Vytorin

ВИТОРИН противопоказан при следующих условиях:

• Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например,., итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, протеаза ВИЧ ингибиторы, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и кобицистатсодержащие продукты).
• Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина, или даназол.
• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого лекарства.
• Активное заболевание печени или необъяснимые постоянные повышения в уровнях печеночной трансаминазы.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Сыворотка холестерин и триглицериды повышаются при нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Потому что HMG-CoA ингибиторы редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают уровень холестерина синтез и, возможно, синтез других биологически активных веществ полученный из холестерина, VYTORIN может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. Атеросклероз - это хронический процесс и прекращение препараты, снижающие уровень липидов во время беременности, должны оказывать незначительное влияние на результат длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Там нет адекватного и хорошо контролируемые исследования использования VYTORIN во время беременности; однако в редких случаях сообщения о врожденных аномалиях наблюдались после внутриутробного воздействия статины. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах симвастатин выявил «нет» свидетельство тератогенности. ВИТОРИН следует назначать женщинам детородного возраста возраст только тогда, когда такие пациенты вряд ли зачат. Если пациент забеременеть во время приема этого препарата, VYTORIN следует прекратить немедленно и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плод.
• Сестринские мамы. Не известно, является ли симвастатин из организма в материнском молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе действительно попадает в грудное молоко. Потому что статины имеют потенциал для серьезных побочные реакции у грудных детей, женщин, которым требуется лечение VYTORIN не следует кормить грудью своих детей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия / рабдомиолиз

Симвастатин иногда вызывает миопатию, проявляющуюся как мышечная боль, нежность или слабость с креатинкиназой выше десяти раз верхний предел нормы (ULN). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее, вторичной по отношению к миоглобинурии, и редко смертельные случаи произошли. Риск миопатии увеличивается на высокие уровни статиновая активность в плазме. Предрасполагающие факторы для миопатии включают продвинутые возраст (≥ 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечный обесценение.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, есть доза связана В базе данных клинических испытаний, в которой находилось 41 413 пациентов. лечили симвастатином, 24 747 (приблизительно 60%) из которых были зачислены исследования со средним уровнем наблюдения не менее 4 лет, заболеваемость миопатией было приблизительно 0,03% и 0,08% при 20 и 40 мг / день соответственно. частота миопатии с 80 мг (0,61%) была непропорционально выше, чем это наблюдается в более низких дозах. В этих испытаниях пациенты были осторожны контролируется и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с В анамнезе инфаркт миокарда лечили симвастатином (среднее наблюдение 6,7 года), частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK]> 10-кратный верхний предел нормы [ULN]) у пациентов в дозе 80 мг / день было приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% для пациенты по 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяется как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов в дозе 80 мг / день было приблизительно 0,4% по сравнению с 0% для пациентов на 20 мг / день. Частота миопатии, в том числе рабдомиолиз был самым высоким в течение первого года, а затем заметно снизился в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно контролируется и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, есть больше у пациентов на симвастатине 80 мг по сравнению с другими статинами с аналогичной или большей эффективностью снижения уровня ХС ЛПНП и по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Следовательно, 10/80 мг дозы VYTORIN следует использовать только в пациенты, которые принимали ВИТОРИН 10/80 мг хронически (например,.12 месяцев или больше) без признаков мышечной токсичности. Если, однако, пациент, который в настоящее время переносимость дозы 10/80 мг VYTORIN должна быть начата на взаимодействующем препарат, который противопоказан или связан с дозой симвастатина этот пациент должен быть переведен на альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом для взаимодействия наркотиков. Пациентам следует рекомендовать повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, и сообщать быстро любые необъяснимые мышечные боли, нежность или слабость. Если симптомы происходят, лечение должно быть немедленно прекращено.

В исследовании защиты сердца и почек (SHARP), 9270 пациентам с хроническим заболеванием почек было выделено 10/20 мг ВИТОРИНА ежедневно (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение среднего периода наблюдения 4,9 годы, частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK]> 10-кратный верхний предел нормы [ULN]) был 0,2% для VYTORIN и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определена как миопатия с CK> 40 раз ULN) составила 0,09% для VYTORIN и 0,02% для плацебо.

В постмаркетинговом опыте с эзетимибом, случаи миопатия и рабдомиолиз поступало. Большинство пациентов, которые развивались рабдомиолиз принимал статин до начала эзетимиба. Однако, рабдомиолиз был зарегистрирован с монотерапией эзетимибом и с добавление эзетимиба к агентам, о которых известно, что они связаны с повышенным риском рабдомиолиз, такой как производные фибриновой кислоты. ВИТОРИН и фенофибрат, если принимая одновременно, следует немедленно прекратить, если миопатия диагностирован или подозревается.

Были редкие сообщения об иммуноопосредовании некротическая миопатия (IMNM), аутоиммунная миопатия, связанная со статином использовать. IMNM характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенной сывороткой креатинкиназа, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц, показывающая некротизацию миопатии без значительного воспаления; улучшение с помощью иммунодепрессантов.

