Inegy (+Ezetimibe)

Терапия липидными агентами должна быть только одним компонентом множественного вмешательства фактора риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.

Первичная гиперлипидемия

Inegy (+ Ezetimibe) ® показан для снижения повышенного общего холестерина (общий-C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и не высокой плотности холестерин липопротеинов (не-HDL famil-C), и для повышения высокой плотности липопротеинов.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Inegy (+ Ezetimibe) показан для снижения повышенного общего C и LDL-C у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,., Аферезис ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Ограничения использования

Не было установлено никаких дополнительных преимуществ Inegy (+ Ezetimibe) в отношении сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности сверх того, что продемонстрировано для симвастатина.

Инеги (+ эзетимиб) не изучался при дислипидемиях типа I, III, IV и V.

Рекомендуемая дозировка

Обычный диапазон дозировки составляет от 10/10 мг / день до 10/40 мг / день. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Инеги (+ эзетимиб) следует принимать в виде однократной суточной дозы вечером, с пищей или без нее. Пациенты, которым требуется большее снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), могут начинать с 10/40 мг / день при отсутствии почечной недостаточности средней и тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин / 1,73 м²). ,. После инициации или титрования Inegy (+ Ezetimibe) уровни липидов могут быть проанализированы через 2 или более недель и скорректированы дозировкой, если это необходимо.

Ограниченная доза для 10/80 мг

Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, использование дозы Инеги (+ эзетимиб) 10/80 мг должно быть ограничено пациентами, которые принимали Инеги (+ эзетимиб) 10 / 80 хронически мг (например,., в течение 12 месяцев или более) без признаков мышечной токсичности.

Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу Инеги (+ эзетимиб) в дозе 10/80 мг, которым необходимо начинать прием взаимодействующего лекарственного средства, которое противопоказано или связано с пределом дозы для симвастатина, должны быть переведены на альтернативный статин или статин на основе режим с меньшим потенциалом для взаимодействия лекарственного средства.

Из-за повышенного риска миопатии, в том числе рабдомиолиз, связан с дозой Инеги 10/80 мг (+ Ezetimibe) пациенты, неспособные достичь своей цели LDL-C, используя дозу Inegy 10/40 мг (+ Ezetimibe) не следует титровать до дозы 10/80 мг, но следует поместить на альтернативную терапию снижением уровня ХС-ЛПНП(s) это обеспечивает большее снижение уровня ХС-ЛПНП.

Совместное управление с другими наркотиками

Пациенты, принимающие верапамил, дилтиазем или дронедарон

• Доза Inegy (+ Ezetimibe) не должна превышать 10/10 мг / день.

Пациенты, принимающие амиодарон, амлодипин или ранолазин

• Доза Inegy (+ Ezetimibe) не должна превышать 10/20 мг / день.

Пациенты, принимающие сиквестранты с желчной кислотой

• Дозирование Inegy (+ Ezetimibe) должно происходить либо больше, чем 2 часа до, либо больше, чем или равно 4 часам после введения секвестранта желчной кислоты.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Рекомендуемая дозировка для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией - Inegy (+ Ezetimibe) 10/40 мг / день вечером. Inegy (+ Ezetimibe) следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,., Аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.

Воздействие симвастатина приблизительно удваивается при одновременном применении ломитапида; следовательно, доза Inegy (+ Ezetimibe) должна быть уменьшена на 50% при начале ломитапида. Дозировка Inegy (+ Ezetimibe) не должна превышать 10/20 мг / день (или 10/40 мг / день для пациентов, которые ранее принимали симвастатин 80 мг / день хронически, например,.в течение 12 месяцев или более, без признаков мышечной токсичности) при приеме ломитапида.

Пациенты с почечной недостаточностью / хронической болезнью почек

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (приблизительная СКФ превышает или равна 60 мл / мин / 1,73 м²) корректировка дозы не требуется. У пациентов с хроническим заболеванием почек и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин / 1,73 м² доза Inegy (+ Ezetimibe) составляет 10/20 мг / день вечером. У таких пациентов более высокие дозы следует использовать с осторожностью и тщательным мониторингом.

Гериатрические пациенты

У гериатрических пациентов корректировка дозы не требуется.

Китайские пациенты, принимающие модифицирующие липиды дозы (больше или равны 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин

Из-за повышенного риска миопатии у китайских пациентов, принимающих симвастатин 40 мг совместно с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г / день ниацина) ниацинсодержащих продуктов, следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с помощью Inegy (+ Ezetimibe) дозы, превышающие 10/20 мг / день, совместно с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г / день ниацина) ниацинсодержащих продуктов. Поскольку риск миопатии связан с дозой, китайские пациенты не должны получать Inegy (+ Ezetimibe) 10/80 мг совместно с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Причина повышенного риска миопатии не известна. Также неизвестно, относится ли риск миопатии при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, наблюдаемый у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.

