Coleflux duo

Coleflux дуэт

Эзетимиб, Симвастатин

Терапия препаратами, изменяющими липиды, должна быть только одним компонентом множественного вмешательства факторов риска у лиц со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов вследствие гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия показана в качестве дополнения к диете, когда ответ на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были недостаточными.

Первичная гиперлипидемия

Coleflux duo® показан для снижения повышенного уровня общего холестерина (total-C), холестерина липопротеидов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеина В (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеидов низкой плотности (non-HDL-C), а также для повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (HDL-C) у пациентов с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперлипидемией или смешанной гиперлипидемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Coleflux duo показан для снижения повышенного уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

Ограничения Использования

Не было установлено никакого дополнительного влияния Coleflux duo на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность сверх того, что было продемонстрировано для симвастатина.

Coleflux duo не изучался при дислипидемиях Фредриксона I, III, IV и V типов.

Рекомендуемая дозировка

Обычный диапазон доз составляет от 10/10 мг/сут до 10/40 мг/сут. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг/сут или 10/20 мг/сут. Coleflux duo следует принимать в виде разовой суточной дозы вечером, с пищей или без нее. Пациентам, которым требуется большее снижение уровня ХС ЛПНП (более 55%), можно начинать прием препарата в дозе 10/40 мг/сут при отсутствии умеренной или тяжелой почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2). После начала или титрования Coleflux duo уровень липидов может быть проанализирован через 2 или более недель и при необходимости скорректирована дозировка.

Ограниченная дозировка Для 10/80 мг

В связи с повышенным риском развития миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, применение дозы Колефлюкс дуо 10/80 мг следует ограничить пациентами, которые принимали Колефлюкс дуо 10/80 мг хронически (например, в течение 12 месяцев или более) без признаков мышечной токсичности.

Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу Coleflux duo 10/80 мг, которые должны быть начаты на взаимодействующем препарате, который противопоказан или связан с ограничением дозы симвастатина, должны быть переведены на альтернативный статин или режим на основе статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между препаратами.

Из-за повышенного риска развития миопатии, включая рабдомиолиз, связанного с дозой Колефлюкс дуо 10/80 мг, пациенты, неспособные достичь своей цели по ХС ЛПНП, используя дозу Колефлюкс дуо 10/40 мг, не должны титроваться до дозы 10/80 мг, но должны быть помещены на альтернативное лечение, снижающее уровень ХС ЛПНП, которое обеспечивает большее снижение ХС ЛПНП.

Одновременное Применение С Другими Лекарственными Средствами

Пациенты, принимающие Верапамил, Дилтиазем или Дронедарон

• Доза Coleflux duo не должна превышать 10/10 мг / сут.

Пациенты, принимающие Амиодарон, Амлодипин или Ранолазин

• Доза Coleflux duo не должна превышать 10/20 мг/сут.

Пациенты, принимающие Секвестранты желчных кислот

• Дозирование Coleflux дуэт должно происходить либо больше, либо равно 2 часам до, либо больше, либо равно 4 часам после введения секвестранта желчных кислот.

Пациенты С Гомозиготной Семейной Гиперхолестеринемией

Рекомендуемая доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет Coleflux duo 10/40 мг/сут вечером. Coleflux duo следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, аферез ЛПНП) у этих пациентов или если такие методы лечения недоступны.

Воздействие Симвастатина примерно удваивается при одновременном применении ломитапида, поэтому дозу Coleflux duo следует снизить на 50% при назначении ломитапида. Дозировка Coleflux duo не должна превышать 10/20 мг/сут (или 10/40 мг/сут для пациентов, которые ранее принимали симвастатин 80 мг/сут хронически, например, в течение 12 месяцев или более, без признаков мышечной токсичности) при приеме ломитапида.

Пациенты С Почечной Недостаточностью/Хронической Болезнью Почек

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (расчетная СКФ больше или равна 60 мл/мин/1,73 м2) коррекция дозы не требуется. У пациентов с хронической болезнью почек и расчетной скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин/1,73 м2 доза Coleflux duo составляет 10/20 мг/сут вечером. У таких пациентов более высокие дозы следует применять с осторожностью и тщательным контролем.

Пожилые Пациенты

У гериатрических пациентов коррекция дозы не требуется.

Китайские пациенты, принимающие Липидомодифицирующие дозы (больше или равные 1 г/сут Ниацина) Ниацин-Содержащие Продукты

Из-за повышенного риска развития миопатии у китайских пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг совместно с липидомодифицирующими дозами (более или равными 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов, следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с Колефлюкс дуо в дозах, превышающих 10/20 мг/сут, совместно с липидомодифицирующими дозами (более или равными 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов.. Поскольку риск развития миопатии является дозозависимым, китайские пациенты не должны получать Coleflux дуэт 10/80 мг совместном назначении с липид-модифицирующих дозах ниацин-содержащие продукты. Причина повышенного риска развития миопатии неизвестна. Также неизвестно, распространяется ли риск развития миопатии при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов, наблюдаемый у китайских пациентов, на других азиатских пациентов.