Все пациенты, начинающие терапию с помощью VYTORIN или чей следует рекомендовать дозу ВИТОРИНА для лечения миопатии включая рабдомиолиз, и велел быстро сообщать о любых необъяснимых мышцах боль, нежность или слабость, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема ВИТОРИНА. ВИТОРИН терапия должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или подозревается. В большинстве случаев мышечные симптомы и увеличение CK устраняются при симвастатине лечение было быстро прекращено. Периодические определения CK могут быть рассматривается у пациентов, начинающих терапию VYTORIN или чья доза составляет увеличился, но нет никаких гарантий, что такой мониторинг предотвратит миопатия.

Многие из пациентов, у которых развился рабдомиолиз терапия симвастатином имела сложные медицинские истории, в том числе почечная недостаточность обычно является следствием давнего диабета меллит. Такие пациенты, принимающие VYTORIN, заслуживают более тщательного мониторинга.

Терапия VYTORIN должна быть прекращена, если заметно повышенные уровни CPK возникают или миопатия диагностируется или подозревается. VYTORIN терапия также должна быть временно приостановлена у любого пациента, испытывающего острое или серьезное состояние, предрасполагающее к развитию почечной недостаточности вторичный по отношению к рабдомиолизу, например.сепсис; гипотония; серьезная операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемый эпилепсия.

Наркотиков взаимодействий

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается на высокие уровни статиновой активности в плазме. Симвастатин метаболизируется изоформа цитохрома P450 3A4. Некоторые лекарства, которые подавляют этот метаболический путь может повысить уровень симвастатина в плазме и увеличить риск миопатия. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол и др вориконазол, макролидные антибиотики, эритромицин и кларитромицин, и кетолидный антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир телапревир, антидепрессант нефазодон, кобицистатсодержащие продукты или грейпфрутовый сок. Сочетание этих препараты с ВИТОРИНОМ противопоказаны. Если краткосрочное лечение с сильным Ингибиторы CYP3A4 неизбежны, терапия VYTORIN должна быть приостановлена во время курс лечения.

Комбинированное использование VYTORIN с гемфиброзилом циклоспорин или даназол противопоказан.

Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов ВИТОРИН, так как эти агенты могут вызывать миопатию, когда их дают отдельно, и риск есть увеличивается при совместном управлении.

Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, были сообщается с симвастатином совместно с колхицином, и следует соблюдать осторожность осуществляется при назначении VYTORIN с колхицином.

Преимущества комбинированного использования VYTORIN с следующие лекарства должны быть тщательно сопоставлены с потенциальными рисками комбинации: другие препараты, снижающие уровень липидов (фенофибраты, ≥ 1 г / день ниацин или, для пациентов с HoFH, ломитапидом), амиодарон, дронедарон верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин [также см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].

Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, были наблюдается при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами (≥ 1 г / день ниацин) ниацинсодержащих продуктов. В постоянном, двойном слепом, рандомизированном исследование сердечно-сосудистых исходов, независимый комитет по мониторингу безопасности Выявлено, что заболеваемость миопатией на китайском языке выше по сравнению с некитайские пациенты, принимающие симвастатин 40 мг или эзетимиб / симвастатин 10/40 мг совместно с липидно-модифицирующими дозами ниацинсодержащего продукта. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с помощью ВИТОРИНА в дозах, превышающих 10/20 мг / день совместно с липидно-модифицирующими дозами, содержащими ниацин продукты.Поскольку риск миопатии связан с дозой, китайские пациенты не следует получать VYTORIN 10/80 мг совместно с липидно-модифицирующими дозами ниацинсодержащих продуктов. Неизвестно, если риск для миопатии с совместное введение симвастатина с липидно-модифицирующими дозами, содержащими ниацин продукты, наблюдаемые у китайских пациентов, относятся к другим азиатским пациентам.

Назначение рекомендаций для взаимодействующих агентов обобщено в таблице 1.

Таблица 1: Наркотиков взаимодействий, связанных с увеличением Риск миопатии / рабдомиолиза

Ферменты печени

В трех плацебо-контролируемых 12-недельных испытаниях частота последовательных повышений (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах была 1,7% в целом для пациентов, получавших VYTORIN и, по-видимому, связанных с дозой частота 2,6% для пациентов, получавших VYTORIN 10/80. В контролируемом долгосрочные (48-недельные) расширения, которые включали как недавно обработанные, так и ранее пролеченные пациенты, частота последовательных повышений (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах составил 1,8% в целом и 3,6% для пациентов, получавших лечение с VYTORIN 10/80. Эти повышения трансаминаз, как правило, были бессимптомными не связан с холестазом и вернулся к исходному уровню после прекращения терапии или с продолжением лечения.

В SHARP было 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек назначается для приема ВИТОРИНА 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение медианного периода наблюдения 4,9 года частота последовательных повышение уровня трансаминаз (> 3 x ULN) составило 0,7% для VYTORIN и 0,6% для плацебо.

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала лечения VYTORIN, а затем клинически указано. Были редкие постмаркетинговые сообщения о смертельных и нефатальных печеночная недостаточность у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин. Если серьезно повреждение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой происходит во время лечения VYTORIN, быстро прерывает терапию. Если и альтернативная этиология не найдена, не перезапускайте VYTORIN. Обратите внимание, что ALT может исходят из мышц, поэтому повышение ALT с CK может указывать на миопатию.