Инеги (+ эзетимиб) противопоказан при следующих условиях:

• Одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например,., итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и кобицистатсодержащие продукты).
• Одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого лекарства.
• Активное заболевание печени или необъяснимые постоянные повышения уровня печеночной трансаминазы.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Inegy (+ Ezetimibe) может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования инеги (+ эзетимиба) во время беременности; однако в редких случаях врожденные аномалии наблюдались после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах симвастатин не выявил признаков тератогенности. Инеги (+ эзетимиб) следует назначать женщинам детородного возраста только тогда, когда такие пациенты вряд ли зачат. Если пациент забеременеет во время приема этого препарата, Inegy (+ Ezetimibe) следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
• Сестринские мамы. Неизвестно, из организма ли симвастатин в материнском молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе попадает в грудное молоко. Поскольку статины могут вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, которым требуется лечение Inegy (+ Ezetimibe), не должны кормить грудью своих детей.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия / рабдомиолиз

Симвастатин иногда вызывает миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, нежности или слабости с креатинкиназой, превышающей в десять раз верхний предел нормы (ULN). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее, вторичной по отношению к миоглобинурии, и имели место редкие смертельные случаи. Риск миопатии увеличивается при высоких уровнях статиновой активности в плазме. Предрасполагающие факторы для миопатии включают пожилой возраст (≥ 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечную недостаточность.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, связан с дозой В базе данных клинических испытаний, в которой 41 413 пациентов получали симвастатин, 24 747 (приблизительно 60%) из которых были включены в исследования со средним наблюдением не менее 4 лет, частота миопатии составляла приблизительно 0,03% и 0,08% при 20 и 40 мг / день соответственно. Частота миопатии с 80 мг (0,61%) была непропорционально выше, чем при более низких дозах. В этих исследованиях пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормы [ULN] у пациентов в дозе 80 мг / день было приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов в дозе 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% для пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов, получавших симвастатин 80 мг, по сравнению с другими статинами, имеющими аналогичную или более высокую эффективность снижения уровня ХС-ЛПНП, и по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Следовательно, доза Inegy (+ Ezetimibe) в дозе 10/80 мг должна использоваться только у пациентов, которые принимали Inegy (+ Ezetimibe) 10/80 мг хронически (например,., в течение 12 месяцев или более) без признаков мышечной токсичности. Если, Однако, пациент, который в настоящее время переносит дозу Инеги 10/80 мг (+ Ezetimibe) необходимо начинать с взаимодействующего препарата, который противопоказан или связан с дозовым пределом для симвастатина, этот пациент должен быть переведен на альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом взаимодействия лекарственного средства. Пациентам следует рекомендовать повышенный риск миопатии, включая рабдомиолиз, и своевременно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, нежности или слабости. Если симптомы возникают, лечение следует немедленно прекратить.

В исследовании защиты сердца и почек (SHARP) 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек были выделены для приема Инеги (+ Эзетимиб) 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение среднего периода наблюдения 4,9 года, частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормы [ULN] было 0,2% для Инеги (+ Ezetimibe) и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определяется как миопатия с CK> 40 раз ULN) было 0,09% для Инеги (+ Ezetimibe) и 0,02% для плацебо.

В постмаркетинговом опыте с эзетимибом были зарегистрированы случаи миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статин до начала эзетимиба. Однако при монотерапии эзетимибом и с добавлением эзетимиба сообщалось о рабдомиолизе с агентами, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, такими как производные фибриновой кислоты. Инеги (+ эзетимиб) и фенофибрат, если принимать одновременно, следует немедленно прекратить, если миопатия диагностирована или подозревается.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. IMNM характеризуется: проксимальной мышечной слабостью и повышенной креатинкиназой сыворотки, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия, показывающая некротическую миопатию без значительного воспаления; улучшение с иммунодепрессантами.

Все пациенты начинают терапию с Inegy (+ Ezetimibe) или чья доза Инеги (+ Ezetimibe) При увеличении следует сообщать о риске миопатии, в том числе рабдомиолиз, и сказал быстро сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, нежность или слабость, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема Инеги (+ Ezetimibe). Терапия инеги (+ эзетимибом) должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или подозревается. В большинстве случаев мышечные симптомы и увеличение CK устраняются, когда лечение симвастатином было немедленно прекращено. Периодические определения CK могут быть рассмотрены у пациентов, начинающих терапию Inegy (+ Ezetimibe) или чья доза увеличивается, но нет никаких гарантий, что такой мониторинг предотвратит миопатию.

Многие из пациентов, у которых развился рабдомиолиз при терапии симвастатином, имели сложные медицинские истории, включая почечную недостаточность, обычно вследствие давнего сахарного диабета. Такие пациенты, принимающие Inegy (+ Ezetimibe), заслуживают более тщательного мониторинга.

