Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 09.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Эзетимиб И Симвастатин
Эзетимиб, Симвастатин
Порошок для суспензии, Аэрозоль, Пена, Капсула, Для суспензии, Инъекция, Набор, Порошок для раствора, Таблетки
Терапия препаратами, изменяющими липиды, должна быть только одним компонентом множественного вмешательства факторов риска у лиц со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были недостаточными.
Первичная гиперлипидемия
Эзетимиб И Симвастатин® показаны для снижения повышенного уровня общего холестерина (тотал-С), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-С), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПВП-С), а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-С) у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперлипидемией или смешанной гиперлипидемией..
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)
Эзетимиб и Симвастатин показаны для снижения повышенного уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Ограничения Использования
Не было установлено никакого дополнительного влияния Эзетимиба и Симвастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность сверх того, что было продемонстрировано для симвастатина.
Эзетимиб И Симвастатин не изучались при дислипидемиях I, III, IV и V типов по Фредриксону.
Рекомендуемая дозировка
Обычный диапазон доз составляет от 10/10 мг/сут до 10/40 мг/сут. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг/сут или 10/20 мг/сут. Эзетимиб И Симвастатин следует принимать в виде разовой суточной дозы вечером, с пищей или без нее. Пациентам, которым требуется большее снижение уровня ХС ЛПНП (более 55%), можно начинать прием препарата в дозе 10/40 мг/сут при отсутствии умеренной или тяжелой почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2). После начала или титрования Эзетимиба и Симвастатина уровень липидов может быть проанализирован через 2 или более недель и при необходимости скорректирована дозировка.
Ограниченная дозировка Для 10/80 мг
В связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, применение дозы Эзетимиба И Симвастатина 10/80 мг следует ограничить пациентами, которые принимали Эзетимиб И Симвастатин 10/80 мг хронически (например, в течение 12 месяцев или более) без признаков мышечной токсичности.
Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу 10/80 мг Эзетимиба и Симвастатина, которым необходимо начать прием взаимодействующего препарата, который противопоказан или связан с ограничением дозы симвастатина, должны быть переведены на альтернативный статин или режим на основе статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между препаратами.
Из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, связанный с дозой 10/80 мг Эзетимиба И Симвастатина, пациенты, неспособные достичь своей цели по ХС ЛПНП, используя дозу 10/40 мг Эзетимиба И Симвастатина, не должны титроваться до дозы 10/80 мг, но должны быть переведены на альтернативное лечение, снижающее уровень ХС ЛПНП, которое обеспечивает большее снижение уровня ХС ЛПНП.
Одновременное Применение С Другими Лекарственными Средствами
Пациенты, принимающие Верапамил, Дилтиазем или Дронедарон
- Доза Эзетимиба и Симвастатина не должна превышать 10/10 мг/сут.
Пациенты, принимающие Амиодарон, Амлодипин или Ранолазин
- Доза Эзетимиба и Симвастатина не должна превышать 10/20 мг/сут.
Пациенты, принимающие Секвестранты желчных кислот
- Дозирование Эзетимиба И Симвастатина должно происходить либо более чем за 2 часа до, либо более чем через 4 часа после введения секвестранта желчных кислот.
Пациенты С Гомозиготной Семейной Гиперхолестеринемией
Рекомендуемая дозировка для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией-Эзетимиб и Симвастатин 10/40 мг/сут вечером. Эзетимиб и Симвастатин следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.
Воздействие Симвастатина примерно удваивается при одновременном применении ломитапида, поэтому дозу Эзетимиба и Симвастатина следует снизить на 50% при назначении ломитапида. Дозировка Эзетимиба и Симвастатина не должна превышать 10/20 мг/сут (или 10/40 мг/сут для пациентов, которые ранее принимали симвастатин 80 мг/сут хронически, например, в течение 12 месяцев или более, без признаков мышечной токсичности) при приеме ломитапида.
Пациенты С Почечной Недостаточностью/Хронической Болезнью Почек
У пациентов с легкой почечной недостаточностью (расчетная СКФ больше или равна 60 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется. У пациентов с хронической болезнью почек и расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 доза Эзетимиба и Симвастатина составляет 10/20 мг/сут вечером. У таких пациентов более высокие дозы следует применять с осторожностью и тщательным контролем.
Гериатрические Пациенты
У гериатрических пациентов коррекция дозы не требуется.
Китайские пациенты, принимающие Липидомодифицирующие дозы (больше или равные 1 г/сут Ниацина) Ниацинсодержащих Продуктов
Из-за повышенного риска развития миопатии у китайских пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг совместно с липидомодифицирующими дозами (более или равными 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов, следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов Эзетимибом и Симвастатином в дозе более 10/20 мг/сут совместно с липидомодифицирующими дозами (более или равными 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов.. Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Эзетимиб и Симвастатин в дозе 10/80 мг одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов. Причина повышенного риска развития миопатии неизвестна. Также неизвестно, распространяется ли риск развития миопатии при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов, наблюдаемый у китайских пациентов, на других азиатских пациентов.
