Zetsim

Терапия с изменяющими липиды агентами должна быть только частью вмешательства с несколькими факторами риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических сосудистых заболеваний из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве пищевой добавки, если реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.

Первичная гиперлипидемия

Zetsim & reg; показан для снижения общего холестерина (общее C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов не высокой плотности (не -HDL .

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Зецим показан для снижения общего количества C и LDL-C у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,. Аферезис ЛПНП) или когда такие методы лечения недоступны.

Ограничения на использование

Не было обнаружено, что постепенное использование Zetsim для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности выше уровня, продемонстрированного для симвастатина.

Зецим не изучался при дислипидемии Фредриксона I, III, IV и V.

Рекомендуемая дозировка

Обычный диапазон доз составляет от 10/10 мг / день до 10/40 мг / день. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Зетсим следует принимать в виде однократной суточной дозы вечером с едой или без. Пациенты, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), могут начинать с 10/40 мг / день без почечной недостаточности средней и тяжелой степени (оценочная скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл / мин / 1,73 м²). После начала или титрования Zetsim уровни липидов можно проанализировать через 2 или более недель, и при необходимости можно скорректировать дозировку.

ограниченная дозировка для 10/80 мг

Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, использование дозы 10/80 мг Зетсима должно быть ограничено пациентами с хроническим 10/80 мг (например,. в течение 12 месяцев или дольше) без признаков мышечной токсичности.

Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу Зетсима в дозе 10/80 мг и должны начинать с взаимодействующего лекарственного средства, которое противопоказано или связано с ограничением дозы симвастатина, должны иметь альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между лекарственным средством и лекарственным средством. быть измененным.

Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, который связан с дозой Зецима 10/80 мг, пациенты, которые не могут достичь своей цели LDL-C, используя дозу Зецима 10/40 мг, не должны титроваться до 10 / 80 мг доза (более высокий уровень ЛПНП-С).

Совместное управление с другими лекарствами

Пациенты, принимающие верапамил, дилтиазем или дронедарон

• доза Zetsim не должна превышать 10/10 мг / день.

Пациенты, принимающие амиодарон, амлодипин или ранолазин

• доза Zetsim не должна превышать 10/20 мг / день.

Пациенты, принимающие секвестранты желчных кислот

• Зетсим следует дозировать либо больше, чем 2 часа до, либо больше, либо равно 4 часам после введения секвестранта желчной кислоты.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Рекомендуемая доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет Зецим 10/40 мг / день вечером. Zetsim следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,. Аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.

Воздействие симвастатина приблизительно удваивается при одновременном применении ломитапида; следовательно, доза Zetsim должна быть уменьшена на 50% при введении ломитапида. Доза Zetsim должна составлять 10/20 мг / день (или 10/40 мг / день у пациентов, которые ранее принимали симвастатин 80 мг / день хронически, например,. в течение 12 месяцев или дольше, без признаков мышечной токсичности) во время не превышать ломитапид.

Пациенты с почечной недостаточностью / хроническим заболеванием почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (приблизительная СКФ превышает или равна 60 мл / мин / 1,73 м²). У пациентов с хроническим заболеванием почек и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин / 1,73 м² доза Зетсима составляет 10/20 мг / день вечером. У таких пациентов более высокие дозы следует использовать с осторожностью и тщательным мониторингом.

Гериатрические пациенты

Коррекция дозы не требуется у гериатрических пациентов.

Китайские пациенты принимают липидно-модифицирующие дозы (больше или равные 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин

Из-за повышенного риска миопатии у китайских пациентов, симвастатин 40 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин, следует использовать при лечении китайских пациентов дозами Zetsim более 10/20 мг / день, дозы одновременно с дозами, модифицирующими липиды (больше или равно 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин (больше или равно. Поскольку риск миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Zetsim 10/80 мг вместе с липидоизменяющими дозами продуктов, содержащих ниацин. Причина повышенного миопатического риска неизвестна. Также неизвестно, относится ли риск миопатии при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, которые наблюдались у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.

