Tiazomet A

Терапия с изменяющими липиды агентами должна быть только частью вмешательства с несколькими факторами риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических сосудистых заболеваний из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве пищевой добавки, если реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.

Первичная гиперлипидемия

Тиазомет А_® показан для снижения общего холестерина (общий-C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов высокой плотности (не-HDLipo C) и увеличить гл.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Тиазомет А показан для уменьшения общего количества С и ЛПНП-С у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,. Аферезис ЛПНП) или когда такие методы лечения недоступны.

Ограничения на использование

Не было обнаружено, что постепенное использование тиазомета А для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности выше уровня, продемонстрированного для аторвастатина. Тиазомет А не изучался при дислипидемии Фредриксона I, III, IV и V.

Рекомендуемая дозировка

Диапазон доз Тиазомета А составляет от 10/10 мг / день до 10/80 мг / день. Рекомендуемая начальная доза Тиазомета А составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Тиазомет А можно вводить в любое время дня с пищей или без нее в виде разовой дозы. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), составляет 10/40 мг / день. После начала и / или после титрования тиазомета А уровни липидов следует анализировать в течение 2 или более недель, а дозировку корректировать соответствующим образом.

Пациенты должны проглотить таблетку Tiazomet One целиком. Таблетки не следует измельчать, растворять или жевать.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Доза Тиазомета А у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10/40 мг / день или 10/80 мг / день. Тиазомет А следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,. Аферез ЛПНП) у этих пациентов или когда такие методы лечения недоступны.

Совместное управление с другими лекарствами

агент секвестрации желчной кислоты

Тиазомет А следует дозировать либо больше, чем за 2 часа до или больше, либо через 4 часа после введения запрашивающей желчной кислоты.

Циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или некоторые противовирусные активные вещества ВИЧ / ВГС

Следует избегать терапии тиазомет А у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибитор протеазы гепатита С (телапревир). Следует соблюдать осторожность при назначении тиазомета А и самой низкой дозы, необходимой пациентам, принимающим ВИЧ, принимающим лопинавир плюс ритонавир.. У пациентов, кларитромицин, Возьмите итраконазол или ВИЧ и комбинацию саквинавира плюс ритонавир, Дарунавир плюс ритонавир, принимать фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, терапия Тиазомет А должна быть ограничена 10/20 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, обеспечить, что используется самая низкая доза, необходимая для тиазомета А.. У пациентов, принимающих антивирусные препараты гепатита С с эльбасвиром и гразопревиром, терапия тиазометом А не должна превышать 10/20 мг. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ-инфекции нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, терапия Тиазомет А должна быть ограничена до 10/40 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, чтобы гарантировать, что используется самая низкая необходимая доза Тиазомета А.

Другие сопутствующие гиполипидемические терапии

Комбинация тиазомета А и гемфиброзила не рекомендуется.

Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз в печени.

Повышенная чувствительность к компоненту тиазомета А .

Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Тиазомет А может вызвать повреждение плода при приеме беременной женщине. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования тиазомета А во время беременности; однако в редких случаях врожденные нарушения наблюдались после внутриутробного воздействия статинов. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах аторвастатин не показал признаков тератогенности. Тиазомет А следует назначать женщинам с детородным потенциалом только в том случае, если маловероятно, что такие пациенты забеременеют и будут проинформированы о потенциальных опасностях. Если пациент забеременеет во время приема этого лекарства, Тиазомет А следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальном риске для плода.

Кормящие матери. Неизвестно, из организма ли аторвастатин в грудном молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе из организма в грудном молоке. Поскольку статины могут иметь серьезные побочные эффекты у грудных детей, женщины, которые нуждаются в лечении тиазометром А, не должны кормить грудью своих детей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия / рабдомиолиз

Аторвастатин

Редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью после миоглобинурии были зарегистрированы с аторвастатином и другими лекарственными средствами в этом классе. История почечной недостаточности может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты заслуживают более тщательного мониторинга эффектов скелетных мышц.

