Zarator Plus

Терапия липидными агентами должна быть только одним компонентом множественного вмешательства фактора риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.

Первичная гиперлипидемия

Заратор Плюс^® показан для снижения повышенного общего холестерина (общий-C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов не высокой плотности (не- HDL-C) и для увеличения высокоплотного липопротеинового холестерина (HDL-C) у пациентов с первичным липидом.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Zarator Plus показан для снижения повышенного общего C и LDL-C у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,., Аферезис ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Ограничения использования

Не было установлено никаких дополнительных преимуществ Zarator Plus в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности сверх того, что продемонстрировано для аторвастатина. Zarator Plus не изучался при дислипидемиях типа I, III, IV и V.

Рекомендуемая дозировка

Диапазон дозировки Zarator Plus составляет от 10/10 мг / день до 10/80 мг / день. Рекомендуемая начальная доза Zarator Plus составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Zarator Plus можно вводить в виде разовой дозы в любое время дня, с едой или без. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, которым требуется большее снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), составляет 10/40 мг / день. После инициации и / или после титрования Zarator Plus уровни липидов следует анализировать в течение 2 или более недель и соответствующим образом корректировать дозировку.

Пациенты должны глотать таблетки Zarator Plus целиком. Таблетки не следует измельчать, растворять или жевать.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Дозировка Zarator Plus у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10/40 мг / день или 10/80 мг / день. Zarator Plus следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,., Аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.

Совместное управление с другими наркотиками

Секвестранты желчной кислоты

Дозирование Zarator Plus должно происходить либо больше, чем 2 часа до, либо больше, чем 4 часа после введения секвестранта желчной кислоты.

Циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, или некоторые антивирусные препараты ВИЧ / ВГС

У пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибитор протеазы гепатита С (телапревир), следует избегать терапии Zarator Plus. У пациентов с ВИЧ, принимающих лопинавир плюс ритонавир, следует соблюдать осторожность при назначении Zarator Plus и использовать самую низкую дозу. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, принимающих комбинацию саквинавира плюс ритонавира, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, или фосампренавир плюс ритонавир, терапия Zarator Plus должна быть ограничена до 10/20 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, чтобы гарантировать, что используется самая низкая доза Zarator Plus. У пациентов, принимающих противовирусные препараты против гепатита С, содержащие эльбасвир и гразопревир, терапия Zarator Plus не должна превышать 10/20 мг. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ-инфекции нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, терапия Zarator Plus должна быть ограничена до 10/40 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, чтобы гарантировать, что используется самая низкая доза Zarator Plus.

Другие сопутствующие Lipid-Lowering Therapy

Комбинация Zarator Plus и гемфиброзил не рекомендуется.

Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня печеночной трансаминазы.

Повышенная чувствительность к любому компоненту Zarator Plus.

Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Zarator Plus может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно оказывать незначительное влияние на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования Zarator Plus во время беременности; однако в редких случаях наблюдались врожденные аномалии после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах аторвастатин не выявил признаков тератогенности. Zarator Plus следует назначать женщинам детородного возраста только тогда, когда такие пациенты вряд ли зачат и были проинформированы о потенциальных опасностях. Если пациент забеременеет во время приема этого препарата, Zarator Plus следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.

Сестринские мамы. Неизвестно, из организма ли аторвастатин в материнском молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе попадает в грудное молоко. Поскольку статины могут вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, которым требуется лечение Zarator Plus, не должны кормить грудью своих детей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия / рабдомиолиз

Аторвастатин

Редкие случаи рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии, были зарегистрированы с аторвастатином и другими препаратами в этом классе. История почечной недостаточности может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты заслуживают более тщательного мониторинга эффектов скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие статины, иногда вызывает миопатию, определяемую как мышечные боли или мышечная слабость в сочетании с увеличением значений креатинфосфокиназы (КФК)> в 10 раз выше верхнего предела нормы (ULN). Одновременный прием более высоких доз аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, такими как циклоспорин и сильные ингибиторы CYP3A4 (например,.кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ) повышают риск миопатии / рабдомиолиза.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. IMNM характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенной креатинкиназой сыворотки, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия, показывающая некротическую миопатию без значительного воспаления; улучшение с иммунодепрессантами.

