Colmibe

Кольмибе

Аторвастатин, Эзетимиб

Терапия препаратами, изменяющими липиды, должна быть только одним компонентом множественного вмешательства факторов риска у лиц со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были недостаточными.

Первичная гиперлипидемия

Кольмибе^® показан для снижения повышенного уровня общего холестерина (тотал-С), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП-С), аполипопротеина В (Апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПВП-С), а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП-С) у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперлипидемией или смешанной гиперлипидемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Колмиб показан для снижения повышенного уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Ограничения Использования

Не было установлено никакого дополнительного влияния Колмиба на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность сверх того, что было продемонстрировано для аторвастатина. Колмиб не изучался при дислипидемиях I, III, IV и V типов Фредриксона.

Рекомендуемая дозировка

Диапазон доз Колмиба составляет от 10/10 мг/сут до 10/80 мг/сут. Рекомендуемая начальная доза Колмиба составляет 10/10 мг/сут или 10/20 мг/сут. Колмиб можно вводить в виде разовой дозы в любое время суток, с пищей или без нее. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, которым требуется большее снижение уровня ХС ЛПНП (более 55%), составляет 10/40 мг/сут. После начала и/или после титрования Колмиба следует проанализировать уровень липидов в течение 2 или более недель и соответствующим образом скорректировать дозировку.

Пациенты должны глотать таблетки Колмиба целиком. Таблетки не следует измельчать, растворять или жевать.

Пациенты С Гомозиготной Семейной Гиперхолестеринемией

Дозировка Колмиба у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10/40 мг/сут или 10/80 мг/сут. Колмиб следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.

Одновременное Применение С Другими Лекарственными Средствами

Секвестранты желчных кислот

Дозирование Колмиба должно происходить либо больше, либо равно 2 часам до введения секвестранта желчных кислот, либо больше, либо равно 4 часам после введения секвестранта желчных кислот.

Циклоспорин, Кларитромицин, Итраконазол Или Некоторые Противовирусные Средства Против ВИЧ/ВГС

У пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибитор протеазы гепатита С (телапревир), следует избегать терапии Колмибом. У пациентов с ВИЧ, принимающих лопинавир плюс ритонавир, следует соблюдать осторожность при назначении Колмиба и использовать самую низкую необходимую дозу.. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, принимающих комбинацию саквинавира плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, терапия Колмибом должна быть ограничена 10/20 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка для обеспечения применения самой низкой необходимой дозы Колмиба.. У пациентов, принимающих противовирусные препараты гепатита С, содержащие эльбасвир и гразопревир, терапия Колмибом не должна превышать 10/20 мг. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, терапия Колмибом должна быть ограничена 10/40 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка для обеспечения применения самой низкой необходимой дозы Колмиба.

Другая Сопутствующая Гиполипидемическая терапия

Комбинация Колмибе и гемфиброзила не рекомендуется.

Активное заболевание печени или необъяснимое стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз.

Повышенная чувствительность к любому компоненту Колмиба.

Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Колмиб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности, а холестерин или его производные необходимы для развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемии.. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Колмиба во время беременности не проводилось, однако в редких сообщениях наблюдались врожденные аномалии после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции животных на крысах и кроликах аторвастатин не выявил признаков тератогенности. Колмиб следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда у таких пациентов крайне маловероятно зачатие и они были проинформированы о потенциальной опасности. Если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, прием Колмиба следует немедленно прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода

Кормящие матери. Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком, однако небольшое количество другого препарата этого класса действительно попадает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально могут вызвать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, нуждающиеся в лечении Колмибом, не должны кормить своих детей грудью.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия/Рабдомиолиз

Аторвастатин

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, при применении аторвастатина и других препаратов этого класса. Наличие в анамнезе почечной недостаточности может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты заслуживают более тщательного наблюдения за скелетно-мышечными эффектами.

Аторвастатин, как и другие статины, иногда вызывает миопатию, определяемую как мышечные боли или мышечная слабость в сочетании с повышением значений креатинфосфокиназы (КФК) >10-кратного верхнего предела нормы (УЛН). Одновременное применение более высоких доз аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ), увеличивает риск развития миопатии/рабдомиолиза.

Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИМНМ характеризуется: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, биопсией мышц, показывающей некротизирующую миопатию без значительного воспаления, улучшением с помощью иммуносупрессивных средств.

Миопатию следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, мышечной болезненностью или слабостью и/или выраженным повышением КФК. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема Колмиба. Терапия Колмибом должна быть прекращена при появлении заметно повышенного уровня КФК или при подозрении на миопатию.

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фибриновой кислоты, эритромицина, кларитромицина, противовирусных средств против гепатита С телапревира, комбинации эльбасвира плюс гразопревира, комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ, включая саквинавир плюс ритонавир, лопинавир плюс ритонавир, типранавир плюс ритонавир, дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир и фосампренавир плюс ритонавир, ниацин или ниацин. азольные противогрибковые препараты. Врачи, рассматривающие комбинированную терапию Колмибом и производными фибриновой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинацией эльбасвира плюс гразопревир, комбинацией саквинавира плюс ритонавир, лопинавиром плюс ритонавир, дарунавиром плюс ритонавир, фосампренавиром или фосампренавиром плюс ритонавир, азольными противогрибковыми препаратами или липидомодифицирующими дозами ниацина, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски и тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков или симптомов мышечной боли, болезненности или слабости., особенно в течение первых месяцев терапии и в течение любых периодов восходящего титрования дозы любого из препаратов.. При одновременном приеме с вышеупомянутыми препаратами следует учитывать более низкие начальные и поддерживающие дозы Колмиба. Периодическое определение КФК может быть рассмотрено в таких ситуациях, но нет никакой гарантии, что такой мониторинг предотвратит возникновение тяжелой миопатии

Рекомендации по назначению взаимодействующих агентов обобщены в таблице 1.

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском развития миопатии/Рабдомиолиза при применении Аторвастатина

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении Колмиба с колхицином.

Терапия Колмибом должна быть временно приостановлена или прекращена у любого пациента с острым, серьезным состоянием, предполагающим миопатию или имеющим фактор риска, предрасполагающий к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например, тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, крупная хирургия, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения, а также неконтролируемые судороги).

Эзетимиб

В клинических испытаниях не было обнаружено избытка миопатии или рабдомиолиза, связанных с эзетимибом, по сравнению с соответствующей контрольной группой (только плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными побочными реакциями на статины и другие гиполипидемические препараты. В клинических исследованиях частота встречаемости креатинфосфокиназы (КФК) >10 раз превышала ВГН и составляла 0.2% для эзетимиба против. 0.1% для плацебо и 0.1% на совместном назначении эзетимиба со статинами против. 0.4% только для статинов. Риск токсичности скелетных мышц увеличивается при более высоких дозах статина, пожилом возрасте (>65 лет), гипотиреозе, нарушении функции почек и, в зависимости от применяемого статина, одновременном применении других препаратов

В постмаркетинговом опыте применения эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины до начала приема эзетимиба. Однако сообщалось о рабдомиолизе при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к препаратам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, таким как производные фибриновой кислоты. Колмиб и фенофибрат, если они принимаются одновременно, должны быть немедленно прекращены, если миопатия диагностирована или подозревается. Наличие мышечных симптомов и уровень КФК >10 раз выше локтевой кости указывает на миопатию.

Печеночные ферменты

Аторвастатин

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические препараты, были связаны с биохимическими нарушениями функции печени. Стойкое повышение уровня сывороточных трансаминаз (>3 раз в 2 и более случаях) наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин в клинических испытаниях. Частота этих нарушений составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина соответственно.

У одного пациента в ходе клинических испытаний аторвастатина развилась желтуха. Повышение показателей печеночных функциональных тестов (ЛФТ) у других пациентов не было связано с желтухой или другими клиническими признаками или симптомами. При снижении дозы, прерывании приема препарата или прекращении приема уровень трансаминаз возвращался к уровню до лечения или приближался к нему без каких-либо последствий. Восемнадцать из 30 пациентов с персистирующим повышением уровня ЛФТ продолжали лечение сниженной дозой аторвастатина.

Эзетимиб

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных повышений уровня печеночных трансаминаз (≥3 раз) была одинаковой между эзетимибом (0,5%) и плацебо (0,3%).

