Зепатир

Зепатир^® está indicado no tratamento da infecção crônica do genótipo 1 ou 4 do vírus da hepatite C (HCV) em adultos.

Зепатир é indicado para uso com ribavirina em determinadas populações de pacientes.

Teste antes do início da terapia

Teste para infecção por HBV

Teste todos os pacientes quanto à evidência de infecção atual ou prévia por HBV medindo o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e o anticorpo principal da hepatite B (anti-HBc) antes de iniciar o tratamento com HCV com Зепатир.

Teste de resistência NS5A em pacientes infectados pelo genótipo 1a do HCV

Recomenda-se testar pacientes com infecção pelo genótipo 1a do HCV quanto à presença de vírus com polimorfismos associados à resistência ao NS5A antes do início do tratamento com Зепатир para determinar o regime e a duração da dose, Tabela 1. Nos indivíduos que receberam Зепатир por 12 semanas, as taxas de resposta virológica sustentada (SVR12) foram mais baixas em pacientes infectados pelo genótipo 1a com um ou mais polimorfismos basais associados à resistência NS5A nas posições de aminoácidos 28, 30, 31 ou 93, Tabela 11.

Teste laboratorial hepático

Obter testes laboratoriais hepáticos antes e durante o tratamento com Зепатир.

Dosagem recomendada em adultos

Зепатир é um produto combinado de dose fixa de dois medicamentos contendo 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir em um único comprimido. A dosagem recomendada de Зепатир é um comprimido tomado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos. Зепатир é utilizado em combinação com ribavirina em determinadas populações de doentes (ver quadro 1). Quando administrada com Зепатир, a dose recomendada de ribavirina em pacientes sem insuficiência renal é baseada no peso, administrada em duas doses divididas com alimentos. Para mais informações sobre a dosagem de ribavirina e modificações de dosagem, consulte as informações de prescrição de ribavirina.

Regime de tratamento e duração da terapia

As taxas de recaída são afetadas pelo hospedeiro da linha de base e pelos fatores virais e diferem entre os regimes de tratamento e as durações para determinados subgrupos.

A Tabela 1 abaixo fornece o regime de tratamento recomendado e a duração com base na população e genótipo do paciente em pacientes com infecção mono-HCV e co-infectados com HCV / HIV-1 com ou sem cirrose e com ou sem insuficiência renal, incluindo pacientes recebendo hemodiálise.

Tabela 1: Regimes de dosagem recomendados e durações para o tratamento do genótipo 1 ou 4 do HCV em pacientes com ou sem cirrose

Compromisso renal

Não é recomendado qualquer ajuste posológico de Зепатир em pacientes com qualquer grau de insuficiência renal, incluindo pacientes em hemodiálise. Administre Зепатир com ou sem ribavirina, de acordo com as recomendações da Tabela 1. Consulte o comprimido de ribavirina que prescreve informações para a dosagem correta de ribavirina em pacientes com CrCl menor ou igual a 50 mL por minuto.

Compromisso hepático

Não é recomendado qualquer ajuste posológico de Зепатир em doentes com compromisso hepático ligeiro (Child-Pugh A). Зепатир está contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C).

• O Зепатир está contra-indicado em pacientes com insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C) devido ao aumento significativo esperado da concentração plasmática de grazoprevir e ao risco aumentado de elevações da alanina aminotransferase (ALT).
• Зепатир está contra-indicado com inibidores de polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3) que são conhecidos ou esperados para aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de grazoprevir, fortes indutores do citocromo P450 3A (CYP3A) e efavirenz.
• Se Зепатир for administrado com ribavirina, as contra-indicações à ribavirina também se aplicam a este regime combinado. Consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter uma lista de contra-indicações para a ribavirina.

A Tabela 2 lista os medicamentos contra-indicados com Зепатир.

Tabela 2: Medicamentos contra-indicados com Зепатир

WARNINGS

Included as part of the "PRECAUTIONS" Section

PRECAUTIONS

Risk Of Hepatitis B Virus Reactivation In Patients Coinfected With HCV And HBV

Hepatitis B virus (HBV) reactivation has been reported in HCV/HBV coinfected patients who were undergoing or had completed treatment with HCV direct acting antivirals, and who were not receiving HBV antiviral therapy. Some cases have resulted in fulminant hepatitis, hepatic failure and death. Cases have been reported in patients who are HBsAg positive and also in patients with serologic evidence of resolved HBV infection (i.e., HBsAg negative and anti-HBc positive). HBV reactivation has also been reported in patients receiving certain immunosuppressant or chemotherapeutic agents; the risk of HBV reactivation associated with treatment with HCV direct-acting antivirals may be increased in these patients.