Эзетимиб И Симвастатин противопоказаны при следующих состояниях:
- Одновременное применение сильных ингибиторов СУР3А4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов ВИЧ протеазы, боцепревира, телапревира, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона и кобицистат-содержащих препаратов).
- Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
- Повышенная чувствительность к любому компоненту этого препарата.
- Активное заболевание печени или необъяснимое стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз.
- Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности, а холестерин или его производные необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Эзетимиб И Симвастатин могут нанести вред плоду при введении беременной женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Эзетимиба и Симвастатина во время беременности не проводилось, однако в редких сообщениях наблюдались врожденные аномалии после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции животных на крысах и кроликах симвастатин не выявил признаков тератогенности. Эзетимиб И Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда у таких пациентов крайне маловероятно зачатие. Если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, Эзетимиб и Симвастатин должны быть немедленно прекращены и пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.
- Кормящие матери. Неизвестно, выделяется ли симвастатин с грудным молоком, однако небольшое количество другого препарата этого класса действительно попадает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально могут вызвать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, которым требуется лечение Эзетимибом и Симвастатином, не должны кормить своих детей грудью.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Миопатия/Рабдомиолиз
Симвастатин иногда вызывает миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или слабости с креатинкиназой выше десятикратной верхней границы нормы (ULN). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без острой почечной недостаточности, вторичной по отношению к миоглобинурии. Риск развития миопатии повышается из-за высокого уровня активности статинов в плазме. Предрасполагающими факторами развития миопатии являются пожилой возраст ( ≥ 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, зависит от дозы В базе данных клинических исследований, в которой 41 413 пациентов получали симвастатин, 24 747 (примерно 60%) из которых были включены в исследования с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии составила примерно 0,03% и 0,08% при 20 и 40 мг/сут соответственно. Частота миопатии при приеме 80 мг (0,61%) была непропорционально выше, чем при приеме более низких доз. В этих исследованиях пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.
В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (среднее наблюдение 6.7 лет), частота развития миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] > 10-кратной верхней границы нормы [УЛН]) у пациентов на 80 мг/сут составляла примерно 0.9% по сравнению с 0.02% для пациентов по 20 мг/сут. Частота развития рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК > 40-кратной УЛЬН) у пациентов, получавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0.4% по сравнению с 0% для пациентов на 20 мг/сут. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в течение последующих лет лечения. В этом исследовании пациенты находились под тщательным наблюдением, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены
Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг по сравнению с другими статинами с аналогичной или большей эффективностью снижения уровня ЛПНП и по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Поэтому дозу Эзетимиба и Симвастатина 10/80 мг следует применять только у пациентов, которые хронически принимали Эзетимиб и Симвастатин 10/80 мг (е.г., в течение 12 месяцев и более) без признаков мышечной токсичности. Однако если пациент, который в настоящее время переносит дозу Эзетимиба и симвастатина в дозе 10/80 мг, должен быть начат на взаимодействующем препарате, который противопоказан или связан с ограничением дозы симвастатина, этот пациент должен быть переведен на альтернативный статин или режим на основе статинов с меньшим потенциалом лекарственного взаимодействия. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и своевременно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. При появлении симптомов лечение следует немедленно прекратить
В Исследовании защиты сердца и почек (SHARP) 9270 пациентов с хронической болезнью почек были распределены на прием Эзетимиба и Симвастатина по 10/20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение медианного периода наблюдения в 4,9 года частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] > 10-кратного верхнего предела нормы [УЛЬН]) составила 0,2% для Эзетимиба и Симвастатина и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с КК > 40-кратного УЛЬН) составила 0,09% для Эзетимиба и Симвастатина и 0,02% для плацебо.
В постмаркетинговом опыте применения эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины до начала приема эзетимиба. Однако сообщалось о рабдомиолизе при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к препаратам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, таким как производные фибриновой кислоты. Эзетимиб, Симвастатин и фенофибрат при одновременном приеме должны быть немедленно прекращены при диагностировании или подозрении на миопатию.
Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИМНМ характеризуется: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, биопсией мышц, показывающей некротизирующую миопатию без значительного воспаления, улучшением с помощью иммуносупрессивных средств.
Всем пациентам, начинающим терапию Эзетимибом И Симвастатином или чья доза Эзетимиба и Симвастатина увеличивается, следует сообщить о риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и немедленно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема Эзетимиба и Симвастатина. Терапию Эзетимибом И Симвастатином следует немедленно прекратить, если диагностирована или подозревается миопатия. В большинстве случаев мышечные симптомы и повышение ХК исчезали, когда лечение симвастатином было быстро прекращено. Периодическое определение ХК может быть рассмотрено у пациентов, начинающих терапию Эзетимибом и Симвастатином или чья доза увеличивается, но нет никакой гарантии, что такой мониторинг предотвратит миопатию.
У многих пациентов, у которых развился рабдомиолиз на фоне терапии симвастатином, в анамнезе имелись осложнения, в том числе почечная недостаточность, как правило, как следствие длительного сахарного диабета. Такие пациенты, принимающие Эзетимиб И Симвастатин, заслуживают более пристального наблюдения.