Миопатия должна рассматриваться у любого пациента с диффузными миалгиями, мышечная нежность или слабость, и / или заметное повышение КФК. Пациентам следует рекомендовать сообщать о необъяснимых мышечных болях, нежность или слабость, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения Zarator Plus. Терапия Zarator Plus должна быть прекращена, если происходят заметно повышенные уровни CPK или диагностируется или подозревается миопатия.

Риск миопатии при лечении статинами увеличивается при одновременном назначении циклоспорина, производные фибриновой кислоты, эритромицин, кларитромицин, противовирусные препараты против гепатита С телапревир, комбинация эльбасвира плюс гразопревира, комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир плюс ритонавир, лопинавир плюс ритонавир, типранавир плюс ритонавир, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, и фосампренавир плюс ритонавир, ниацин, или азольные противогрибковые препараты. Врачи рассматривают комбинированную терапию с Zarator Plus и производными фибровой кислоты, эритромицин, кларитромицин, комбинация эльбасвира плюс гразопревира, комбинация саквинавира плюс ритонавир, лопинавир плюс ритонавир, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, или фосампренавир плюс ритонавир, азольные противогрибковые препараты, или изменяющие липиды дозы ниацина должны тщательно взвешивать потенциальные выгоды и риски и должны тщательно контролировать пациентов на наличие признаков или симптомов мышечной боли, нежность, или слабость, особенно в первые месяцы терапии и в течение любых периодов повышенного титрования дозы любого препарата. При одновременном приеме с вышеупомянутыми препаратами следует учитывать более низкие начальные и поддерживающие дозы Zarator Plus. Периодические определения CPK могут рассматриваться в таких ситуациях, но нет никаких гарантий, что такой мониторинг предотвратит возникновение тяжелой миопатии.

Назначение рекомендаций для взаимодействующих агентов обобщено в таблице 1.

Таблица 1: Наркотиков взаимодействий, связанных с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза с аторвастатином

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, с аторвастатином, вводимым совместно с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении Zarator Plus колхицином.

Терапия Zarator Plus должна быть временно приостановлена или прекращена у любого пациента с острым, серьезным состоянием, предполагающим миопатию или имеющим фактор риска, предрасполагающий к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу (например,.тяжелая острая инфекция, гипотония, серьезная хирургия, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Ezetimibe

В клинических испытаниях не было избытка миопатии или рабдомиолиза, связанного с эзетимибом, по сравнению с соответствующей контрольной группой (только плацебо или статин). Однако миопатия и рабдомиолиз являются известными побочными реакциями на статины и другие препараты, снижающие уровень липидов. В клинических испытаниях частота возникновения креатинфосфокиназы (КФК)> 10 раз по сравнению с ULN составила 0,2% для эзетимиба по сравнению с. 0,1% для плацебо и 0,1% для эзетимиба, вводимого совместно со статином против. 0,4% только для статинов. Риск токсичности скелетных мышц увеличивается при более высоких дозах статинов, преклонного возраста (> 65 лет), гипотиреоза, почечной недостаточности и в зависимости от используемого статина, одновременного применения других лекарств.

В постмаркетинговом опыте с эзетимибом были зарегистрированы случаи миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин до начала эзетимиба. Однако при монотерапии эзетимибом и с добавлением эзетимиба сообщалось о рабдомиолизе с агентами, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, такими как производные фибриновой кислоты. Zarator Plus и фенофибрат, если принимать одновременно, следует немедленно прекратить, если миопатия диагностирована или подозревается. Наличие мышечных симптомов и уровень КФК> 10 раз по ULN указывает на миопатию.

Ферменты печени

Аторвастатин

Статины, как и некоторые другие гиполипидемические методы лечения, были связаны с биохимическими нарушениями функции печени. Постоянные повышения (> 3 раза по ULN, происходящие в 2 или более случаях) в сывороточных трансаминазах произошли у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин в клинических испытаниях. Частота этих отклонений составила 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для 10, 20, 40 и 80 мг аторвастатина соответственно.

У одного пациента в клинических испытаниях аторвастатина развилась желтуха. Увеличение функциональных тестов печени (LFT) у других пациентов не было связано с желтухой или другими клиническими признаками или симптомами. При снижении дозы, прерывании приема препарата или прекращении приема уровни трансаминаз возвращаются к уровням до лечения или почти без последствий. Восемнадцать из 30 пациентов с постоянным повышением LFT продолжили лечение сниженной дозой аторвастатина.