Терапия инеги (+ эзетимибом) должна быть прекращена, если происходят заметно повышенные уровни КФК или диагностируется или подозревается миопатия. Терапия инеги (+ эзетимибом) также должна быть временно приостановлена у любого пациента, испытывающего острое или серьезное состояние, предрасполагающее к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу, например,.сепсис; гипотония; серьезная операция; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемая эпилепсия.

Наркотиков взаимодействий

Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при высоких уровнях статиновой активности в плазме. Симвастатин метаболизируется изоформой цитохрома P450 3A4. Некоторые препараты, которые ингибируют этот метаболический путь, могут повышать уровень симвастатина в плазме и могут увеличивать риск миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол, макролидные антибиотики, эритромицин и кларитромицин, а также кетолидный антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, кобицистатсодержащие продукты или грейпфрутовый сок. Комбинация этих препаратов с Inegy (+ Ezetimibe) противопоказана. Если краткосрочное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, терапия Inegy (+ Ezetimibe) должна быть приостановлена в течение курса лечения.

Комбинированное использование Inegy (+ Ezetimibe) с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов с помощью Inegy (+ Ezetimibe), так как эти агенты могут вызывать миопатию при приеме отдельно, и риск увеличивается при одновременном назначении.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном назначении симвастатина с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении инеги (+ эзетимиба) с колхицином.

Преимущества комбинированного использования Inegy (+ Ezetimibe) со следующими препаратами следует тщательно сопоставлять с потенциальными рисками комбинаций: другие препараты, снижающие уровень липидов (фенофибраты, ≥ 1 г / день ниацина или, для пациентов с HoFH, ломитапид), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].

Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, наблюдались при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами (≥ 1 г / день ниацина) ниацинсодержащих продуктов. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании сердечно-сосудистых исходов независимый комитет по мониторингу безопасности определил, что частота миопатии выше у китайцев по сравнению с некитайскими пациентами, принимающими симвастатин 40 мг или эзетимиб / симвастатин 10/40 мг совместно с липидом. -модифицирующие дозы ниацинсодержащего продукта. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с помощью Inegy (+ Ezetimibe) в дозах, превышающих 10/20 мг / день, совместно с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин.Поскольку риск миопатии связан с дозой, китайские пациенты не должны получать Inegy (+ Ezetimibe) 10/80 мг совместно с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Неизвестно, относится ли риск миопатии при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, наблюдаемый у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.

Назначение рекомендаций для взаимодействующих агентов обобщено в таблице 1.

Таблица 1: Наркотиков взаимодействий, связанных с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

Ферменты печени

В трех плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях частота последовательных повышений (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах составила 1,7% в целом для пациентов, получавших Inegy (+ Ezetimibe), и, по-видимому, была связана с дозой с частотой 2,6% для пациентов. лечился инеги (+ эзетимиб) 10/80. В контролируемых долгосрочных (48-недельных) расширениях, которые включали как недавно обработанных, так и ранее обработанных пациентов, частота последовательных повышений (≥ 3 X ULN) в сывороточных трансаминазах составила 1,8% в целом и 3,6% для пациентов, получавших Inegy ( + Ezetimibe) 10/80. Эти повышения трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом, и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или при продолжении лечения.

В SHARP 9270 пациентов с хроническим заболеванием почек были выделены для приема Инеги (+ Эзетимиб) 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620). В течение медианного периода наблюдения 4,9 года частота последовательных повышений трансаминаз (> 3 x ULN) составляла 0,7% для Inegy (+ Ezetimibe) и 0,6% для плацебо.

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала лечения инеги (+ эзетимибом), а затем при клиническом показании. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин. Если во время лечения Inegy (+ Ezetimibe) происходит серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой, быстро прервите терапию. Если альтернативная этиология не найдена, не перезапускайте Inegy (+ Ezetimibe). Обратите внимание, что ALT может исходить из мышц, поэтому повышение ALT с CK может указывать на миопатию.

Инеги (+ эзетимиб) следует использовать с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительные количества алкоголя и / или имеют историю болезни печени в прошлом. Активные заболевания печени или необъяснимые постоянные повышения трансаминаз являются противопоказаниями к применению Inegy (+ Ezetimibe).

Эндокринная функция

Сообщалось об увеличении уровня глюкозы в сыворотке HbA1c и натощак с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы, включая симвастатин.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться своей национальной программы обучения холестерину (NCEP) - рекомендуемой диеты, регулярной программы упражнений и периодического тестирования липидной панели натощак.