Coleflux duo противопоказан при следующих состояниях:

• Одновременное применение сильных ингибиторов СУР3А4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов ВИЧ протеазы, боцепревира, телапревира, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона и кобицистат-содержащих препаратов).
• Одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого препарата.
• Активное заболевание печени или необъяснимое стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности, а холестерин или его производные необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Coleflux дуэт может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемии. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Coleflux duo во время беременности не проводилось, однако в редких сообщениях наблюдались врожденные аномалии после внутриутробного воздействия статинов. В исследованиях репродукции животных на крысах и кроликах симвастатин не выявил признаков тератогенности. Колефлюкс дуо следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда у таких пациентов крайне маловероятно зачатие. Если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, Колефлюкс дуо следует немедленно прекратить и проинформировать пациентку о потенциальной опасности для плода.
• Кормящие матери. Неизвестно, выделяется ли симвастатин с грудным молоком, однако небольшое количество другого препарата этого класса действительно попадает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально могут вызвать серьезные побочные реакции у грудных детей, женщины, нуждающиеся в лечении Coleflux duo, не должны кормить своих детей грудью.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Миопатия/Рабдомиолиз

Симвастатин иногда вызывает миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или слабости с креатинкиназой выше десятикратной верхней границы нормы (ULN). Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью или без нее, вторичной по отношению к миоглобинурии. Риск развития миопатии повышается из-за высокого уровня активности статинов в плазме. К предрасполагающим факторам миопатии относятся пожилой возраст ( ≥ 65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек.

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, зависит от дозы В базе данных клинических исследований, в которой 41 413 пациентов получали симвастатин, 24 747 (примерно 60%) из которых были включены в исследования с медианой наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии составила примерно 0,03% и 0,08% при 20 и 40 мг/сут соответственно. Частота миопатии при приеме 80 мг (0,61%) была непропорционально выше, чем при приеме более низких доз. В этих исследованиях пациенты тщательно контролировались, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены.

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (среднее наблюдение 6.7 лет), частота возникновения миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] > 10-кратной верхней границы нормы [УЛН]) у пациентов на 80 мг/сут составляла примерно 0.9% по сравнению с 0.02% для пациентов по 20 мг/сут. Частота развития рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК > 40-кратной УЛЬН) у пациентов, получавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0.4% по сравнению с 0% для пациентов на 20 мг/сут. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты находились под тщательным наблюдением, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг по сравнению с другими статинами с аналогичной или большей эффективностью снижения уровня ЛПНП и по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Поэтому дозу 10/80 мг электронной Coleflux дуо следует применять только у пациентов, которые принимали хронически Coleflux дуэт 10/80 мг (Е.г., в течение 12 месяцев и более) без признаков мышечной токсичности. Однако если пациент, который в настоящее время переносит дозу Coleflux ДУО в дозе 10/80 мг, должен быть инициирован на взаимодействующем препарате, который противопоказан или связан с ограничением дозы симвастатина, этот пациент должен быть переведен на альтернативный статин или режим на основе статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между лекарственными средствами. Пациенты должны быть предупреждены о повышенном риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и своевременно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. При появлении симптомов лечение следует немедленно прекратить

В Исследовании защиты сердца и почек (SHARP) 9270 пациентов с хронической болезнью почек были распределены на прием Coleflux duo 10/20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение медианного периода наблюдения в 4,9 года частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] > 10-кратного верхнего предела нормы [УЛЬН]) составила 0,2% для Колефлюкс-дуо и 0,1% для плацебо: частота рабдомиолиза (определяемая как миопатия с КК > 40-кратного УЛЬН) составила 0,09% для Колефлюкс-дуо и 0,02% для плацебо.

В постмаркетинговом опыте применения эзетимиба сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза. Большинство пациентов, у которых развился рабдомиолиз, принимали статины до начала приема эзетимиба. Однако сообщалось о рабдомиолизе при монотерапии эзетимибом и при добавлении эзетимиба к препаратам, которые, как известно, связаны с повышенным риском рабдомиолиза, таким как производные фибриновой кислоты. Колефлюкс дуо и фенофибрат при одновременном приеме следует немедленно прекратить, если диагностирована или подозревается миопатия.

Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИМНМ характеризуется: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, биопсией мышц, показывающей некротизирующую миопатию без значительного воспаления, улучшением с помощью иммуносупрессивных средств.

Все пациенты, начинающие терапию Coleflux дуэт или чья доза Coleflux дуэт увеличивается, должны быть предупреждены о риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и должны незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если мышечные признаки и симптомы сохраняются после прекращения приема Coleflux дуэт. Терапия Coleflux duo должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или подозревается. В большинстве случаев мышечные симптомы и повышение ХК исчезали, когда лечение симвастатином было быстро прекращено. Периодическое определение ХК может быть рассмотрено у пациентов, начинающих терапию Coleflux duo или чья доза увеличивается, но нет никакой гарантии, что такой мониторинг предотвратит миопатию.

У многих пациентов, у которых развился рабдомиолиз на фоне терапии симвастатином, в анамнезе имелись осложнения, в том числе почечная недостаточность, как правило, как следствие длительного сахарного диабета. Такие пациенты, принимающие Coleflux duo, заслуживают более пристального наблюдения.