Ezetimibe

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных повышений (≥3 раза по ULN) в уровнях печеночной трансаминазы была одинаковой между эзетимибом (0,5%) и плацебо (0,3%).

В контролируемых клинических комбинированных исследованиях эзетимиба, вводимого совместно с аторвастатином, частота последовательных повышений (≥3 раза по ULN) в уровнях печеночной трансаминазы составляла 0,6% для пациентов, получавших эзетимиб, вводимый с аторвастатином. Эти повышения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом, и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или при продолжении лечения.

Заратор Плюс

Рекомендуется, чтобы тесты ферментов печени были получены до начала терапии Zarator Plus и повторены, как клинически показано. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая аторвастатин. Если во время лечения Zarator Plus происходит серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой, быстро прервите терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не перезагружайте Zarator Plus.

Zarator Plus следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и / или имеют историю заболеваний печени. Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к использованию Zarator Plus.

Эндокринная функция

Сообщалось об увеличении уровня глюкозы в сыворотке HbA1c и натощак с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, включая аторвастатин.

Статины влияют на синтез холестерина и теоретически могут притупить выработку надпочечников и / или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает концентрацию кортизола в базальной плазме и не влияет на запас надпочечников, и что эзетимиб не влияет на выработку адренокортикального стероидного гормона. Влияние статинов на мужскую фертильность не изучалось у достаточного количества пациентов. Эффекты, если таковые имеются, на оси гипофиза-гонад у женщин в пременопаузе неизвестны. Следует соблюдать осторожность, если Zarator Plus вводится одновременно с препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Используйте у пациентов с недавним инсультом или TIA

В последующем анализе исследования по профилактике инсульта путем агрессивного снижения уровня холестерина (SPARCL), где аторвастатин 80 мг против. плацебо вводили у 4731 субъекта без ИБС, у которого был инсульт или TIA в течение предшествующих 6 месяцев, более высокая частота геморрагического инсульта наблюдалась в группе с аторвастатином 80 мг по сравнению с плацебо (55, 2,3% аторвастатин против. 33, 1,4% плацебо; ЧСС: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; р = 0,0168). Частота смертельного геморрагического инсульта была одинаковой в группах лечения (17 против. 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота нефатального геморрагического инсульта была значительно выше в группе аторвастатина (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые исходные характеристики, включая геморрагический и лакунарный инсульт при поступлении в исследование, были связаны с более высокой частотой геморрагического инсульта в группе аторвастатина.

Токсичность ЦНС

Аторвастатин

Кровоизлияние в мозг наблюдалось у самки, получавшей 3 месяца по 120 мг / кг / день. Кровоизлияние в мозг и вакуолизация зрительного нерва наблюдались у другой самки собаки, которая была принесена в жертву в умирающем состоянии после 11 недель возрастающих доз до 280 мг / кг / день. Доза в 120 мг / кг приводила к системному воздействию, примерно в 16 раз превышающему площадь плазмы человека под кривой (AUC, 0-24 часа), исходя из максимальной дозы для человека 80 мг / день. В двухлетнем исследовании у каждой из 2 собак-самцов была обнаружена одна тонизирующая судорога (одна - 10 мг / кг / день и одна - 120 мг / кг / день). Повреждения ЦНС не наблюдались у мышей после хронического лечения в течение 2 лет в дозах до 400 мг / кг / день или у крыс в дозах до 100 мг / кг / день. Эти дозы были от 6 до 11 раз (мышь) и от 8 до 16 раз (крыса) AUC человека (0-24) на основе максимальной рекомендуемой дозы для человека 80 мг / день.

Сосудистые поражения ЦНС, характеризующиеся периваскулярными кровоизлияниями, отеками и мононуклеарной инфильтрацией клеток периваскулярных пространств, наблюдались у собак, получавших другие представители этого класса. Химически подобный препарат в этом классе вызывал дегенерацию зрительного нерва (валлеровскую дегенерацию ретиногенных волокон) у клинически нормальных собак в зависимости от дозы в дозе, которая выводила уровни лекарственного средства в плазме примерно в 30 раз выше, чем средний уровень лекарственного средства у людей, принимающих самый высокий рекомендуемая доза.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться рекомендуемой диеты Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), регулярной программы упражнений и периодического тестирования липидной панели натощак.