Зетсим противопоказан при следующих условиях:

• Одновременное введение сильных ингибиторов CYP3A4 (например,., Итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и кобицистатсодержащие продукты).
• Одновременное использование гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого препарата.
• Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз в печени.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ из холестерина, Zetsim может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования зецима во время беременности; однако в редких случаях врожденные аномалии наблюдались после внутриутробного воздействия статинов. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах симвастатин не показал признаков тератогенности. Зетсим следует давать женщинам с детородным потенциалом, только если маловероятно, что такие пациенты забеременеют. Если пациент забеременеет во время приема этого лекарства, Zetsim следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске для плода.
• Кормящие матери. Неизвестно, из организма ли симвастатин в грудном молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе из организма в грудном молоке. Поскольку статины могут иметь серьезные побочные эффекты у грудных детей, женщины, которые нуждаются в лечении зецимом, не должны кормить грудью своих детей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия / рабдомиолиз

Симвастатин иногда вызывает миопатию, которая проявляется как мышечная боль, нежность или слабость, при этом креатинкиназа превышает в десять раз верхний предел нормального значения (ULN). Миопатия иногда имеет форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее в результате миоглобинурии, и произошли редкие смерти. Риск миопатии увеличивается при высокой статиновой активности в плазме. Предрасполагающими факторами для миопатии являются пожилой возраст (≥ 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечная недостаточность.

риск миопатии, включая рабдомиолиз, зависит от дозы В базе данных клинических исследований, которая лечила 41 413 пациентов симвастатином, 24 747 (приблизительно 60%) из которых были включены в исследования со средним последующим наблюдением не менее 4 лет, частота миопатии составляла приблизительно 0,03% или. Частота миопатии в 80 мг (0,61%) была непропорционально выше, чем в более низких дозах. В этих исследованиях пациенты тщательно контролировались, а некоторые взаимодействующие лекарства были исключены.

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормального [ULN] у пациентов с 80 мг / день было около 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов с 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в первый год, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены.

риск миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов с симвастатином 80 мг, чем при других статиновых методах лечения с аналогичной или более высокой эффективностью снижения уровня ХС-ЛПНП, и по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Следовательно, доза Zetsim 10/80 мг должна использоваться только у пациентов, которые принимали 10/80 мг хронически (например,., в течение 12 месяцев и более) без признаков мышечной токсичности. Однако, если пациент, который в настоящее время переносит дозу 10/80 мг Зетсима, должно быть начато с взаимодействующего препарата, это противопоказано или связано с дозой для симвастатина, этот пациент должен быть переведен на альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между препаратом и препаратом. Пациентам следует рекомендовать повышенный риск миопатии, включая рабдомиолиз, и немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, нежности или слабости. Если появляются симптомы, лечение следует немедленно прекратить.

В исследовании по защите сердца и почек (SHARP) 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек получали зецим 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение среднего периода наблюдения 4, 9 лет - это частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормального [ULN] Мошенничество 0,2% для Зецима и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определяется как миопатия с CK> 40 раз ULN) было 0,09% для Zetsim и 0,02% для плацебо.

Случаи миопатии и рабдомиолиза были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте с эзетимибом. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин перед началом приема эзетимиба. Однако при монотерапии эцетимибом и при добавлении эзетимиба к активным веществам, о которых известно, что они связаны с повышенным риском рабдомиолиза, такого как производные фибриновой кислоты. Зецим и фенофибрат следует немедленно прекратить при одновременном приеме, если миопатия диагностирована или подозревается.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной со статином. IMNM характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия с некротической миопатией без значительного воспаления; Улучшение с иммунодепрессантами.