Пациентам следует рекомендовать вещества, которые они не должны принимать одновременно с Inegy (+ Ezetimibe). Пациентам также следует рекомендовать информировать других медицинских работников, прописывающих новое лекарство или увеличивающих дозу существующего лекарства, которое они принимают Inegy (+ Ezetimibe).

Мышечная боль

Всем пациентам, начинающим терапию инеги (+ эзетимибом), следует рекомендовать риск миопатии, включая рабдомиолиз, и незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, нежности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения Инеги (+ Эзетимиб). Пациенты, использующие дозу 10/80 мг, должны быть проинформированы о том, что риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается с увеличением дозы 10/80 мг. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, возникающий при использовании Inegy (+ Ezetimibe), увеличивается при приеме определенных видов лекарств или потреблении грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все лекарства, как по рецепту, так и без рецепта, со своим медицинским работником.

Ферменты печени

Рекомендуется проводить тесты функции печени до начала Inegy (+ Ezetimibe), а затем при клиническом показании. Всем пациентам, получающим Инеги (+ Эзетимиб), следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании Inegy (+ Ezetimibe). Обсудите планы будущей беременности со своими пациентами и обсудите, когда прекратить прием Inegy (+ Ezetimibe), если они пытаются забеременеть. Пациентам следует рекомендовать, что если они забеременеют, им следует прекратить прием Inegy (+ Ezetimibe) и позвонить своему врачу.

Грудное вскармливание

Женщинам, которые кормят грудью, следует рекомендовать не использовать Inegy (+ Ezetimibe). Пациентам с липидным расстройством и грудным вскармливанием следует рекомендовать обсудить варианты со своим медицинским работником.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Инеги (+ Эзетимиб)

Не было проведено исследований канцерогенности или фертильности на животных с комбинацией эзетимиба и симвастатина. Комбинация эзетимиба с симвастатином не показала признаков мутагенности in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и симвастатином с метаболической активацией или без нее. Не было никаких признаков генотоксичности в дозах до 600 мг / кг с комбинацией эзетимиба и симвастатина (1: 1) в in vivo тест на микроядро мыши.

Ezetimibe

104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом проводилось на крысах в дозах до 1500 мг / кг / день (мужчины) и 500 мг / кг / день (женщины) (~ 20 раз больше, чем воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24h для общего эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности с эзетимибом также проводилось на мышах в дозах до 500 мг / кг / день (> 150 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Не было статистически значимого увеличения случаев опухоли у крыс или мышей, получавших лекарства.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось in vitro в тесте на микробную мутагенность (Ames) с Salmonella typhimurium а также Escherichia coli с или без метаболической активации. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось in vitro в анализе хромосомной аберрации в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в in vivo тест на микроядро мыши.

В исследованиях пероральной (дикой) фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было выявлено репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг / кг / день у самцов или самок крыс (~ 7 раз воздействие на человека при 10 мг в день на основе AUC для всего эзетимиба).

Симвастатин

В 72-недельном исследовании канцерогенности, мышам вводили суточные дозы симвастатина 25, 100, и 400 мг / кг массы тела, что привело к средним уровням лекарственного средства в плазме приблизительно 1, 4, и в 8 раз выше среднего уровня лекарственного средства в плазме человека, соответственно, ,(как общая ингибирующая активность на основе AUC) после 80 мг пероральной дозы. Карциномы печени были значительно увеличены у женщин в высоких дозах и мужчин в средних и высоких дозах с максимальной частотой 90% у мужчин. Частота возникновения аденом печени была значительно увеличена у женщин в средних и высоких дозах. Лечение медикаментами также значительно увеличило частоту возникновения аденом легких у мужчин и женщин в средних и высоких дозах. Аденомы хардерианской железы (железа глаза грызунов) были значительно выше у мышей с высокими дозами, чем у контрольных. Никаких признаков онкогенного эффекта не наблюдалось при 25 мг / кг / день.

В отдельном 92-недельном исследовании канцерогенности на мышах в дозах до 25 мг / кг / день не наблюдалось никаких признаков онкогенного эффекта (средние уровни лекарственного средства в плазме были в 1 раз выше, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина, измеренных AUC).

В двухлетнем исследовании на крысах в дозе 25 мг / кг / день наблюдалось статистически значимое увеличение частоты фолликулярных аденом щитовидной железы у самок крыс, подвергшихся воздействию примерно в 11 раз более высоких уровней симвастатина, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина (как измерено AUC).