Мышечная боль

Всем пациентам, начинающим терапию Zarator Plus, следует рекомендовать риск миопатии и незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, нежности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения Zarator Plus. Риск этого увеличивается при приеме определенных видов лекарств или при употреблении больших количеств (> 1 литра) грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все лекарства, как по рецепту, так и без рецепта, со своим врачом.

Ферменты печени

Рекомендуется проводить тесты ферментов печени до начала Zarator Plus и при появлении признаков или симптомов повреждения печени. Всем пациентам, получающим Zarator Plus, следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании Zarator Plus. Обсудите планы будущей беременности со своими пациентами и обсудите, когда прекратить прием Zarator Plus, если они пытаются забеременеть. Пациентам следует рекомендовать, чтобы в случае беременности они прекратили прием Zarator Plus и позвонили своему врачу.

Кормление грудью

Женщинам, которые кормят грудью, следует рекомендовать не использовать Zarator Plus. Пациентам, которые имеют липидное расстройство и кормят грудью, следует рекомендовать обсудить варианты со своими медицинскими работниками.

Важные инструкции по хранению и администрированию

Пациентам следует рекомендовать ознакомиться с оценками пациентов, одобренными FDA (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Таблетки следует проглатывать целиком. Не раздавливайте, не растворяйте и не жуйте таблетки.

Если пропущена доза, пациент не должен принимать дополнительную дозу. Просто возобновите обычный график.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований канцерогенности или фертильности на животных с комбинацией эзетимиба и аторвастатина. Комбинация эзетимиба с аторвастатином не показала признаков мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и аторвастатином с метаболической активацией или без нее. Не было никаких признаков генотоксичности в дозах до 250 мг / кг с комбинацией эзетимиба и аторвастатина (1: 1) в in vivo тест на микроядро мыши.

Ezetimibe

104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом проводилось на крысах в дозах до 1500 мг / кг / день (мужчины) и 500 мг / кг / день (женщины) (~ 20 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 часа для общего эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом также проводилось на мышах в дозах до 500 мг / кг / день (> 150 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Не было статистически значимого увеличения случаев опухоли у крыс или мышей, получавших лекарства.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в in vivo тест на микроядро мыши.

В исследованиях пероральной (дикой) фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было выявлено репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг / кг / день у самцов или самок крыс (~ 7 раз воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0- 24 часа для общего эзетимиба).

Аторвастатин

В двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах в дозах 10, 30 и 100 мг / кг / день у женщин с высокими дозами были обнаружены 2 редких опухоли: у одного - рабдомиосаркома, а у другого - фибросаркома. Эта доза представляет собой значение AUC0-24 часа в плазме, примерно в 16 раз превышающее среднее воздействие лекарственного средства в плазме человека после пероральной дозы 80 мг.

Двухлетнее исследование канцерогенности на мышах, получавших 100, 200 или 400 мг / кг / день, привело к значительному увеличению аденом печени у мужчин с высокими дозами и карциномы печени у женщин с высокими дозами. Эти результаты были получены при значениях AUC0-24 часа в плазме, примерно в 6 раз превышающих среднее воздействие лекарственного средства в плазме человека после пероральной дозы 80 мг.

In vitroаторвастатин не был мутагенным или кластогенным в следующих тестах с метаболической активацией и без нее: тест Эймса с Salmonella typhimurium а также Escherichia coliанализ прямой мутации HGPRT в клетках легких китайского хомячка и анализ хромосомной аберрации в клетках легкого китайского хомячка. Аторвастатин был отрицательным в in vivo тест на микроядро мыши.

Исследования на крысах, проведенные в дозах до 175 мг / кг (в 15 раз больше, чем у человека), не привели к изменениям фертильности. В эпидидимисе 2 из 10 крыс, получавших 100 мг / кг / день аторвастатина в течение 3 месяцев, отмечалась аплазия и аспермия (16 раз AUC человека в дозе 80 мг) Вес яичка был значительно ниже при 30 и 100 мг / кг, а вес эпидидима был ниже при 100 мг / кг. У самцов крыс, получавших 100 мг / кг / день в течение 11 недель до спаривания, снижалась подвижность сперматозоидов, концентрация сперматидов в голове и повышалась аномальная сперма. Аторвастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на параметры спермы или гистопатологию репродуктивных органов у собак, получавших дозы 10, 40 или 120 мг / кг в течение двух лет.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория X .

