Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 01.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Терапия липидными агентами должна быть только одним компонентом множественного вмешательства фактора риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.
Первичная гиперлипидемия
Липарекс Плюс® показан для снижения повышенного общего холестерина (общий-C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов не высокой плотности (не- HDL-C) и для увеличения высокоплотного липопротеинового холестерина (HDL-C) у пациентов с первичным липидом.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)
Liparex Plus показан для снижения повышенного общего C и LDL-C у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,., Аферезис ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.
Ограничения использования
Не было установлено никаких дополнительных преимуществ Liparex Plus для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности сверх того, что продемонстрировано для аторвастатина. Liparex Plus не изучался при дислипидемиях типа I, III, IV и V.
Рекомендуемая дозировка
Диапазон дозировки Liparex Plus составляет от 10/10 мг / день до 10/80 мг / день. Рекомендуемая начальная доза Liparex Plus составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Liparex Plus можно вводить в виде разовой дозы в любое время дня, с пищей или без нее. Рекомендуемая начальная доза для пациентов, которым требуется большее снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), составляет 10/40 мг / день. После инициации и / или после титрования Liparex Plus уровни липидов следует анализировать в течение 2 или более недель и соответствующим образом корректировать дозировку.
Пациенты должны проглотить таблетки Liparex Plus целиком. Таблетки не следует измельчать, растворять или жевать.
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Дозировка Liparex Plus у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10/40 мг / день или 10/80 мг / день. Liparex Plus следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,., Аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.
Совместное управление с другими наркотиками
Секвестранты желчной кислоты
Дозирование Liparex Plus должно происходить либо больше, чем 2 часа до, либо больше, чем 4 часа после введения секвестранта желчной кислоты.
Циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, или некоторые антивирусные препараты ВИЧ / ВГС
У пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир плюс ритонавир) или ингибитор протеазы гепатита С (телапревир), следует избегать терапии Liparex Plus. У пациентов с ВИЧ, принимающих лопинавир плюс ритонавир, следует соблюдать осторожность при назначении Liparex Plus и самой низкой дозы, необходимой для применения. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, принимающих комбинацию саквинавира плюс ритонавира, Дарунавир плюс ритонавир, фосампренавир, или фосампренавир плюс ритонавир, терапия Liparex Plus должна быть ограничена до 10/20 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, чтобы гарантировать, что используется самая низкая доза Liparex Plus. У пациентов, принимающих противовирусные препараты против гепатита С, содержащие эльбасвир и гразопревир, терапия Liparex Plus не должна превышать 10/20 мг. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы гепатита С боцепревир, терапия Liparex Plus должна быть ограничена до 10/40 мг, и рекомендуется соответствующая клиническая оценка, чтобы гарантировать, что используется самая низкая доза Liparex Plus.
Другие сопутствующие Lipid-Lowering Therapy
Комбинация Liparex Plus и гемфиброзил не рекомендуется.
Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня печеночной трансаминазы.
Повышенная чувствительность к любому компоненту Liparex Plus.
Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Liparex Plus может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно оказывать незначительное влияние на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования Liparex Plus во время беременности; однако в редких случаях наблюдались врожденные аномалии после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах аторвастатин не выявил признаков тератогенности. Liparex Plus следует назначать женщинам детородного возраста только тогда, когда такие пациенты вряд ли зачат и были проинформированы о потенциальных опасностях. Если пациент забеременеет во время приема этого препарата, Liparex Plus следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
Сестринские мамы. Неизвестно, из организма ли аторвастатин в материнском молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе попадает в грудное молоко. Поскольку статины могут вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, которым требуется лечение Liparex Plus, не должны кормить грудью своих детей.
WARNINGS
Included as part of the "PRECAUTIONS" Section
PRECAUTIONS
Myopathy/Rhabdomyolysis
Atorvastatin
Rare cases of rhabdomyolysis with acute renal failure secondary to myoglobinuria have been reported with atorvastatin and with other drugs in this class. A history of renal impairment may be a risk factor for the development of rhabdomyolysis. Such patients merit closer monitoring for skeletal muscle effects.
Atorvastatin, like other statins, occasionally causes myopathy, defined as muscle aches or muscle weakness in conjunction with increases in creatine phosphokinase (CPK) values >10 times upper limit of normal (ULN). The concomitant use of higher doses of atorvastatin with certain drugs such as cyclosporine and strong CYP3A4 inhibitors (e.g., clarithromycin, itraconazole, and HIV protease inhibitors) increases the risk of myopathy/rhabdomyolysis.