Как и другие статины, аторвастатин иногда вызывает миопатию, определяемую как мышечная боль или мышечная слабость в связи с увеличением креатинфосфокиназы (КФК) - значения> в 10 раз превышающие верхний предел нормы (ULN). Одновременный прием более высоких доз аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например,. кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) повышают риск миопатии / рабдомиолиза.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной со статином. IMNM характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенным уровнем креатиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия с некротической миопатией без значительного воспаления; Улучшение с иммунодепрессантами.

Миопатия должна рассматриваться у любого пациента с диффузной миалгией, боль в мышцах или слабость и / или выраженное увеличение КФК. Пациентам следует рекомендовать, необъяснимая мышечная боль, - Немедленно сообщайте о чувствительности или слабости, особенно если вы сопровождаетесь недомоганием или лихорадкой или если после остановки Tiazomet A. признаки и симптомы тиазомета сохраняются, тиазомет A. Терапия тиазомета должна быть прекращена, если происходят значительно повышенные уровни КФК или диагностируется или подозревается миопатия.

Риск миопатии во время лечения статинами заключается в том, что циклоспорин вводится одновременно, производные фибриновой кислоты, эритромицин, кларитромицин, противовирусные препараты гепатита С, активные вещества телапревир, комбинация эльбасвира и гразопревира и комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ увеличилась, в том числе саквинавир плюс ритонавир, лопинавир плюс ритонавир, типранавир плюс ритонавир, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир и фосампренавир плюс ритонавир, Ниацин или азольные противогрибковые препараты. Врачи, комбинированная терапия с тиазомет А и производными фибриновой кислоты, эритромицин, кларитромицин, комбинация эльбасвира плюс гразопревира, комбинация саквинавира плюс ритонавир, лопинавир плюс ритонавир, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир или фосампренавир плюс ритонавир, Рассмотрим азольные противогрибковые препараты или липидомодифицирующие дозы ниацина, следует тщательно взвесить потенциальные выгоды и риски и внимательно следить за пациентами на наличие признаков или симптомов мышечной боли, Нежность или слабость, особенно в первые месяцы терапии и в течение любых периодов титрования обоих препаратов вверх. Более низкие начальные и поддерживающие дозы Тиазомета А следует рассматривать, если принимать их одновременно с вышеуказанными лекарственными средствами. Периодические правила CPK могут рассматриваться в таких ситуациях, но нет уверенности в том, что такой мониторинг предотвратит возникновение тяжелой миопатии.

Рекомендации по рецепту для взаимодействующих веществ приведены в таблице 1.

Таблица 1: Взаимодействие с лекарственными средствами, связанное с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза с аторвастатином

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении тиазомета А с колхицином.

Тиазомет терапия должна использоваться у каждого пациента с острой терапией, серьезная болезнь, это указывает на миопатию или имеет фактор риска, предрасположен к развитию почечной недостаточности после рабдомиолиза, быть временно удержанным или отмененным (Например, тяжелая острая инфекция, Гипотония, тяжелые операции, Traumas, тяжелый метаболизм -, эндокринный и электролитный дисбаланс, а также неконтролируемые судороги).

Ezetimib

В клинических исследованиях с ecetimib не было связано избытка миопатии или рабдомиолиза по сравнению с соответствующей контрольной группой (только плацебо или статин). Тем не менее, миопатия и рабдомиолиз являются известными побочными эффектами на статины и другие препараты, снижающие уровень липидов. В клинических исследованиях частота возникновения креатинфосфокиназы (КФК)> в 10 раз по сравнению с ULN составила 0,2% для ecetimibe против. 0,1% для плацебо и 0,1% для ecetimibe coadministrator со статином против. 0,4%, только для статинов. Риск скелетной токсичности увеличивается при более высоких дозах статинов, преклонного возраста (> 65 лет), гипотиреоза, почечной недостаточности и, в зависимости от используемого статина, одновременного использования других лекарств.

