (0, 6%)
- Сила (0, 4%)
- Боль в спине (0, 4%)
Наиболее распространенными побочными эффектами (заболеваемость ≥2% и выше, чем плацебо) в контролируемых клинических испытаниях были: головная боль (5,8%), увеличение АЛТ (3,7%), миалгия (3,6%), инфекции верхних дыхательных путей (3,6%) и диарея (2,8%).
Alkor Plus был изучен для безопасности в клинических испытаниях у более чем 10,189 пациентов.
В таблице 2 суммируется частота клинических побочных эффектов, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Alkor Plus (n=1420), и при заболеваемости более чем плацебо независимо от оценки причинности из четырех плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 2*: Клинические гобой эффекты у ≥2% пациентов, плюш Алькор плюс, с клавиатуры плацебо более, независимо от процентов
Система тела/класс органов Побочный эффект | Плацебо (%) n=371 | Эзетимиб 10 м (%) n=371 | Эзетимиб 10 м (%) 302 г. | Симвастатин ‡ (%) N=1234 г. | Алкор Плюс ‡ ( % ) N=1420 г. |
Организм в целом-общие нарушения | |||||
Головные боли | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 | |
Заболевания желудочно-кишечной системы | |||||
Диарея | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 | |
Инфекции и паразитарные заболевания | |||||
Грипп | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 | |
Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | |||||
Миалгия | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 | |
Боль в конечности | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 | |
* Включает в себя два плацебо-контролировать объединить исследования, в которых были исправить активные ингредиенты Алькор плюс, и два плацебо-контролировать исследования, в которых был стать Алькор плюс. †Все банки. |
Исследование защиты сердца и почек
Кроме того, 9270 пациентам было назначено Alkor плюс 10/20 мг в день (n=4650) или плацебо (n=4620) для среднего времени наблюдения 4.9 Лет. Доля пациентов, которые постоянно отменяли лечение исследования из-за нежелательного события или аномального результата крови безопасности, составляла 10.4% против. девять.8% среди пациентов, которые используют Alkor Plus или. Сравнение назначенных Alkor Plus vs. плацебо, частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороткой CK >10 раз локтевой кости) была 0.2% против. ноль.1%, а частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с CK >40 раз локтевой кости) составляла 0.09% против. ноль.02%, соответственно. Последовательное увеличение трансаминаз (>3 X локтевой сустав) произошло в 0.7% против. ноль.6%, соответственно. Пациентов спрашивали о появлении необъяснимой мышечной боли или слабости при каждом посещении исследования: 21.5% против. двадцать.9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах в Alkor Plus или. Рак был диагностирован во время исследования в 9.4% против. девять.5% пациентов, использующих Alkor Plus или
Эзетимиб
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с эзетимибом в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинности:
Заболевания опорно-двигательного аппарата: Артралгия,
Инфекции и заражение: синусит,
Организм в целом-общие нарушения: Усталость.
Симвастатин
В клиническом испытании, в котором 12,064 пациентов с инфарктом миокарда в истории лечились симвастатином (среднее последующее обследование 6.7 Лет), частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с креатинкиназой сыворотки [CK] >10-кратный верхний предел нормальной [локтевой КОСТИ]) у пациентов с 80 мг / сут составляла около 0.9% против 0.02% для пациентов с 20 мг / сут. Частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с CK > 40 раз локтевой кости) у пациентов с 80 мг / сут составляла около 0.4% по сравнению с 0% у пациентов с 20 мг / сут. Заболеваемость миопатией, включая рабдомиолиз, была самой высокой в первый год, а затем заметно уменьшилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены
Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с симвастатином в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, независимо от оценки причинности:
Сердечные заболевания: Фибрилляция предсердий,
Нарушения уха и лабиринта: Головокружение,
Желудочно-кишечные заболевания: Боли в животе, запор, диспепсия, вздутие живота, гастрит,
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: Экзема, сыпь,
Эндокринные расстройства: сахарный диабет,
Инфекции и заражение: бронхит, синусит, инфекции мочевых путей,
Организм в целом-общие нарушения: Астения, отек / отек,
Психические расстройства: Бессонница.
Лабораторные испытания
Отмечено значительное стойкое увеличение печеночных трансаминаз сыворотки. Повышенная щелочная фосфатаза и
Опыт Postmarketing
Поскольку следующие реакции добровольно сообщаются из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием препарата.
Следующие побочные эффекты были сообщены в постмаркетинговом опыте для Alkor Plus или эзетимиба или симвастатина: зуд, алопеция, мультиформная эритема, различные изменения кожи (e.г. Кожа / слизистые оболочки, изменения волос / ногтей), головокружение, мышечные спазмы, миалгия, артралгия, панкреатит, парестезии, периферическая невропатия, рвота, тошнота, анемия, эректильная дисфункция, интерстициальная болезнь легких, миопатия / рабдомиолиз , гепатит / желтуха, смертельная и не смертельная печеночная недостаточность, депрессия, желчнокаменная болезнь, холецистит, тромбоцитопения, увеличение трансаминаз печени, увеличение Креатинфосфокиназа
Были редкие сообщения об иммуно-опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с использованием статина.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.