Coleflux дуэт терапию следует прекратить в случае повышения уровня КФК и миопатия диагностирована или подозревается. Терапия Coleflux duo также должна быть временно приостановлена у любого пациента, испытывающего острое или серьезное состояние, предрасполагающее к развитию почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу, например, сепсис, гипотензия, крупная хирургия, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Лекарственные взаимодействия

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при высоком уровне активности статинов в плазме крови. Симвастатин метаболизируется изоформой 3А4 цитохрома Р450. Некоторые препараты, ингибирующие этот метаболический путь, могут повышать уровень симвастатина в плазме крови и увеличивать риск развития миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол и вориконазол, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также кетолид-антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, продукты, содержащие кобицистат, или грейпфрутовый сок.. Сочетание этих препаратов с Колефлюкс дуо противопоказано. Если кратковременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 неизбежно, терапия Coleflux duo должна быть приостановлена во время курса лечения.

Комбинированное применение Coleflux duo с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано.

Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибратов с Coleflux duo, так как эти препараты могут вызвать миопатию при приеме в одиночку и риск повышается при их совместном применении.

Сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении симвастатина с колхицином, и следует соблюдать осторожность при назначении Колефлюкс дуо с колхицином.

Преимущества комбинированного применения Coleflux duo со следующими препаратами должны быть тщательно взвешены в сравнении с потенциальными рисками комбинаций: другие гиполипидемические препараты (фенофибраты, ≥ 1 г/сут ниацина или, для пациентов с HoFH, ломитапид), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин [также см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ, Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией].

Случаи миопатии, включая рабдомиолиз, наблюдались при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ( ≥ 1 г/сут ниацина) ниацинсодержащих препаратов. В продолжающемся двойном слепом рандомизированном исследовании сердечно-сосудистых исходов независимый комитет по мониторингу безопасности выявил, что частота миопатии выше у китайцев по сравнению с некитайскими пациентами, принимающими симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащего продукта. Следует соблюдать осторожность при лечении китайских пациентов с Coleflux duo в дозах, превышающих 10/20 мг/сут, одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов..Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать Coleflux duo 10/80 мг одновременно с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих продуктов.. Неизвестно, относится ли риск развития миопатии при одновременном применении симвастатина с липидомодифицирующими дозами ниацинсодержащих препаратов, наблюдаемый у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам

Рекомендации по назначению взаимодействующих агентов обобщены в таблице 1.

Таблица 1: Лекарственные взаимодействия, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Печеночные ферменты

В трех плацебо-контролируемых 12-недельных исследованиях частота последовательных повышений ( ≥ 3 Х ULN) сывороточных трансаминаз составила 1.7% в целом для пациентов, получавших Coleflux duo, и, по-видимому, были дозированы с частотой 2.6% для пациентов, получавших Coleflux duo 10/80. В контролируемых длительных (48 недель) расширениях, включавших как недавно пролеченных, так и ранее пролеченных пациентов, частота последовательных повышений ( ≥ 3 Х ULN) сывороточных трансаминаз составила 1.8% в целом и 3.6% для пациентов, получавших Coleflux duo 10/80. Эти повышения уровня трансаминаз, как правило, были бессимптомными, не связанными с холестазом и возвращались к исходному уровню после прекращения терапии или продолжения лечения

В исследовании SHARP 9270 пациентов с хронической болезнью почек были распределены на прием Coleflux duo 10/20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620). В течение медианного периода наблюдения в 4,9 года частота последовательных повышений уровня трансаминаз ( > 3 х ULN) составила 0,7% для Coleflux duo и 0,6% для плацебо.

Рекомендуется проводить функциональные тесты печени до начала лечения препаратом Coleflux duo, а затем по клиническим показаниям. Были редкие постмаркетинговые сообщения о фатальной и несмертельной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, включая симвастатин. Если во время лечения Coleflux duo возникает серьезное повреждение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прервите терапию. Если альтернативная этиология не обнаружена, не возобновляйте Coleflux duo. Обратите внимание, что АЛТ может исходить из мышц, поэтому повышение АЛТ при ХК может указывать на миопатию.

Coleflux duo следует применять с осторожностью у пациентов, потребляющих значительное количество алкоголя и/или имеющих в прошлом заболевания печени. Активные заболевания печени или необъяснимое стойкое повышение уровня трансаминаз являются противопоказаниями к применению Coleflux duo.

Эндокринная функция

Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая симвастатин.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (ИНФОРМАЦИЯ О ПАЦИЕНТЕ).

Пациентам следует рекомендовать придерживаться своей Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP)- рекомендуемой диеты, регулярной программы физических упражнений и периодического тестирования липидной панели натощак.

Пациенты должны быть проинформированы о веществах, которые они не должны принимать одновременно с Coleflux duo. Пациентам также следует рекомендовать информировать других медицинских работников, назначающих новое лекарство или увеличивающих дозу существующего лекарства, о том, что они принимают Coleflux duo.