There have been rare reports of immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM), an autoimmune myopathy, associated with statin use. IMNM is characterized by: proximal muscle weakness and elevated serum creatine kinase, which persist despite discontinuation of statin treatment; muscle biopsy showing necrotizing myopathy without significant inflammation; improvement with immunosuppressive agents.
Myopathy should be considered in any patient with diffuse myalgias, muscle tenderness or weakness, and/or marked elevation of CPK. Patients should be advised to report promptly unexplained muscle pain, tenderness or weakness, particularly if accompanied by malaise or fever or if muscle signs and symptoms persist after discontinuing Liparex Plus. Liparex Plus therapy should be discontinued if markedly elevated CPK levels occur or myopathy is diagnosed or suspected.
The risk of myopathy during treatment with statins is increased with concurrent administration of cyclosporine, fibric acid derivatives, erythromycin, clarithromycin, the hepatitis C antiviral agents telaprevir, a combination of elbasvir plus grazoprevir, combinations of HIV protease inhibitors, including saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, tipranavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, and fosamprenavir plus ritonavir, niacin, or azole antifungals. Physicians considering combined therapy with Liparex Plus and fibric acid derivatives, erythromycin, clarithromycin, a combination of elbasvir plus grazoprevir, a combination of saquinavir plus ritonavir, lopinavir plus ritonavir, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, or fosamprenavir plus ritonavir, azole antifungals, or lipid-modifying doses of niacin should carefully weigh the potential benefits and risks and should carefully monitor patients for any signs or symptoms of muscle pain, tenderness, or weakness, particularly during the initial months of therapy and during any periods of upward dosage titration of either drug. Lower starting and maintenance doses of Liparex Plus should be considered when taken concomitantly with the aforementioned drugs. Periodic CPK determinations may be considered in such situations, but there is no assurance that such monitoring will prevent the occurrence of severe myopathy.
Prescribing recommendations for interacting agents are summarized in Table 1.
Table 1: Drug Interactions Associated with Increased Risk of Myopathy/Rhabdomyolysis with Atorvastatin
Interacting Agents | Prescribing Recommendations for Liparex Plus |
Cyclosporine, HIV protease inhibitors (tipranavir plus ritonavir), hepatitis C protease inhibitor (telaprevir), gemfibrozil | Avoid Liparex Plus. |
HIV protease inhibitor (lopinavir plus ritonavir) | Use with caution and lowest dose necessary. |
Clarithromycin, itraconazole, HIV protease inhibitors (saquinavir plus ritonavir*, darunavir plus ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir plus ritonavir), hepatitis C antiviral agents (elbasvir and grazoprevir) | Do not exceed 10/20 mg Liparex Plus daily. |
HIV protease inhibitor (nelfinavir), hepatitis C protease inhibitor (boceprevir) | Do not exceed 10/40 mg Liparex Plus daily. |
*Use with caution and with the lowest dose necessary |
Cases of myopathy, including rhabdomyolysis, have been reported with atorvastatin coadministered with colchicine, and caution should be exercised when prescribing Liparex Plus with colchicine.
Liparex Plus therapy should be temporarily withheld or discontinued in any patient with an acute, serious condition suggestive of a myopathy or having a risk factor predisposing to the development of renal failure secondary to rhabdomyolysis (e.g., severe acute infection, hypotension, major surgery, trauma, severe metabolic, endocrine and electrolyte disorders, and uncontrolled seizures).
Ezetimibe
In clinical trials, there was no excess of myopathy or rhabdomyolysis associated with ezetimibe compared with the relevant control arm (placebo or statin alone). However, myopathy and rhabdomyolysis are known adverse reactions to statins and other lipid-lowering drugs. In clinical trials, the incidence of creatine phosphokinase (CPK) >10 times ULN was 0.2% for ezetimibe vs. 0.1% for placebo, and 0.1% for ezetimibe coadministered with a statin vs. 0.4% for statins alone. Risk for skeletal muscle toxicity increases with higher doses of statin, advanced age (>65), hypothyroidism, renal impairment, and depending on the statin used, concomitant use of other drugs.
In postmarketing experience with ezetimibe, cases of myopathy and rhabdomyolysis have been reported. Most patients who developed rhabdomyolysis were taking a statin prior to initiating ezetimibe. However, rhabdomyolysis has been reported with ezetimibe monotherapy and with the addition of ezetimibe to agents known to be associated with increased risk of rhabdomyolysis, such as fibric acid derivatives. Liparex Plus and a fenofibrate, if taking concomitantly, should both be immediately discontinued if myopathy is diagnosed or suspected. The presence of muscle symptoms and a CPK level >10 times the ULN indicates myopathy.