Во втором двухлетнем исследовании канцерогенности на крысах с дозами 50 и 100 мг / кг / день были получены гепатоцеллюлярные аденомы и карциномы (у самок крыс в обеих дозах и у самцов в дозе 100 мг / кг / день). Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у мужчин и женщин в обеих дозах; карциномы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у женщин при 100 мг / кг / день. Увеличение частоты новообразований щитовидной железы, по-видимому, согласуется с данными других статинов. Эти уровни лечения представляли уровни лекарственного средства в плазме (AUC) приблизительно в 7 и 15 раз (мужчины) и в 22 и 25 раз (женщины) среднее воздействие лекарственного средства в плазме человека после суточной дозы 80 мг.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось в тесте на микробную мутагенность (Ames) с метаболической активацией печени крысы или мыши или без нее. Кроме того, никаких доказательств повреждения генетического материала не было отмечено в in vitro анализ щелочной элюции с использованием гепатоцитов крысы, исследование прямой мутации клеток млекопитающих V-79, an in vitro исследование хромосомной аберрации в клетках СНО или ан in vivo анализ хромосомной аберрации в костном мозге мыши.

У самцов крыс, получавших симвастатин, наблюдалось снижение фертильности в течение 34 недель при дозе 25 мг / кг (4 раза максимальный уровень воздействия на человека, на основе AUC, у пациентов, получающих 80 мг / день) Однако, этот эффект не наблюдался во время последующего исследования фертильности, в котором симвастатин вводили на том же уровне дозы самцам крыс в течение 11 недель (весь цикл сперматогенеза, включая эпидидимальное созревание). Никаких микроскопических изменений не наблюдалось в яичках крыс ни в одном из исследований. При 180 мг / кг / день (который производит уровни воздействия в 22 раза выше, чем у людей, принимающих 80 мг / день в зависимости от площади поверхности, мг / м²), наблюдалась дегенерация семенных канальцев (некроз и потеря сперматогенного эпителия). У собак наблюдалась связанная с приемом лекарств атрофия яичек, снижение сперматогенеза, сперматоцитарная дегенерация и образование гигантских клеток при 10 мг / кг / день (приблизительно в 2 раза больше воздействия на человека на основе AUC при 80 мг / день). Клиническая значимость этих результатов неясна.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория X .

Инеги (+ Эзетимиб)

Инеги (+ эзетимиб) противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Липидсодержащие препараты не приносят пользы во время беременности, потому что холестерин и производные холестерина необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно оказывать незначительное влияние на долгосрочные результаты первичной терапии гиперхолестеринемии. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования инеги (+ эзетимиба) во время беременности; однако, есть редкие сообщения о врожденных аномалиях у детей, подвергшихся воздействию статинов в утробе матери. Исследования репродукции симвастатина на животных у крыс и кроликов не выявили признаков тератогенности. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Поскольку статины, такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Inegy (+ Ezetimibe) может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если Inegy (+ Ezetimibe) используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.

Женщинам с детородным потенциалом, которым требуется лечение Inegy (+ Ezetimibe) при липидном расстройстве, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию. Для женщин, пытающихся забеременеть, следует рассмотреть возможность прекращения приема Инеги (+ Эзетимиб). Если наступает беременность, Inegy (+ Ezetimibe) следует немедленно прекратить.

Ezetimibe

В исследованиях эзетимиба, проводимых на крысах и кроликах во время органогенеза, при пероральном (диком) развитии эмбрионально-фетального развития не было выявлено эмбриолетальных эффектов в испытанных дозах (250, 500, 1000 мг / кг / день). У крыс наблюдалось увеличение частоты появления общих скелетных пятен плода (дополнительная пара грудных ребер, неосвоенные шейные позвонки, укороченные ребра) при 1000 мг / кг / день (~ 10 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 час для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, повышенная частота появления экстрагрудных ребер наблюдалась при 1000 мг / кг / день (в 150 раз больше воздействия на человека при 10 мг в день на основе AUC0-24 ч для общего эзетимиба). Эзетимиб пересек плаценту, когда беременным крысам и кроликам давали несколько пероральных доз.

Многократные исследования эзетимиба, вводимого совместно со статинами у крыс и кроликов во время органогенеза, приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты возникают при более низких дозах в коадминистративной терапии по сравнению с монотерапией.

Симвастатин

Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах (25, 10 мг / кг / день соответственно), что приводило к 3-кратному воздействию на человека в зависимости от площади поверхности мг / м². Однако в исследованиях с другим структурно связанным статином у крыс и мышей наблюдались пороки развития скелета.

Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре¹ приблизительно из 100 проспективно наблюдаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно связанного статина, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и смертей / мертворождений плода не превысила ожидаемого в общей популяции. Количество случаев является достаточным только для того, чтобы исключить увеличение врожденных аномалий в 3-4 раза по сравнению с фоновой частотой. В 89% проспективно наблюдаемых беременностей медикаментозное лечение было начато до беременности и было прекращено в какой-то момент в первом триместре, когда была выявлена беременность.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли симвастатин в материнском молоке. Поскольку небольшое количество другого препарата в этом классе выделяется с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить своих детей грудью. Следует принять решение о прекращении ухода за больными или прекращении приема лекарств с учетом важности препарата для матери.