Терапия Эзетимибом И Симвастатином должна быть прекращена при появлении заметно повышенного уровня КФК или при подозрении на миопатию. Терапия Эзетимибом И Симвастатином также должна быть временно прекращена у любого пациента, испытывающего острое или серьезное состояние, предрасполагающее к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу, например, сепсис, гипотензия, крупная хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.
Лекарственные взаимодействия
Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при высоком уровне активности статинов в плазме крови. Симвастатин метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450. Некоторые препараты, ингибирующие этот метаболический путь, могут повышать уровень симвастатина в плазме крови и увеличивать риск развития миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также кетолид-антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, продукты, содержащие кобицистат, или грейпфрутовый сок. Комбинация этих препаратов с Эзетимибом И Симвастатином противопоказана. Если кратковременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, терапия Эзетимибом И Симвастатином должна быть приостановлена во время курса лечения.
Комбинированное применение Эзетимиба и Симвастатина с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано.
Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов вместе с Эзетимибом И Симвастатином, так как эти препараты могут вызвать миопатию при самостоятельном приеме и риск повышается при их совместном применении.
Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении симвастатина с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении Эзетимиба и Симвастатина с колхицином.
Преимущества комбинированного применения Эзетимиба И Симвастатина со следующими препаратами следует тщательно взвесить с потенциальными рисками комбинаций: другие гиполипидемические препараты (фенофибраты, ≥ 1 г/сут ниацина или, для пациентов с HoFH, ломитапид), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин [также см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].
Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, наблюдались при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ( ≥ 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании сердечно-сосудистых исходов независимый комитет по мониторингу безопасности выявил, что частота миопатии выше у китайцев по сравнению с некитайскими пациентами, принимающими симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащего продукта. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов Эзетимибом и Симвастатином в дозах, превышающих 10/20 мг/сут, одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов..Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Эзетимиб и Симвастатин в дозе 10/80 мг одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов.. Неизвестно, относится ли риск развития миопатии при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов, наблюдаемый у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам
Рекомендации по назначению взаимодействующих агентов обобщены в таблице 1.
Таблица 1: Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза
Взаимодействующие Агенты | Рекомендации По Назначению |
Сильные ингибиторы CYP3A4, например: | Противопоказан Эзетимиб И Симвастатин |
Итраконазол | |
Кетоконазол | |
Позаконазол | |
Вориконазол | |
Эритромицин | |
Кларитромицин | |
Телитромицин | |
Ингибиторы протеазы ВИЧ | |
Боцепревир | |
Телапревир | |
Нефазо сделано | |
Продукты, содержащие Кобицистат | |
Гемфиброзил | |
Циклоспорин | |
Даназол | |
Верапамил | Не превышайте 10/10 мг Эзетимиба И Симвастатина ежедневно |
Дилтиазем | |
Дронедарон | |
Амиодарон | Не превышайте 10/20 мг Эзетимиба И Симвастатина ежедневно |
Амлодипин | |
Ранолазин | |
Ломитапид | Для пациентов с HoFH не следует превышать 10/20 мг Эзетимиба И Симвастатина ежедневно* |
Грейпфрутовый сок | Избегайте грейпфрутового сока |
*Для пациентов с HoFH, которые принимали 80 мг симвастатина хронически (например, в течение 12 месяцев или более) без признаков мышечной токсичности, не превышайте 10/4 0 мг Эзетимиба и Симвастатина при приеме ломитапида. |
Печеночные ферменты
В трех плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях частота последовательных повышений ( ≥ 3 Х ULN) сывороточных трансаминаз составила 1.7% в целом для пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин, и, по-видимому, были дозированы с частотой 2.6% для пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин 10/80. В контролируемых длительных (48 недель) расширениях, включавших как недавно пролеченных, так и ранее пролеченных пациентов, частота последовательных повышений ( ≥ 3 Х ULN) сывороточных трансаминаз составила 1.8% в целом и 3.6% для пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин 10/80. Эти повышения уровня трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или продолжения лечения
В исследовании SHARP 9270 пациентов с хронической болезнью почек были распределены на прием Эзетимиба и Симвастатина по 10/20 мг в сутки (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение медианного периода наблюдения в 4,9 года частота последовательных повышений уровня трансаминаз ( > 3 х ULN) составила 0,7% для Эзетимиба и Симвастатина и 0,6% для плацебо.
Рекомендуется проводить функциональные тесты печени до начала лечения Эзетимибом и Симвастатином, а затем по клиническим показаниям. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и несмертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин. Если во время лечения Эзетимибом и Симвастатином возникает серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прервите терапию. Если альтернативная этиология не обнаружена, не возобновляйте прием Эзетимиба И Симвастатина. Обратите внимание, что АЛТ может исходить из мышц, поэтому повышение АЛТ при ХК может указывать на миопатию.
Эзетимиб и Симвастатин следует применять с осторожностью у пациентов, потребляющих значительное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Активные заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению Эзетимиба И Симвастатина.