Случаи миопатии и рабдомиолиза были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте с эзетимибом. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин перед началом приема эзетимиба. Однако сообщалось о рабдомиолизе с монотерапией эцетимибом и с добавлением эзетимиба к активным веществам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, такого как производные фибриновой кислоты. Тиазомет А и фенофибрат следует немедленно прекратить при одновременном приеме, если диагностирована или подозревается миопатия. Миопатия ULN показывает наличие мышечных симптомов и уровень CPK> 10 раз.

Ферменты печени

Аторвастатин

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические методы лечения, были связаны с биохимическими нарушениями функции печени. Постоянные исследования (> 3 раза по ULN (в 2 или более случаях) в сывороточных трансаминазах имели место у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин в клинических испытаниях. Частота этих отклонений составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина.

У пациента развилась желтуха в клинических исследованиях с аторвастатином. Увеличение функциональных тестов печени (LFT) у других пациентов не было связано с желтухой или другими клиническими признаками или симптомами. Когда доза была уменьшена, препарат был прерван или прекращен, уровни трансаминаз возвращались к уровням предварительной обработки или приближались к ним без последствий. Восемнадцать из 30 пациентов с постоянным LFT увеличивают продолжительное лечение сниженной дозой аторвастатина.

Ezetimib

В контролируемых клинических испытаниях частота последовательного повышения (≥3 раза по ULN) уровней трансаминазы в печени между эзетимибом (0,5%) и плацебо (0,3%) была одинаковой.

В контролируемых клинических комбинированных исследованиях с эзетимибом, вводимым одновременно с аторвастатином, частота последовательного повышения (≥3-кратного ULN) уровней печеночной трансаминазы у пациентов, получавших эзетимиб, вводимый с аторвастатином, составила 0,6%. Эти увеличения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом, и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или продолжения лечения.

Тиазомет А

Рекомендуется выполнить тесты ферментов печени перед началом терапии Тиазомет А и повторить их клинически показанными. Были редкие постмаркетинговые сообщения о смертельной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин. Если во время лечения тиазомет А возникает серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прервите терапию. Если альтернативной этиологии не найдено, начните Тиазомет А .

Тиазомет А следует использовать с осторожностью у пациентов с историей значительных количеств алкоголя и / или заболеваний печени. Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению тиазомета А .

Эндокринная функция

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, включая аторвастатин, сообщили об увеличении уровня глюкозы в сыворотке крови натощак и натощак.

Статины нарушают синтез холестерина и теоретически могут притупить выработку надпочечников и / или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает концентрацию кортизола в базальной плазме и не влияет на запас надпочечников, и что эзетимиб не влияет на выработку гормонов адренокортика. Влияние статинов на мужскую фертильность не изучалось у достаточного числа пациентов. Эффекты, если таковые имеются, на оси гипофиза-гонад у женщин в пременопаузе неизвестны. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении Тиазомета А с лекарственными средствами, которые могут снизить уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Используйте у пациентов с недавним инсультом или TIA

В последующем анализе профилактики инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL), где аторвастатин 80 мг против. плацебо вводили 4731 пациенту без КХК, у которого был инсульт или TIA в течение предыдущих 6 месяцев, в группе с аторвастатином 80 мг наблюдалась более высокая частота геморрагического инсульта по сравнению с плацебо (55, 2,3% аторвастатин против. 33, 1,4% плацебо; ЧСС: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; р = 0, 0168). Частота летального геморрагического инсульта была одинаковой во всех группах лечения (17 против. 18 для аторвастатина или. группы плацебо). Частота нефатального геморрагического инсульта была значительно выше в группе аторвастатина (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые основные особенности, в том числе геморрагический и лакунарный инсульт при поступлении в исследование, были связаны с более высокой частотой геморрагического инсульта в группе аторвастатина.