Liver Enzymes
Atorvastatin
Statins, like some other lipid-lowering therapies, have been associated with biochemical abnormalities of liver function. Persistent elevations (>3 times ULN occurring on 2 or more occasions) in serum transaminases occurred in 0.7% of patients who received atorvastatin in clinical trials. The incidence of these abnormalities was 0.2%, 0.2%, 0.6%, and 2.3% for 10, 20, 40, and 80 mg atorvastatin, respectively.
One patient in clinical trials of atorvastatin developed jaundice. Increases in liver function tests (LFT) in other patients were not associated with jaundice or other clinical signs or symptoms. Upon dose reduction, drug interruption, or discontinuation, transaminase levels returned to or near pretreatment levels without sequelae. Eighteen of 30 patients with persistent LFT elevations continued treatment with a reduced dose of atorvastatin.
Ezetimibe
In controlled clinical studies, the incidence of consecutive elevations (≥3 times ULN) in hepatic transaminase levels was similar between ezetimibe (0.5%) and placebo (0.3%).
In controlled clinical combination studies of ezetimibe coadministered with atorvastatin, the incidence of consecutive elevations (≥3 times ULN) in hepatic transaminase levels was 0.6% for patients treated with ezetimibe administered with atorvastatin. These elevations in transaminases were generally asymptomatic, not associated with cholestasis, and returned to baseline after discontinuation of therapy or with continued treatment.
Liparex Plus
It is recommended that liver enzyme tests be obtained prior to initiating therapy with Liparex Plus and repeated as clinically indicated. There have been rare postmarketing reports of fatal and non-fatal hepatic failure in patients taking statins, including atorvastatin. If serious liver injury with clinical symptoms and/or hyperbilirubinemia or jaundice occurs during treatment with Liparex Plus, promptly interrupt therapy. If an alternate etiology is not found, do not restart Liparex Plus.
Liparex Plus should be used with caution in patients who consume substantial quantities of alcohol and/or have a history of liver disease. Active liver disease or unexplained persistent transaminase elevations are contraindications to the use of Liparex Plus.
Endocrine Function
Increases in HbA1c and fasting serum glucose levels have been reported with HMG-CoA reductase inhibitors, including atorvastatin.
Statins interfere with cholesterol synthesis and theoretically might blunt adrenal and/or gonadal steroid production. Clinical studies have shown that atorvastatin does not reduce basal plasma cortisol concentration or impair adrenal reserve and that ezetimibe did not impair adrenocortical steroid hormone production. The effects of statins on male fertility have not been studied in adequate numbers of patients. The effects, if any, on the pituitary-gonadal axis in premenopausal women are unknown. Caution should be exercised if Liparex Plus is administered concomitantly with drugs that may decrease the levels or activity of endogenous steroid hormones, such as ketoconazole, spironolactone, and cimetidine.
Use In Patients With Recent Stroke Or TIA
In a post-hoc analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study where atorvastatin 80 mg vs. placebo was administered in 4,731 subjects without CHD who had a stroke or TIA within the preceding 6 months, a higher incidence of hemorrhagic stroke was seen in the atorvastatin 80 mg group compared to placebo (55, 2.3% atorvastatin vs. 33, 1.4% placebo; HR: 1.68, 95% CI: 1.09, 2.59; p=0.0168). The incidence of fatal hemorrhagic stroke was similar across treatment groups (17 vs. 18 for the atorvastatin and placebo groups, respectively). The incidence of nonfatal hemorrhagic stroke was significantly higher in the atorvastatin (38, 1.6%) group as compared to the placebo group (16, 0.7%). Some baseline characteristics, including hemorrhagic and lacunar stroke on study entry, were associated with a higher incidence of hemorrhagic stroke in the atorvastatin group.
CNS Toxicity
Atorvastatin
Brain hemorrhage was seen in a female dog treated for 3 months at 120 mg/kg/day. Brain hemorrhage and optic nerve vacuolation were seen in another female dog that was sacrificed in moribund condition after 11 weeks of escalating doses up to 280 mg/kg/day. The 120 mg/kg dose resulted in a systemic exposure approximately 16 times the human plasma area-under-the-curve (AUC, 0-24 hours) based on the maximum human dose of 80 mg/day. A single tonic convulsion was seen in each of 2 male dogs (one treated at 10 mg/kg/day and one at 120 mg/kg/day) in a 2-year study. No CNS lesions have been observed in mice after chronic treatment for up to 2 years at doses up to 400 mg/kg/day or in rats at doses up to 100 mg/kg/day. These doses were 6 to 11 times (mouse) and 8 to 16 times (rat) the human AUC(0-24) based on the maximum recommended human dose of 80 mg/day.
CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhages, edema, and mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, have been observed in dogs treated with other members of this class. A chemically similar drug in this class produced optic nerve degeneration (Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers) in clinically normal dogs in a dose-dependent fashion at a dose that produced plasma drug levels about 30 times higher than the mean drug level in humans taking the highest recommended dose.
Patient Counseling Information
Advise the patient to read the FDA-Approved Patient Labeling (PATIENT INFORMATION).
Patients should be advised to adhere to their National Cholesterol Education Program (NCEP)recommended diet, a regular exercise program, and periodic testing of a fasting lipid panel.
Muscle Pain
All patients starting therapy with Liparex Plus should be advised of the risk of myopathy and told to report promptly any unexplained muscle pain, tenderness or weakness particularly if accompanied by malaise or fever or if these muscle signs or symptoms persist after discontinuing Liparex Plus. The risk of this occurring is increased when taking certain types of medication or consuming larger quantities (>1 liter) of grapefruit juice. Patients should discuss all medication, both prescription and over-the-counter, with their physician.
Liver Enzymes
It is recommended that liver enzyme tests be performed before the initiation of Liparex Plus and if signs or symptoms of liver injury occur. All patients treated with Liparex Plus should be advised to report promptly any symptoms that may indicate liver injury, including fatigue, anorexia, right upper abdominal discomfort, dark urine, or jaundice.
Pregnancy
Women of childbearing age should be advised to use an effective method of birth control to prevent pregnancy while using Liparex Plus. Discuss future pregnancy plans with your patients, and discuss when to stop taking Liparex Plus if they are trying to conceive. Patients should be advised that if they become pregnant they should stop taking Liparex Plus and call their healthcare professional.
Breast-Feeding
Women who are breast-feeding should be advised to not use Liparex Plus. Patients who have a lipid disorder and are breast-feeding should be advised to discuss the options with their healthcare professionals.
Important Storage And Administration Instructions
Patients should be advised to see the FDA-Approved Patient Labeling (PATIENT INFORMATION).
Tablets should be swallowed whole. Do not crush, dissolve, or chew tablets.
If a dose is missed, the patient should not take an extra dose. Just resume the usual schedule.
Nonclinical Toxicology
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
No animal carcinogenicity or fertility studies have been conducted with the combination of ezetimibe and atorvastatin. The combination of ezetimibe with atorvastatin did not show evidence of mutagenicity in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with ezetimibe and atorvastatin with or without metabolic activation. There was no evidence of genotoxicity at doses up to 250 mg/kg with the combination of ezetimibe and atorvastatin (1:1) in the in vivo mouse micronucleus test.
Ezetimibe
A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was conducted in rats at doses up to 1500 mg/kg/day (males) and 500 mg/kg/day (females) (~20 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). A 104-week dietary carcinogenicity study with ezetimibe was also conducted in mice at doses up to 500 mg/kg/day (>150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). There were no statistically significant increases in tumor incidences in drug-treated rats or mice.
No evidence of mutagenicity was observed in vitro in a microbial mutagenicity (Ames) test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli with or without metabolic activation. No evidence of clastogenicity was observed in vitro in a chromosomal aberration assay in human peripheral blood lymphocytes with or without metabolic activation. In addition, there was no evidence of genotoxicity in the in vivo mouse micronucleus test.
In oral (gavage) fertility studies of ezetimibe conducted in rats, there was no evidence of reproductive toxicity at doses up to 1000 mg/kg/day in male or female rats (~7 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe).
Atorvastatin
In a 2-year carcinogenicity study in rats at dose levels of 10, 30, and 100 mg/kg/day, 2 rare tumors were found in muscle in high-dose females: in one, there was a rhabdomyosarcoma and, in another, there was a fibrosarcoma. This dose represents a plasma AUC0-24hr value of approximately 16 times the mean human plasma drug exposure after an 80-mg oral dose.
A 2-year carcinogenicity study in mice given 100, 200, or 400 mg/kg/day resulted in a significant increase in liver adenomas in high-dose males and liver carcinomas in high-dose females. These findings occurred at plasma AUC0-24hr values of approximately 6 times the mean human plasma drug exposure after an 80-mg oral dose.