Мышечная Боль

Все пациенты, начинающие терапию Coleflux duo, должны быть предупреждены о риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, и должны незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой, или если эти мышечные признаки или симптомы сохраняются после прекращения приема Coleflux duo. Пациенты, принимающие дозу 10/80 мг , должны быть проинформированы о том, что риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при использовании дозы 10/80 мг. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, возникающий при использовании Coleflux duo, повышается при приеме определенных видов лекарств или употреблении грейпфрутового сока. Пациенты должны обсудить все лекарства, как отпускаемые по рецепту, так и отпускаемые без рецепта, со своим медицинским работником.

Печеночные ферменты

Рекомендуется проводить функциональные тесты печени до начала Колефлюкс-дуо, а затем по клиническим показаниям. Всем пациентам, получающим лечение Coleflux duo, следует незамедлительно сообщать о любых симптомах, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, дискомфорт в правой верхней части живота, темную мочу или желтуху.

Беременность

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективный метод контроля рождаемости для предотвращения беременности при использовании Coleflux duo. Обсудите будущие планы беременности со своими пациентками и обсудите, когда прекратить прием Coleflux duo, если они пытаются забеременеть. Пациенткам следует сообщить, что если они забеременеют, то должны прекратить прием Coleflux duo и обратиться к своему врачу.

Грудное вскармливание

Женщинам, которые кормят грудью, следует посоветовать не использовать Coleflux duo. Пациентам с нарушением липидного обмена и кормящим грудью следует посоветовать обсудить эти варианты со своим лечащим врачом.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Coleflux дуэт

Никаких исследований канцерогенности или фертильности животных при применении комбинации эзетимиба и симвастатина не проводилось. Комбинация эзетимиба с симвастатином не показала признаков мутагенности искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с эзетимибом и симвастатином с метаболической активацией или без нее. Не было выявлено признаков генотоксичности в дозах до 600 мг/кг при комбинации эзетимиба и симвастатина (1:1) в в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

Эзетимиб

104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба было проведено на крысах в дозах до 1500 мг/кг/сут (самцы) и 500 мг/кг/сут (самки) (~20-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). 104-недельное диетическое исследование канцерогенности эзетимиба также было проведено на мышах в дозах до 500 мг/кг/сут ( > 150 раз превышающее воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Статистически значимого увеличения частоты опухолей у крыс и мышей, получавших медикаментозное лечение, не наблюдалось.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось искусственный в тесте на микробную мутагенность (Эймс) с Salmonella typhimurium и Кишечная палочка с метаболической активацией или без нее. Никаких признаков кластогенности не наблюдалось искусственный в анализе хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека с метаболической активацией или без нее. Кроме того, не было никаких доказательств генотоксичности в в естественных условиях мышиный микроядерный тест.

В пероральных (гаважных) исследованиях фертильности эзетимиба, проведенных на крысах, не было никаких доказательств репродуктивной токсичности в дозах до 1000 мг/кг/сут у самцов или самок крыс (~7-кратное воздействие на человека в дозе 10 мг в сутки на основе AUC для общего эзетимиба).

Симвастатин

В 72-недельном исследовании канцерогенности мышам вводили суточные дозы симвастатина 25, 100 и 400 мг/кг массы тела, что приводило к тому, что средние уровни препарата в плазме крови примерно в 1, 4 и 8 раз превышали средний уровень препарата в плазме крови человека соответственно (как общая ингибирующая активность на основе AUC) после пероральной дозы 80 мг.. Карциномы печени были значительно увеличены у высокодозных женщин и среднедозных мужчин с максимальной частотой встречаемости 90% у мужчин. Частота аденом печени была значительно увеличена у женщин в средних и высоких дозах. Медикаментозное лечение также значительно увеличило частоту аденом легких у мужчин и женщин в средних и высоких дозах. Аденомы Хардериевой железы (железы глаза грызунов) были значительно выше у высокодозных мышей, чем у контрольных. При 25 мг/кг/сут не наблюдалось признаков туморогенного эффекта

В отдельном 92-недельном исследовании канцерогенности у мышей в дозах до 25 мг/кг/сут не наблюдалось никаких признаков опухолевого эффекта (средние уровни препарата в плазме крови были в 1 раз выше, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина по AUC).

В двухлетнем исследовании на крысах в дозе 25 мг/кг/сут было отмечено статистически значимое увеличение частоты фолликулярных аденом щитовидной железы у самок крыс, подвергшихся воздействию примерно в 11 раз более высоких уровней симвастатина, чем у людей, получавших 80 мг симвастатина (по данным AUC).

Второе двухлетнее исследование канцерогенности крыс в дозах 50 и 100 мг/кг/сут привело к появлению гепатоцеллюлярных аденом и карцином (у самок крыс в обеих дозах и у самцов в дозе 100 мг/кг/сут). Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы были увеличены у мужчин и женщин в обеих дозах, фолликулярно-клеточный рак щитовидной железы был увеличен у женщин в дозе 100 мг/кг/сут. Увеличение частоты новообразований щитовидной железы, по-видимому, согласуется с результатами других статинов. Эти уровни лечения представляли собой уровни препарата в плазме крови (AUC) примерно в 7 и 15 раз (мужчины) и в 22 и 25 раз (женщины) превышающие среднее воздействие препарата в плазме крови человека после приема суточной дозы 80 мг.