Токсичность ЦНС

Аторвастатин

Мозговое кровотечение наблюдалось у суки, получавшей 120 мг / кг / день в течение 3 месяцев. Мозговое кровотечение и вакуолизация зрительного нерва наблюдались у другой суки, которая была принесена в жертву в умирающем состоянии после 11 недель возрастающих доз до 280 мг / кг / день. Доза 120 мг / кг приводила к системному воздействию, примерно в 16 раз превышающему площадь плазмы человека под кривой (AUC, 0-24 часа), исходя из максимальной дозы для человека 80 мг / день. В двухлетнем исследовании у каждого из двух мужчин наблюдался один тонизирующий спазм (один лечился 10 мг / кг / день, а другой - 120 мг / кг / день). Повреждения ЦНС не наблюдались у мышей после хронического лечения в течение 2 лет в дозах до 400 мг / кг / день или у крыс в дозах до 100 мг / кг / день. Эти дозы были от 6 до 11 раз (мышь) и от 8 до 16 раз (крыса) AUC человека (0-24) на основе максимальной рекомендуемой дозы для человека 80 мг / день.

Сосудистые поражения ЦНС, характеризующиеся периваскулярным кровотечением, отеком и мононуклеарной инфильтрацией клеток периваскулярных пространств, наблюдались у собак, получавших другие представители этого класса. Химически подобный препарат в этом классе приводил к клинически нормальным собакам в дозозависимой дегенерации зрительного нерва (валлеровская дегенерация ретиногенных волокон) в дозе, приблизительно в 30 раз превышающей средний уровень лекарственного средства у людей, который принимал самую высокую рекомендуемую дозу.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ ).

Пациентам следует рекомендовать соблюдать рекомендованную им Национальную программу обучения холестерину (NCEP) диету, регулярные физические упражнения и регулярные тесты на липидную панель натощак.

Мышечная боль

Все пациенты, начинающие терапию Тиазомет А, должны быть проинформированы о риске миопатии и попросить сообщить о необъяснимой мышечной боли, ощущения или слабость сразу, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения приема Тиазомета a.gt; 1 литр) грейпфрутовый сок. Пациенты должны обсудить все рецептурные и безрецептурные препараты со своим врачом.

Ферменты печени

Рекомендуется выполнить тесты ферментов печени перед началом применения тиазомета А и при наличии признаков или симптомов повреждения печени. Всем пациентам, получающим Тиазомет А, следует рекомендовать немедленно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам с детородным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности, в то время как тиазомет А. обсуждает с вашими пациентами планы на будущее и обсуждает, когда прекратить прием Тиазомета, когда вы пытаетесь понять. Пациентам следует рекомендовать, чтобы, если вы забеременели, вы прекратили прием Тиазомета А и позвонили своему врачу.

кормить грудью

Женщинам, кормящим грудью, следует рекомендовать не использовать Тиазомет. Пациентам, страдающим липидным расстройством и грудным вскармливанием, следует рекомендовать обсудить варианты со своими медицинскими работниками.

Важные инструкции по хранению и администрированию

Пациентам следует рекомендовать ознакомиться с этикеткой пациента, одобренной FDA (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Таблетки следует проглатывать целиком. Не раздавливайте, не растворяйте и не жуйте таблетки.

Если пропущена доза, пациент не должен принимать дополнительную дозу. Просто возобновите обычный график.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований канцерогенности или фертильности на животных с комбинацией эцетимиба и аторвастатина. Комбинация эзетимиба с аторвастатином не показала признаков мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. In vitro не было выявлено признаков кластогенности в тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и аторвастатином с метаболической активацией или без нее Не было никаких признаков генотоксичности в дозах до 250 мг / кг с комбинацией эзетимиба и аторвастатина (1: 1) в. in vivo - Тест на микроядро мыши.

Ezetimib

104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом было проведено на крысах в дозах до 1500 мг / кг / день (мужчины) и 500 мг / кг / день (женщины) (~ 20 раз больше воздействия на человека при 10 мг ежедневно на основе AUC0-24hr для общего эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом также проводилось на мышах в дозах до 500 мг / кг / день (> 150 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Не было статистически значимого увеличения случаев опухоли у крыс или мышей, получавших лекарства.