In vitro, atorvastatin was not mutagenic or clastogenic in the following tests with and without metabolic activation: the Ames test with Salmonella typhimurium and Escherichia coli, the HGPRT forward mutation assay in Chinese hamster lung cells, and the chromosomal aberration assay in Chinese hamster lung cells. Atorvastatin was negative in the in vivo mouse micronucleus test.
Studies in rats performed at doses up to 175 mg/kg (15 times the human exposure) produced no changes in fertility. There was aplasia and aspermia in the epididymis of 2 of 10 rats treated with 100 mg/kg/day of atorvastatin for 3 months (16 times the human AUC at the 80-mg dose); testis weights were significantly lower at 30 and 100 mg/kg and epididymal weight was lower at 100 mg/kg. Male rats given 100 mg/kg/day for 11 weeks prior to mating had decreased sperm motility, spermatid head concentration, and increased abnormal sperm. Atorvastatin caused no adverse effects on semen parameters, or reproductive organ histopathology in dogs given doses of 10, 40, or 120 mg/kg for two years.
Use In Specific Populations
Pregnancy
Pregnancy Category X.
Liparex Plus
Liparex Plus is contraindicated in women who are or may become pregnant. Serum cholesterol and triglycerides increase during normal pregnancy. Lipid-lowering drugs offer no benefit during pregnancy, because cholesterol and cholesterol derivatives are needed for normal fetal development. Atherosclerosis is a chronic process, and discontinuation of lipid-lowering drugs during pregnancy should have little impact on long-term outcomes of primary hypercholesterolemia therapy.
There are no adequate and well-controlled studies of Liparex Plus use during pregnancy. There have been rare reports of congenital anomalies following intrauterine exposure to statins. In a review of about 100 prospectively followed pregnancies in women exposed to other statins, the incidences of congenital anomalies, spontaneous abortions, and fetal deaths/stillbirths did not exceed the rate expected in the general population. However, this study was only able to exclude a three-to-four-fold increased risk of congenital anomalies over background incidence. In 89% of these cases, drug treatment started before pregnancy and stopped during the first trimester when pregnancy was identified.
Statins may cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Because Liparex Plus contains atorvastatin, Liparex Plus should be administered to women of childbearing potential only when such patients are highly unlikely to conceive and have been informed of the potential hazards. If the woman becomes pregnant while taking Liparex Plus, it should be discontinued immediately and the patient advised again as to the potential hazards to the fetus and the lack of known clinical benefit with continued use during pregnancy.
Ezetimibe
In oral (gavage) embryo-fetal development studies of ezetimibe conducted in rats and rabbits during organogenesis, there was no evidence of embryolethal effects at the doses tested (250, 500, 1000 mg/kg/day). In rats, increased incidences of common fetal skeletal findings (extra pair of thoracic ribs, unossified cervical vertebral centra, shortened ribs) were observed at 1000 mg/kg/day (~10 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). In rabbits treated with ezetimibe, an increased incidence of extra thoracic ribs was observed at 1000 mg/kg/day (150 times the human exposure at 10 mg daily based on AUC0-24hr for total ezetimibe). Ezetimibe crossed the placenta when pregnant rats and rabbits were given multiple oral doses.
Atorvastatin
Atorvastatin crosses the rat placenta and reaches a level in fetal liver equivalent to that of maternal plasma. Atorvastatin was not teratogenic in rats at doses up to 300 mg/kg/day or in rabbits at doses up to 100 mg/kg/day. These doses resulted in multiples of about 30 times (rat) or 20 times (rabbit) the human exposure based on surface area (mg/m2).
In a study in rats given 20, 100, or 225 mg/kg/day, from gestation Day 7 through to lactation Day 21 (weaning), there was decreased pup survival at birth, neonate, weaning, and maturity in pups of mothers dosed with 225 mg/kg/day. Body weight was decreased on Days 4 and 21 in pups of mothers dosed at 100 mg/kg/day; pup body weight was decreased at birth and at Days 4, 21, and 91 at 225 mg/kg/day. Pup development was delayed (rotorod performance at 100 mg/kg/day and acoustic startle at 225 mg/kg/day; pinnae detachment and eye opening at 225 mg/kg/day). These doses correspond to 6 times (100 mg/kg) and 22 times (225 mg/kg) the human AUC at 80 mg/day. Rare reports of congenital anomalies have been received following intrauterine exposure to statin reductase inhibitors.
