Simibe

Терапия с изменяющими липиды агентами должна быть только частью вмешательства с несколькими факторами риска у людей со значительно повышенным риском атеросклеротических сосудистых заболеваний из-за гиперхолестеринемии. Лекарственная терапия показана в качестве пищевой добавки, если реакция на диету, ограниченную насыщенными жирами и холестерином, и другие нефармакологические меры были неадекватными.

Первичная гиперлипидемия

Simibe & reg; показан для снижения общего холестерина (общее C), холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C), аполипопротеинов B (Apo B), триглицеридов (TG) и холестерина липопротеинов не высокой плотности (не HD .

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (HoFH)

Симиб показан для снижения общего количества C и LDL-C у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например,. Аферезис ЛПНП) или когда такие методы лечения недоступны.

Ограничения на использование

Не было обнаружено, что постепенное использование Simibe для сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности выше уровня, продемонстрированного для симвастатина.

Симибе не изучался при Фредриксон-дислипидемии типов I, III, IV и V .

Рекомендуемая дозировка

Обычный диапазон доз составляет от 10/10 мг / день до 10/40 мг / день. Рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10/10 мг / день или 10/20 мг / день. Симибе следует принимать в виде однократной суточной дозы вечером с едой или без. Пациенты, которым необходимо значительное снижение уровня ХС-ЛПНП (более 55%), могут начинать с 10/40 мг / день без почечной недостаточности средней и тяжелой степени (оценочная скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл / мин / 1,73 м²). После начала или титрования Simib уровни липидов можно проанализировать через 2 или более недель, и при необходимости можно скорректировать дозировку.

ограниченная дозировка для 10/80 мг

Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, особенно в течение первого года лечения, использование дозы 10/80 мг Simibe должно быть ограничено пациентами, которые хронически составляли 10/80 мг Simibe (например,. в течение 12 месяцев или дольше) без каких-либо признаков мышечной токсичности.

Пациенты, которые в настоящее время переносят дозу 10/80 мг Simibe и должны начинать с взаимодействующего лекарственного средства, которое противопоказано или связано с ограничением дозы симвастатина, должны иметь альтернативный режим на основе статинов или статинов с меньшим потенциалом взаимодействия между лекарственным средством и лекарственным средством. быть измененным.

Из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз, который связан с дозой Симибе 10/80 мг, пациенты, которые не могут достичь своей цели LDL-C, используя дозу Симибе 10/40 мг, не должны титроваться до 10 / 80 мг доза, но должна основываться на альтернативном LDL .

Совместное управление с другими лекарствами

Пациенты, принимающие верапамил, дилтиазем или дронедарон

• доза Simibe не должна превышать 10/10 мг / день.

Пациенты, принимающие амиодарон, амлодипин или ранолазин

• доза Simibe не должна превышать 10/20 мг / день.

Пациенты, принимающие секвестранты желчных кислот

• Симибе следует дозировать за 2 часа до или более чем через 4 часа после введения секвестранта желчной кислоты.

Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией

Рекомендуемая доза для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 10/40 мг / день вечером. Симибе следует использовать в качестве дополнения к другим гиполипидемическим процедурам (например,. Аферез ЛПНП) у этих пациентов или когда такие методы лечения недоступны.

Воздействие симвастатина приблизительно удваивается при одновременном использовании ломитапида; поэтому доза симибе должна быть уменьшена на 50% при введении ломитапида. Дозировка симиба должна составлять 10/20 мг / день (или 10/40 мг / день у пациентов, которые ранее принимали симвастатин 80 мг / день хронически, например,. в течение 12 месяцев или дольше, без каких-либо признаков мышечной токсичности) во время не превышать ломитапид.

Пациенты с почечной недостаточностью / хроническим заболеванием почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью (приблизительная СКФ превышает или равна 60 мл / мин / 1,73 м²). У пациентов с хроническим заболеванием почек и предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации менее 60 мл / мин / 1,73 м² доза сравнения вечером составляет 10/20 мг / день. У таких пациентов более высокие дозы следует использовать с осторожностью и тщательным мониторингом.

Гериатрические пациенты

Коррекция дозы не требуется у гериатрических пациентов.