VYTORIN следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потреблять значительные количества алкоголя и / или иметь историю печени болезнь. Активные заболевания печени или необъяснимые постоянные повышения трансаминаз противопоказания к использованию VYTORIN .

Эндокринная функция

Повышение уровня глюкозы в сыворотке HbA1c и натощак сообщалось с ингибиторами HMG-CoA редуктазы, включая симвастатин.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться своего национального холестерина Образовательная программа (NCEP) - рекомендуемая диета, регулярная программа упражнений и периодическое тестирование липидной панели натощак.

Пациентам следует рекомендовать вещества, которые они не следует принимать одновременно с VYTORIN. Пациентам также следует рекомендовать информировать другое здравоохранение профессионалы, назначающие новое лекарство или увеличивающие дозу существующего лекарства, которые они принимают VYTORIN .

Мышечная боль

Все пациенты, начинающие терапию VYTORIN, должны быть сообщил о риске миопатии, включая рабдомиолиз, и сказал сообщить быстро любые необъяснимые мышечные боли, нежность или слабость, особенно если сопровождается недомоганием или лихорадкой или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения приема Виторина . Пациенты, использующие дозу 10/80 мг, должны быть сообщили, что риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается с США из дозы 10/80 мг. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиз, возникающий при использовании VYTORIN, увеличивается при приеме определенных типов лекарств или потребления грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все лекарства, как по рецепту, так и без рецепта, со своим здравоохранением профессионал.

Ферменты печени

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала приема ВИТОРИНА, а затем при клиническом показании. Все пациентам, получающим VYTORIN, следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах это может указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, правый верх дискомфорт в животе, темная моча или желтуха.

Беременность

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании VYTORIN . Обсудите планы будущей беременности со своими пациентами и обсудите, когда остановиться принимать VYTORIN, если они пытаются забеременеть. Пациентам следует рекомендовать это если они забеременеют, они должны прекратить принимать VYTORIN и позвонить им медицинский работник.

Грудное вскармливание

Женщинам, которые кормят грудью, следует рекомендовать не использовать VYTORIN. Пациенты, которые имеют липидное расстройство и кормят грудью, должны быть посоветовал обсудить варианты со своим медицинским работником.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

VYTORIN

Исследования канцерогенности или фертильности на животных не проводились проводится с комбинацией эзетимиба и симвастатина. Комбинация Эзетимиб с симвастатином не показал признаков мутагенности in vitro в тест на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia коли с или без метаболической активации. Нет признаков кластогенности наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации у периферических людей лимфоциты крови с эзетимибом и симвастатином с метаболизмом или без него активация. Не было никаких признаков генотоксичности в дозах до 600 мг / кг с комбинация эзетимиба и симвастатина (1: 1) в in vivo мышь тест на микроядра.

Ezetimibe

104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом проводился на крысах в дозах до 1500 мг / кг / день (мужчины) и 500 мг / кг / день (женщины) (~ 20 раз больше, чем воздействие на человека при 10 мг в день в зависимости от AUC0-24h для тотальный эзетимиб). Также было проведено 104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом проводится на мышах в дозах до 500 мг / кг / день (> 150 раз больше, чем у человека воздействие 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Там не было статистически значимое увеличение случаев опухоли у крыс, получавших наркотики, или мыши.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось in vitro в тест на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia коли с или без метаболической активации. Нет признаков кластогенности наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации у периферических людей лимфоциты крови с или без метаболической активации. Кроме того, было нет доказательств генотоксичности в in vivo тест на микроядро мыши.

В пероральном (диком) исследовании фертильности эзетимиба у крыс не было признаков репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг / кг / день у самцов или самок крыс (~ 7 раз больше, чем у человека, при 10 мг в день на основе AUC для общего эзетимиба).

Симвастатин

В 72-недельном исследовании канцерогенности мыши были вводили суточные дозы симвастатина 25, 100 и 400 мг / кг массы тела что привело к средним уровням лекарственного средства в плазме примерно в 1, 4 и 8 раз выше чем средний уровень лекарственного средства в плазме человека, соответственно (как общий ингибитор активность на основе AUC) после пероральной дозы 80 мг. Карциномы печени были значительно увеличилось у женщин в высоких дозах и у мужчин в средних и высоких дозах с а максимальная заболеваемость 90% у мужчин. Частота возникновения аденом печени была значительно увеличилось у женщин в средних и высоких дозах. Лечение наркотиками также значительно увеличилась частота аденом легких в средней и высокой дозе мужчины и женщины. Аденомы из хардерианской железы (железа глаза грызуны) были значительно выше у мышей с высокой дозой, чем у контрольных. Нет признаки онкогенного эффекта наблюдались при 25 мг / кг / день.

В отдельном 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозы до 25 мг / кг / день, никаких признаков онкогенного эффекта не наблюдалось (средний уровень лекарственного средства в плазме был в 1 раз выше, чем у людей, получавших 80 мг симвастатин по измерению AUC).

В двухлетнем исследовании на крысах в дозе 25 мг / кг / день было статистически значимое увеличение частоты фолликулов щитовидной железы аденомы у самок крыс, подвергшихся воздействию примерно в 11 раз более высоких уровней симвастатина чем у людей, получавших 80 мг симвастатина (по данным AUC).