Не было никаких доказательств мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) Salmonella typhimurium а также Escherichia coli наблюдается с или без метаболической активации. In vitro никаких признаков кластогенности не наблюдалось в тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в. in vivo Тест на микроядро мыши.

В устной форме (желудочный зонд) исследования фертильности на эзетимибе, которые проводились на крысах, не было никаких признаков репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг / кг / день у самцов или самок крыс (~ 7 раз воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 часа для общего эзетимиба).

Аторвастатин

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах в дозах 10, 30 и 100 мг / кг / день у женщин с высокими дозами были обнаружены 2 редких опухоли в мышцах: у одного была рабдомиосаркома, а у другого - фибросаркома. Эта доза представляет собой значение AUC0-24 часа в плазме, примерно в 16 раз превышающее среднее воздействие препаратов плазмы человека после пероральной дозы 80 мг.

Двухлетнее исследование канцерогенности на мышах с 100, 200 или 400 мг / кг / день привело к значительному увеличению печеночных аденом у мужчин в высоких дозах и карциномы печени у женщин в высоких дозах. Эти результаты были получены при значениях AUC0-24 часа в плазме, которые после пероральной дозы 80 мг соответствовали приблизительно 6-кратному среднему воздействию препаратов плазмы человека.

in vitro был аторвастатин не мутагенным или кластогенным в следующих тестах с метаболической активацией и без нее: тест Эймса с Salmonella typhimurium а также Escherichia coli, тест на прямую мутацию hgprt в клетках легких китайского хомячка и тест на хромосомную аберрацию в клетках легкого китайского хомячка. Аторвастатин был в in vivo Тест на микроядро мыши отрицательный.

Исследования на крысах в дозах до 175 мг / кг (в 15 раз больше, чем воздействие на человека) не привели к каким-либо изменениям фертильности. В эпидидимисе 2 из 10 крыс наблюдалась аплазия и аспермия, лечили 100 мг / кг / день аторвастатином в течение 3 месяцев (16 раз AUC человека в дозе 80 мг) вес яичка был значительно ниже при 30 и 100 мг / кг, а вес эпидидимиса был ниже при 100 мг / кг. У самцов крыс, получавших 100 мг / кг / день за 11 недель до спаривания, снижалась подвижность сперматозоидов, концентрация сперматозоидов и повышалась аномальная сперма. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на параметры спермы или гистопатологию репродуктивного органа у собак, которые получали дозы 10, 40 или 120 мг / кг в течение двух лет.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность категории X .

Тиазомет А

Тиазомет А противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются при нормальной беременности. Липидсодержащие препараты не предлагают никакого применения во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно оказывать незначительное влияние на долгосрочные результаты первичной терапии гиперхолестеринемией.

Не существует адекватных и контролируемых исследований использования тиазомета А во время беременности. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре около 100 проспективно преследуемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию других статинов, возникновение врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и смерти / мертворождения плода не превысило ожидаемого показателя среди населения в целом. Тем не менее, это исследование может исключить только в три-четыре раза более высокий риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение началось до беременности и прекратилось в течение первого триместра, когда была диагностирована беременность.

Статины могут вызывать повреждение плода при приеме беременной женщине. Поскольку тиазомет содержит аторвастатин, тиазомет женщинам с детородным потенциалом следует назначать только в том случае, если маловероятно, что такие пациенты забеременеют и будут проинформированы о потенциальных опасностях. Если женщина забеременеет во время приема Тиазомета а, ее следует немедленно прекратить, и пациент должен быть снова проинформирован о потенциальных опасностях для плода и об отсутствии известной клинической пользы, если он используется непрерывно во время беременности.