Эндокринная функция
Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая симвастатин.
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).
Пациентам следует рекомендовать придерживаться своей Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP)- рекомендуемой диеты, регулярной программы физических упражнений и периодического тестирования липидной панели натощак.
Пациенты должны быть проинформированы о веществах, которые они не должны принимать одновременно с Эзетимибом И Симвастатином. Пациентам также следует рекомендовать информировать других медицинских работников, назначающих новое лекарство или увеличивающих дозу существующего лекарства, о том, что они принимают Эзетимиб и Симвастатин.
Мышечная Боль
Все пациенты, начинающие терапию Эзетимибом И Симвастатином, должны быть предупреждены о риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и должны незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения приема Эзетимиба и Симвастатина. Пациенты, принимающие дозу 10/80 мг , должны быть проинформированы о том, что риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при использовании дозы 10/80 мг. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возникающий при применении Эзетимиба и Симвастатина, повышается при приеме определенных видов лекарств или употреблении грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все лекарства, как отпускаемые по рецепту, так и отпускаемые без рецепта, со своим медицинским работником.
Печеночные ферменты
Рекомендуется проводить функциональные тесты печени до начала приема Эзетимиба и Симвастатина, а затем по клиническим показаниям. Всем пациентам, получающим Эзетимиб и Симвастатин, следует незамедлительно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху.
Беременность
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при одновременном применении Эзетимиба и Симвастатина. Обсудите будущие планы беременности со своими пациентками и обсудите, когда прекратить прием Эзетимиба И Симвастатина, если они пытаются забеременеть. Пациенткам следует сообщить, что если они забеременеют, то должны прекратить прием Эзетимиба и Симвастатина и обратиться к своему врачу.
Грудное вскармливание
Женщинам, кормящим грудью, следует рекомендовать не применять Эзетимиб и Симвастатин. Пациентам с нарушением липидного обмена и кормящим грудью следует посоветовать обсудить эти варианты со своим лечащим врачом.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Эзетимиб И Симвастатин
Никаких исследований канцерогенности или фертильности животных при применении комбинации эзетимиба и симвастатина не проводилось. Комбинация эзетимиба с симвастатином не показала признаков мутагенности искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и симвастатином с метаболической активацией или без нее. Не было выявлено признаков генотоксичности в дозах до 600 мг/кг при комбинации эзетимиба и симвастатина (1:1) в in vivo мышиный микроядерный тест.
Эзетимибе
104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба было проведено на крысах в дозах до 1500 мг/кг/сут (самцы) и 500 мг/кг/сут (самки) (~20-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба также было проведено на мышах в дозах до 500 мг/кг/сут ( > 150 раз превышающее воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Статистически значимого увеличения частоты опухолей у крыс и мышей, получавших медикаментозное лечение, не наблюдалось.
Никаких признаков мутагенности не наблюдалось искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в in vivo мышиный микроядерный тест.
В пероральных (гаважных) исследованиях фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было никаких доказательств репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у самцов или самок крыс (~7-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC для общего эзетимиба).
Симвастатин
В 72-недельном исследовании канцерогенности мышам вводили суточные дозы симвастатина 25, 100 и 400 мг/кг массы тела, что приводило к тому, что средние уровни препарата в плазме крови примерно в 1, 4 и 8 раз превышали средний уровень препарата в плазме крови человека соответственно (как общая ингибирующая активность на основе AUC) после пероральной дозы 80 мг.. Карциномы печени были значительно увеличены у высокодозных женщин и среднедозных мужчин с максимальной частотой встречаемости 90% у мужчин. Частота аденом печени была значительно увеличена у женщин в средних и высоких дозах. Медикаментозное лечение также значительно увеличило частоту аденом легких у мужчин и женщин в средних и высоких дозах. Аденомы Хардериевой железы (железы глаза грызунов) были значительно выше у высокодозных мышей, чем у контрольных. При 25 мг/кг/сут не наблюдалось признаков туморогенного эффекта
В отдельном 92-недельном исследовании канцерогенности у мышей в дозах до 25 мг/кг/сут не наблюдалось никаких признаков туморогенного эффекта (средние уровни препарата в плазме крови были в 1 раз выше, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина по AUC).
В двухлетнем исследовании на крысах в дозе 25 мг/кг/сут было отмечено статистически значимое увеличение частоты фолликулярных аденом щитовидной железы у самок крыс, подвергшихся воздействию примерно в 11 раз более высоких уровней симвастатина, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина (по данным AUC).
Второе двухлетнее исследование канцерогенности крыс в дозах 50 и 100 мг/кг/сут привело к появлению гепатоцеллюлярных аденом и карцином (у самок крыс в обеих дозах и у самцов в дозе 100 мг/кг/сут). Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у мужчин и женщин в обеих дозах, фолликулярно-клеточный рак щитовидной железы был увеличен у женщин в дозе 100 мг/кг/сут. Увеличение частоты новообразований щитовидной железы, по-видимому, согласуется с результатами других статинов. Эти уровни лечения представляли собой уровни препарата в плазме крови (AUC) примерно в 7 и 15 раз (мужчины) и в 22 и 25 раз (женщины) превышающие среднее воздействие препарата в плазме крови человека после приема суточной дозы 80 мг.