Заратор Плюс

Zarator Plus противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются при нормальной беременности. Липидсодержащие препараты не приносят пользы во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно оказывать незначительное влияние на долгосрочные результаты первичной терапии гиперхолестеринемии.

Не существует адекватных и контролируемых исследований использования Zarator Plus во время беременности. Были редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре около 100 проспективно наблюдаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию других статинов, случаи врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и смертности / мертворождения плода не превышали ожидаемого показателя среди населения в целом. Тем не менее, это исследование было способно исключить только трех-четырехкратный повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение началось до беременности и прекратилось в течение первого триместра, когда была выявлена беременность.

Статины могут причинить вред плоду при введении беременной женщине. Поскольку Zarator Plus содержит аторвастатин, Zarator Plus следует назначать женщинам с детородным потенциалом только тогда, когда такие пациенты вряд ли зачат и были проинформированы о потенциальных опасностях. Если женщина забеременеет во время приема Zarator Plus, ее следует немедленно прекратить, и пациент должен еще раз посоветовать потенциальную опасность для плода и отсутствие известной клинической пользы при продолжении использования во время беременности.

Ezetimibe

В исследованиях эзетимиба, проводимых на крысах и кроликах во время органогенеза, при пероральном (диком) развитии эмбрионально-фетального развития не было выявлено эмбриолетальных эффектов в испытанных дозах (250, 500, 1000 мг / кг / день). У крыс наблюдалось увеличение частоты общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неосвоенные шейные позвонки, укороченные ребра) при 1000 мг / кг / день (~ 10 раз больше, чем воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 час для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, повышенная частота появления экстрагрудных ребер наблюдалась при 1000 мг / кг / день (в 150 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременным крысам и кроликам давали несколько пероральных доз.

Исследования нескольких доз эзетимиба, проводимые в комбинации со статинами у крыс и кроликов во время органогенеза, приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах в комбинированной терапии по сравнению с монотерапией.

Аторвастатин

Аторвастатин проникает через плаценту у крыс и достигает уровня в печени плода, эквивалентного уровню материнской плазмы. Аторвастатин не был тератогенным у крыс в дозах до 300 мг / кг / день или у кроликов в дозах до 100 мг / кг / день. Эти дозы приводили к кратному воздействию около 30 раз (крыса) или 20 раз (кролик) на человека в зависимости от площади поверхности (мг / м²).

В исследовании на крысах, получавших 20, 100 или 225 мг / кг / день, от 7-го дня беременности до 21-го дня лактации (отлучение от груди), наблюдалось снижение выживаемости щенков при рождении, новорожденных, отъемах и зрелости у щенков матерей, которым вводили дозу. с 225 мг / кг / день. Масса тела снижалась в дни 4 и 21 у щенков матерей, получавших дозу 100 мг / кг / день; масса тела щенка снижалась при рождении и на 4, 21 и 91 день при 225 мг / кг / день. Развитие щенка было отложено (эффективность ротора при 100 мг / кг / день и акустический старт при 225 мг / кг / день; отрыв штыря и открытие глаза при 225 мг / кг / день). Эти дозы соответствуют 6 раз (100 мг / кг) и 22 раза (225 мг / кг) AUC человека при 80 мг / день. Редкие сообщения о врожденных аномалиях были получены после внутриутробного воздействия ингибиторов статинредуктазы.

Сестринские матери

В исследованиях на крысах воздействие общего эзетимиба у кормящих щенков составляло до половины от того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, из организма ли эзетимиб в грудном молоке человека.

Неизвестно, из организма ли аторвастатин в материнском молоке, но небольшое количество другого препарата в этом классе попадает в грудное молоко. У кормящих крыс уровень аторвастатина в плазме и печени составлял 50% и 40% соответственно от уровня молока их матери. Из-за возможности побочных реакций у грудных детей женщины, принимающие Zarator Plus, не должны кормить грудью.

Детская использования

Заратор Плюс

Безопасность и эффективность не были установлены у педиатрических пациентов.

Ezetimibe

На основании общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) фармакокинетических различий между подростками и взрослыми отсутствуют. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции <10 лет отсутствуют.