Все пациенты, кто начинает терапию с Zetsim или чья доза увеличивается с Zetsim, должен быть под угрозой миопатии, в том числе рабдомиолиз, указать и спросить, необъяснимая мышечная боль, - Немедленно сообщайте о чувствительности или слабости, особенно если вы сопровождаетесь недомоганием или лихорадкой или если после остановки Zetsim мышечные признаки и симптомы сохраняются. Зецим терапия должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или подозревается. в большинстве случаев мышечные симптомы и повышение уровня цК были устранены, если лечение симвастатином немедленно прекращено. Периодические определения CK могут быть рассмотрены у пациентов, которые начинают или увеличивают терапию Zetsim, но нет уверенности, что такой мониторинг предотвратит миопатию.

Многие из пациентов, у которых развился рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели сложные медицинские истории, включая почечную недостаточность, в результате длительного сахарного диабета. Пациенты, принимающие Зетсим, должны подвергаться более тщательному мониторингу.

Зецим терапия должна быть прекращена, если происходят значительно повышенные уровни КФК или диагностируется или подозревается миопатия. Зетсим терапия также должна быть временно приостановлена у пациентов с острым или серьезным заболеванием, предрасположенным к развитию почечной недостаточности после рабдомиолиза, например,. сепсис; Гипотония; серьезная операция; травма; тяжелый метаболический, эндокринный или электролитный дисбаланс; или неконтролируемая эпилепсия.

Взаимодействие с наркотиками

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при высокой статиновой активности в плазме. Симвастатин метаболизируется изоформой цитохрома P450 3A4. Некоторые лекарства, которые ингибируют этот метаболический путь, могут повышать уровень симвастатина в плазме и повышать риск миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также кетолидный антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон. Комбинация этих препаратов с Зетсимом противопоказана. Если кратковременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, терапию Зетсимом необходимо приостановить во время лечения.

Комбинированное использование зецима с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов с Zetsim, так как эти агенты могут привести к миопатии при введении отдельно, и риск увеличивается при одновременном назначении.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, с симвастатином и колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении зецима колхицином.

Преимущества сочетания Zetsim со следующими лекарственными средствами следует тщательно сопоставить с потенциальными рисками комбинаций: другие гиполипидемические препараты (фенофибрат, ≥ 1 г / день ниацин или пациенты с HoFH, ломитапид), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем амлодипин или ранолазин [см. также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].

Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, наблюдались при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами (≥ 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин. В постоянном, двойной слепой, рандомизированное исследование с сердечно-сосудистыми результатами, независимый комитет по мониторингу безопасности обнаружил, что частота миопатии выше у китайских пациентов, чем у некитайских пациентов, у которых симвастатин 40 мг или эзетимиб / симвастатин 10/40 мг одновременно с липидно-модифицирующими дозами продукта, содержащего ниацин. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с Зетсимом в дозах, превышающих 10/20 мг / день, которые вводятся совместно с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин.Поскольку риск миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Zetsim 10/80 мг вместе с липидифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Неизвестно, относится ли риск миопатии при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, которые наблюдались у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.

Рекомендации по рецепту для взаимодействующих веществ приведены в таблице 1.

Таблица 1: Наркотиков взаимодействий, связанных с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Ферменты печени

В трех плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях частота последовательного увеличения (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах составляла 1. В общей сложности 7% для пациентов, получавших Зетсим и, по-видимому, дозоревели с частотой 2,6% для пациентов, получавших Зетсим 10/80, были. При контролируемых длительных расширениях (48 недель), в которых участвовали как недавно пролеченные, так и ранее пролеченные пациенты, мошенничество с частотой последовательного увеличения (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах в общей сложности 1,8% и 3,6% для пациентов, получавших Zetsim 10 / 80 были. Эти увеличения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом, и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или продолжения лечения.

Кроме того, 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек получали зецим по 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение среднего периода наблюдения 4,9 года частота мошенничества с последовательным увеличением трансаминазы (> 3 x ULN) увеличилась на 0,7% для Zetsim и 0,6% для плацебо.