Никаких признаков мутагенности не наблюдалось в тесте на микробную мутагенность (Ames) с метаболической активацией печени крыс или мышей или без нее. Кроме того, никаких признаков повреждения генетического материала в анамнезе отмечено не было. искусственный анализ щелочного элюирования с использованием гепатоцитов крыс, исследование прямой мутации клеток млекопитающих V-79, искусственный исследование хромосомных аберраций в клетках CHO или an в естественных условиях анализ хромосомных аберраций в костном мозге мыши.

Наблюдалось снижение фертильности у самцов крыс, получавших симвастатин в течение 34 недель в дозе 25 мг/кг массы тела (в 4 раза превышающий максимальный уровень воздействия на человека, основанный на AUC, у пациентов, получавших 80 мг/сут), однако этот эффект не наблюдался во время последующего исследования фертильности, в котором симвастатин вводили в той же дозе самцам крыс в течение 11 недель (весь цикл сперматогенеза, включая созревание эпидидимуса). Никаких микроскопических изменений в семенниках крыс из обоих исследований не наблюдалось. При 180 мг/кг/сут (что в 22 раза выше, чем у человека, принимающего 80 мг/сут в пересчете на площадь поверхности, мг/м2) наблюдалась дегенерация семенных канальцев (некроз и потеря сперматогенного эпителия).. У собак наблюдалась лекарственная атрофия яичек, снижение сперматогенеза, дегенерация сперматоцитов и образование гигантских клеток в дозе 10 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше воздействия на человека, исходя из AUC, в дозе 80 мг/сут). Клиническое значение этих результатов неясно

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Категория Беременность Х.

Coleflux дуэт

Coleflux duo противопоказан женщинам, которые беременны или могут забеременеть. Гиполипидемические препараты не приносят пользы во время беременности, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности должно мало влиять на отдаленные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии.. Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Coleflux duo во время беременности нет, однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях у младенцев, подвергшихся воздействию статинов внутриутробно. Исследования репродукции симвастатина на животных у крыс и кроликов не выявили признаков тератогенности. Уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови повышается во время нормальной беременности, а холестерин или его производные необходимы для развития плода. Поскольку статины, такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, полученных из холестерина, Coleflux duo может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Если Coleflux duo используется во время беременности или если пациентка забеременела во время приема этого препарата, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода

Женщинам с детородным потенциалом, нуждающимся в лечении колефлюкса дуо по поводу липидного расстройства, следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию. Для женщин, пытающихся забеременеть, следует рассмотреть вопрос о прекращении приема Coleflux duo. При наступлении беременности Колефлюкс дуо следует немедленно прекратить.

Эзетимиб

В пероральных (гаважных) исследованиях эмбрионально-фетального развития эзетимиба, проведенных на крысах и кроликах в период органогенеза, не было выявлено эмбриолитических эффектов в тестируемых дозах (250, 500, 1000 мг/кг/сут). У крыс наблюдалось увеличение частоты общих скелетных находок плода (дополнительная пара грудных ребер, неоссифицированный центр шейного позвонка, укороченные ребра) при дозе 1000 мг/кг/сут (~в 10 раз больше, чем у человека при дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего эзетимиба). У кроликов, получавших эзетимиб, наблюдалась повышенная частота появления дополнительных грудных ребер при дозе 1000 мг/кг/сут (в 150 раз больше, чем у человека при дозе 10 мг в сутки на основе AUC0-24ч для общего количества эзетимиба). Эзетимиб пересекал плаценту, когда беременным крысам и кроликам давали несколько пероральных доз

Многодозные исследования эзетимиба совместно со статинами у крыс и кроликов во время органогенеза приводят к более высокому воздействию эзетимиба и статинов. Репродуктивные результаты наблюдаются при более низких дозах при одновременном назначении терапии по сравнению с монотерапией.

Симвастатин

Симвастатин не был тератогенным у крыс или кроликов в дозах (25, 10 мг/кг/сут соответственно), что приводило к 3-кратному воздействию на человека в расчете на площадь поверхности мг/м2. Однако в исследованиях с другим структурно родственным статином пороки развития скелета наблюдались у крыс и мышей.

Имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия статинов. В обзоре¹ из примерно 100 проспективно наблюдаемых беременностей у женщин, подвергшихся воздействию симвастатина или другого структурно связанного статина, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и внутриутробной смертности/мертворождений не превышала ожидаемой в общей популяции. Количество случаев достаточно только для того, чтобы исключить 3-4 - кратное увеличение врожденных аномалий по сравнению с фоновой заболеваемостью. В 89% проспективно наблюдавшихся беременностей медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено в какой-то момент в первом триместре, когда была выявлена беременность.

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли симвастатин с человеческим молоком. Поскольку небольшое количество другого препарата этого класса выделяется с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины, принимающие симвастатин, не должны кормить своих детей грудью. Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема препарата, принимая во внимание важность препарата для матери.

В исследованиях на крысах воздействие эзетимиба на кормящих щенков составляло до половины того, что наблюдалось в материнской плазме. Неизвестно, выделяются ли эзетимиб или симвастатин с грудным молоком человека. Поскольку небольшое количество другого препарата того же класса, что и симвастатин, выделяется с грудным молоком и из-за потенциальной возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, женщины, которые кормят грудью, не должны принимать Coleflux duo.