В исследованиях на крысах воздействие эзетимиба у кормящих щенков составляло до половины от того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, выделяются ли эзетимиб или симвастатин в грудное молоко человека. Поскольку небольшое количество другого лекарственного средства того же класса, что и симвастатин, выделяется с грудным молоком, а также из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, кормящие женщины не должны принимать Инеги (+ Эзетимиб).

Детская использования

Эффекты эзетимиба, вводимого совместно с симвастатином (n = 126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n = 122), были оценены у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). В многоцентровом, двойной слепой, контролируемое исследование с последующей открытой фазой, 142 мальчика и 106 постменархических девочек, От 10 до 17 лет (средний возраст 14,2 года, 43% женщин, 82% кавказцев, 4% азиатов, 2% негров, 13% многорасовых) с HeFH были рандомизированы для получения либо эзетимиба совместно с симвастатином или симвастатиновой монотерапией. Включение в исследование требуется 1) базовый уровень LDL-C между 160 и 400 мг / дл и 2) история болезни и клиническая картина в соответствии с HeFH. Среднее базовое значение LDL-C составляло 225 мг / дл (диапазон: 161-351 мг / дл) в эзетимибе, вводимом совместно с группой симвастатина, по сравнению с 219 мг / дл (диапазон: 149-336 мг / дл) в группе монотерапии симвастатином. Пациентам вводили эзетимиб и симвастатин (10 мг, 20 мг, или 40 мг) или симвастатин монотерапия (10 мг, 20 мг, или 40 мг) на 6 недель, совместно вводили эзетимиб и 40 мг симвастатина или 40 мг симвастатина монотерапии в течение следующих 27 недель, и открытый совместно вводимый эзетимиб и симвастатин (10 мг, 20 мг, или 40 мг) в течение 20 недель после этого.

Результаты исследования на 6 неделе приведены в таблице 3. Результаты на 33 неделе соответствовали результатам на 6 неделе.

Таблица 3: Средняя разница в процентах на 6 неделе между объединенным эзетимибом, вводимым совместно с группой симвастатина и объединенной группой монотерапии симвастатином у подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

С начала испытания до конца 33-й недели прекращение лечения вследствие неблагоприятной реакции произошло у 7 (6%) пациентов в эзетимибе, вводимых совместно с группой симвастатина, и у 2 (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатином.

Во время испытания повышение уровня печеночной трансаминазы (два последовательных измерения ALT и / или AST ≥ 3 X ULN) наблюдалось у четырех (3%) особей в эзетимибе, вводимых совместно с группой симвастатина, и у двух (2%) особей в группе монотерапии симвастатином. ,. Повышение CPK (≥ 10 X ULN) произошло у двух (2%) особей в эзетимибе, вводимом совместно с группой симвастатина, и у нулевых особей в группе монотерапии симвастатином.

В этом ограниченном контролируемом исследовании не было значительного влияния на рост или половое созревание у мальчиков или девочек-подростков или на продолжительность менструального цикла у девочек.

Совместное введение эзетимиба с симвастатином в дозах, превышающих 40 мг / день, у подростков не изучалось. Кроме того, Inegy (+ Ezetimibe) не был изучен у пациентов моложе 10 лет или у пременархических девочек.

Ezetimibe

На основании общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) фармакокинетических различий между подростками и взрослыми отсутствуют. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции <до 10 лет отсутствуют.

Симвастатин

Фармакокинетика симвастатина не была изучена в педиатрической популяции.

Гериатрическое использование

Из 10 189 пациентов, получавших Inegy (+ Ezetimibe) в клинических исследованиях, 3242 (32%) были 65 и старше (это включало 844 (8%), которые были 75 и старше). Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Поскольку пожилой возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии, Inegy (+ Ezetimibe) следует назначать с осторожностью пожилым людям.

Поскольку преклонный возраст (≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором для миопатии, включая рабдомиолиз, Inegy (+ Ezetimibe) следует назначать с осторожностью пожилым людям. В клиническом исследовании пациентов, получавших симвастатин 80 мг / день, пациенты ≥ 65 лет имели повышенный риск миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Почечная недостаточность

В исследовании SHARP 9270 пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени (6247 пациентов без диализа со средним уровнем креатинина в сыворотке 2,5 мг / дл и средней оценочной скоростью клубочковой фильтрации 25,6 мл / мин / 1,73 м², и 3023 пациента на диализе) частота серьезных нежелательных явлений, побочные эффекты, приводящие к прекращению изучения лечения, или неблагоприятные события, представляющие особый интерес (опорно-двигательного аппарата нежелательных явлений, нарушения ферментов печени, инцидент рак) был похож между пациентами, когда-либо назначенными Инеги (+ Ezetimibe) 10/20 мг (n = 4650) или плацебо (n = 4620) в среднем наблюдения 4,9 года. Однако, поскольку почечная недостаточность является фактором риска миопатии, связанной со статином, дозы Inegy (+ Ezetimibe), превышающие 10/20 мг, следует использовать с осторожностью и тщательным мониторингом у пациентов с почечной недостаточностью от умеренной до тяжелой степени.