Ezetimib

В исследованиях развития эзетимиба на полости рта (дикого), которые проводились на крысах и кроликах во время органогенеза, не было выявлено эффектов эмбриона и этала в испытанных дозах (250 500, 1000 мг / кг / день). У крыс при 1000 мг / кг / день (~ 10 раз больше, чем у человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 часа для общего эзетимиба), повышенная частота более частых результатов скелета плода (дополнительное количество грудных ребер, некосифицированный шейный позвоночник тела, укороченные ребра) наблюдались). У кроликов, получавших эзетимиб, повышенная частота появления экстрагрудных ребер наблюдалась при 1000 мг / кг / день (в 150 раз - воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременные крысы и кролики получали многократные пероральные дозы.

Исследования нескольких доз эзетимиба в сочетании со статинами у крыс и кроликов во время органогенеза приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах в комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Аторвастатин

Аторвастатин проникает через плаценту крысы и достигает уровня в печени плода, который соответствует уровню материнской плазмы. Аторвастатин не был тератогенным у крыс в дозах до 300 мг / кг / день или у кроликов в дозах до 100 мг / кг / день. Эти дозы приводили к многократному воздействию человека приблизительно в 30 раз (крыса) или в 20 раз (кролик) на поверхности (мг / м₂).

В исследовании на крысах, получавших 20, 100 или 225 мг / кг / день с 7-го дня беременности до 21-го дня грудного вскармливания (отлучение от груди), щенки выжили при рождении, новорожденном, отлучении от груди и зрелости у щенков матерей с 225 мг / кг / день уменьшен. Масса тела была уменьшена в дни 4 и 21 у щенков от матерей, которым вводили дозу 100 мг / кг / день; масса тела щенков была снижена при рождении и в дни 4, 21 и 91 при 225 мг / кг / день. Развитие щенков было отложено (работоспособность ротора при 100 мг / кг / день и акустический испуг при 225 мг / кг / день; раствор пинна и открытие глаз при 225 мг / кг / день). Эти дозы составляют 6 раз (100 мг / кг) и 22 раза (225 мг / кг) AUC человека при 80 мг / день. Редкие сообщения о врожденных аномалиях были получены после внутриутробного воздействия ингибиторов статинредуктазы.

Кормящие матери

В исследованиях на крысах воздействие общего эзетимиба у кормящих щенков наблюдалось до половины тех, кто находился в материнской плазме. Неизвестно, из организма ли эцетимиб в грудном молоке человека.

Неизвестно, из организма ли аторвастатин в грудном молоке, но небольшое количество другого препарата в этом классе из организма в грудном молоке. У грудных щенков крысы уровень вастатина в плазме и печени составляет 50%, а уровень rsquo; с молоком. Из-за возможных побочных эффектов у грудных детей женщины, принимающие Тиазомет А, не должны кормить грудью.

Педиатрическое использование

Тиазомет А

Безопасность и эффективность не были продемонстрированы у педиатрических пациентов.

Ezetimib

На основании общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб глюкуронид) фармакокинетических различий между подростками и взрослыми отсутствуют. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции <10 лет недоступны.

Аторвастатин

Фармакокинетические данные в педиатрической популяции отсутствуют.

Гериатрическое применение

Из пациентов, получавших эзетимиб в клинических испытаниях с аторвастатином, 1166 были 65 лет и старше (в том числе 291, которые были 75 лет и старше). Эффективность и безопасность Тиазомета А была одинаковой между этими пациентами и более молодыми субъектами. Нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку преклонный возраст (≥65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии, тиазомет А следует назначать с осторожностью пожилым людям.

Коррекция дозы Тиазомета А у гериатрических пациентов не требуется.

Печеночная недостаточность

Тиазомет А противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым постоянным повышением уровня трансаминаз в печени.

Почечная недостаточность

История почечной недостаточности может быть фактором риска миопатии, связанной со статинами. Эти пациенты должны более тщательно контролироваться на предмет воздействия скелетных мышц.

Коррекция дозы Тиазомета А не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• нарушения ферментов печени

опыт клинических исследований

Тиазомет А

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с Тиазомет А (Эзетимиб и аторвастатин) было 628 пациентов (Возрастная группа 18-86 лет, 59% женщин, 85% кавказцев, 6% черный, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 12 недель, 6% пациентов с тиазомет А и 5% пациентов с плацебо прекращены из-за побочных эффектов.