В контролируемых клинических исследованиях комбинации эзетимиба с аторвастатином частота последовательного повышения уровня печеночных трансаминаз (≥3 раз) составила 0,6% у пациентов, получавших эзетимиб с аторвастатином. Эти повышения уровня трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или продолжения лечения.

Кольмибе

Рекомендуется, чтобы тесты на печеночные ферменты были получены до начала терапии Колмибом и повторены по клиническим показаниям. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и несмертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин. Если во время лечения Колмибом возникает серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, немедленно прервите терапию. Если альтернативная этиология не обнаружена, не перезапускайте Colmibe.

Колмиб следует применять с осторожностью у пациентов, употребляющих значительное количество алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени. Активное заболевание печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению Колмиба.

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут притупить выработку надпочечников и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не ухудшает надпочечниковый резерв, а эзетимиб не ухудшает выработку стероидных гормонов коры надпочечников.. Влияние статинов на мужскую фертильность не изучалось у достаточного числа пациентов. Влияние, если таковое имеется, на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе неизвестно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Колмиба с препаратами, которые могут снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение У Пациентов С Недавним Инсультом Или ТИА

В пост-hoc анализе профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL) исследование, в котором аторвастатин 80 мг против. плацебо было введено 4731 пациенту без ИБС, перенесшему инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 месяцев, более высокая частота геморрагического инсульта наблюдалась в группе аторвастатина 80 мг по сравнению с плацебо (55, 2.3% аторвастатина против. 33, 1.4% плацебо, ЧСС: 1.68, 95% ДИ: 1.09, 2.59, р=0.0168). Частота фатального геморрагического инсульта была одинаковой в разных группах лечения (17 против. 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота нефатального геморрагического инсульта была достоверно выше при приеме аторвастатина (38, 1.6%) группа по сравнению с группой плацебо (16,0.7%). Некоторые исходные характеристики, включая геморрагический и лакунарный инсульт при поступлении в исследование, были связаны с более высокой частотой геморрагического инсульта в группе аторвастатина

Токсичность для ЦНС

Аторвастатин

Кровоизлияние в мозг наблюдалось у самки собаки, получавшей лечение в течение 3 месяцев в дозе 120 мг/кг/сут. Кровоизлияние в мозг и вакуолизация зрительного нерва были замечены у другой самки собаки, которая была принесена в жертву в предсмертном состоянии после 11 недель повышения доз до 280 мг/кг/сут. Доза 120 мг/кг приводила к системному воздействию, примерно в 16 раз превышающему площадь плазмы человека под кривой (AUC, 0-24 часа), основанную на максимальной дозе человека 80 мг/сут.. Однократная тоническая судорога была замечена у каждого из 2 кобелей (один получал 10 мг/кг/сут и один-120 мг/кг/сут) в ходе 2-летнего исследования.. Никаких поражений ЦНС не наблюдалось у мышей после хронического лечения в течение 2 лет в дозах до 400 мг/кг/сут или у крыс в дозах до 100 мг/кг/сут. Эти дозы были от 6 до 11 раз (мыши) и от 8 до 16 раз (крысы) выше AUC человека(0-24), исходя из максимальной рекомендуемой дозы человека 80 мг/сут.

Сосудистые поражения ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеком и мононуклеарной клеточной инфильтрацией периваскулярных пространств, наблюдались у собак, получавших лечение другими представителями этого класса. Химически подобный препарат этого класса вызывал дегенерацию зрительного нерва (валлеровскую дегенерацию ретиногенных волокон) у клинически нормальных собак дозозависимым образом в дозе, которая вызывала уровень препарата в плазме крови примерно в 30 раз выше среднего уровня препарата у людей, принимавших самую высокую рекомендуемую дозу.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться рекомендованной ими Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP)диеты, регулярной программы физических упражнений и периодического тестирования липидной панели натощак.

Мышечная Боль

Все пациенты, начинающие терапию Колмибом, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и должны незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения приема Колмиба. Риск этого повышается при приеме определенных видов лекарств или потреблении больших количеств (>1 литра) грейпфрутового сока. Пациенты должны обсуждать все лекарства, как отпускаемые по рецепту, так и отпускаемые без рецепта, со своим врачом.