Китайские пациенты принимают липидно-модифицирующие дозы (больше или равные 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин

Из-за повышенного риска миопатии у китайских пациентов, симвастатин 40 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами (больше или равно 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин, осторожность рекомендуется, когда китайские пациенты с дозами симиба более 10/20 мг / день одновременно получают липидно-модифицирующие дозы (больше или равно 1 г / день ниацина) продуктов, содержащих ниацин.. Поскольку риск миопатии зависит от дозы, китайские пациенты не должны получать симибе 10/80 мг вместе с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин. Причина повышенного миопатического риска неизвестна. Также неизвестно, относится ли риск миопатии при одновременном назначении симвастатина с липидно-модифицирующими дозами продуктов, содержащих ниацин, которые наблюдались у китайских пациентов, к другим азиатским пациентам.

Симибе противопоказан при следующих условиях:

• Одновременное введение сильных ингибиторов CYP3A4 (например,., Итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и кобицистатсодержащие продукты).
• Одновременное использование гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
• Повышенная чувствительность к любому компоненту этого препарата.
• Активное заболевание печени или необъяснимое постоянное повышение уровня трансаминаз в печени.
• Женщины, которые беременны или могут забеременеть. Холестерин сыворотки и триглицериды увеличиваются во время нормальной беременности, а холестерин или производные холестерина необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы HMG-CoA-редуктазы (статины), такие как симвастатин, снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ из холестерина, симиб может вызывать повреждение плода при введении беременной женщине. Атеросклероз является хроническим процессом, и прекращение приема препаратов, снижающих уровень липидов, во время беременности должно мало влиять на исход длительной терапии первичной гиперхолестеринемией. Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования сравнения во время беременности; однако в редких случаях врожденные аномалии наблюдались после внутриутробного воздействия статинов. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах симвастатин не показал признаков тератогенности. Симибе следует давать женщинам с детородным потенциалом, только если маловероятно, что такие пациенты забеременеют. Если пациент забеременеет во время приема этого лекарства, Симибе следует немедленно прекратить, и пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
• Кормящие матери. Неизвестно, из организма ли симвастатин в грудном молоке; однако небольшое количество другого препарата в этом классе из организма в грудном молоке. Поскольку статины могут иметь серьезные побочные эффекты у грудных детей, женщины, которые нуждаются в лечении Симибе, не должны кормить грудью своих детей.

WARNHINWEISE

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Myopathie / Rhabdomyolyse

Simvastatin verursacht gelegentlich eine Myopathie, die sich als Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche manifestiert, wobei die kreatinkinase das Zehnfache der Obergrenze des normalwerts (ULN) überschreitet. Die Myopathie hat manchmal die form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen als Folge einer myoglobinurie, und seltene Todesfälle sind aufgetreten. Das Risiko einer Myopathie ist durch eine hohe statinaktivität im plasma erhöht. Prädisponierende Faktoren für Myopathie sind fortgeschrittenes Alter (≥ 65 Jahre), weibliches Geschlecht, unkontrollierte Hypothyreose und Nierenfunktionsstörung.

das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist dosisabhängig. In einer klinischen studiendatenbank, in der 41.413 Patienten mit simvastatin behandelt wurden, von denen 24.747 (ungefähr 60%) in Studien mit einer mittleren Nachbeobachtung von mindestens 4 Jahren eingeschrieben waren, Betrug die Inzidenz von Myopathie ungefähr 0, 03% bzw. Die Inzidenz von Myopathie mit 80 mg (0, 61%) war überproportional höher als bei den niedrigeren Dosen. In diesen Studien wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

In einer klinischen Studie, in der 12,064 Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte mit simvastatin behandelt wurden (mittlere Nachuntersuchung 6.7 Jahre), die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) bei Patienten mit 80 mg/Tag war etwa 0.9% gegenüber 0.02% für Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) bei Patienten mit 80 mg / Tag war ungefähr 0.4% im Vergleich zu 0% bei Patienten mit 20 mg / Tag. Die Inzidenz von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, war im ersten Jahr am höchsten und nahm dann in den folgenden behandlungsjahren merklich ab. In dieser Studie wurden die Patienten sorgfältig überwacht und einige interagierende Arzneimittel wurden ausgeschlossen.

das Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, ist bei Patienten unter simvastatin 80 mg höher als bei anderen statintherapien mit ähnlicher oder höherer LDL-C-senkender Wirksamkeit und im Vergleich zu niedrigeren simvastatin-Dosen. Daher sollte die 10/80-mg-Dosierung e von Simibe nur bei Patienten angewendet werden, die Simibe 10/80 mg chronisch eingenommen haben (e.g., für 12 Monate oder mehr) ohne Anzeichen von muskeltoxizität. Wenn jedoch ein patient, der derzeit die 10/80-mg-Dosis von Simib verträgt, mit einem interagierenden Medikament begonnen werden muss, das kontraindiziert ist oder mit einer dosiskappe für simvastatin verbunden ist, sollte dieser patient auf ein Alternatives statin-oder statinbasiertes Regime mit weniger Potenzial für die Wechselwirkung zwischen Medikament und Medikament umgestellt werden. Patienten sollten auf das erhöhte Risiko einer Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, hingewiesen werden und unerklärliche Muskelschmerzen, Zärtlichkeit oder Schwäche unverzüglich melden. Wenn Symptome auftreten, sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden.

In der Studie zum Herz - und Nierenschutz (SHARP) erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Simibe 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren ist die Inzidenz von Myopathie (definiert als ungeklärte Muskelschwäche oder Schmerzen mit einer serumkreatinkinase [CK] > 10-fache Obergrenze der normalen [ULN]) Betrug 0,2% für Simibe und 0,1% für placebo: die Inzidenz von Rhabdomyolyse (definiert als Myopathie mit einem CK > 40 mal ULN) war 0,09% für Simibe und 0,02% für placebo.

In postmarketing-Erfahrungen mit Ezetimib wurden Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse berichtet. Die meisten Patienten, die eine Rhabdomyolyse entwickelten, nahmen vor Beginn von Ezetimib ein statin ein. Es wurde jedoch über Rhabdomyolyse unter Ezetimib-Monotherapie und unter Zugabe von Ezetimib zu Wirkstoffen berichtet, von denen bekannt ist, dass Sie mit einem erhöhten Risiko für Rhabdomyolyse wie fibrinsäurederivaten verbunden sind. Simib und ein Fenofibrat sollten bei gleichzeitiger Einnahme sofort abgesetzt werden, wenn eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird.

Es gab seltene Berichte über immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM), eine autoimmunmyopathie, die mit statin assoziiert ist. IMNM ist gekennzeichnet durch: proximale Muskelschwäche und erhöhte serumkreatinkinase, die trotz absetzen der statinbehandlung bestehen bleiben; muskelbiopsie mit nekrotisierender Myopathie ohne signifikante Entzündung; Verbesserung mit Immunsuppressiva.

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simibe beginnen oder deren Dosis von Simibe erhöht wird, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn muskelzeichen und-Symptome nach absetzen von Simibe anhalten. Simibe Therapie sollte sofort abgebrochen werden, wenn myopathyis diagnostiziert oder vermutet. in den meisten Fällen wurden muskelsymptome und ck-Erhöhungen behoben, wenn die simvastatin-Behandlung umgehend abgebrochen wurde. Periodische CK-Bestimmungen können bei Patienten in Betracht gezogen werden, die eine Therapie mit Simibe beginnen oder deren Dosis erhöht wird, es besteht jedoch keine Gewissheit, dass eine solche überwachung eine Myopathie verhindert.

Viele der Patienten, die bei der Therapie mit simvastatin eine Rhabdomyolyse entwickelt haben, hatten komplizierte Krankengeschichten, einschließlich Niereninsuffizienz in der Regel als Folge eines langjährigen diabetes mellitus. Solche Patienten, die Simibe einnehmen, müssen genauer überwacht werden.

Die simibe-Therapie sollte abgebrochen werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Spiegel auftreten oder eine Myopathie diagnostiziert oder vermutet wird. Die simibe-Therapie sollte auch bei Patienten mit einer akuten oder schweren Erkrankung, die für die Entwicklung eines Nierenversagens nach einer Rhabdomyolyse prädisponiert, vorübergehend zurückgehalten werden, Z. B. sepsis; Hypotonie; größere Operation; trauma; schwere Stoffwechsel -, endokrine oder Elektrolytstörungen; oder unkontrollierte Epilepsie.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln

Das Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse wird durch hohe statinaktivität im plasma erhöht. Simvastatin wird durch das Cytochrom P450 isoform 3A4 metabolisiert. Bestimmte Medikamente, die diesen Stoffwechselweg hemmen, können die Plasmaspiegel von simvastatin erhöhen und das Risiko einer Myopathie erhöhen. Dazu gehören Itraconazol, Ketoconazol, posaconazol und Voriconazol, die Makrolid-Antibiotika erythromycin und clarithromycin sowie das ketolid-Antibiotikum telithromycin, HIV-proteaseinhibitoren, boceprevir, telaprevir, das Antidepressivum Nefazodon, cobicistat-haltige Produkte oder Grapefruitsaft. Die Kombination dieser Medikamente mit Simibe ist kontraindiziert. Wenn eine kurzzeitbehandlung mit starken CYP3A4-Hemmern unvermeidlich ist, muss die Therapie mit Simibe im Verlauf der Behandlung ausgesetzt werden.

Die kombinierte Anwendung von Simib mit gemfibrozil, Cyclosporin oder danazol ist kontraindiziert.

Bei der Verschreibung von fenofibraten mit Simibe ist Vorsicht geboten, da diese Mittel bei alleiniger Verabreichung zu Myopathie führen können und das Risiko bei gleichzeitiger Verabreichung erhöht ist.

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden bei gleichzeitiger Anwendung von simvastatin mit Colchicin berichtet, und bei der Verschreibung von Simib mit Colchicin ist Vorsicht geboten.

Die Vorteile der kombinierten Anwendung von Simib mit den folgenden Arzneimitteln sollten sorgfältig gegen die potenziellen Risiken von Kombinationen abgewogen werden: andere lipidsenkende Arzneimittel (fenofibrate, ≥ 1 g/Tag niacin oder für Patienten mit HoFH, lomitapid), Amiodaron, Dronedaron, verapamil, diltiazem, Amlodipin oder ranolazin [siehe auch DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Patienten mit Homozygoter Familiärer Hypercholesterinämie].

Fälle von Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, wurden beobachtet, wenn simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen ( ≥ 1 g/Tag niacin) von niacin-haltigen Produkten koadministriert wurde. In einer Laufenden, doppelblinden, randomisierten Studie mit kardiovaskulären Ergebnissen stellte ein unabhängiges sicherheitsüberwachungskomitee fest, dass die Inzidenz von Myopathie bei chinesischen Patienten höher ist als bei nicht-chinesischen Patienten, die simvastatin 40 mg oder Ezetimib/simvastatin 10/40 mg gleichzeitig mit lipidmodifizierenden Dosen eines niacinhaltigen Produkts einnehmen. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung chinesischer Patienten mit Simib in Dosen von mehr als 10/20 mg / Tag, die zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten verabreicht werden. Da das Risiko einer Myopathie dosisabhängig ist, sollten chinesische Patienten Simibe 10/80 mg nicht zusammen mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten erhalten. Es ist nicht bekannt, ob das Risiko einer Myopathie mit gleichzeitiger Verabreichung von simvastatin mit lipidmodifizierenden Dosen von niacin-haltigen Produkten, die bei chinesischen Patienten beobachtet wurden, für andere asiatische Patienten gilt.

Verschreibungsempfehlungen für wechselwirkstoffe sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Arzneimittelwechselwirkungen im Zusammenhang Mit Erhöhtem Risiko für Myopathie / Rhabdomyolyse

Leberenzyme

In drei placebokontrollierten 12-wöchigen Studien Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.Insgesamt 7% bei Patienten, die mit Simibe behandelt wurden und mit einer Inzidenz von 2 dosiserelatiert zu sein Schienen.6% für Patienten, die mit Simibe 10/80 behandelt wurden. Bei kontrollierten langzeitverlängerungen (48 Wochen), an denen sowohl neu behandelte als auch zuvor behandelte Patienten Teilnahmen, Betrug die Inzidenz aufeinanderfolgender Erhöhungen ( ≥ 3 X ULN) in serumtransaminasen 1.8% insgesamt und 3.6% für Patienten, die mit Simibe 10/80 behandelt wurden. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht mit Cholestase assoziiert und kehrten nach absetzen der Therapie oder fortgesetzter Behandlung zum Ausgangswert zurück.