Наиболее распространенными побочными эффектами в группе, получавшей Тиазомет А, которые привели к прекращению лечения и имели место со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Миалгия (0,8%)
• Боль в животе (0,8%)
• Увеличение ферментов печени (0,8%)

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами (заболеваемость ≥2% и выше, чем плацебо) в этом исследовании были: увеличение ALT (5%), увеличение AST (4%) и мышечно-скелетная боль (4%).

Тиазомет А был проверен на безопасность у 2403 пациентов в 7 клинических исследованиях (одно плацебо-контролируемое исследование и шесть активно контролируемых исследований).

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных эффектов, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Тиазомет А (n = 255), и с частотой более чем плацебо независимо от оценки причинности из плацебо-контролируемого исследования.
_† Все банки.

После завершения 12-недельного исследования подходящих пациентов вводили совместно с эзетимибом и аторвастатином в течение еще 48 недель, что соответствует тиазомету а (10 / 10-10 / 80) или аторвастатину (10-80 мг / день). Долгосрочное совместное введение Ezetimib плюс аторвастатин имело профиль безопасности, аналогичный профилю только аторвастатина.

Ezetimib

В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастная группа 9-86 лет, 50% женщин, 90% кавказцев, 5% чернокожих, 3% латиноамериканцев, 2% азиатов) и повышенный уровень ЛПНП-С были лечились эзетимибом 10 мг / день в течение среднего периода лечения.

Побочные эффекты, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб и с частотой более чем плацебо, независимо от оценки причинности, перечислены в таблице 3.

Таблица 3: Клинические побочные эффекты у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб с частотой более плацебо, независимо от причинности

Аторвастатин

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований аторвастатина с 16 066 пациентами (8755 аторвастатин против. 7311 плацебо; Возрастной диапазон 10, 93 года, 39% женщин, 91% кавказцев, 3% чернокожих, 2% азиатов, 4% других) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9, 7% пациентов с аторвастатином и 9,5% пациентов с плацебо были прекращены из-за побочных эффектов.

Наиболее часто встречающимися побочными эффектами (заболеваемость ≥2% и выше, чем плацебо) независимо от причинности у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях.

Таблица 4 суммирует частоту клинических побочных эффектов независимо от причинно-следственной связи, о которой сообщалось в ≥2%, и с частотой, превышающей плацебо, из семнадцати плацебо-контролируемых исследований у пациентов, получавших аторвастатин (n = 8755).

Таблица 4: Клинические побочные эффекты У> 2% у пациентов, получавших любую дозу аторвастатина и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности (% пациентов).

Постмаркетинговый опыт

Поскольку следующие реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Дополнительные события, описанные ниже, были выявлены при использовании эзетимиба и / или аторвастатина после утверждения.

Расстройства крови и лимфатической системы: Тромбоцитопения

Расстройства нервной системы: Головная боль; Головокружение; Парестезия; периферическая невропатия

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,. потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, не являются серьезными и обратимыми после прекращения приема статинов с переменным временем до использования симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (в среднем 3 недели).

Желудочно-кишечные расстройства : Панкреатит

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Ангиодистрофия; буллезная сыпь (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз); Сыпь; Крапивница

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит; Миопатия / рабдомиолиз

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: Тэндон слез

Расстройства иммунной системы: Анафилаксия; реакции гиперчувствительности

Гепатобилиарные расстройства: гепатит; холелитиаз; Холецистит; смертельная и нефатальная печеночная недостаточность

Психические расстройства : депрессия Респираторные: интерстициальная болезнь легких

Лабораторные аномалии: увеличилась креатинфосфокиназа

Общие расстройства и состояния на месте введения: Усталость

Тиазомет А

Никакого специального лечения передозировки с Тиазомет А не может быть рекомендовано. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически, а поддерживающие меры принимаются по мере необходимости.