Печеночные ферменты

Рекомендуется проводить тесты на печеночные ферменты до начала приема Колмиба и при появлении признаков или симптомов повреждения печени. Всем пациентам, получающим Колмиб, следует незамедлительно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании Колмиба. Обсудите будущие планы беременности со своими пациентками и обсудите, когда прекратить прием Колмиба, если они пытаются забеременеть. Пациенткам следует сообщить, что если они забеременеют, то должны прекратить прием Колмиба и обратиться к своему врачу.

Грудное вскармливание

Женщинам, находящимся на грудном вскармливании, следует рекомендовать не использовать Колмиб. Пациентам, страдающим нарушением липидного обмена и находящимся на грудном вскармливании, следует посоветовать обсудить эти варианты со своими медицинскими работниками.

Важные Инструкции По Хранению И Администрированию

Пациентам следует посоветовать ознакомиться с одобренной FDA маркировкой пациентов (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Таблетки следует проглатывать целиком. Не измельчайте, не растворяйте и не жуйте таблетки.

Если доза пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу. Просто возобновите обычный график.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Никаких исследований канцерогенности или фертильности животных при применении комбинации эзетимиба и аторвастатина не проводилось. Комбинация эзетимиба с аторвастатином не показала признаков мутагенности искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и аторвастатином с метаболической активацией или без нее. Не было выявлено признаков генотоксичности в дозах до 250 мг/кг при комбинации эзетимиба и аторвастатина (1:1) в в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

Эзетимиб

104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба было проведено на крысах в дозах до 1500 мг/кг/сут (самцы) и 500 мг/кг/сут (самки) (~20-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба также было проведено на мышах в дозах до 500 мг/кг/сут (>150 раз превышающее воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Статистически значимого увеличения частоты опухолей у крыс и мышей, получавших медикаментозное лечение, не наблюдалось.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

В пероральных (гаважных) исследованиях фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было никаких доказательств репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у самцов или самок крыс (~7-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего эзетимиба).

Аторвастатин

В 2-летнем исследовании канцерогенности у крыс в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/сут было обнаружено 2 редкие опухоли в мышцах у высокодозных самок: в одной была рабдомиосаркома, а в другой-фибросаркома. Эта доза представляет собой значение AUC0-24hr плазмы приблизительно в 16 раз превышающее среднее воздействие препарата на плазму человека после пероральной дозы 80 мг.

2-летнее исследование канцерогенности у мышей, получавших 100, 200 или 400 мг/кг/сут, привело к значительному увеличению аденом печени у высокодозных самцов и карцином печени у высокодозных самок. Эти результаты были получены при значениях AUC0-24hr плазмы примерно в 6 раз превышающих среднее воздействие препарата на плазму человека после пероральной дозы 80 мг.

Искусственный, аторвастатин не был мутагенным или кластогенным в следующих тестах с метаболической активацией и без нее: тест Эймса с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка, анализ прямой мутации HGPRT в клетках легких китайского хомяка и анализ хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомяка. Аторвастатин был отрицательным в в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

Исследования на крысах, проведенные в дозах до 175 мг/кг (в 15 раз превышающих воздействие на человека), не выявили изменений фертильности. У 2 из 10 крыс, получавших аторвастатин в дозе 100 мг/кг/сут в течение 3 месяцев (в 16 раз больше AUC человека при дозе 80 мг), наблюдались аплазия и аспермия придатков яичек, масса яичек была значительно ниже при дозе 30 и 100 мг/кг, а масса придатков была ниже при дозе 100 мг/кг. У самцов крыс, получавших 100 мг/кг/сут в течение 11 недель до спаривания, снижалась подвижность сперматозоидов, концентрация головки сперматозоидов и увеличивалось количество аномальных сперматозоидов. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного влияния на параметры спермы или гистопатологию репродуктивных органов у собак в дозах 10, 40 или 120 мг/кг в течение двух лет

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория X.