Второе двухлетнее исследование канцерогенности для крыс с дозами Гепатоцеллюлярные аденомы и карциномы 50 и 100 мг / кг / день (у женщин крысы в обеих дозах и у самцов в дозе 100 мг / кг / день). Троид фолликулярная клетка аденомы были увеличены у мужчин и женщин в обеих дозах; фолликулярная клетка щитовидной железы карциномы были увеличены у женщин при 100 мг / кг / день. Увеличение заболеваемости новообразования щитовидной железы, по-видимому, соответствуют результатам других статинов. Эти уровни лечения представляли уровни лекарственного средства в плазме (AUC) приблизительно 7 и 15 раз (мужчины) и 22 и 25 раз (женщины) средний препарат плазмы человека воздействие после 80 мг суточной дозы.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось у микроба тест на мутагенность (Ames) с метаболической печенью крысы или мыши или без нее активация. Кроме того, не было отмечено никаких доказательств повреждения генетического материала а in vitro анализ щелочной элюции с использованием гепатоцитов крысы, клетки млекопитающих V-79 исследование прямой мутации, а in vitro исследование хромосомной аберрации в клетках СНО или in vivo анализ хромосомной аберрации в костном мозге мыши.

У самцов крыс, получавших лечение, наблюдалось снижение фертильности симвастатин в течение 34 недель при 25 мг / кг массы тела (в 4 раза больше, чем у человека уровень воздействия, основанный на AUC, у пациентов, получающих 80 мг / день); однако это эффект не наблюдался во время последующего исследования фертильности, в котором Симвастатин вводили на том же уровне дозы самцам крыс в течение 11 недель (весь цикл сперматогенеза, включая эпидидимальное созревание). Нет микроскопические изменения наблюдались в яичках крыс из любого исследования. В 180 мг / кг / день (что дает уровни воздействия в 22 раза выше, чем в люди, принимающие 80 мг / день в зависимости от площади поверхности, мг / м²), семенные канальцы наблюдалась дегенерация (некроз и потеря сперматогенного эпителия). В собаки, была связанная с приемом лекарств атрофия яичек, снижение сперматогенеза сперматоцитарная дегенерация и образование гигантских клеток при 10 мг / кг / день (приблизительно в 2 раза больше воздействия на человека, в зависимости от AUC, при 80 мг / день). клиническое значение этих результатов неясно.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория X .

VYTORIN

ВИТОРИН противопоказан женщинам, которые являются или могут стать беременна. Липидные препараты не приносят пользы во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального плода развитие. Атеросклероз - это хронический процесс и прекращение препараты, снижающие уровень липидов во время беременности, должны оказывать незначительное влияние на долгосрочную перспективу результаты первичной терапии гиперхолестеринемией. Там нет адекватного и хорошо контролируемые исследования использования VYTORIN во время беременности; однако есть редкие сообщения о врожденных аномалиях у детей, подвергшихся воздействию статинов в утробе матери. Исследования репродукции симвастатина на животных у крыс и кроликов показали отсутствие свидетельство тератогенности. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальная беременность, и холестерин или производные холестерина необходимы для развитие плода. Потому что статины, такие как симвастатин, снижают уровень холестерина синтез и, возможно, синтез других биологически активных веществ полученный из холестерина, VYTORIN может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. Если VYTORIN используется во время беременности или если пациент становится беременная во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальная опасность для плода.

Женщины детородного потенциала, которым требуется ВИТОРИН лечение липидного расстройства следует рекомендовать использовать эффективно контрацепция. Для женщин, пытающихся забеременеть, прекращение приема ВИТОРИНА должно быть быть рассмотрены. Если наступает беременность, VYTORIN следует немедленно прекратить.

Ezetimibe

В исследованиях развития эмбриона и плода орального (дикого) эзетимиб, проводимый на крысах и кроликах во время органогенеза, не было доказательства эмбриолетальных эффектов в испытанных дозах (250, 500, 1000 мг / кг / день). У крыс увеличилась частота общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неослабленный шейный позвоночный центр, укороченный ребра) наблюдались при 1000 мг / кг / день (~ 10 раз больше, чем воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24hr для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, а увеличение частоты появления грудных ребер наблюдалось при 1000 мг / кг / день (150 умножить воздействие на человека в дозе 10 мг в день на основе AUC0-24 часа в целом эзетимиб). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременные крысы и кролики были дано несколько пероральных доз.

Многократные исследования эзетимиба совместно с статины у крыс и кроликов во время органогенеза приводят к более высокому эзетимибу и статины воздействия. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах при совместном применении терапия по сравнению с монотерапией.

Симвастатин

Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозы (25, 10 мг / кг / день соответственно), которые привели в 3 раза больше человека экспозиция в зависимости от площади поверхности мг / м². Однако в исследованиях с другим структурно связанным статин, пороки развития скелета наблюдались у крыс и мышей.

Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочное воздействие статинов. В обзоре¹ примерно 100 проспективно наблюдаемые беременности у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно связанного статин, случаи врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и плода смертность / мертворождение не превысило ожидаемого в целом Население. Количество случаев достаточно только для исключения от 3 до 4 раз увеличение врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% из проспективно следящая за беременностью, медикаментозное лечение было начато до беременности и был прекращен в какой-то момент в первом триместре, когда была беременность идентифицированы.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли симвастатин у человека молоко. Потому что небольшое количество другого препарата в этом классе выводится с человека молоко и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить своих детей грудью. Решение должно быть сделано, следует ли прекратить уход или прекратить прием лекарств, принимая во внимание важность препарата для матери.