HBV reactivation is characterized as an abrupt increase in HBV replication manifesting as a rapid increase in serum HBV DNA level. In patients with resolved HBV infection reappearance of HBsAg can occur. Reactivation of HBV replication may be accompanied by hepatitis, i.e., increases in aminotransferase levels and, in severe cases, increases in bilirubin levels, liver failure, and death can occur.

Test all patients for evidence of current or prior HBV infection by measuring HBsAg and anti-HBc before initiating HCV treatment with Зепатир. In patients with serologic evidence of HBV infection, monitor for clinical and laboratory signs of hepatitis flare or HBV reactivation during HCV treatment with Зепатир and during post-treatment follow-up. Initiate appropriate patient management for HBV infection as clinically indicated.

Increased Risk Of ALT Elevations

During clinical trials with Зепатир with or without ribavirin, 1% of subjects experienced elevations of ALT from normal levels to greater than 5 times the upper limit of normal (ULN), generally at or after treatment week 8. ALT elevations were typically asymptomatic and most resolved with ongoing or completion of therapy. Higher rates of late ALT elevations occurred in the following subpopulations: female sex (2% [10/608]), Asian race (2% [4/164]), and age 65 years or older (2% [3/177]).

Hepatic laboratory testing should be performed prior to therapy, at treatment week 8, and as clinically indicated. For patients receiving 16 weeks of therapy, additional hepatic laboratory testing should be performed at treatment week 12.

• Patients should be instructed to consult their healthcare professional without delay if they have onset of fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, jaundice, or discolored feces.
• Consider discontinuing Зепатир if ALT levels remain persistently greater than 10 times the ULN.
• Discontinue Зепатир if ALT elevation is accompanied by signs or symptoms of liver inflammation or increasing conjugated bilirubin, alkaline phosphatase, or International Normalized Ratio (INR).

Risks Associated With Ribavirin Combination Treatment

If Зепатир is administered with ribavirin, the warnings and precautions for ribavirin, including the pregnancy avoidance warning, also apply to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for a full list of warnings and precautions for ribavirin.

Risk Of Adverse Reactions Or Reduced Therapeutic Effect Due To Drug Interactions

The concomitant use of Зепатир and certain drugs may result in known or potentially significant drug interactions, some of which may lead to:

• Possible clinically significant adverse reactions from greater exposure of concomitant drugs or components of Зепатир.
• Significant decrease of elbasvir and grazoprevir plasma concentrations which may lead to reduced therapeutic effect of Зепатир and possible development of resistance.

See Tables 2 and 6 for steps to prevent or manage these known or potentially significant drug interactions, including dosing recommendations.

Patient Counseling Information

Advise the patient to read the FDA-approved patient labeling (PATIENT INFORMATION).

For patients receiving Зепатир with ribavirin, advise patients to read the FDA-approved patient labeling (Medication Guide) for ribavirin.

Risk Of Hepatitis B Virus Reactivation In Patients Coinfected With HCV And HBV

Inform patients that HBV reactivation can occur in patients coinfected with HBV during or after treatment of HCV infection. Advise patients to tell their healthcare provider if they have a history of hepatitis B virus infection.

Risk Of ALT Elevations

Inform patients to watch for early warning signs of liver inflammation, such as fatigue, weakness, lack of appetite, nausea and vomiting, as well as later signs such as jaundice and discolored feces, and to consult their healthcare professional without delay if such symptoms occur.

Pregnancy

Advise patients taking Зепатир with ribavirin to avoid pregnancy during treatment and within 6 months of stopping ribavirin and to notify their healthcare provider immediately in the event of a pregnancy.

Drug Interactions

Inform patients that Зепатир may interact with some drugs; therefore, advise patients to report the use of any prescription, non-prescription medication, or herbal products to their healthcare provider.

Storage

Advise patients to store Зепатир in the original package until use to protect from moisture.

Administration

Advise patients to take Зепатир every day at the regularly scheduled time with or without food. Inform patients that it is important not to miss or skip doses and to take Зепатир for the duration that is recommended by the healthcare provider.

Nonclinical Toxicology

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Carcinogenesis And Mutagenesis

Elbasvir and grazoprevir were not genotoxic in a battery of in vitro or in vivo assays, including microbial mutagenesis, chromosomal aberration in Chinese Hamster Ovary cells, and in in vivo rat micronucleus assays.