Кольмибе

Колмиб противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности. Гиполипидемические препараты не приносят пользы во время беременности, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно оказывать незначительное влияние на отдаленные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Колмиба во время беременности не проводилось. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре около 100 проспективно наблюдаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию других статинов, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и внутриутробной смертности/мертворождений не превышала ожидаемой в общей популяции. Однако это исследование смогло исключить только трех-четырехкратный повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой заболеваемостью. В 89% этих случаев медикаментозное лечение начиналось до беременности и прекращалось в течение первого триместра при выявлении беременности

Статины могут нанести вред плоду при введении беременной женщине. Поскольку Колмиб содержит аторвастатин, Колмиб следует назначать женщинам с детородным потенциалом только в тех случаях, когда такие пациенты крайне маловероятны для зачатия и были проинформированы о потенциальных опасностях. Если женщина забеременеет во время приема Колмиба, его следует немедленно прекратить и снова проконсультироваться с пациенткой относительно потенциальной опасности для плода и отсутствия известной клинической пользы при продолжении применения во время беременности.

Эзетимиб

В пероральных (гаважных) исследованиях эмбрионально-фетального развития эзетимиба, проведенных на крысах и кроликах в период органогенеза, не было выявлено эмбриолитических эффектов в тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс наблюдалось увеличение частоты общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неоссифицированный центр шейного позвонка, укороченные ребра) при дозе 1000 мг/кг/сут (~в 10 раз больше, чем у человека при дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, наблюдалась повышенная частота появления дополнительных грудных ребер при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз больше, чем у человека при дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Эзетимиб пересекал плаценту, когда беременным крысам и кроликам давали несколько пероральных доз

Многократные исследования эзетимиба в комбинации со статинами у крыс и кроликов в процессе органогенеза приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты наблюдаются при более низких дозах комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Аторвастатин

Аторвастатин проникает через плаценту крысы и достигает уровня в печени плода, эквивалентного уровню в плазме крови матери. Аторвастатин не был тератогенным у крыс в дозах до 300 мг/кг/сут или у кроликов в дозах до 100 мг/кг/сут. Эти дозы приводили к кратному примерно в 30 раз (крыса) или в 20 раз (кролик) воздействию на человека в зависимости от площади поверхности (мг/м²).

В исследовании на крысах, получавших 20, 100 или 225 мг/кг/сут, начиная с 7-го дня беременности и до 21-го дня лактации (отлучение от груди), наблюдалось снижение выживаемости щенков при рождении, новорожденности, отлучении от груди и зрелости у щенков матерей, получавших дозу 225 мг/кг/сут.. Масса тела была снижена на 4-й и 21-й дни у щенков матерей в дозе 100 мг/кг/сут, масса тела щенков была снижена при рождении и на 4-й, 21-й и 91-й дни в дозе 225 мг/кг/сут. Развитие щенка было задержано (производительность роторода при 100 мг/кг/сут и акустический испуг при 225 мг/кг/сут, отслоение пинн и открытие глаз при 225 мг/кг/сут). Эти дозы соответствуют 6-кратному (100 мг/кг) и 22-кратному (225 мг/кг) человеческому AUC при 80 мг/сут.. Редкие сообщения о врожденных аномалиях были получены после внутриутробного воздействия ингибиторов статинредуктазы

Кормящие Матери

В исследованиях на крысах воздействие общего эзетимиба у кормящих щенков составляло до половины того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, выделяется ли эзетимиб с грудным молоком человека.

Неизвестно, выделяется ли аторвастатин с грудным молоком, но небольшое количество другого препарата этого класса действительно попадает в грудное молоко. У кормящих крысят уровень аторвастатина в плазме крови и печени составлял 50% и 40% соответственно от уровня аторвастатина в материнском молоке. Из-за потенциальной возможности побочных реакций у грудных детей женщины, принимающие Колмиб, не должны кормить грудью.

Педиатрическое применение

Кольмибе

Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов.

Эзетимиб

Исходя из общего количества эзетимиба (эзетимиб-эзетимиб-глюкуронид), фармакокинетических различий между подростками и взрослыми нет. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции в возрасте до 10 лет отсутствуют.

Аторвастатин

Фармакокинетические данные в педиатрической популяции отсутствуют.

Гериатрические Использования

Из пациентов, получавших эзетимиб совместно с аторвастатином в клинических исследованиях, 1166 были старше 65 лет (в том числе 291-старше 75 лет). Эффективность и безопасность Колмиба были сходны между этими пациентами и более молодыми испытуемыми. Нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей. Поскольку пожилой возраст (≥65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Колмиб следует назначать с осторожностью пожилым людям.