Nursing Mothers
In rat studies, exposure to total ezetimibe in nursing pups was up to half of that observed in maternal plasma. It is not known whether ezetimibe is excreted into human breast milk.
It is not known whether atorvastatin is excreted in human milk, but a small amount of another drug in this class does pass into breast milk. Nursing rat pups had plasma and liver atorvastatin levels of 50% and 40%, respectively, of that in their mother’s milk. Because of the potential for adverse reactions in nursing infants, women taking Liparex Plus should not breast-feed.
Pediatric Use
Liparex Plus
Safety and effectiveness have not been established in pediatric patients.
Ezetimibe
Based on total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available.
Atorvastatin
Pharmacokinetic data in the pediatric population are not available.
Geriatric Use
Of the patients who received ezetimibe coadministered with atorvastatin in clinical studies, 1166 were 65 and older (this included 291 who were 75 and older). The effectiveness and safety of Liparex Plus were similar between these patients and younger subjects. Greater sensitivity of some older individuals cannot be ruled out. Since advanced age (≥65 years) is a predisposing factor for myopathy, Liparex Plus should be prescribed with caution in the elderly.
In geriatric patients, no dosage adjustment of Liparex Plus is necessary.
Hepatic Impairment
Liparex Plus is contraindicated in patients with active liver disease or unexplained persistent elevations in hepatic transaminase levels.
Renal Impairment
A history of renal impairment may be a risk factor for statin-associated myopathy. These patients merit closer monitoring for skeletal muscle effects.
In patients with renal impairment, no dosage adjustment of Liparex Plus is necessary.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:
- Рабдомиолиз и миопатия
- Нарушения фермента печени
Опыт клинических испытаний
Липарекс Плюс
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.
В Липарекс Плюс (эзетимиб и аторвастатин) плацебо-контролируемое клиническое исследование, 628 пациентов (возрастной диапазон 18-86 лет, 59% женщин, 85% кавказцев, 6% негров, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 12 недель, 6% пациентов на Liparex Plus и 5% пациентов на плацебо прекращены из-за побочных реакций.
Наиболее частыми побочными реакциями в группе, получавшей Liparex Plus, которые привели к прекращению лечения и имели место со скоростью, превышающей плацебо, были:
- Миалгия (0,8%)
- Боль в животе (0,8%)
- Увеличение печеночных ферментов (0,8%)
Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) в этом исследовании были: увеличение ALT (5%), увеличение AST (4%) и мышечно-скелетная боль (4%).
Liparex Plus был оценен на безопасность у 2403 пациентов в 7 клинических испытаниях (одно плацебо-контролируемое исследование и шесть активно контролируемых испытаний).
Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных реакций, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Liparex Plus (n = 255), и при частоте, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, из плацебо-контролируемого исследования.
Таблица 2 *: Клинические и отдельные лабораторные побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших Liparex Plus, и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности
Побочная реакция в отношении системы тела / органа | Плацебо (%) n = 60 | Эзетимиб 10 мг (%) n = 65 | Аторвастатин† (%) n = 248 | Липарекс Плюс† (%) n = 255 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головокружение | 0 | 6 | <1 | 2 |
Респираторные, грудной и средостения расстройства | ||||
Кашель | 0 | 3 | <1 | 2 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Боль в животе | 2 | 2 | 4 | 3 |
Тошнота | 0 | 2 | 5 | 3 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||
Arthralgia | 0 | 5 | 6 | 3 |
Мышечная слабость | 0 | 2 | 0 | 2 |
Скелетно-мышечная боль | 3 | 8 | 5 | 4 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Гиперкалиемия | 0 | 0 | <1 | 2 |
Инфекции и заражения | ||||
Бронхит | 0 | 2 | 2 | 2 |
Синусит | 0 | 3 | 2 | 2 |
Сосудистые нарушения | ||||
Горячие приливы | 0 | 0 | <1 | 2 |
Расследования | ||||
ALT увеличился | 0 | 0 | 2 | 5 |
АСТ увеличился | 0 | 0 | <1 | 4 |
* Плацебо-контролируемое комбинированное исследование, в котором совместно вводились активные ингредиенты, эквивалентные Liparex Plus. † Все дозы. |
После завершения 12-недельного исследования подходящим пациентам было назначено совместное введение эзетимиба и аторвастатина, эквивалентного Liparex Plus (10 / 10-10 / 80) или аторвастатину (10-80 мг / день), в течение дополнительных 48 недель. Долгосрочное совместное введение эзетимиба плюс аторвастатина имело общий профиль безопасности, аналогичный тому, который был у одного аторвастатина.