Печеночная недостаточность

Инеги (+ эзетимиб) противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым постоянным повышением уровня печеночных трансаминаз.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• Нарушения фермента печени

Опыт клинических испытаний

Инеги (+ Эзетимиб)

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В Инеги (+ Ezetimibe) ,(эзетимиб и симвастатин) плацебо-контролируемая база клинических испытаний 1420 пациентов (возрастной диапазон 20-83 года, 52% женщин, 87% кавказцев, 3% негров, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов на Инеги (+ Ezetimibe) и 2,2% пациентов, получавших плацебо, прекращены из-за побочных реакций.

Наиболее частыми побочными реакциями в группе, получавшей Inegy (+ Ezetimibe), которые привели к прекращению лечения и имели место со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Увеличение ALT (0,9%)
• Миалгия (0,6%)
• Увеличение АСТ (0,4%)
• Боль в спине (0,4%)

Наиболее частыми побочными реакциями (заболеваемость ≥2% и выше, чем у плацебо) в контролируемых клинических испытаниях были: головная боль (5,8%), повышенная ALT (3,7%), миалгия (3,6%), инфекция верхних дыхательных путей (3,6%) и диарея (2,8%).

Inegy (+ Ezetimibe) был оценен на безопасность более чем у 10 189 пациентов в клинических испытаниях.

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных реакций, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Inegy (+ Ezetimibe) (n = 1420), и при частоте, превышающей плацебо, независимо от оценки причинности, из четырех плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 2 *: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших Inegy (+ Ezetimibe), и при заболеваемости, превышающей плацебо, независимо от причинности

Изучение защиты сердца и почек

В SHARP 9270 пациентов были распределены на Inegy (+ Ezetimibe) 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. Доля пациентов, которые окончательно прекратили исследуемое лечение в результате неблагоприятного события или аномального безопасного результата крови, составила 10,4% против. 9,8% среди пациентов, выделенных на Inegy (+ Ezetimibe) и плацебо, соответственно. Сравнение тех, которые выделены Inegy (+ Ezetimibe) против. плацебо, частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной CK> 10 раз ULN) составила 0,2% против. 0,1% и частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) составила 0,09% против. 0,02% соответственно. Последовательное повышение уровня трансаминаз (> 3 X ULN) произошло на 0,7% по сравнению с. 0,6% соответственно. Пациентов спрашивали о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости при каждом посещении исследования: 21,5% против. 20,9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах в группах Inegy (+ Ezetimibe) и плацебо, соответственно. Рак был диагностирован во время испытания в 9,4% против. 9,5% пациентов, назначенных для Inegy (+ Ezetimibe) и плацебо, соответственно.

Ezetimibe

Другие побочные реакции, отмеченные с эзетимибом в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинности:

Расстройства опорно-двигательного аппарата: артралгия;

Инфекции и заражения: синусит;

Тело в целом - общие расстройства усталость.

Симвастатин

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормы [ULN] у пациентов в дозе 80 мг / день было приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов в дозе 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составляла приблизительно 0,4% по сравнению с 0% для пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

Другие побочные реакции, отмеченные с симвастатином в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, независимо от оценки причинности:

Сердечные расстройства: мерцательная аритмия;

Расстройства уха и лабиринта: головокружение;

Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит;

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: экзема, сыпь ;

Эндокринные нарушения: сахарный диабет ;

Инфекции и заражения: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей;

Тело в целом - общие расстройства астения, отек / отек;

Психические расстройства: бессонница.

Лабораторные тесты

Отмечено постоянное увеличение печеночных сывороточных трансаминаз. Сообщалось о повышении уровня щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Около 5% пациентов, принимавших симвастатин, имели повышение уровня CK в 3 или более раз по сравнению с нормальным значением в одном или нескольких случаях. Это было связано с несердечной фракцией CK .

Опыт постмаркетинга

Поскольку о приведенных ниже реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В постмаркетинговом опыте для Inegy (+ Ezetimibe) или ezetimibe или симвастатина были зарегистрированы следующие побочные реакции: зуд; алопеция; мультиформная эритема; различные изменения кожи (например,.узелки, обесцвечивание, сухость кожи / слизистых оболочек, изменения волос / ногтей); головокружение; мышечные спазмы; миалгия; панкреатит; парестезия; периферическая невропатия; рвота; тошнота; анемия; эректильная дисфункция; интерстициальная болезнь легких; миопатия / рабдомиолиз; гепатит / желтуха; фатальная и нефатальная печеночная недостаточность;.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Дополнительно, синдром явной гиперчувствительности редко сообщается, который включает одну или несколько из следующих особенностей: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаноподобный синдром, полимиалгия ревматическая, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный ANA, ESR увеличивается, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, промывка, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, в том числе синдром Стивенса-Джонсона.