Darüber hinaus erhielten 9270 Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Simibe 10/20 mg täglich (n=4650) oder placebo (n=4620). Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 4, 9 Jahren stieg die Inzidenz aufeinanderfolgender transaminasenerhöhungen (> 3 x ULN) Betrug 0,7% für Simib und 0,6% für placebo.

Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung mit Simibe und danach, wenn klinisch indiziert, leberfunktionstests durchzuführen. Es gab seltene postmarketing-Berichte über tödliches und nicht tödliches Leberversagen bei Patienten, die Statine, einschließlich simvastatin, Einnahmen. Wenn während der Behandlung mit Simibe eine schwere leberverletzung mit klinischen Symptomen und/oder Hyperbilirubinämie oder Gelbsucht Auftritt, unterbrechen Sie die Therapie unverzüglich. Wenn keine Alternative ätiologie gefunden wird, starten Sie Simibe nicht neu. Beachten Sie, dass ALT vom Muskel ausgehen kann, daher kann ein Anstieg von ALT mit CK auf eine Myopathie hinweisen.

Simibe sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die erhebliche Mengen Alkohol konsumieren und/oder eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte haben. Aktive Lebererkrankungen oder unerklärliche anhaltende transaminase-Erhöhungen sind Kontraindikationen für die Anwendung von Simib.

Endokrine Funktion

Mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, einschließlich simvastatin, wurde über einen Anstieg Des HbA1c-und Fasten-serumglukosespiegels berichtet.

Patientenberatung Informationen

Raten Sie dem Patienten, die FDA-zugelassene patientenbeschriftung zu Lesen (PATIENTENINFORMATION ).

Den Patienten sollte geraten werden, sich an Ihr National Cholesterin Education Program (NCEP) zu halten - empfohlene Diät, ein regelmäßiges Trainingsprogramm und regelmäßige Tests eines fastenlipidpanels.

Patienten sollten über Substanzen informiert werden, die Sie nicht gleichzeitig mit Simibe einnehmen sollten. Den Patienten sollte auch geraten werden, andere Angehörige der Gesundheitsberufe zu informieren, die ein neues Medikament verschreiben oder die Dosis eines vorhandenen Medikaments erhöhen, das Sie einnehmen Simibe.

Muskelschmerzen

Alle Patienten, die eine Therapie mit Simibe beginnen, sollten auf das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, hingewiesen und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, - Empfindlichkeit oder-Schwäche unverzüglich zu melden, insbesondere wenn Sie von Unwohlsein oder Fieber begleitet werden oder wenn diese muskelzeichen oder-Symptome nach absetzen von Simibe anhalten. Patienten, die die 10/80-mg-Dosis einnehmen, sollten darüber informiert werden, dass das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse , mit der us E der 10/80-mg-Dosis erhöht ist. das Risiko einer Myopathie, einschließlich einer Rhabdomyolyse, die bei der Anwendung von Simibe Auftritt, ist erhöht, wenn bestimmte Arten von Medikamenten eingenommen oder Grapefruitsaft konsumiert werden. Patienten sollten alle verschreibungspflichtigen und rezeptfreien Medikamente mit Ihrem Arzt besprechen.

Leberenzyme

Es wird empfohlen, leberfunktionstests vor Beginn von Simibe und danach, wenn klinisch indiziert, durchzuführen. Allen Patienten, die mit Simibe behandelt werden, sollte geraten werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine leberverletzung hinweisen können, einschließlich Müdigkeit, Anorexie, Beschwerden im rechten Oberbauch, dunklem Urin oder Gelbsucht.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollte geraten werden, eine wirksame Methode der Geburtenkontrolle zu verwenden, um eine Schwangerschaft während der Verwendung von Simibe zu verhindern. Besprechen Sie zukünftige schwangerschaftspläne mit Ihren Patienten und besprechen Sie, Wann Sie die Einnahme von Simibe Abbrechen müssen, wenn Sie Schwanger werden möchten. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Sie, wenn Sie Schwanger werden, die Einnahme von Simibe Abbrechen und Ihren Arzt anrufen sollten.

Stillen

Stillenden Frauen sollte geraten werden, Simibe nicht zu verwenden. Patienten, die an einer lipidstörung leiden und stillen, sollten angewiesen werden, die Optionen mit Ihrem Arzt zu besprechen.