В исследованиях на крысах воздействие эзетимиба у кормящих щенков было до половины этого наблюдается в материнской плазме. Не известно ли эзетимиб или симвастатин выделяются с грудным молоком человека. Потому что небольшое количество другого препарата того же класса, что и симвастатин, выделяется с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей кормящие женщины не должны принимать VYTORIN .

Детская использования

Эффекты эзетимиба вводятся совместно с симвастатином (n = 126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n = 122) были оценены в мальчики и девочки-подростки с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). В многоцентровом, двойном слепом, контролируемом исследовании с последующим Фаза открытого состава, 142 мальчика и 106 постменархических девочек, от 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года, 43% женщин, 82% кавказцев, 4% азиатов, 2% негров, 13% многорасовые) с HeFH были рандомизированы для получения либо эзетимиба совместно с симвастатином или симвастатиновой монотерапией. Включение в исследование требуется 1) базовый уровень LDL-C между 160 и 400 мг / дл и 2) медицинский история и клиническая картина соответствуют HeFH. Среднее исходное значение LDL-C значение составляло 225 мг / дл (диапазон: 161-351 мг / дл) в эзетимибе, вводимом совместно с группа симвастатина по сравнению с 219 мг / дл (диапазон: 149-336 мг / дл) в симвастатинская монотерапевтическая группа. Пациенты получали совместно эзетимиб и симвастатин (10 мг, 20 мг или 40 мг) или симвастатин монотерапия (10 мг, 20 мг, или 40 мг) в течение 6 недель, совместно вводили эзетимиб и 40 мг симвастатина или 40 мг монотерапия симвастатином в течение следующих 27 недель и одновременное введение открытого состава эзетимиб и симвастатин (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель после этого.

Результаты исследования на 6 неделе обобщены в Таблица 3. Результаты на 33 неделе соответствовали результатам на 6 неделе.

Таблица 3: Средняя разница в процентах на 6 неделе между Объединенный эзетимиб Совместно с Simvastatin Group и объединенным симвастатином Группа монотерапии у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

С начала испытания до конца 33 недели прекращение из-за неблагоприятной реакции произошло у 7 (6%) пациентов в эзетимиб совместно с симвастатинской группой и у 2 (2%) пациентов с симвастатином монотерапевтическая группа.

Во время испытания повышение уровня печеночной трансаминазы (два последовательные измерения для ALT и / или AST ≥ 3 X ULN) произошли в четыре (3%) индивидуумы в эзетимибе, вводимые совместно с группой симвастатина и в два (2%) человека в группе монотерапии симвастатином. Возвышения КФК (≥ 10 X ULN) произошло у двух (2%) особей в эзетимибе совместно с группой симвастатина и у нулевых людей в симвастатинская монотерапевтическая группа.

В этом ограниченном контролируемом исследовании не было значительное влияние на рост или половое созревание у мальчиков-подростков или девочки или на продолжительности менструального цикла у девочек.

Совместное введение эзетимиба с симвастатином в дозах более 40 мг / день не изучалось у подростков. Также VYTORIN имеет не изучался у пациентов младше 10 лет или у пременархических девочек.

Ezetimibe

На основании общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) фармакокинетических различий между подростками нет и взрослые. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции <10 лет возраст недоступен.

Симвастатин

Фармакокинетика симвастатина не была изучена в педиатрической популяции.

Гериатрическое использование

Из 10 189 пациентов, получавших ВИТОРИН в клинической практике исследования, 3242 (32%) были 65 и старше (это включало 844 (8%), которые были 75 и старше). Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось эти субъекты и более молодые субъекты, а также другие зарегистрированные клинические переживания не выявлены различия в ответах между пожилыми и молодыми пациенты, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку преклонный возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии ВИТОРИН следует назначать с осторожностью пожилым людям.

Потому что предиспозиция (≥ 65 лет) фактор миопатии, включая рабдомиолиз, следует назначать VYTORIN с осторожностью в пожилых людей. В клиническом исследовании пациентов, получавших симвастатин 80 мг / день, пациенты ≥ 65 лет имели повышенный риск миопатии включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность

В исследовании SHARP 9270 пациентов с умеренной или тяжелая почечная недостаточность (6247 пациентов без диализа со средней сывороткой креатинин 2,5 мг / дл и медиана расчетной скорости клубочковой фильтрации 25,6 мл / мин / 1,73 м² и 3023 пациента на диализе), частота серьезных нежелательных явлений побочные эффекты, приводящие к прекращению исследуемого лечения, или побочные эффекты особый интерес (мышечно-мышечные побочные эффекты, фермент печени аномалии, инцидент с раком) были одинаковыми у пациентов, когда-либо назначенных ВИТОРИН 10/20 мг (n = 4650) или плацебо (n = 4620) при среднем наблюдении 4,9 лет. Однако, поскольку почечная недостаточность является фактором риска для статина, связанного со статином миопатия, дозы VYTORIN, превышающие 10/20 мг, следует использовать с осторожностью и тщательный мониторинг у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

ВИТОРИН противопоказан пациентам с активной печенью заболевание или необъяснимые постоянные повышения печеночных трансаминаз.

Клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не было видно, когда эзетимиб вводили совместно с симвастатином. Не конкретно Исследования взаимодействия фармакокинетических препаратов с VYTORIN проводились другими чем следующее исследование с NIASPAN (таблетки с пролонгированным высвобождением ниацина).

Ниацин: Эффект ВИТОРИНА (10/20 мг в день для 7 дней) по фармакокинетике таблеток пролонгированного действия NIASPAN (1000 мг в течение 2 дней и 2000 мг в течение 5 дней после завтрака с низким содержанием жира) был изучен в здоровые предметы. Среднее Cmax и AUC ниацина увеличились на 9% и 22% соответственно. Среднее Cmax и AUC никотинуровой кислоты увеличились на 10% и 19% соответственно (N = 13). В том же исследовании влияние NIASPAN на фармакокинетику VYTORIN было оценивается (N = 15). В то время как сопутствующий NIASPAN уменьшил среднее Cmax общего эзетимиб (1%) и симвастатин (2%), он увеличил среднее значение Cmax симвастатина кислота (18%). Кроме того, сопутствующий NIASPAN увеличил среднее значение AUC общего количества эзетимиб (26%), симвастатин (20%) и симвастатинская кислота (35%).

Случаи миопатии / рабдомиолиза наблюдались с симвастатин вводят совместно с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г / день ниацина) продукты, содержащие ниацин.

Цитохром Р450 : Эзетимиб не имел значительного значения влияние на серию пробных препаратов (кофеин, декстрометорфан, толбутамид и др IV мидазолам), который, как известно, метаболизируется цитохромом P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 и 3A4) в исследовании «коктейль» двенадцати здоровых взрослых мужчин. Эта указывает, что эзетимиб не является ни ингибитором, ни индуктором их изозимы цитохрома P450, и маловероятно, что эзетимиб повлияет на метаболизм лекарств, которые метаболизируются этими ферментами.

В исследовании 12 здоровых добровольцев симвастатин в Доза 80 мг не влияла на метаболизм изоформы зонда цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) субстраты мидазолама и эритромицина. Это указывает на это симвастатин не является ингибитором CYP3A4 и, следовательно, не ожидается влияет на уровень других препаратов в плазме, метаболизируемых CYP3A4.

Симвастатинская кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Одновременный прием лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1 может привести к увеличению концентрации в плазме симвастатинная кислота и повышенный риск миопатии. Например, циклоспорин было показано, что увеличивает AUC статинов; хотя механизм нет полностью понято, увеличение AUC для симвастатинной кислоты, по-видимому, связано частично, для ингибирования CYP3A4 и / или OATP1B1.

Симвастатин является субстратом для CYP3A4. Ингибиторы CYP3A4 может повышать уровни ингибирующей активности HMG-CoA редуктазы в плазме и увеличить риск миопатии.

Ezetimibe

Таблица 4: Влияние совместно вводимых лекарств на общее количество Ezetimibe

Таблица 5: Влияние совместного управления Ezetimibe на системный Воздействие других наркотиков

Симвастатин

Таблица 6: Влияние совместно вводимых лекарств или грейпфрута Сок на симвастатинском системном воздействии

Беременность Категория X .

VYTORIN

ВИТОРИН противопоказан женщинам, которые являются или могут стать беременна. Липидные препараты не приносят пользы во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального плода развитие. Атеросклероз - это хронический процесс и прекращение препараты, снижающие уровень липидов во время беременности, должны оказывать незначительное влияние на долгосрочную перспективу результаты первичной терапии гиперхолестеринемией. Там нет адекватного и хорошо контролируемые исследования использования VYTORIN во время беременности; однако есть редкие сообщения о врожденных аномалиях у детей, подвергшихся воздействию статинов в утробе матери. Исследования репродукции симвастатина на животных у крыс и кроликов показали отсутствие свидетельство тератогенности. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальная беременность, и холестерин или производные холестерина необходимы для развитие плода. Потому что статины, такие как симвастатин, снижают уровень холестерина синтез и, возможно, синтез других биологически активных веществ полученный из холестерина, VYTORIN может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. Если VYTORIN используется во время беременности или если пациент становится беременная во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальная опасность для плода.

Женщины детородного потенциала, которым требуется ВИТОРИН лечение липидного расстройства следует рекомендовать использовать эффективно контрацепция. Для женщин, пытающихся забеременеть, прекращение приема ВИТОРИНА должно быть быть рассмотрены. Если наступает беременность, VYTORIN следует немедленно прекратить.

Ezetimibe

В исследованиях развития эмбриона и плода орального (дикого) эзетимиб, проводимый на крысах и кроликах во время органогенеза, не было доказательства эмбриолетальных эффектов в испытанных дозах (250, 500, 1000 мг / кг / день). У крыс увеличилась частота общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неослабленный шейный позвоночный центр, укороченный ребра) наблюдались при 1000 мг / кг / день (~ 10 раз больше, чем воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24hr для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, а увеличение частоты появления грудных ребер наблюдалось при 1000 мг / кг / день (150 умножить воздействие на человека в дозе 10 мг в день на основе AUC0-24 часа в целом эзетимиб). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременные крысы и кролики были дано несколько пероральных доз.