Никаких признаков мутагенности не наблюдалось в тесте на микробную мутагенность (Ames) с метаболической активацией печени крыс или мышей или без нее. Кроме того, никаких признаков повреждения генетического материала в анамнезе отмечено не было. искусственный анализ щелочного элюирования с использованием гепатоцитов крыс, исследование прямой мутации клеток млекопитающих V-79, искусственный исследование хромосомных аберраций в клетках CHO или an in vivo анализ хромосомных аберраций в костном мозге мыши.
Наблюдалось снижение фертильности у самцов крыс, получавших симвастатин в течение 34 недель в дозе 25 мг/кг массы тела (в 4 раза превышающий максимальный уровень воздействия на человека, основанный на AUC, у пациентов, получавших 80 мг/сут), однако этот эффект не наблюдался во время последующего исследования фертильности, в котором симвастатин вводили в той же дозе самцам крыс в течение 11 недель (весь цикл сперматогенеза, включая созревание эпидидимуса). Никаких микроскопических изменений в семенниках крыс из обоих исследований не наблюдалось. При 180 мг/кг/сут (что в 22 раза выше, чем у человека, принимающего 80 мг/сут в пересчете на площадь поверхности, мг/м2) наблюдалась дегенерация семенных канальцев (некроз и потеря сперматогенного эпителия).. У собак наблюдалась лекарственная атрофия яичек, снижение сперматогенеза, дегенерация сперматоцитов и образование гигантских клеток в дозе 10 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше воздействия на человека, исходя из AUC, в дозе 80 мг/сут). Клиническое значение этих результатов неясно
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Категория Беременность Х.
Эзетимиб И Симвастатин
Эзетимиб и Симвастатин противопоказаны женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Гиполипидемические препараты не приносят пользы во время беременности, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно мало влиять на отдаленные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии.. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Эзетимиба и Симвастатина во время беременности не проводилось, однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях у младенцев, подвергшихся воздействию статинов внутриутробно. Исследования репродукции симвастатина на животных у крыс и кроликов не выявили признаков тератогенности. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности, а холестерин или его производные необходимы для развития плода. Поскольку статины, такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Эзетимиб и Симвастатин могут нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если Эзетимиб и Симвастатин используются во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода
Женщинам детородного возраста, нуждающимся в лечении Эзетимибом и Симвастатином по поводу липидного расстройства, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию. Для женщин, пытающихся забеременеть, следует рассмотреть вопрос О прекращении приема Эзетимиба и Симвастатина. При наступлении беременности прием Эзетимиба И Симвастатина следует немедленно прекратить.
Эзетимибе
В пероральных (гаважных) исследованиях эмбрионально-фетального развития эзетимиба, проведенных на крысах и кроликах в период органогенеза, не было выявлено эмбриолитических эффектов в тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс наблюдалось увеличение частоты общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неоссифицированный центр шейного позвонка, укороченные ребра) при 1000 мг/кг/сут (~в 10 раз больше, чем у человека при 10 мг в сутки в зависимости от AUC0-24ч для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, наблюдалась повышенная частота появления дополнительных грудных ребер при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз больше, чем у человека при дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Эзетимиб пересекал плаценту, когда беременным крысам и кроликам давали несколько пероральных доз
Многократные исследования эзетимиба, одновременно применяемого со статинами у крыс и кроликов в процессе органогенеза, приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты наблюдаются при более низких дозах при одновременном применении с монотерапией.
Симвастатин
Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах (25, 10 мг/кг/сут соответственно), что приводило к 3-кратному воздействию на человека в расчете на площадь поверхности мг/м2. Однако в исследованиях с другим структурно родственным статином пороки развития скелета наблюдались у крыс и мышей.
Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре1 из примерно 100 проспективно наблюдаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно связанного статина, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и внутриутробной смертности/мертворождений не превышала ожидаемой в общей популяции. Количество случаев достаточно только для того, чтобы исключить 3-4 - кратное увеличение врожденных аномалий по сравнению с фоновой заболеваемостью. В 89% проспективно наблюдаемых беременностей медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено в какой-то момент в первом триместре, когда была выявлена беременность.
Кормящие Матери
Неизвестно, выделяется ли симвастатин с человеческим молоком. Поскольку небольшое количество другого препарата этого класса выделяется с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить своих детей грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.
В исследованиях на крысах воздействие эзетимиба на кормящих щенков составляло до половины того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, выделяются ли эзетимиб или симвастатин с грудным молоком человека. Поскольку небольшое количество другого препарата того же класса, что и симвастатин, выделяется с грудным молоком и из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, кормящим женщинам не следует принимать Эзетимиб и Симвастатин.