Nichtklinische Toxikologie

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Simibe

Es wurden keine tierischen karzinogenitäts-oder fruchtbarkeitsstudien mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin durchgeführt. Die Kombination von Ezetimib mit simvastatin zeigte keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit Ezetimib und simvastatin mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine clastogenität beobachtet . Es gab keine Hinweise auf genotoxizität bei Dosen bis zu 600 mg / kg mit der Kombination von Ezetimib und simvastatin (1: 1) im in vivo - Maus-mikronukleustest.

Es wurden keine Hinweise auf mutagenität in vitro in einem mikrobiellen mutagenitätstest (Ames) mit Salmonella typhimurium und Escherichia coli mit oder ohne metabolische Aktivierung beobachtet. In vitro wurden in einem chromosomenaberrationstest in humanen peripheren blutlymphozyten mit oder ohne metabolische Aktivierung keine Hinweise auf eine klastogenität beobachtet. Darüber hinaus gab es keine Hinweise auf genotoxizität im in vivo Maus-mikronukleustest.

Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Рабдомиолиз и миопатия
• нарушения ферментов печени

опыт клинических исследований

Simibe

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В базе данных плацебо-контролируемых клинических исследований Simibe (Эзетимиб и симвастатин) с 1420 пациентами (Возрастная группа 20-83 года, 52% женщин, 87% кавказцев, 3% черный, 5% латиноамериканцев, 3% азиатов) со средней продолжительностью лечения 27 недель, 5% пациентов с Симибом и 2,2% пациентов с плацебо были прекращены из-за побочных эффектов.

Наиболее распространенными побочными эффектами в группе, получавшей симиб, которые привели к прекращению лечения и были со скоростью, превышающей плацебо, были:

• Увеличение ALT (0,9%)
• Миалгия (0,6%)
• Увеличение АСТ (0,4%)
• Боль в спине (0,4%)

Наиболее частыми побочными эффектами (показания ≥2% и выше, чем плацебо) в контролируемых клинических испытаниях были: головная боль (5,8%), повышенная АЛТ (3,7%), миалгия (3,6%), инфекции верхних дыхательных путей (3, 6%) и диарея (2,8%).

Симибе был проверен на безопасность более чем у 10 189 пациентов в клинических исследованиях.

Таблица 2 суммирует частоту клинических побочных эффектов, о которых сообщалось у ≥2% пациентов, получавших Simibe (n = 1420), и с частотой более чем плацебо независимо от оценки причинности из четырех плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 2 *: клинические побочные эффекты, которые возникают у ≥2% пациентов, получавших симиб, и выше, чем плацебо при частоте, независимо от причинности

Исследование защиты сердца и почек

В SHARP 9270 пациентов получали Simibe 10/20 мг в день (n = 4650) или плацебо (n = 4620) в течение среднего периода наблюдения 4,9 года. Доля пациентов, которые окончательно прекратили исследуемое лечение из-за неблагоприятного события или ненормального безопасного результата крови, составила 10,4% против. 9,8% пациентов, принимающих Simibe или. назначены на плацебо. Сравнение назначенных Simibe против. плацебо, частота миопатии (определяемая как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороткой CK> 10 раз по сравнению с ULN) составила 0,2% против. 0,1% и частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) составила 0,09% против. 0,02% или.. Последовательное увеличение трансаминаз (> 3 X ULN) произошло в 0,7% против. 0,6% соответственно.. Пациентов спрашивали каждый раз, когда они ходили изучать возникновение необъяснимой мышечной боли или слабости: 21,5% против. 20,9% пациентов когда-либо сообщали о мышечных симптомах в Simibe или.. Рак был диагностирован в 9 во время исследования. 4% против. 9,5% пациентов, принимающих Simibe или..

Ezetimib

Другие побочные эффекты, отмеченные с эзетимибом в плацебо-контролируемых исследованиях, независимо от оценки причинности:

Опорно-двигательного аппарата: Артралгия;

Инфекции и заражение: синусит;

Тело в целом - общие расстройства : Усталость.