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала лечения Зетсимом и после этого, если клинически указано. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин. Если во время лечения Зетсимом происходит серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прервите терапию. Если альтернативной этиологии не найдено, не перезапускайте Zetsim. Обратите внимание, что ALT может начинаться с мышц, поэтому увеличение ALT с CK может указывать на миопатию.

Зецим следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя и / или имеют заболевание печени в прошлом. Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение трансаминаз являются противопоказаниями к применению зецима.

Эндокринная функция

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, включая симвастатин, сообщили об увеличении уровня глюкозы в сыворотке крови натощак и натощак.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ).

Пациентам следует рекомендовать следовать их Национальной программе обучения холестерину (NCEP) - рекомендуемой диете, регулярной программе упражнений и регулярному тестированию на липидную панель натощак.

Пациенты должны быть проинформированы о веществах, которые вы не должны принимать с Zetsim одновременно. Пациентам также следует рекомендовать информировать других медицинских работников, которые назначают новый препарат или увеличивают дозу существующего препарата, который вы принимаете Zetsim.

Мышечная боль

Все пациенты, начинающие терапию Зетсимом, должны быть проинформированы о риске миопатии, включая рабдомиолиз, и должны немедленно сообщить о необъяснимой мышечной боли, чувствительности или слабости, особенно если вы сопровождаетесь недомоганием или лихорадкой, или если они делают это, мышечные признаки или симптомы после остановки Zetsim. Пациенты, принимающие дозу 10/80 мг, должны быть проинформированы о том, что риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается с помощью дозы 10/80 мг. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, при использовании Zetsim, увеличивается при приеме определенных видов лекарств или употреблении грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все рецептурные и безрецептурные препараты со своим врачом.

Ферменты печени

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала Зецима и после клинического показа. Всем пациентам, получающим Зетсим, следует рекомендовать сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени немедленно, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании зецима. Обсудите планы будущей беременности со своими пациентами и обсудите, когда прекратить прием Зетсима, если вы хотите забеременеть. Пациентам следует рекомендовать, чтобы, если вы забеременели, вы прекратили прием Зетсима и позвонили своему врачу.

Грудное вскармливание

Женщинам, которые кормят грудью, следует рекомендовать не использовать Зетсим. Пациенты, страдающие липидным расстройством и грудным вскармливанием, должны быть проинструктированы обсудить варианты с вашим врачом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Zetsim

Не было проведено исследований канцерогенности или фертильности на животных с комбинацией эцетимиба и симвастатина. Комбинация эзетимиба с симвастатином не показала признаков мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. In vitro не было выявлено признаков кластогенности в тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и симвастатином с метаболической активацией или без нее Не было никаких признаков генотоксичности в дозах до 600 мг / кг с комбинацией эзетимиба и симвастатина (1: 1) в. in vivo - Тест на микроядро мыши.

Не было никаких доказательств мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) Salmonella typhimurium а также Escherichia coli наблюдается с или без метаболической активации. In vitro никаких признаков кластогенности не наблюдалось в тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в. in vivo Тест на микроядро мыши.

Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• нарушения ферментов печени

опыт клинических исследований

Zetsim

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований с Zetsim (Эзетимиб и симвастатин) с 1420 пациентами (Возрастная группа 20-83 года, 52% женщин, 87% кавказцев, 3% черный, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов с Зетсимом и 2, 2% пациентов с плацебо прекращено из-за побочных эффектов.

Наиболее распространенными побочными эффектами в группе, получавшей Зетсим, которые привели к прекращению лечения и были со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Увеличение ALT (0,9%)
• Миалгия (0,6%)
• Увеличение АСТ (0,4%)
• Боль в спине (0,4%)

Наиболее частыми побочными эффектами (показания ≥2% и выше, чем плацебо) в контролируемых клинических испытаниях были: головная боль (5,8%), повышенная АЛТ (3,7%), миалгия (3,6%), инфекции верхних дыхательных путей (3, 6%) и диарея (2,8%).

Зецим был проверен на безопасность более чем у 10 189 пациентов в клинических исследованиях.