Кроме того, редко сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который имеет одну или несколько из следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, красная волчанка, полимиалгия ревматическая, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительная АНА, увеличение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, Полоскание, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, в том числе синдром Стивенса-Джонсона.
Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (таких как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, путаница), связанные с потреблением статинов. Эти когнитивные проблемы были сообщены для всех статинов. Отчеты, как правило, не являются авторитетными и обратимыми после прекращения приема статина с переменным временем до наступления симптомов (от 1 дня до лет) и разрешения симптомов (медиана от 3 недель).
Алкор Плюс
Специфическое лечение передозировки Alkor Plus не может быть рекомендовано. В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры.
Эзетимиб
В клинических испытаниях введение эзетимиба 50 мг/сут 15 здоровым испытуемым на срок до 14 дней или 40 мг / сут 18 пациентам с первичной гиперлипидемией на срок до 56 дней обычно хорошо переносилось.
Сообщалось о некоторых случаях передозировки, большинство из них не были связаны с неблагоприятными переживаниями. Сообщенные нежелательные переживания не были серьезными.
Симвастатин
Значительная летальность наблюдалась у мышей после пероральной разовой дозы 9 г/м2. У крыс или собак, получавших дозы 30 и 100 г/м2 соответственно, никаких признаков летальности не наблюдалось. У грызунов никаких специфических диагностических признаков не наблюдалось. В этих дозах единственными признаками у собак были эмезис и мукоидные стулья.
Сообщалось о некоторых случаях передозировки симвастатином, максимальная доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоравливали без последствий.
Диализируемость симвастатина и его метаболитов у людей в настоящее время неизвестна.
Клинические исследования показали, что повышенные уровни total-C, LDL-C и Apo B, основного белкового ингредиента ЛПНП, способствуют атеросклерозу человека. Кроме того, снижение уровня ЛПВП-С связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую различаются с уровнем total-C и ЛПНП-C и наоборот с уровнем ЛПВП-C. Как и ЛПНП, липопротеины, обогащенные холестерином, богатые триглицеридами, включая VLDL, липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, также могут способствовать атеросклерозу. Независимый эффект увеличения ЛПВП-С или снижения ТГ на риск ишемической и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не определен
Результаты исследования биоэквивалентности здоровых добровольцев показали, что комбинированные таблетки Alkor Plus (эзетимиб и симвастатин) составляют от 10 мг/10 мг до 10 мг/80 мг биоэквивалента для одновременного введения соответствующих доз эзетимиба (ЗЕТИЯ®) и симвастатина (ЗОКОР®) в качестве одиночных таблеток.
Поглощение
Эзетимиб
После перорального введения эзетимиб всасывается и в значительной степени конъюгируется в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).
Симвастатин
Было установлено, что доступность β-гидроксиацида для системного кровообращения после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% от дозы, что соответствует обширной печеночной экстракции первого прохода.
Влияние пищи на пероральное всасывание
Эзетимиб
Одновременное введение продуктов (высокожирных или обезжиренных блюд) не повлияло на степень абсорбции эзетимиба при введении в виде таблеток 10 мг. Значение Cmax эзетимиба было увеличено на 38% за счет употребления высокожирных блюд.
Симвастатин
Относительно состояния голодания профили плазмы как активных, так и полных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводился непосредственно перед обезжиренной едой, рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией.
Распределение
Эзетимиб
Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид высоко связаны ( > 90%) с белками плазмы человека.
Симвастатин
Как симвастатин, так и его метаболит β-гидроксиацида сильно (около 95%) связаны с белками плазмы человека. При введении радиоактивно маркированного симвастатина крысам радиоактивность, производная от симвастатина, пересекала гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм И экскреция
Эзетимиб
Эзетимиб метаболизируется в основном в тонком кишечнике и печени с помощью спряжения глюкуронида с последующей билиарной и почечной экскрецией. У всех изученных видов наблюдался минимальный окислительный метаболизм.
У людей эзетимиб быстро метаболизируется в эзетимиб-глюкуронид. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными производными лекарств, доказанными в плазме, которые составляют от 10 до 20% и 20% соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб глюкуронид устраняются из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Временные профили концентрации в плазме имеют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую переработку.
После перорального введения четырнадцатьС-эзетимиб (20 мг) у испытуемых человека в общей сложности около 93% общей радиоактивности в плазме приходилось на эзетимиб (эзетимиб эзетимиб-глюкуронид). Через 48 часов обнаруживаемой радиоактивности в плазме не было.
Около 78% и 11% введенной радиоактивности были восстановлены в фекалиях и моче в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным ингредиентом в фекалиях и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным ингредиентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.
Симвастатин
Симвастатин - это лактон, который в естественных условиях легко гидролизуется в соответствующий β-гидроксиацид, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях
После пероральной дозы четырнадцатьС-маркированный симвастатин у людей выводится 13% дозы с мочой и 60% с фекалиями. Плазменная концентрация общей радиоактивности (simvastatin plus четырнадцатьС-метаболиты) достигли своего пика через 4 часа и быстро снизились примерно до 10% пика через 12 часов после передозировки.