Ezetimibe
В 10 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях 2396 пациентов с первичной гиперлипидемией (возрастной диапазон 9-86 лет, 50% женщин, 90% кавказцев, 5% негров, 3% латиноамериканцев, 2% азиатов) и повышенный уровень ЛПНП-С были лечили эзетимибом 10 мг / день в течение средней продолжительности лечения от 12 недель (от (от 0 до 0 недель).
Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб, и с частотой, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, показаны в таблице 3.
Таблица 3: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших эзетимиб, и при заболеваемости, превышающей плацебо, независимо от причинности
Побочная реакция в отношении системы тела / органа | Эзетимиб 10 мг (%) n = 2396 | Плацебо (%) n = 1159 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 4.1 | 3,7 |
Общие расстройства и условия сайта администрации | ||
Усталость | 2.4 | 1,5 |
Инфекции и заражения | ||
Грипп | 2,0 | 1,5 |
Синусит | 2,8 | 2.2 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4,3 | 2,5 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||
Arthralgia | 3,0 | 2.2 |
Боль в конечностях | 2,7 | 2,5 |
Аторвастатин
В базе данных плацебо-контролируемых клинических испытаний аторвастатина 16 066 пациентов (8755 аторвастатин против. 7311 плацебо; возрастной диапазон 10,93 года, 39% женщин, 91% кавказцев, 3% негров, 2% азиатов, 4% других) со средней продолжительностью лечения 53 недели, 9,7% пациентов с аторвастатином и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекращено из-за побочные реакции независимо от причинности.
Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) независимо от причинности у пациентов, получавших аторвастатин в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), были: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (5,7%.
Таблица 4 суммирует частоту клинических побочных реакций, независимо от причинности, о которых сообщалось в ≥2% и со скоростью, превышающей плацебо, у пациентов, получавших аторвастатин (n = 8755), из семнадцати плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 4: Клинические побочные реакции, возникающие у> 2% пациентов, получавших любую дозу аторвастатина и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности (% пациентов).
Неблагоприятная реакция * | Любая доза n = 8755 | Аторвастатин 10 мг n = 3908 | Аторвастатин 20 мг n = 188 | Аторвастатин 40 мг n = 604 | Аторвастатин 80 мг n = 4055 | Плацебо n = 7311 |
Назофарингит | 8,3 | 12,9 | 5.3 | 7,0 | 4.2 | 8.2 |
Arthralgia | 6,9 | 8,9 | 11,7 | 10,6 | 4,3 | 6,5 |
Диарея | 6,8 | 7,3 | 6.4 | 14,1 | 5.2 | 6.3 |
Боль в конечностях | 6,0 | 8,5 | 3,7 | 9,3 | 3.1 | 5,9 |
Инфекция мочевыводящих путей | 5,7 | 6,9 | 6.4 | 8,0 | 4.1 | 5,6 |
Диспепсия | 4,7 | 5,9 | 3.2 | 6,0 | 3.3 | 4,3 |
Тошнота | 4,0 | 3,7 | 3,7 | 7.1 | 3,8 | 3,5 |
Скелетно-мышечная боль | 3,8 | 5.2 | 3.2 | 5.1 | 2,3 | 3,6 |
Мышечные спазмы | 3,6 | 4,6 | 4,8 | 5.1 | 2.4 | 3,0 |
Миалгия | 3,5 | 3,6 | 5,9 | 8,4 | 2,7 | 3.1 |
Бессонница | 3,0 | 2,8 | 1.1 | 5.3 | 2,8 | 2,9 |
Головочная боль | 2,3 | 3,9 | 1,6 | 2,8 | 0,7 | 2.1 |
* Обратная реакция> 2% в любой дозе, превышающей плацебо |
Опыт постмаркетинга
Поскольку о приведенных ниже реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Дополнительные события, описанные ниже, были выявлены во время использования эзетимиба и / или аторвастатина после утверждения.
Расстройства крови и лимфатической системы: тромбоцитопения
Расстройства нервной системы: Головная боль; головокружение; парестезия; периферическая невропатия
Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,.потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, являются несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешением симптомов (в среднем 3 недели).
Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек; буллезная сыпь (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз); сыпь; крапивница
Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миозит; миопатия / рабдомиолиз
Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.