Многократные исследования эзетимиба совместно с статины у крыс и кроликов во время органогенеза приводят к более высокому эзетимибу и статины воздействия. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах при совместном применении терапия по сравнению с монотерапией.

Симвастатин

Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозы (25, 10 мг / кг / день соответственно), которые привели в 3 раза больше человека экспозиция в зависимости от площади поверхности мг / м². Однако в исследованиях с другим структурно связанным статин, пороки развития скелета наблюдались у крыс и мышей.

Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочное воздействие статинов. В обзоре¹ примерно 100 проспективно наблюдаемые беременности у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно связанного статин, случаи врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и плода смертность / мертворождение не превысило ожидаемого в целом Население. Количество случаев достаточно только для исключения от 3 до 4 раз увеличение врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% из проспективно следящая за беременностью, медикаментозное лечение было начато до беременности и был прекращен в какой-то момент в первом триместре, когда была беременность идентифицированы.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• Нарушения фермента печени

Опыт клинических испытаний

VYTORIN

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ВИТОРИНЕ (эзетимиб и симвастатин) плацебо-контролируемая база клинических испытаний 1420 пациентов (возрастной диапазон 20-83 года, 52% женщин, 87% кавказцев, 3% негров, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов, принимавших ВИТОРИН, и 2,2% пациентов, принимавших плацебо, прекращают прием из-за побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями в группе, получавшей VYTORIN, которые привели к прекращению лечения и имели место со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Увеличение ALT (0,9%)
• Миалгия (0,6%)
• Увеличение АСТ (0,4%)
• Боль в спине (0,4%)

Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) в контролируемых клинических испытаниях были: головная боль (5,8%), повышенная ALT (3,7%), миалгия (3,6%), инфекция верхних дыхательных путей (3,6%) и диарея (2,8%).

VYTORIN был оценен на безопасность более чем у 10 189 пациентов в клинических испытаниях.

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных реакций, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших VYTORIN (n = 1420), и при частоте, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, из четырех плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 2 *: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших VYTORIN, и с частотой, превышающей плацебо, независимо от причинности

Изучение защиты сердца и почек

В SHARP 9270 пациентов были назначены на VYTORIN 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) в течение медианного периода наблюдения 4,9 года. Доля пациентов, которые окончательно прекратили исследуемое лечение в результате неблагоприятного события или аномального безопасного результата крови, составила 10,4% против. 9,8% среди пациентов, выделенных на VYTORIN и плацебо, соответственно. Сравнение тех, которые выделены для VYTORIN против. плацебо, частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной CK> 10 раз ULN) составила 0,2% против. 0,1% и частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) составила 0,09% против. 0,02% соответственно. Последовательное повышение уровня трансаминаз (> 3 X ULN) произошло на 0,7% по сравнению с. 0,6% соответственно. Пациентов спрашивали о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости при каждом посещении исследования: 21,5% против. 20,9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах в группах VYTORIN и плацебо, соответственно. Рак был диагностирован во время испытания в 9,4% против. 9,5% пациентов, назначенных на VYTORIN и плацебо, соответственно.

Ezetimibe

Другие побочные реакции, отмеченные с эзетимибом в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинности:

Расстройства опорно-двигательного аппарата: артралгия;

Инфекции и заражения: синусит;

Тело в целом - общие расстройства усталость.

Симвастатин

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормы [ULN] у пациентов в дозе 80 мг / день было приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов в дозе 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составляла приблизительно 0,4% по сравнению с 0% для пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

Другие побочные реакции, отмеченные с симвастатином в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, независимо от оценки причинности:

Сердечные расстройства: мерцательная аритмия;

Расстройства уха и лабиринта: головокружение;

Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит;

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: экзема, сыпь ;

Эндокринные нарушения: сахарный диабет ;

Инфекции и заражения: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей;

Тело в целом - общие расстройства астения, отек / отек;

Психические расстройства: бессонница.

Лабораторные тесты

Отмечено постоянное увеличение печеночных сывороточных трансаминаз. Сообщалось о повышении уровня щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Около 5% пациентов, принимавших симвастатин, имели повышение уровня CK в 3 или более раз по сравнению с нормальным значением в одном или нескольких случаях. Это было связано с несердечной фракцией CK .

Опыт постмаркетинга

Поскольку о приведенных ниже реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В постмаркетинговом опыте по ВИТОРИНУ или эзетимибу или симвастатину были зарегистрированы следующие побочные реакции: зуд; алопеция; мультиформная эритема; различные изменения кожи (например,.узелки, обесцвечивание, сухость кожи / слизистых оболочек, изменения волос / ногтей); головокружение; мышечные спазмы; миалгия; панкреатит; парестезия; периферическая невропатия; рвота; тошнота; анемия; эректильная дисфункция; интерстициальная болезнь легких; миопатия / рабдомиолиз; гепатит / желтуха; фатальная и нефатальная печеночная недостаточность;.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Дополнительно, синдром явной гиперчувствительности редко сообщается, который включает одну или несколько из следующих особенностей: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаноподобный синдром, полимиалгия ревматическая, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный ANA, ESR увеличивается, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, промывка, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, в том числе синдром Стивенса-Джонсона.