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных эффектов, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Zetsim (n = 1420), и с частотой более чем плацебо независимо от оценки причинности из четырех плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 2 *: Клинические побочные эффекты у ≥2% пациентов, получавших Zetsim с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности

Исследование защиты сердца и почек

Кроме того, 9270 пациентов получали зецим 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. Доля пациентов, которые окончательно прекратили исследуемое лечение из-за неблагоприятного события или ненормального безопасного результата крови, составила 10,4% против. 9,8% пациентов, принимающих Зетсим или. плацебо были назначены. Сравнение назначенного зецима с. плацебо, частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороткой CK> 10 раз по сравнению с ULN) составила 0,2% против. 0,1% и частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) составила 0,09% против. 0,02% или.. Последовательное увеличение трансаминаз (> 3 X ULN) произошло в 0,7% против. 0,6% соответственно.. Пациентов спрашивали каждый раз, когда они ходили изучать возникновение необъяснимой мышечной боли или слабости: 21,5% против. 20,9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах у Zetsim или.. Рак был диагностирован в 9 во время исследования. 4% против. 9,5% пациентов, принимающих Зетсим или..

Ezetimib

Другие побочные эффекты, отмеченные с эзетимибом в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинности:

Опорно-двигательного аппарата: Артралгия;

Инфекции и заражение: синусит;

Тело в целом - общие расстройства : Усталость.

Симвастатин

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормального [ULN] у пациентов с 80 мг / день было около 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов с 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в первый год, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены.

Другие побочные эффекты, отмеченные с симвастатином в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, независимо от оценки причинности:

Болезнь сердца : Мерцательная аритмия;

Расстройства уха и лабиринта: Головокружение;

Желудочно-кишечные расстройства : Боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит;

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Экзема, сыпь;

Эндокринные нарушения: сахарный диабет;

Инфекции и заражение: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей;

Тело в целом - общие расстройства : Астения, отек / отек;

Психические расстройства : Бессонница.

Лабораторные тесты

Наблюдалось значительное устойчивое увеличение печеночных сывороточных трансаминаз. Повышенная щелочная фосфатаза и гамма; глутамилтранспептидаза были зарегистрированы. Около 5% пациентов, получающих доход симвастатина, в одном или нескольких случаях увеличивают уровни CK в три раза по сравнению с нормальным значением. Это было связано с несердечной фракцией CK .

Постмаркетинговый опыт

Поскольку следующие реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Следующие побочные эффекты были зарегистрированы с опытом постмаркетинга с зецимом или эзетимибом или симвастатином: зуд; Алопеция; мультиформная эритема; различные изменения кожи (например,. Кожа / слизистые оболочки, изменения в волосах / ногтях); Головокружение; Мышечные спазмы; Миалгия; Панкреатит; Парестезия; периферическая невропатия; Рвота; тошнота; эректильная дисфункция; интерстициальная болезнь легких; Миопатия / рабдомиолиз; гепатит.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Дополнительно, очевидный синдром гиперчувствительности редко сообщается, который имеет одну или несколько из следующих характеристик: анафилаксия, Ангиодистрофия, Эритематозный синдром волчанки, полимиалгия ревматическая, дерматомиозит, Vasculitis, пурпура, Тромбоцитопения, Leukopenia, гемолитическая анемия, положительный ANA, ESR увеличивается, Эозинофилия, артрит, Arthralgia, Urticaria, Астения, Светочувствительность, Лихорадка, Озноб, Полоскание, Быть нездоровым, Одышка, токсический эпидермальный некролиз, Эритема мультиформная, в том числе синдром Стивенса-Джонсона.

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,. потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, не являются серьезными и обратимыми после прекращения приема статинов с переменным временем до использования симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (в среднем 3 недели).

Zetsim

Никакого специального лечения передозировки Zetsim не может быть рекомендовано. В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

Ezetimib

В клинических испытаниях введение ecetimib 50 мг / день 15 здоровым добровольцам на срок до 14 дней или 40 мг / день 18 пациентам с первичной гиперлипидемией обычно хорошо переносилось на срок до 56 дней.