Педиатрическое применение
Эффекты эзетимиба при одновременном применении с симвастатином (n=126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n=122) были оценены у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании, за которым последовала открытая фаза, приняли участие 142 мальчика и 106 девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14 лет.2 года, 43% женщин, 82% европеоидов, 4% азиатов, 2% чернокожих, 13% многорасовых) с HeFH были рандомизированы для получения либо эзетимиба совместно с симвастатином, либо монотерапии симвастатином. Включение в исследование требовало 1) исходного уровня ЛПНП-С в диапазоне от 160 до 400 мг/дл и 2) анамнеза заболевания и клинической картины, соответствующей ГеФГ. Среднее исходное значение уровня ХС ЛПНП составило 225 мг/дЛ (диапазон: 161-351 мг/дЛ) в группе эзетимиба, одновременно принимавшей симвастатин, по сравнению с 219 мг/дЛ (диапазон: 149-336 мг/дЛ) в группе монотерапии симвастатином. Пациенты получали одновременное применение эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) или монотерапию симвастатином (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 6 недель, одновременное применение эзетимиба и 40 мг симвастатина или монотерапию симвастатином в течение следующих 27 недель и совместное применение эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель после этого.
Результаты исследования на 6-й неделе представлены в таблице 3. Результаты на 33-й неделе соответствовали результатам на 6-й.
Таблица 3: Средняя Процентная разница на 6-й неделе между Группой Совместного приема Эзетимиба с Симвастатином и Группой монотерапии Симвастатином у подростков с Гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Итого-С | ЛПНП-С | Апо Б | Non-HDL - C | ТГ* | HDL-C | |
Средняя процентная разница между группами лечения 95% Доверительный интервал | -12% (-15%, -9%) | -15% (-18%, -12%) | -12% (-15%, -9%) | -14% (-17%, -11%) | -2% (-9, 4) | 0.1% (-3, 3) |
* Для триглицеридов - медиана % изменения от исходного уровня. |
С начала исследования до конца 33-й недели прекращение лечения из-за нежелательной реакции произошло у 7 (6%) пациентов в группе эзетимиба, получавших одновременное применение с симвастатином, и у 2 (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатином.
В ходе исследования повышение уровня печеночных трансаминаз (два последовательных измерения АЛТ и/или АСТ ≥ 3 Х локтевой кости) наблюдалось у четырех (3%) пациентов в группе эзетимиба, получавших одновременное применение с симвастатином, и у двух (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатином. Повышение уровня КФК ( ≥ 10 Х локтевой кости) наблюдалось у двух (2%) пациентов в группе эзетимиба, одновременно получавших симвастатин, и у нуля пациентов в группе монотерапии симвастатином.
В этом ограниченном контролируемом исследовании не было обнаружено существенного влияния на рост или половое созревание у мальчиков или девочек-подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.
Одновременное применение эзетимиба с симвастатином в дозах более 40 мг/сут у подростков не изучалось. Кроме того, Эзетимиб и Симвастатин не изучались у пациентов моложе 10 лет или у девочек пременархального возраста.
Эзетимибе
Исходя из общего количества эзетимиба (эзетимиб-эзетимиб-глюкуронид), фармакокинетических различий между подростками и взрослыми нет. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции в возрасте до 10 лет отсутствуют.
Симвастатин
Фармакокинетика симвастатина в педиатрической популяции не изучалась.
Гериатрическое использование
Из 10 189 пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин в клинических исследованиях, 3242 (32%) были старше 65 лет (в том числе 844 (8%) - старше 75 лет). Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключить большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку пожилой возраст ( ≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Эзетимиб И Симвастатин следует назначать с осторожностью пожилым людям.
Поскольку пожилой возраст ( ≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, включая рабдомиолиз, Эзетимиб И Симвастатин следует назначать с осторожностью пожилым людям. В клиническом исследовании пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, пациенты в возрасте ≥ 65 лет имели повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет.
Нарушение функции почек
В ОСТРОМ исследовании 9270 пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (6247 недиализных пациентов с медианой сывороточного креатинина 2.5 мг/дл и медиана расчетной скорости клубочковой фильтрации 25.6 мЛ/мин/1.73 м2 и 3023 диализных пациента), частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, приводящих к прекращению исследуемого лечения, или нежелательных явлений, представляющих особый интерес (неблагоприятные явления со стороны опорно-двигательного аппарата, нарушения ферментов печени, инцидентный рак), была сходной между пациентами, когда-либо получавшими Эзетимиб и Симвастатин в дозе 10/20 мг (n=4650) или плацебо (n=4620) в течение медианы наблюдения 4 года..9 лет. Однако, поскольку нарушение функции почек является фактором риска развития статин-ассоциированной миопатии, дозы Эзетимиба И Симвастатина, превышающие 10/20 мг, следует применять с осторожностью и тщательным контролем у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью..
Печеночная недостаточность
Эзетимиб И Симвастатин противопоказаны пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением уровня печеночных трансаминаз.
Следующие серьезные побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:
- Рабдомиолиз и миопатия
- Нарушения ферментативной функции печени
Опыт Клинических Испытаний
Эзетимиб И Симвастатин
Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований Эзетимиба и Симвастатина (ezetimibe and simvastatin) 1420 пациентов (возрастной диапазон 20-83 года, 52% женщин, 87% европеоидов, 3% чернокожих, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин, и 2,2% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций.