У гериатрических пациентов коррекция дозы Колмиба не требуется.

Печеночная недостаточность

Колмиб противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением уровня печеночных трансаминаз.

Нарушение функции почек

Наличие в анамнезе почечной недостаточности может быть фактором риска развития статин-ассоциированной миопатии. Эти пациенты заслуживают более тщательного наблюдения за скелетными мышечными эффектами.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы Колмиба не требуется.

Следующие серьезные побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• Нарушения ферментативной функции печени

Опыт Клинических Испытаний

Кольмибе

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующих условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые в клинической практике.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании Colmibe (эзетимиб и аторвастатин) 628 пациентов (возрастной диапазон 18-86 лет, 59% женщин, 85% европеоидов, 6% чернокожих, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 12 недель, 6% пациентов на Colmibe и 5% пациентов на плацебо прекратили лечение из-за побочных реакций.

Наиболее распространенными побочными реакциями в группе, получавшей Колмиб, которые приводили к прекращению лечения и возникали со скоростью большей, чем плацебо, были:

• Миалгия (0,8%)
• Боль в животе (0,8%)
• Повышение уровня печеночных ферментов (0,8%)

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями (частота ≥2% и выше, чем у плацебо) в этом исследовании были: повышение АЛТ (5%), повышение АСТ (4%) и боль в опорно-двигательном аппарате (4%).

Колмиб был оценен на безопасность у 2403 пациентов в 7 клинических испытаниях (одно плацебо-контролируемое исследование и шесть активно-контролируемых исследований).

В таблице 2 суммирована частота клинических побочных реакций, зарегистрированных у ≥2% пациентов, получавших Колмиб (n=255), и с частотой, большей, чем у плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи, в плацебо-контролируемом исследовании.

Таблица 2*: Клинические и отдельные лабораторные побочные реакции, возникающие у ≥2% Пациентов, получавших Колмиб, и встречающиеся чаще, чем Плацебо, Независимо от причинно-следственной связи

После завершения 12-недельного исследования соответствующие критериям пациенты были назначены на совместное применение эзетимиба и аторвастатина, эквивалентных Колмибу (10/10-10/80) или аторвастатину (10-80 мг/сут), в течение дополнительных 48 недель. При длительном совместном применении эзетимиба и аторвастатина общий профиль безопасности был аналогичен профилю безопасности только аторвастатина.

Эзетимиб

В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон 9-86 лет, 50% женщин, 90% европеоидов, 5% чернокожих, 3% латиноамериканцев, 2% азиатов) и повышенным уровнем ЛПНП получали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в течение средней продолжительности лечения 12 недель (диапазон от 0 до 39 недель).

Побочные реакции, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб, и частота которых была выше, чем у плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи, приведены в таблице 3.

Таблица 3: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% Пациентов, получавших Эзетимиб, и встречающиеся чаще, чем плацебо, Независимо от причинно-следственной связи

Аторвастатин

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина, состоящей из 16 066 пациентов (8755 аторвастатина против 7311 плацебо, возрастной диапазон 10,93 года, 39% женщин, 91% кавказцев, 3% чернокожих, 2% азиатов, 4% других) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7% пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций независимо от причинно-следственной связи.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥2% и выше, чем у плацебо) независимо от причинно-следственной связи у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В таблице 4 обобщена частота клинических побочных реакций, независимо от причинно-следственной связи, отмеченная в ≥2% случаев и с частотой, превышающей плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n=8755), из семнадцати плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4: Клинические побочные реакции, встречающиеся в >2% Случаев у пациентов, Получавших любую дозу Аторвастатина, и встречающиеся чаще, чем плацебо, независимо от причинно-следственной связи (% пациентов).

Опыт Постмаркетингового Применения

Поскольку приведенные ниже реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Дополнительные события, описанные ниже, были выявлены во время применения эзетимиба и/или аторвастатина после одобрения.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения

Расстройства нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, периферическая невропатия

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Эти сообщения, как правило, несерьезны и обратимы после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и разрешения симптомов (медиана 3 недели).

Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезная сыпь (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), сыпь, крапивница

Нарушения опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит, миопатия/рабдомиолиз

Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: разрыв сухожилия

Нарушения иммунной системы: анафилаксия, реакции гиперчувствительности

Гепатобилиарные нарушения: гепатит, желчнокаменная болезнь, холецистит, фатальная и нефатальная печеночная недостаточность

Психические расстройства: депрессия дыхательных путей: интерстициальное заболевание легких

Отклонения лабораторных показателей: повышенный креатин-фосфокиназа

Общие расстройства и условия места введения: усталость

Кольмибе

Никакое специфическое лечение передозировки Колмибом не может быть рекомендовано. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически и по мере необходимости принимать поддерживающие меры.

Эзетимиб

В клинических исследованиях введение эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровым пациентам в течение 14 дней, 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперлипидемией в течение 56 дней и 40 мг/сут 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в течение 26 недель, как правило, хорошо переносилось. Одна пациентка с гомозиготной ситостеролемией принимала случайную передозировку эзетимиба 120 мг/сут в течение 28 дней без каких-либо клинических или лабораторных нежелательных явлений.

Аторвастатин

Из-за интенсивного связывания препарата с белками плазмы крови гемодиализ, как ожидается, не приведет к значительному повышению клиренса аторвастатина.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего-С, ЛПНП-С и Апо В, основного белка, входящего в состав ЛПНП, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня ЛПВП-С связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую зависят от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно-от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, обогащенные холестерином триглицеридные липопротеины, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Независимое влияние повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено

Аторвастатин, как и некоторые его метаболиты, фармакологически активен у человека. Печень является основным местом действия и основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Дозировка препарата, а не системная концентрация препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ЛПНП. Индивидуализация дозировки препарата должна основываться на терапевтическом ответе.

Кольмибе

Было показано, что Колмиб биоэквивалентен к одновременному применению соответствующих доз эзетимиба и таблеток аторвастатина.

Поглощение

Эзетимиб

После перорального приема эзетимиб всасывается и интенсивно конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид).

Аторвастатин

Максимальная концентрация аторвастатина в плазме крови после приема внутрь наступает в течение 1-2 часов. Степень всасывания увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного препарата) составляет примерно 14%, а системная доступность ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы-примерно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или метаболизмом первого прохода в печени. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним. Однако снижение уровня ХС ЛПНП одинаково независимо от времени суток приема препарата

Влияние Пищи На Всасывание Пероральных

Кольмибе

При введении таблетки Колмиб 10/80 с высокожирной пищей Cmax аторвастатина снижалась на 7% и не наблюдалось никакого влияния на AUC аторвастатина. Обезжиренная пища не оказывала влияния на фармакокинетику неконъюгированного эзетимиба.

Колмиб можно принимать как с пищей, так и без нее.

Распределение

Эзетимиб

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид высоко связываются (>90%) с белками плазмы крови человека.

Аторвастатин

Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Аторвастатин на ≥ 98% связывается с белками плазмы. Соотношение крови и плазмы примерно 0,25 указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. Основываясь на наблюдениях у крыс, аторвастатин, вероятно, секретируется в человеческом молоке.

Метаболизм И Экскреция

Эзетимиб

Эзетимиб в основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации глюкуронидов с последующей желчной и почечной экскрецией. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.

У человека эзетимиб быстро метаболизируется в эзетимиб-глюкуронид. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя примерно 10-20% и 80-90% от общего количества препарата в плазме соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полувыведения примерно 22 часа как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили концентрации и времени в плазме демонстрируют множественные пики, предполагающие энтерогепатическую рециркуляцию.

После перорального введения ¹⁴С-эзетимиб (20 мг) у людей общий эзетимиб (эзетимиб эзетимиб-глюкуронид) составлял примерно 93% от общей радиоактивности плазмы. Через 48 часов в плазме не было обнаружено никаких обнаруживаемых уровней радиоактивности.

Примерно 78% и 11% введенной радиоактивности были восстановлены в кале и моче соответственно в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% введенной дозы.

Аторвастатин

Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто-и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Искусственный ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто-и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы приходится на активные метаболиты. Искусственный исследования показывают важность метаболизма аторвастатина цитохромом Р450 3А4, что согласуется с повышением концентрации аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изоцима. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшему глюкуронидированию.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако препарат, по-видимому, не подвергается энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у человека составляет приблизительно 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина выводится с мочой после перорального приема.