Симвастатин

В клиническом исследовании, в котором 12 064 пациента с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин (означает последующее наблюдение 6,7 года) частота миопатии (определяется как необъяснимая мышечная слабость или боль с сывороточной креатинкиназой [CK] > 10-кратный верхний предел нормального [ULN] у пациентов с 80 мг / день было около 0,9% по сравнению с 0,02% для пациентов с 20 мг / день. Частота рабдомиолиза (определяемого как миопатия с CK> 40 раз ULN) у пациентов с 80 мг / день составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов с 20 мг / день. Частота миопатии, включая рабдомиолиз, была самой высокой в первый год, а затем заметно снизилась в последующие годы лечения. В этом исследовании пациенты были тщательно проверены, и некоторые взаимодействующие лекарства были исключены.

Другие побочные эффекты, отмеченные с симвастатином в плацебо-контролируемых клинических испытаниях, независимо от оценки причинности:

Болезнь сердца : Мерцательная аритмия;

Расстройства уха и лабиринта: Головокружение;

Желудочно-кишечные расстройства : Боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит;

Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Экзема, сыпь;

Эндокринные нарушения: сахарный диабет;

Инфекции и заражение: бронхит, синусит, инфекции мочевыводящих путей;

Тело в целом - общие расстройства : Астения, отек / отек;

Психические расстройства : Бессонница.

Лабораторные тесты

Наблюдалось значительное устойчивое увеличение печеночных сывороточных трансаминаз. Повышенная щелочная фосфатаза и гамма; глутамилтранспептидаза были зарегистрированы. Около 5% пациентов, получающих доход симвастатина, в одном или нескольких случаях увеличивают уровни CK в три раза по сравнению с нормальным значением. Это было связано с несердечной фракцией CK .

Постмаркетинговый опыт

Поскольку следующие реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

В постмаркетинговом опыте по симибу или эзетимибу или симвастатину были отмечены следующие побочные эффекты: зуд; Алопеция; мультиформная эритема; различные изменения кожи (например,. Кожа / слизистые оболочки, изменения в волосах / ногтях); Головокружение; Мышечные спазмы; Миалгия; Панкреатит; Парестезия; периферическая невропатия; Рвота; тошнота; эректильная дисфункция; интерстициальная болезнь легких; Миопатия / рабдомиолиз; гепатит.

Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, связанной с применением статинов.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу.

Дополнительно, очевидный синдром гиперчувствительности редко сообщается, который имеет одну или несколько из следующих характеристик: анафилаксия, Ангиодистрофия, Эритематозный синдром волчанки, полимиалгия ревматическая, дерматомиозит, Vasculitis, пурпура, Тромбоцитопения, Leukopenia, гемолитическая анемия, положительный ANA, ESR увеличивается, Эозинофилия, артрит, Arthralgia, Urticaria, Астения, Светочувствительность, Лихорадка, Озноб, Полоскание, Быть нездоровым, Одышка, токсический эпидермальный некролиз, Эритема мультиформная, в том числе синдром Стивенса-Джонсона.

Были редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например,. потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушения памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Отчеты, как правило, не являются серьезными и обратимыми после прекращения приема статинов с переменным временем до использования симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (в среднем 3 недели).

Simibe

Никакого специального лечения передозировки с Simibe не может быть рекомендовано. В случае передозировки следует принять симптоматические и поддерживающие меры.

Ezetimib

В клинических испытаниях введение ecetimib 50 мг / день 15 здоровым добровольцам на срок до 14 дней или 40 мг / день 18 пациентам с первичной гиперлипидемией обычно хорошо переносилось на срок до 56 дней.

Сообщалось о некоторых случаях передозировки; большинство из них не были связаны с неблагоприятным опытом. Сообщаемые неблагоприятные события не были серьезными.

Симвастатин

Значительная летальность наблюдалась у мышей после однократного перорального приема 9 г / м². У крыс или собак в дозах 30 или. 100 г / м² были обработаны, никаких признаков летальности не наблюдалось. Никаких специфических диагностических признаков у грызунов не наблюдалось. При этих дозах единственными признаками у собак были рвота и слизистые кресла.

Сообщалось о некоторых случаях передозировки симвастатина; максимальная доза мошенничества 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий.

Диализируемость симвастатина и его метаболитов у людей в настоящее время неизвестна.

Клинические исследования показали, что повышенные уровни общего C, LDL-C и Apo B, основного белкового компонента LDL, способствуют развитию атеросклероза у человека. Кроме того, снижение уровня HDL-C связано с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность варьируются непосредственно в зависимости от уровня общего C и LDL-C и наоборот в зависимости от уровня HDL-C. Как и LDL, липопротеины, богатые триглицеридами, включая VLDL, липопротеины средней плотности (IDL) и остатки, обогащенные холестерином, также могут способствовать развитию атеросклероза. Независимого влияния увеличения HDL-C или снижения TG на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не было определено.