Педиатрическое применение

Эффекты эзетимиба при одновременном применении с симвастатином (n=126) по сравнению с монотерапией симвастатином (n=122) были оценены у мальчиков и девочек-подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (HeFH). В многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании, за которым последовала открытая фаза, приняли участие 142 мальчика и 106 девочек в постменархальном периоде в возрасте от 10 до 17 лет (средний возраст 14 лет.2 года, 43% женщин, 82% европеоидов, 4% азиатов, 2% чернокожих, 13% многорасовых) с HeFH были рандомизированы для получения либо эзетимиба совместно с симвастатином, либо монотерапии симвастатином. Включение в исследование требовало 1) исходного уровня ЛПНП-С в диапазоне от 160 до 400 мг/дл и 2) анамнеза заболевания и клинической картины, соответствующей ГеФГ. Среднее исходное значение уровня ХС ЛПНП составило 225 мг/дЛ (диапазон: 161-351 мг/дЛ) в группе эзетимиба, одновременно принимавшей симвастатин, по сравнению с 219 мг/дЛ (диапазон: 149-336 мг/дЛ) в группе монотерапии симвастатином. Пациенты получали одновременное применение эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) или монотерапию симвастатином (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 6 недель, одновременное применение эзетимиба и 40 мг симвастатина или монотерапию симвастатином в течение следующих 27 недель и совместное применение эзетимиба и симвастатина (10 мг, 20 мг или 40 мг) в течение 20 недель после этого.

Результаты исследования на 6-й неделе представлены в таблице 3. Результаты на 33-й неделе соответствовали результатам на 6-й.

Таблица 3: Средняя Процентная разница на 6-й неделе между Группой Совместного приема Эзетимиба с Симвастатином и Группой монотерапии Симвастатином у подростков с Гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

С начала исследования до конца 33-й недели прекращение лечения из-за нежелательной реакции произошло у 7 (6%) пациентов в группе эзетимиба, получавших одновременное применение с симвастатином, и у 2 (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатином.

В ходе исследования повышение уровня печеночных трансаминаз (два последовательных измерения АЛТ и/или АСТ ≥ 3 Х локтевой кости) наблюдалось у четырех (3%) пациентов в группе эзетимиба, получавших одновременное применение с симвастатином, и у двух (2%) пациентов в группе монотерапии симвастатином. Повышение уровня КФК ( ≥ 10 Х локтевой кости) наблюдалось у двух (2%) пациентов в группе эзетимиба, одновременно получавших симвастатин, и у нуля пациентов в группе монотерапии симвастатином.

В этом ограниченном контролируемом исследовании не было обнаружено существенного влияния на рост или половое созревание у мальчиков или девочек-подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек.

Одновременное применение эзетимиба с симвастатином в дозах более 40 мг/сут у подростков не изучалось. Кроме того, Coleflux duo не изучался у пациентов моложе 10 лет или у девочек пременархального возраста.

Эзетимиб

Исходя из общего количества эзетимиба (эзетимиб-эзетимиб-глюкуронид), фармакокинетических различий между подростками и взрослыми нет. Фармакокинетические данные в педиатрической популяции в возрасте до 10 лет отсутствуют.

Симвастатин

Фармакокинетика симвастатина в педиатрической популяции не изучалась.

Гериатрические Использования

Из 10,189 пациентов, которые получали Coleflux дуэт в клинических исследованиях, 3242 (32%) были 65 лет и старше (это включало 844 (8%), которые были 75 лет и старше). Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими испытуемыми и более молодыми испытуемыми не наблюдалось, и другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но большая чувствительность некоторых пожилых людей не может быть исключена. Поскольку пожилой возраст ( ≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, Колефлюкс дуо следует назначать с осторожностью пожилым людям.

Поскольку пожилой возраст ( ≥ 65 лет) является предрасполагающим фактором развития миопатии, включая рабдомиолиз, Колефлюкс дуо следует назначать с осторожностью пожилым людям. В клиническом исследовании пациентов, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, пациенты в возрасте ≥ 65 лет имели повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами в возрасте < 65 лет.

Нарушение функции почек

В ОСТРОМ исследовании 9270 пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (6247 недиализных пациентов с медианой сывороточного креатинина 2.5 мг/дл и медиана расчетной скорости клубочковой фильтрации 25.6 мЛ/мин/1.73 м2 и 3023 диализных пациента), частота серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, приводящих к прекращению исследуемого лечения, или нежелательных явлений, представляющих особый интерес (неблагоприятные явления со стороны опорно-двигательного аппарата, нарушения ферментов печени, инцидентный рак), была сходной между пациентами, когда-либо получавшими Coleflux duo 10/20 мг (n=4650) или плацебо (n=4620) в течение медианы наблюдения 4 года..9 лет. Однако, поскольку нарушение функции почек является фактором риска развития статин-ассоциированной миопатии, дозы Coleflux duo, превышающие 10/20 мг, следует применять с осторожностью и тщательным контролем у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью..