Сообщалось о некоторых случаях передозировки; большинство из них не были связаны с неблагоприятным опытом. Сообщаемые неблагоприятные события не были серьезными.

Симвастатин

Значительная летальность наблюдалась у мышей после однократного перорального приема 9 г / м². У крыс или собак в дозах 30 или. 100 г / м² были обработаны, никаких признаков летальности не наблюдалось. Никаких специфических диагностических признаков у грызунов не наблюдалось. При этих дозах единственными признаками у собак были рвота и слизистые кресла.

Сообщалось о некоторых случаях передозировки симвастатина; максимальная доза мошенничества 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий.

Диализируемость симвастатина и его метаболитов у людей в настоящее время неизвестна.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и наоборот в зависимости от уровня HDL-C. Как и LDL, липопротеины, богатые триглицеридами, включая VLDL, липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, обогащенные холестерином, также могут способствовать развитию атеросклероза. Независимого влияния увеличения HDL-C или снижения TG на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.

Результаты исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что комбинированные таблетки зецим (этимиб и симвастатин) составляют от 10 мг / 10 мг до 10 мг / 80 мг биоэквивалента для одновременного введения соответствующих доз эзетимиба (ZETIA®) и симвастатина (ZOCOR®). ) в виде отдельных таблеток.

Поглощение

Ezetimib

После перорального приема эцетимиб абсорбируется и в значительной степени конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб глюкуронидом).

Симвастатин

Было обнаружено, что доступность β-гидроксикислоты для системного кровообращения после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% дозы, что соответствует обширной печеночной экстракции первого прохода.

Влияние пищи на оральное всасывание

Ezetimib

Совместное введение пищи (прием пищи с высоким содержанием жира или без жира) не влияло на степень абсорбции эзетимиба при введении в виде таблеток по 10 мг. Cmax Ezetimib был увеличен на 38% при употреблении пищи с высоким содержанием жира.

Симвастатин

Относительно состояния натощак плазменные профили как активных, так и общих ингибиторов HMG-CoA-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводили непосредственно перед едой с низким содержанием жира, рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией.

Распределение

Ezetimib

Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.

Симвастатин

И симвастатин, и его метаболит β-гидроксикислоты сильно (около 95%) связаны с белками плазмы человека. При введении крысам с радиоактивной меткой симвастатин радиоактивность, полученная из симвастатина, преодолевала гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и экскреция

Ezetimib

Эзетимиб в основном метаболизируется в тонкой кишке и в печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.

У людей эцетимиб быстро метаболизируется до глюкуронида эцетимиба. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются наиболее важными лекарственными производными, обнаруженными в плазме, которые составляют приблизительно от 10 до 20% и. Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили времени концентрации в плазме имеют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию.

После перорального приема ₁₄C-этимиб (20 мг) у людей составлял в общей сложности около 93% от общей радиоактивности в плазме от эзетимиба (этимиб + эзетимиб глюкуронид). Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемой радиоактивности.

Около 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в фекалиях и моче в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным ингредиентом фекалий и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб глюкуронид был основным ингредиентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Симвастатин

Симвастатин представляет собой лактон, который слегка гидролизован in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Ингибирование HMG-CoA-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях & beta; метаболиты гидроксилацидов (активные ингибиторы) и после базового гидролиза активные плюс скрытые ингибиторы (общие ингибиторы) в плазме после введения симвастатина. Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются & бета; - гидроксикислота симвастатина и его 6'-гидрокси-, 6'-гидроксиметил- и 6 '-экзометиленовые производные.

После пероральной дозы ₁₄Симвастатин с меткой C у людей, 13% дозы выводится с мочой и 60% с калом. Концентрации в плазме общей радиоактивности (симвастатин плюс ₁₄Метаболиты С) достигли пика через 4 часа и быстро снизились примерно до 10% от пика через 12 часов после передозировки.