Аторвастатин

Фармакокинетические данные в педиатрической популяции отсутствуют.

Гериатрическое использование

Из пациентов, получавших эзетимиб совместно с аторвастатином в клинических исследованиях, 1166 были 65 лет и старше (включая 291, кто был 75 лет и старше). Эффективность и безопасность Zarator Plus были одинаковыми между этими пациентами и более молодыми субъектами. Нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку пожилой возраст (≥65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии, Zarator Plus следует назначать с осторожностью пожилым людям.

У гериатрических пациентов нет необходимости корректировать дозировку Zarator Plus.

Печеночная недостаточность

Zarator Plus противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым постоянным повышением уровня печеночной трансаминазы.

Почечная недостаточность

История почечной недостаточности может быть фактором риска миопатии, связанной со статином. Эти пациенты заслуживают более тщательного мониторинга эффектов скелетных мышц.

У пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы Zarator Plus не требуется.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• Нарушения фермента печени

Опыт клинических испытаний

Заратор Плюс

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В Заратор Плюс (эзетимиб и аторвастатин) плацебо-контролируемое клиническое исследование, 628 пациентов (возрастной диапазон 18-86 лет, 59% женщин, 85% кавказцев, 6% негров, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 12 недель, 6% пациентов на Zarator Plus и 5% пациентов на плацебо прекращены из-за побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями в группе, получавшей Zarator Plus, которые привели к прекращению лечения и имели место со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Миалгия (0,8%)
• Боль в животе (0,8%)
• Увеличение печеночных ферментов (0,8%)

Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) в этом исследовании были: увеличение ALT (5%), увеличение AST (4%) и мышечно-скелетная боль (4%).

Zarator Plus был оценен на безопасность у 2403 пациентов в 7 клинических испытаниях (одно плацебо-контролируемое исследование и шесть активно контролируемых испытаний).

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных реакций, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Zarator Plus (n = 255), и при частоте, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, из плацебо-контролируемого исследования.

Таблица 2 *: Клинические и отдельные лабораторные побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших Zarator Plus, и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности

После завершения 12-недельного исследования подходящим пациентам было назначено совместное введение эзетимиба и аторвастатина, эквивалентного Zarator Plus (10 / 10-10 / 80) или аторвастатину (10-80 мг / день), в течение дополнительных 48 недель. Долгосрочное совместное введение эзетимиба плюс аторвастатина имело общий профиль безопасности, аналогичный тому, который был у одного аторвастатина.

Ezetimibe

В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон 9-86 лет, 50% женщин, 90% кавказцев, 5% негров, 3% латиноамериканцев, 2% азиатов) и повышенный уровень ЛПНП-С были лечили эзетимибом 10 мг / день в течение средней продолжительности лечения от 12 недель (от (от 0 до 0 недель).

Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб, и с частотой, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, показаны в таблице 3.

Таблица 3: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб, и при заболеваемости, превышающей плацебо, независимо от причинности

Аторвастатин

В базе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний аторвастатина 16 066 пациентов (8755 аторвастатин против. 7311 плацебо; возрастной диапазон 10,93 года, 39% женщин, 91% кавказцев, 3% негров, 2% азиатов, 4% других) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7% пациентов с аторвастатином и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекращено из-за побочные реакции независимо от причинности.

Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) независимо от причинности у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (5,7%.

Таблица 4 суммирует частоту клинических побочных реакций, независимо от причинности, о которых сообщалось в ≥2% и со скоростью, превышающей плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n = 8755), из семнадцати плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4: Клинические побочные реакции, возникающие у> 2% пациентов, получавших любую дозу аторвастатина и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности (% пациентов).

Опыт постмаркетинга

Поскольку о приведенных ниже реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Дополнительные события, описанные ниже, были выявлены во время использования эзетимиба и / или аторвастатина после утверждения.

Расстройства крови и лимфатической системы: тромбоцитопения

Расстройства нервной системы: Головная боль; головокружение; парестезия; периферическая невропатия

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,.потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, являются несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешением симптомов (в среднем 3 недели).

Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек; буллезная сыпь (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз); сыпь; крапивница

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит; миопатия / рабдомиолиз

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Травма, отравление и процедурные осложнения: разрыв сухожилия

Расстройства иммунной системы: анафилаксия; реакции гиперчувствительности

Гепатобилиарные расстройства: гепатит; холелитиаз; холецистит; смертельная и нефатальная печеночная недостаточность

Психические расстройства: депрессия Респираторные: интерстициальная болезнь легких

Лабораторные отклонения: повышенная креатинфосфокиназа

Общие расстройства и условия сайта администрации: усталость

Заратор Плюс

Никакого специального лечения передозировки Zarator Plus не может быть рекомендовано. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически, и при необходимости должны быть приняты меры поддержки.

Ezetimibe

В клинических исследованиях введение эзетимиба, от 50 мг / день до 15 здоровых субъектов на срок до 14 дней, от 40 мг / день до 18 пациентов с первичной гиперлипидемией на срок до 56 дней и от 40 мг / день до 27 пациентов с гомозиготной ситостеролией в течение 26 недель, как правило, хорошо переносились. Одна пациентка с гомозиготной ситостеролемией в течение 28 дней принимала случайную передозировку эзетимиба 120 мг / день без каких-либо клинических или лабораторных нежелательных явлений.

Аторвастатин

Из-за обширного связывания лекарств с белками плазмы не ожидается, что гемодиализ значительно улучшит клиренс аторвастатина.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и обратно в зависимости от уровня HDL-C. Как и LDL, обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая липопротеины очень низкой плотности (VLDL), липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, также могут способствовать атеросклерозу. Независимого влияния повышения ЛПВП-Х или снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.

Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты фармакологически активны у людей. Печень является основным местом действия и основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Дозировка лекарственного средства, а не системная концентрация лекарственного средства, лучше коррелирует со снижением уровня ХС-ЛПНП. Индивидуализация дозировки препарата должна основываться на терапевтическом ответе.

Заратор Плюс

Было показано, что Zarator Plus является биоэквивалентным для совместного введения соответствующих доз таблеток эзетимиба и аторвастатина.

Поглощение

Ezetimibe

После перорального приема эзетимиб абсорбируется и широко конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимибглюкуронидом).

Аторвастатин

Максимальные концентрации аторвастатина в плазме после перорального приема происходят в течение 1-2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного препарата) составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или метаболизмом первого прохождения через печень. Концентрации аторвастатина в плазме ниже (приблизительно 30% для Cmax и AUC) после вечернего введения препарата по сравнению с утром. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени суток приема лекарств.

Влияние пищи на оральное всасывание

Заратор Плюс

Когда таблетку Zarator Plus 10/80 вводили с пищей с высоким содержанием жира, Cmax аторвастатина снижался на 7%, и никакого влияния на AUC аторвастатина не наблюдалось. Еда с высоким содержанием жира не влияла на фармакокинетику неконъюгированного эзетимиба.

Zarator Plus можно принимать с едой или без.

Распределение

Ezetimibe

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.

Аторвастатин

Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Аторвастатин ≥98% связан с белками плазмы. Соотношение крови и плазмы приблизительно 0,25 указывает на плохое проникновение лекарств в эритроциты. На основании наблюдений на крысах аторвастатин, вероятно, выделяется в грудное молоко.

Метаболизм и экскреция

Ezetimibe

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех оцененных видов.

У людей эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронида. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя приблизительно от 10 до 20% и от 80 до 90% от общего количества лекарственного средства в плазме, соответственно. И эзетимиб, и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибглюкуронида. Профили концентрации в плазме демонстрируют несколько пиков, что предполагает энтерогепатическую рециркуляцию.

После устного введения ¹⁴C-эзетимиб (20 мг) для человека, общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) составлял приблизительно 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемых уровней радиоактивности.

Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в кале и моче, соответственно, в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Аторвастатин

Аторвастатин широко метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование HMG-CoA редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Приблизительно 70% ингибирующей циркулирующей активности для HMG-CoA-редуктазы приписывают активным метаболитам. In vitro исследования показывают важность метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме у людей после совместного введения с эритромицином, известным ингибитором этого изозима. У животных орто-гидрокси-метаболит подвергается дальнейшей глюкуронидации.

Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после метаболизма в печени и / или вне печени; однако препарат, по-видимому, не подвергается энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у людей составляет приблизительно 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности для HMG-CoA-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина восстанавливается в моче после перорального приема.