Наиболее частыми побочными реакциями в группе, получавшей Эзетимиб и Симвастатин, которые приводили к прекращению лечения и возникали чаще, чем плацебо, были:
- Повышенный АЛТ (0,9%)
- Миалгия (0,6%)
- Увеличение АСТ (0,4%)
- Боль в спине (0,4%)
Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями (частота ≥2% и выше, чем у плацебо) в контролируемых клинических исследованиях были: головная боль (5,8%), повышение АЛТ (3,7%), миалгия (3,6%), инфекция верхних дыхательных путей (3,6%) и диарея (2,8%).
Эзетимиб и Симвастатин были оценены на безопасность более чем у 10 189 пациентов в ходе клинических испытаний.
В таблице 2 обобщена частота клинических побочных реакций, зарегистрированных у ≥2% пациентов, получавших Эзетимиб и Симвастатин (n=1420), и частота их превышала частоту плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях.
Таблица 2*: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% Пациентов, Получавших Эзетимиб и Симвастатин, и встречающиеся чаще, чем Плацебо, Независимо от причинно-Следственной связи
Система Тела/Класс Органов Неблагоприятная Реакция | Плацебо (%) n=371 | Эзетимибе 10 мг (%) n=302 | Симвастатин† (%) n=1234 | Эзетимиб И Симвастатин† (%) n=1420 |
Организм в целом – общие расстройства | ||||
Головная боль | 5.4 | 6.0 | 5.9 | 5.8 |
Расстройства желудочно-кишечного тракта | ||||
Диарея | 2.2 | 5.0 | 3.7 | 2.8 |
Инфекции и инвазии | ||||
Грипп | 0.8 | 1.0 | 1.9 | 2.3 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 2.7 | 5.0 | 5.0 | 3.6 |
Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | ||||
Миалгия | 2.4 | 2.3 | 2.6 | 3.6 |
Боль в конечностях | 1.3 | 3.0 | 2.0 | 2.3 |
*Включает два плацебо-контролируемых комбинированных исследования, в которых одновременно применялись активные ингредиенты, эквивалентные Эзетимибу и Симвастатину, и два плацебо-контролируемых исследования, в которых вводились Эзетимиб и Симвастатин. †Все дозы. |
Исследование защиты сердца и почек
В SHARP 9270 пациентов были назначены Эзетимиб и Симвастатин по 10/20 мг в день (n=4650) или плацебо (n=4620) в течение медианного периода наблюдения 4 года..9 лет. Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение в результате неблагоприятного события или аномального результата безопасности крови, составила 10.4% против. 9.8% среди пациентов, получавших Эзетимиб, Симвастатин и плацебо соответственно. Сравнение выделенных Эзетимибу И Симвастатину против. плацебо, частота развития миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль при сывороточном СК >10-кратном УЛЬН) составила 0.2% против. 0.1% , а частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК >40-кратной УЛЬН) составила 0.09% против. 0.02% соответственно. Последовательное повышение уровня трансаминаз (>3 Х ULN) произошло в 0.7% против. 0.6% соответственно. Пациентов спрашивали о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости при каждом посещении исследования: 21.5% против. 20.9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах в группах Эзетимиба, Симвастатина и плацебо соответственно. Рак был диагностирован во время испытания в 9.4% против. 9.5% пациентов назначали Эзетимиб и Симвастатин, а также плацебо соответственно
Эзетимибе
Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении эзетимиба в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинно-следственной связи:
Нарушения опорно-двигательного аппарата: артралгия,
Инфекции и инвазии: гайморит,
Организм в целом – общие расстройства: усталость.
Симвастатин
В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (среднее наблюдение 6.7 лет), частота развития миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] >10-кратной верхней границы нормы [УЛН]) у пациентов на 80 мг/сут составляла примерно 0.9% по сравнению с 0.02% для пациентов по 20 мг/сут. Частота развития рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК >40-кратной УЛЬН) у пациентов, получавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0.4% по сравнению с 0% для пациентов на 20 мг/сут. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в течение последующих лет лечения. В этом исследовании пациенты находились под тщательным наблюдением, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены
Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении симвастатина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, независимо от оценки причинно-следственной связи:
Сердечные расстройства: мерцательная аритмия,
Нарушения слуха и лабиринта: головокружение,
Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит,
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: экзема, сыпь,
Эндокринные расстройства: сахарный диабет,
Инфекции и инвазии: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей,
Организм в целом – общие расстройства: астения, отек/отек,
Психические расстройства: бессонница.
Лабораторные исследования
Отмечено выраженное стойкое повышение уровня печеночных сывороточных трансаминаз. Сообщалось о повышенном уровне щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Примерно у 5% пациентов, принимавших симвастатин, уровень ХК в 3 и более раз превышал норму в одном или нескольких случаях. Это было связано с некардиальной фракцией ХК.