Результаты исследования биоэквивалентности на здоровых добровольцах показали, что комбинированные таблетки симибе (эзетимиб и симвастатин) составляют от 10 мг / от 10 мг до 10 мг / 80 мг биоэквивалента для одновременного введения соответствующих доз эцетимиба (ZETIA®) и симвастатина (ZOCOR®). ) в виде отдельных таблеток.

Поглощение

Ezetimib

После перорального приема эцетимиб абсорбируется и в значительной степени конъюгируется с фармакологически активным фенольным глюкуронидом (эзетимиб глюкуронидом).

Симвастатин

Было обнаружено, что доступность β-гидроксикислоты для системного кровообращения после пероральной дозы симвастатина составляет менее 5% дозы, что соответствует обширной печеночной экстракции первого прохода.

Влияние пищи на оральное всасывание

Ezetimib

Совместное введение пищи (прием пищи с высоким содержанием жира или без жира) не влияло на степень абсорбции эзетимиба при введении в виде таблеток по 10 мг. Cmax Ezetimib был увеличен на 38% при употреблении пищи с высоким содержанием жира.

Симвастатин

Относительно состояния натощак плазменные профили как активных, так и общих ингибиторов HMG-CoA-редуктазы не были затронуты, когда симвастатин вводили непосредственно перед едой с низким содержанием жира, рекомендованной Американской кардиологической ассоциацией.

Распределение

Ezetimib

Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид тесно связаны (> 90%) с белками плазмы человека.

Симвастатин

И симвастатин, и его метаболит β-гидроксикислоты сильно (около 95%) связаны с белками плазмы человека. При введении крысам с радиоактивной меткой симвастатин радиоактивность, полученная из симвастатина, преодолевала гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм и экскреция

Ezetimib

Эзетимиб в основном метаболизируется в тонкой кишке и в печени посредством конъюгации глюкуронида с последующей экскрецией желчевыводящих путей и почек. Минимальный окислительный метаболизм наблюдался у всех исследованных видов.

У людей эцетимиб быстро метаболизируется до глюкуронида эцетимиба. Эзетимиб и эзетимибеглюкуронид являются наиболее важными лекарственными производными, обнаруженными в плазме, которые составляют приблизительно от 10 до 20% и. Эзетимиб и эзетимиб глюкуронид выводятся из плазмы с периодом полураспада около 22 часов как для эзетимиба, так и для эзетимибеглюкуронида. Профили времени концентрации в плазме имеют несколько пиков, что указывает на энтерогепатическую рециркуляцию.

После перорального приема ₁₄C-этимиб (20 мг) у людей составлял в общей сложности около 93% от общей радиоактивности в плазме от эзетимиба (этимиб + эзетимиб глюкуронид). Через 48 часов в плазме не было обнаруживаемой радиоактивности.

Около 78% и 11% введенной радиоактивности были обнаружены в фекалиях и моче в течение 10-дневного периода сбора. Эзетимиб был основным ингредиентом фекалий и составлял 69% от введенной дозы, в то время как эзетимиб глюкуронид был основным ингредиентом в моче и составлял 9% от введенной дозы.

Симвастатин

Симвастатин представляет собой лактон, который слегка гидролизован in vivo до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора HMG-CoA-редуктазы. Ингибирование HMG-CoA-редуктазы является основой для анализа в фармакокинетических исследованиях & beta; метаболиты гидроксилацидов (активные ингибиторы) и после базового гидролиза активные плюс скрытые ингибиторы (общие ингибиторы) в плазме после введения симвастатина. Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме человека, являются & бета; - гидроксикислота симвастатина и его 6'-гидрокси-, 6'-гидроксиметил- и 6 '-экзометиленовые производные.

После пероральной дозы ₁₄Симвастатин с меткой C у людей, 13% дозы выводится с мочой и 60% с калом. Концентрации в плазме общей радиоактивности (симвастатин плюс ₁₄Метаболиты С) достигли пика через 4 часа и быстро снизились примерно до 10% от пика через 12 часов после передозировки.