Ezetimib

В клинических исследованиях, введение ecetimib 50 мг / день 15 здоровым добровольцам на срок до 14 дней, 40 мг / день у 18 пациентов с первичной гиперлипидемией в течение до 56 дней и 40 мг / день у 27 пациентов с гомозиготной ситостеролемией, обычно хорошо переносимой в течение 26 недель. Пациент с гомозиготной ситостеролемией принимал случайную передозировку 120 мг / день в течение 28 дней без клинических или лабораторных побочных эффектов.

Аторвастатин

Из-за обширного связывания лекарств с белками плазмы не ожидается, что гемодиализ значительно увеличит клиренс аторвастатина.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и наоборот в зависимости от уровня HDL-C. Как ЛПНП, богатые триглицеридами липопротеины, обогащенные холестерином, в том числе липопротеины очень низкой плотности (VLDL) липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, может также способствовать атеросклерозу. Независимого влияния увеличения HDL-C или снижения TG на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.

Аторвастатин и некоторые его метаболиты фармакологически активны у людей. Печень является основным местом и основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Доза лекарственного средства лучше коррелирует с снижением уровня ХС-ЛПНП вместо системной концентрации лекарственного средства. Индивидуализация дозы препарата должна основываться на терапевтическом ответе.

Тиазомет А

Было показано, что тиазомет А биоэквивалентен одновременному введению соответствующих доз таблеток эзетимиба и аторвастатина.

Поглощение

Ezetimib

После перорального приема эцетимиб абсорбируется и в значительной степени конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб глюкуронидом).

Аторвастатин

Максимальные концентрации аторвастатина в плазме после перорального приема происходят в течение 1-2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходных лекарственных препаратов) составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или метаболизмом первого прохождения через печень. Концентрации плазменного аторвастатина ниже (около 30% для Cmax и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с завтрашним днем. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени суток доставки лекарств.

Влияние пищи на оральное всасывание

Тиазомет А

Когда Тиазомет в таблетке 10/80 вводили с пищей с высоким содержанием жира, Cmax аторвастатина снижался на 7%, и никакого влияния на AUC аторвастатина не наблюдалось. Еда с высоким содержанием жира не влияла на фармакокинетику неконъюгированного эзетимиба.

Тиазомет А можно принимать с пищей или без нее.

Распределение

Ezetimib

Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.

Аторвастатин

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Аторвастатин на 98% связан с белками плазмы. Соотношение крови и плазмы приблизительно 0,25 указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений на крысах аторвастатин, вероятно, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм и экскреция

Ezetimib

Эзетимиб в основном метаболизируется в тонкой кишке и в печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.

У людей эцетимиб быстро метаболизируется до глюкуронида эцетимиба. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются наиболее важными лекарственными производными, обнаруженными в плазме, которые составляют приблизительно от 10 до 20% и. Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили времени концентрации в плазме имеют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию.

После перорального приема ₁₄C-этимиб (20 мг) у людей составлял в общей сложности около 93% от общей радиоактивности в плазме от эзетимиба (этимиб + эзетимиб глюкуронид). Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемой радиоактивности.

Около 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в фекалиях и моче в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным ингредиентом фекалий и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб глюкуронид был основным ингредиентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Аторвастатин

Аторвастатин в основном метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. in vitro ингибирование HMG-CoA редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами соответствует ингибированию аторвастатина. Приблизительно 70% ингибирующей циркулирующей активности для HMG-CoA-редуктазы приписывают активным метаболитам. in vitro Исследования показывают важность метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме у людей после одновременного введения эритромицином, известным ингибитором этого изозима. У животных орто-гидроксиметаболит подвергается дальнейшей глюкуронидации.

Аторвастатин и его метаболиты в основном выводятся из желчи после метаболизма в печени и / или в печени; однако препарат, по-видимому, не испытывает энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у людей составляет приблизительно 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности для HMG-CoA-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина восстанавливается после перорального приема в моче.