Травма, отравление и процедурные осложнения: разрыв сухожилия
Расстройства иммунной системы: анафилаксия; реакции гиперчувствительности
Гепатобилиарные расстройства: гепатит; холелитиаз; холецистит; смертельная и нефатальная печеночная недостаточность
Психические расстройства: депрессия Респираторные: интерстициальная болезнь легких
Лабораторные отклонения: повышенная креатинфосфокиназа
Общие расстройства и условия сайта администрации: усталость
Липарекс Плюс
Никакая конкретная обработка передозировки с Liparex Plus не может быть рекомендована. В случае передозировки пациент должен лечиться симптоматически, и при необходимости должны быть приняты меры поддержки.
Ezetimibe
В клинических исследованиях введение эзетимиба, от 50 мг / день до 15 здоровых субъектов на срок до 14 дней, от 40 мг / день до 18 пациентов с первичной гиперлипидемией на срок до 56 дней и от 40 мг / день до 27 пациентов с гомозиготной ситостеролией в течение 26 недель, как правило, хорошо переносились. Одна пациентка с гомозиготной ситостеролемией в течение 28 дней принимала случайную передозировку эзетимиба 120 мг / день без каких-либо клинических или лабораторных нежелательных явлений.
Аторвастатин
Из-за обширного связывания лекарств с белками плазмы не ожидается, что гемодиализ значительно улучшит клиренс аторвастатина.
Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и обратно в зависимости от уровня HDL-C. Как и LDL, обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая липопротеины очень низкой плотности (VLDL), липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, также могут способствовать атеросклерозу. Независимого влияния повышения ЛПВП-Х или снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.
Аторвастатин, а также некоторые его метаболиты фармакологически активны у людей. Печень является основным местом действия и основным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Дозировка лекарственного средства, а не системная концентрация лекарственного средства, лучше коррелирует со снижением уровня ХС-ЛПНП. Индивидуализация дозировки препарата должна основываться на терапевтическом ответе.
Липарекс Плюс
Было показано, что Liparex Plus является биоэквивалентным для совместного введения соответствующих доз таблеток эзетимиба и аторвастатина.
Поглощение
Ezetimibe
После перорального приема эзетимиб абсорбируется и широко конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимибглюкуронидом).
Аторвастатин
Максимальные концентрации аторвастатина в плазме после перорального приема происходят в течение 1-2 часов. Степень абсорбции увеличивается пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходного препарата) составляет приблизительно 14%, а системная доступность ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкая системная доступность объясняется пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или метаболизмом первого прохождения через печень. Концентрации аторвастатина в плазме ниже (приблизительно 30% для Cmax и AUC) после вечернего введения препарата по сравнению с утром. Тем не менее, снижение уровня ХС-ЛПНП одинаково независимо от времени суток приема лекарств.
Влияние пищи на оральное всасывание
Липарекс Плюс
Когда таблетку Liparex Plus 10/80 вводили с пищей с высоким содержанием жира, Cmax аторвастатина снижался на 7%, и никакого влияния на AUC аторвастатина не наблюдалось. Еда с высоким содержанием жира не влияла на фармакокинетику неконъюгированного эзетимиба.
Liparex Plus можно принимать с едой или без.
Распределение
Ezetimibe
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.
Аторвастатин
Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Аторвастатин ≥98% связан с белками плазмы. Соотношение крови и плазмы приблизительно 0,25 указывает на плохое проникновение лекарств в эритроциты. На основании наблюдений на крысах аторвастатин, вероятно, выделяется в грудное молоко.
Метаболизм и экскреция
Ezetimibe
Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех оцененных видов.
У людей эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронида. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя приблизительно от 10 до 20% и от 80 до 90% от общего количества лекарственного средства в плазме, соответственно. И эзетимиб, и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибглюкуронида. Профили концентрации в плазме демонстрируют несколько пиков, что предполагает энтерогепатическую рециркуляцию.
После устного введения 14C-эзетимиб (20 мг) для человека, общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) составлял приблизительно 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемых уровней радиоактивности.
Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в кале и моче, соответственно, в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.
Аторвастатин
Аторвастатин широко метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. In vitro ингибирование HMG-CoA редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Приблизительно 70% ингибирующей циркулирующей активности для HMG-CoA-редуктазы приписывают активным метаболитам. In vitro исследования показывают важность метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме у людей после совместного введения с эритромицином, известным ингибитором этого изозима. У животных орто-гидрокси-метаболит подвергается дальнейшей глюкуронидации.
Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после метаболизма в печени и / или вне печени; однако препарат, по-видимому, не подвергается энтерогепатической рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы у людей составляет приблизительно 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности для HMG-CoA-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. Менее 2% дозы аторвастатина восстанавливается в моче после перорального приема.