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,.потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, являются несерьезными и обратимыми после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешением симптомов (в среднем 3 недели).

Инеги (+ Эзетимиб)

Никакого специального лечения передозировки с Inegy (+ Ezetimibe) не может быть рекомендовано. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Ezetimibe

В клинических исследованиях введение эзетимиба от 50 мг / день до 15 здоровым субъектам на срок до 14 дней или от 40 мг / день до 18 пациентам с первичной гиперлипидемией на срок до 56 дней, как правило, хорошо переносилось.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки; большинство не были связаны с неблагоприятным опытом. Сообщаемые неблагоприятные события не были серьезными.

Симвастатин

Значительная летальность наблюдалась у мышей после однократного перорального приема 9 г / м². Никаких признаков летальности не наблюдалось у крыс или собак, получавших дозы 30 и 100 г / м² соответственно. Никаких специфических диагностических признаков у грызунов не наблюдалось. В этих дозах единственными признаками, наблюдаемыми у собак, были рвота и слизистый стул.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином; максимальная доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий.

Диализируемость симвастатина и его метаболитов у человека в настоящее время неизвестна.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и обратно в зависимости от уровня HDL-C. Как и ЛПНП, обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины средней плотности (ИДЛ) и остатки, также могут способствовать атеросклерозу. Независимого влияния повышения ЛПВП-Х или снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.

Результаты исследования биоэквивалентности на здоровых субъектах показали, что комбинированные таблетки Inegy (+ Ezetimibe) (эзетимиб и симвастатин) от 10 мг / 10 мг до 10 мг / 80 мг являются биоэквивалентными для совместного введения соответствующих доз эзетимиба (ZETIA®) и симвастатина (ZOCOR®) в виде отдельных таблеток.

Поглощение

Ezetimibe

После перорального приема эзетимиб абсорбируется и широко конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимибглюкуронидом).

Симвастатин

Было обнаружено, что доступность β-гидроксикислоты к системному кровообращению после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% от дозы, что согласуется с обширной печеночной экстракцией первого прохода.

Влияние пищи на оральное всасывание

Ezetimibe

Одновременный прием пищи (прием пищи с высоким содержанием жира или обезжиренного вещества) не влиял на степень абсорбции эзетимиба при введении в виде таблеток по 10 мг. Значение Cmax эзетимиба было увеличено на 38% при употреблении пищи с высоким содержанием жира.

Симвастатин

Относительно состояния натощак плазменные профили как активных, так и общих ингибиторов HMG-CoA-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводили непосредственно перед тем, как Американская кардиологическая ассоциация рекомендовала прием пищи с низким содержанием жира.

Распределение

Ezetimibe

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.

Симвастатин

И симвастатин, и его метаболит β-гидроксикислоты тесно связаны (приблизительно 95%) с белками плазмы человека. Когда радиоактивно меченный симвастатин вводили крысам, радиоактивность, полученная из симвастатина, пересекала гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и экскреция

Ezetimibe

Эзетимиб метаболизируется главным образом в тонкой кишке и печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех оцененных видов.

У людей эзетимиб быстро метаболизируется до эзетимиб-глюкуронида. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя приблизительно от 10 до 20% и от 80 до 90% от общего количества лекарственного средства в плазме, соответственно. И эзетимиб, и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибглюкуронида. Профили концентрации в плазме демонстрируют несколько пиков, что предполагает энтерогепатическую рециркуляцию.

После устного введения ¹⁴C-эзетимиб (20 мг) для человека, общий эзетимиб (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) составлял приблизительно 93% от общей радиоактивности в плазме. Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемых уровней радиоактивности.

Приблизительно 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в кале и моче, соответственно, в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Симвастатин

Симвастатин - это лактон, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Ингибирование HMG-CoA-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях метаболитов β-гидроксикислоты (активных ингибиторов) и, после базового гидролиза, активных плюс скрытых ингибиторов (общих ингибиторов) в плазме после введения симвастатина. Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются β-гидроксикислота симвастатина и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометиленовые производные.

После пероральной дозы ¹⁴Симвастатин с меткой С у человека, 13% дозы выводится с мочой и 60% с калом. Концентрации в плазме общей радиоактивности (симвастатин плюс ¹⁴C-метаболиты) достигли пика через 4 часа и быстро снизились до примерно 10% от пика через 12 часов после введения дозы.