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,.потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, являются несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешением симптомов (в среднем 3 недели).

VYTORIN

Никакого конкретного лечения передозировки с помощью VYTORIN не может быть рекомендуется. В случае передозировки, симптоматические и поддерживающие меры должен быть нанят.

Ezetimibe

В клинических исследованиях введение эзетимиба, 50 мг / день до 15 здоровых субъектов на срок до 14 дней или от 40 мг / день до 18 пациентов с первичной гиперлипидемией до 56 дней, как правило, хорошо переносится.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки; большинство имеют не был связан с неблагоприятным опытом. Сообщается о неблагоприятных событиях не был серьезным.

Симвастатин

Значительная летальность наблюдалась у мышей после одного пероральная доза 9 г / м². Никаких признаков летальности у крыс или собак не наблюдалось обрабатывают дозами 30 и 100 г / м² соответственно. Нет конкретной диагностики признаки наблюдались у грызунов. При этих дозах единственными признаками, наблюдаемыми у собак, были рвота и слизистый стул.

Несколько случаев передозировки симвастатином были сообщается; максимальная доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий.

Диализируемость симвастатина и его метаболитов в человек не известен в настоящее время.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни Total-C, LDL-C и Apo B, основной белковой составляющей LDL, способствуют человеческий атеросклероз. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установлены что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую зависят от уровня total-C и LDL-C и обратно с уровнем HDL-C. Как ЛПНП обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая ЛПОНП липопротеины средней плотности (IDL) и остатки также могут способствовать атеросклероз. Независимый эффект повышения HDL-C или снижения TG на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не был определяется.

Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых людей продемонстрировал, что ВИТОРИН (эзетимиб и симвастатин) от 10 мг / 10 мг до 10 комбинированные таблетки мг / 80 мг биоэквивалентны совместному введению соответствующие дозы эзетимиба (ZETIA®) и симвастатина (ZOCOR®) в виде отдельные таблетки.

Поглощение

Ezetimibe

После перорального приема эзетимиб всасывается и широко конъюгирован с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид).

Симвастатин

Наличие β-гидроксикислоты для было обнаружено, что системный кровообращение после пероральной дозы симвастатина меньше чем 5% от дозы, что соответствует обширной печеночной экстракции первого прохода.

Влияние пищи на оральное всасывание

Ezetimibe

Одновременный прием пищи (с высоким содержанием жира или без жира приемы пищи) не влиял на степень абсорбции эзетимиба при введении как таблетки по 10 мг. Значение Cmax эзетимиба было увеличено на 38% при потреблении пищи с высоким содержанием жира.

Симвастатин

Относительно состояния натощак плазменные профили как активные, так и общие ингибиторы HMG-CoA редуктазы не были затронуты, когда Симвастатин вводили непосредственно перед Американской кардиологической ассоциацией рекомендуется обезжиренная еда.

Распределение

Ezetimibe

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид тесно связаны (> 90%) к белкам плазмы человека.

Симвастатин

И симвастатин, и его β-гидроксикислотный метаболит тесно связаны (приблизительно 95%) с белками плазмы человека. Когда Симвастатин с радиоактивной меткой вводили крысам, радиоактивность, полученная из симвастатина пересек гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и экскреция

Ezetimibe

Эзетимиб метаболизируется в основном в тонкой кишке и печень через конъюгацию глюкуронида с последующим желчным и почечным экскреция. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех оцененных видов.

У людей эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронид. Эзетимиб и эзетимибглюкуронид являются основными соединения, полученные из лекарств, обнаруженные в плазме, составляют приблизительно от 10 до 20% и от 80 до 90% от общего количества препарата в плазме соответственно. И эзетимиб, и эзетимиб-глюкуронид выводится из плазмы с периодом полураспада приблизительно 22 часа для эзетимиба и эзетимибеглюкуронида. Плазма профили концентрации и времени демонстрируют несколько пиков, что предполагает энтерогепатическую переработку.

После устного введения ¹⁴C-ezetimibe (20 мг) субъектам-людям, общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приходится примерно 93% от общей радиоактивности в плазме. После 48 часов, не было обнаруживаемых уровней радиоактивности в плазме.

Примерно 78% и 11% от введенного радиоактивность была обнаружена в кале и моче, соответственно, над а 10-дневный период сбора. Эзетимиб был основным компонентом фекалий и учитывался для 69% введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонент в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Симвастатин

Симвастатин - это лактон, который легко гидролизуется vivo к соответствующему β-гидроксикислоте, сильному ингибитору HMG-CoA редуктазы. Ингибирование HMG-CoA редуктазы является основой для анализа в фармакокинетике исследования метаболитов β-гидроксикислоты (активных ингибиторов) и, после базового гидролиза активные плюс скрытые ингибиторы (общие ингибиторы) в плазма после введения симвастатина. Основные активные метаболиты Симвастатин, присутствующий в плазме человека, представляет собой β-гидроксикислоту симвастатина и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометиленовые производные.

После пероральной дозы ¹⁴C-помечено симвастатин у человека, 13% дозы выводится с мочой и 60% с калом. Концентрации в плазме общей радиоактивности (симвастатин плюс ¹⁴С-метаболиты) достиг максимума через 4 часа и быстро снизился до примерно 10% от пика за 12 часов постдоза.