Опыт Постмаркетинга
Поскольку нижеприведенные реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
В постмаркетинговом опыте применения Эзетимиба и Симвастатина или эзетимиба или симвастатина сообщалось о следующих побочных реакциях: зуд, алопеция, мультиформная эритема, различные изменения кожи (е.г. головокружение, мышечные судороги, миалгия, артралгия, панкреатит, парестезии, периферическая невропатия, рвота, тошнота, анемия, эректильная дисфункция, интерстициальное заболевание легких, миопатия/рабдомиолиз , гепатит/желтуха, фатальная и несмертельная печеночная недостаточность, депрессия, желчнокаменная болезнь, холецистит, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня креатина в крови. фосфокиназа
Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов.
Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.
Кроме того, редко сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал один или несколько из следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, красная волчанка-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительная АНА, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, фоточувствительность, лихорадка, озноб, покраснение, недомогание.одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Эти сообщения, как правило, несерьезны и обратимы после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и разрешения симптомов (медиана 3 недели).
Эзетимиб И Симвастатин
Специфическое лечение передозировки Эзетимибом И Симвастатином не рекомендуется. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.
Эзетимибе
В клинических исследованиях введение эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровым пациентам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперлипидемией в течение 56 дней, как правило, хорошо переносилось.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не были связаны с неблагоприятными переживаниями. Сообщенные неблагоприятные переживания не были серьезными.
Симвастатин
Значительная летальность наблюдалась у мышей после однократного приема внутрь дозы 9 г/м2. Никаких признаков летальности не наблюдалось у крыс или собак, получавших дозы 30 и 100 г/м2 соответственно. Никаких специфических диагностических признаков у грызунов не наблюдалось. В этих дозах единственными признаками, наблюдаемыми у собак, были рвота и слизистый стул.
Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоравливали без осложнений.
Диализуемость симвастатина и его метаболитов у человека в настоящее время неизвестна.
Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего-С, ЛПНП-С и Апо В, основного белкового компонента ЛПНП, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня ЛПВП-С связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую зависят от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно-от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Независимое влияние повышения уровня ЛПВП или снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено
Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали, что комбинированные таблетки Эзетимиба и симвастатина (эзетимиб и симвастатин) от 10 мг/10 мг до 10 мг/80 мг биоэквивалентны к одновременному применению соответствующих доз эзетимиба (ЗЕТИЯ®) и симвастатина (ЗОКОР®) в виде индивидуальных таблеток.
Поглощение
Эзетимибе
После перорального приема эзетимиб всасывается и интенсивно конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид).
Симвастатин
Было обнаружено, что доступность β-гидроксикислоты для системного кровообращения после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% от дозы, что согласуется с обширной экстракцией печени при первом проходе.
Влияние Пищи На Пероральное Всасывание
Эзетимибе
Сопутствующий прием пищи (обезжиренные или нежирные блюда) не оказывал влияния на степень всасывания эзетимиба при приеме в виде таблеток по 10 мг. Значение Cmax эзетимиба было увеличено на 38% при потреблении высокожирной пищи.
Симвастатин
По сравнению с состоянием натощак плазменные профили как активных, так и суммарных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводили непосредственно перед тем, как Американская ассоциация сердца рекомендовала обезжиренную пищу.
Распределение
Эзетимибе
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид высоко связываются ( > 90%) с белками плазмы крови человека.
Симвастатин
Как симвастатин, так и его β-гидроксикислый метаболит высоко связываются (примерно на 95%) с белками плазмы крови человека. Когда крысам вводили симвастатин, получаемый из симвастатина, радиоактивность пересекала гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм И Экскреция
Эзетимибе
Эзетимиб в основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации глюкуронидов с последующей желчной и почечной экскрецией. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.
У человека эзетимиб быстро метаболизируется в эзетимиб-глюкуронид. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя примерно 10-20% и 80-90% от общего количества препарата в плазме соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полувыведения примерно 22 часа как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили концентрации и времени в плазме демонстрируют множественные пики, предполагающие энтерогепатическую рециркуляцию.
После перорального введения 14С-эзетимиб (20 мг) у людей общий эзетимиб (эзетимиб эзетимиб-глюкуронид) составлял примерно 93% от общей радиоактивности плазмы. Через 48 часов в плазме не было обнаружено никаких обнаруживаемых уровней радиоактивности.
Примерно 78% и 11% введенной радиоактивности были восстановлены в кале и моче соответственно в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% введенной дозы.
Симвастатин
Симвастатин-это лактон, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях метаболитов β-гидроксикислоты (активных ингибиторов) и, после гидролиза основания, активных плюс латентных ингибиторов (полных ингибиторов) в плазме после введения симвастатина. Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота симвастатина и его производные 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен.
После пероральной дозы 14С-меченый симвастатин у человека 13% дозы выводился с мочой и 60% - с калом. Концентрация общей радиоактивности в плазме крови (симвастатин плюс 14С-метаболиты) достигали пика через 4 часа и быстро снижались примерно до 10% от пика через 12 часов после приема.