Печеночная недостаточность

Колефлюкс дуо противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или необъяснимым стойким повышением уровня печеночных трансаминаз.

Следующие серьезные побочные реакции более подробно обсуждаются в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• Нарушения ферментативной функции печени

Опыт Клинических Испытаний

Coleflux дуэт

Поскольку клинические исследования проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических исследованиях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований Coleflux duo (эзетимиб и симвастатин) 1420 пациентов (возрастной диапазон 20-83 года, 52% женщин, 87% европеоидов, 3% чернокожих, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов на Coleflux duo и 2,2% пациентов на плацебо прекратили лечение из-за побочных реакций.

Наиболее распространенными побочными реакциями в группе, получавшей Coleflux duo, которые приводили к прекращению лечения и возникали со скоростью большей, чем плацебо, были:

• Повышенный АЛТ (0,9%)
• Миалгия (0,6%)
• Увеличение АСТ (0,4%)
• Боль в спине (0,4%)

Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями (частота ≥2% и выше, чем у плацебо) в контролируемых клинических исследованиях были: головная боль (5,8%), повышение АЛТ (3,7%), миалгия (3,6%), инфекция верхних дыхательных путей (3,6%) и диарея (2,8%).

Coleflux duo был оценен на безопасность более чем у 10 189 пациентов в ходе клинических испытаний.

В таблице 2 обобщена частота клинических побочных реакций, зарегистрированных у ≥2% пациентов, получавших Coleflux duo (n=1420), и с частотой, превышающей плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 2*: Клинические побочные реакции, возникающие у ≥2% Пациентов, получавших Coleflux дуэт, встречающиеся и чаще, чем плацебо, Независимо от причинно-следственной связи

Исследование защиты сердца и почек

В SHARP 9270 пациентов были назначены Coleflux duo 10/20 мг ежедневно (n=4650) или плацебо (n=4620) в течение медианного периода наблюдения 4 года..9 лет. Доля пациентов, которые навсегда прекратили лечение в результате неблагоприятного события или аномального результата безопасности крови, составила 10.4% против. 9.8% среди пациентов, получавших Coleflux duo и плацебо, соответственно. Сравнение выделенных Coleflux duo vs. плацебо, частота развития миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль при сывороточном СК >10-кратном УЛЬН) составила 0.2% против. 0.1% , а частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК >40-кратной УЛЬН) составила 0.09% против. 0.02% соответственно. Последовательное повышение уровня трансаминаз (>3 Х ULN) произошло в 0.7% против. 0.6% соответственно. Пациентов спрашивали о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости при каждом посещении исследования: 21.5% против. 20.9% пациентов, которых когда-либо сообщалось симптомы со стороны мышц в Coleflux дуэте и группе плацебо, соответственно. Рак был диагностирован во время испытания в 9.4% против. 9.5% пациентов назначали Колефлюкс дуо и плацебо соответственно

Эзетимиб

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении эзетимиба в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинно-следственной связи:

Нарушения опорно-двигательного аппарата: артралгия,

Инфекции и инвазии: гайморит,

Организм в целом – общие расстройства: усталость.

Симвастатин

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (среднее наблюдение 6.7 лет), частота возникновения миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [КК] >10-кратной верхней границы нормы [УЛН]) у пациентов на 80 мг/сут составляла примерно 0.9% по сравнению с 0.02% для пациентов по 20 мг/сут. Частота развития рабдомиолиза (определяемого как миопатия с ХК >40-кратной УЛЬН) у пациентов, получавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0.4% по сравнению с 0% для пациентов на 20 мг/сут. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в течение первого года, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты находились под тщательным наблюдением, и некоторые взаимодействующие лекарственные средства были исключены

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении симвастатина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, независимо от оценки причинно-следственной связи:

Сердечные расстройства: мерцательная аритмия,

Нарушения слуха и лабиринта: головокружение,

Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит,

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: экзема, сыпь,

Эндокринные расстройства: сахарный диабет,

Инфекции и инвазии: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей,

Организм в целом – общие расстройства: астения, отек/отек,

Психические расстройства: бессонница.

Лабораторные исследования

Отмечено выраженное стойкое повышение уровня печеночных сывороточных трансаминаз. Сообщалось о повышенном уровне щелочной фосфатазы и γ-глутамилтранспептидазы. Около 5% пациентов, принимавших симвастатин, имели повышение уровня ХК в 3 и более раз по сравнению с нормальным значением в одном или нескольких случаях. Это было связано с некардиальной фракцией ХК.

Опыт Постмаркетингового Применения

Поскольку нижеприведенные реакции сообщаются добровольно из популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В постмаркетинговом опыте применения Coleflux duo, эзетимиба или симвастатина сообщалось о следующих побочных реакциях: зуд, алопеция, мультиформная эритема, различные изменения кожи (e.г. головокружение , мышечные судороги, миалгия, артралгия, панкреатит, парестезии, периферическая невропатия, рвота, тошнота, анемия, эректильная дисфункция, интерстициальное заболевание легких, миопатия/рабдомиолиз, гепатит/желтуха, фатальная и несмертельная печеночная недостаточность, депрессия, желчнокаменная болезнь, холецистит , тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, повышение уровня креатина в крови. фосфокиназа

Были редкие сообщения об иммунно-опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Кроме того, редко сообщалось о явном синдроме гиперчувствительности, который включал один или несколько из следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, красная волчанка-подобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительная АНА, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, фоточувствительность, лихорадка, озноб, покраснение, недомогание.одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона.

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Эти сообщения, как правило, несерьезны и обратимы после прекращения приема статинов, с переменным временем появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и разрешения симптомов (медиана 3 недели).

Coleflux дуэт

Никакое специфическое лечение передозировки Coleflux duo не может быть рекомендовано. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие меры.

Эзетимиб

В клинических исследованиях введение эзетимиба в дозе 50 мг/сут 15 здоровым пациентам в течение 14 дней или 40 мг/сут 18 пациентам с первичной гиперлипидемией в течение 56 дней, как правило, хорошо переносилось.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не были связаны с неблагоприятными переживаниями. Сообщенные неблагоприятные переживания не были серьезными.

Симвастатин

Значительная летальность наблюдалась у мышей после однократного приема внутрь дозы 9 г/м2. Никаких признаков летальности не наблюдалось у крыс или собак, получавших дозы 30 и 100 г/м2 соответственно. Никаких специфических диагностических признаков у грызунов не наблюдалось. В этих дозах единственными признаками, наблюдаемыми у собак, были рвота и слизистый стул.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки симвастатином, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоравливали без осложнений.

Диализуемость симвастатина и его метаболитов у человека в настоящее время неизвестна.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего-С, ЛПНП-С и Апо В, основного белка, входящего в состав ЛПНП, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня ЛПВП-С связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность напрямую зависят от уровня общего ХС и ХС ЛПНП и обратно-от уровня ХС ЛПВП. Как и ЛПНП, обогащенные холестерином липопротеины, богатые триглицеридами, включая ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Независимое влияние повышения уровня ЛПВП или снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено

Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали, что комбинированные таблетки Coleflux duo (эзетимиб и симвастатин) от 10 мг/10 мг до 10 мг/80 мг биоэквивалентны к одновременному применению соответствующих доз эзетимиба (ZETIA®) и симвастатина (ZOCOR®) в виде индивидуальных таблеток.

Поглощение

Эзетимиб

После перорального приема эзетимиб всасывается и интенсивно конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб-глюкуронид).

Симвастатин

Было обнаружено, что доступность β-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% от дозы, что согласуется с обширной экстракцией печени при первом проходе.

Влияние Пищи На Всасывание Пероральных

Эзетимиб

Сопутствующий прием пищи (обезжиренные или нежирные блюда) не оказывал влияния на степень всасывания эзетимиба при приеме в виде таблеток по 10 мг. Значение Cmax эзетимиба было увеличено на 38% при потреблении высокожирной пищи.

Симвастатин

По сравнению с состоянием натощак плазменные профили как активных, так и суммарных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводили непосредственно перед тем, как Американская ассоциация сердца рекомендовала обезжиренную пищу.

Распределение

Эзетимиб

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид высоко связываются ( > 90%) с белками плазмы крови человека.

Симвастатин

Как симвастатин, так и его β-гидроксикислый метаболит высоко связываются (примерно на 95%) с белками плазмы крови человека. Когда крысам вводили симвастатин, получаемый из симвастатина, радиоактивность пересекала гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм И Экскреция

Эзетимиб

Эзетимиб в основном метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации глюкуронидов с последующей желчной и почечной экскрецией. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.

У человека эзетимиб быстро метаболизируется в эзетимиб-глюкуронид. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются основными лекарственными соединениями, обнаруженными в плазме, составляя примерно 10-20% и 80-90% от общего количества препарата в плазме соответственно. Как эзетимиб, так и эзетимиб-глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полувыведения примерно 22 часа как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили концентрации и времени в плазме демонстрируют множественные пики, предполагающие энтерогепатическую рециркуляцию.

После перорального введения ¹⁴С-эзетимиб (20 мг) у людей общий эзетимиб (эзетимиб эзетимиб-глюкуронид) составлял примерно 93% от общей радиоактивности плазмы. Через 48 часов в плазме не было обнаружено никаких обнаруживаемых уровней радиоактивности.

Примерно 78% и 11% введенной радиоактивности были восстановлены в кале и моче соответственно в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным компонентом в кале и составлял 69% введенной дозы, в то время как эзетимиб-глюкуронид был основным компонентом в моче и составлял 9% введенной дозы.

Симвастатин

Симвастатин-это лактон, который легко гидролизуется in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях метаболитов β-гидроксикислоты (активных ингибиторов) и, после гидролиза основания, активных плюс латентных ингибиторов (полных ингибиторов) в плазме после введения симвастатина. Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота симвастатина и его производные 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен.

После пероральной дозы ¹⁴С-меченый симвастатин у человека 13% дозы выводился с мочой и 60% - с калом. Концентрация общей радиоактивности в плазме крови (симвастатин плюс ¹⁴С-метаболиты) достигали пика через 4 часа и быстро снижались примерно до 10% от пика через 12 часов после приема.