Carcinogenicity studies with elbasvir or grazoprevir have not been conducted.

If Зепатир is administered in a regimen containing ribavirin, the information for ribavirin on carcinogenesis and mutagenesis also applies to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for information on carcinogenesis and mutagenesis.

Impairment Of Fertility

No effects on mating, female or male fertility, or early embryonic development were observed in rats at up to the highest dose tested. Systemic exposures (AUC) to elbasvir and grazoprevir were approximately 8 and 114 times, respectively, the exposure in humans at the recommended human dose.

If Зепатир is administered with ribavirin, the information for ribavirin on impairment of fertility also applies to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for information on impairment of fertility.

Use In Specific Populations

Pregnancy

Risk Summary

No adequate human data are available to establish whether or not Зепатир poses a risk to pregnancy outcomes. In animal reproduction studies, no evidence of adverse developmental outcomes was observed with the components of Зепатир (elbasvir or grazoprevir) at exposures greater than those in humans at the recommended human dose (RHD). During organogenesis in the rat and rabbit, systemic exposures (AUC) were approximately 10 and 18 times (for elbasvir) and 117 and 41 times (for grazoprevir), respectively, the exposure in humans at the RHD. In rat pre/postnatal developmental studies, maternal systemic exposures (AUC) to elbasvir and grazoprevir were approximately 10 and 78 times, respectively, the exposure in humans at the RHD.

The background risk of major birth defects and miscarriage for the indicated population is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2-4% and 15-20%, respectively.

If Зепатир is administered with ribavirin, the combination regimen is contraindicated in pregnant women and in men whose female partners are pregnant. Refer to the ribavirin prescribing information for more information on use in pregnancy.

Data

Animal Data

Elbasvir: Elbasvir was administered orally at up to 1000 mg/kg/day to pregnant rats and rabbits on gestation days 6 to 20 and 7 to 20, respectively, and also to rats on gestation day 6 to lactation/postpartum day 20. No effects on embryo-fetal (rats and rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at up to the highest dose tested. Systemic exposures (AUC) to elbasvir were approximately 10 (rats) and 18 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In both species, elbasvir has been shown to cross the placenta, with fetal plasma concentrations of up to 0.8% (rabbits) and 2.2% (rats) that of maternal concentrations observed on gestation day 20.

Grazoprevir: Grazoprevir was administered to pregnant rats (oral doses up to 400 mg/kg/day) and rabbits (intravenous doses up to 100 mg/kg/day) on gestation days 6 to 20 and 7 to 20, respectively, and also to rats (oral doses up to 400 mg/kg/day) on gestation day 6 to lactation/post-partum day 20. No effects on embryo-fetal (rats and rabbits) or pre/postnatal (rats) development were observed at up to the highest dose tested. Systemic exposures (AUC) to grazoprevir were ≥78 (rats) and 41 (rabbits) times the exposure in humans at the RHD. In both species, grazoprevir has been shown to cross the placenta, with fetal plasma concentrations of up to 7% (rabbits) and 89% (rats) that of maternal concentrations observed on gestation day 20.

Lactation

Risk Summary

It is not known whether Зепатир is present in human breast milk, affects human milk production, or has effects on the breastfed infant. When administered to lactating rats, the components of Зепатир (elbasvir and grazoprevir) were present in milk, without effects on growth and development observed in nursing pups.

The developmental and health benefits of breastfeeding should be considered along with the motherfs clinical need for Зепатир and any potential adverse effects on the breastfed child from Зепатир or from the underlying maternal condition.

If Зепатир is administered with ribavirin, the information for ribavirin with regard to nursing mothers also applies to this combination regimen. Refer to the ribavirin prescribing information for information on use during lactation.

Data

Elbasvir:

No effects of elbasvir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at up to the highest dose tested. Maternal systemic exposure (AUC) to elbasvir was approximately 10 times the exposure in humans at the RHD. Elbasvir was excreted into the milk of lactating rats following oral administration (1000 mg/kg/day) from gestation day 6 to lactation day 14, with milk concentrations approximately 4 times that of maternal plasma concentrations observed 2 hours post-dose on lactation day 14.

Grazoprevir:

No effects of grazoprevir on growth and postnatal development were observed in nursing pups at up to the highest dose tested. Maternal systemic exposure (AUC) to grazoprevir was approximately 78 times the exposure in humans at the RHD. Grazoprevir was excreted into the milk of lactating rats following oral administration (up to 400 mg/kg/day) from gestation day 6 to lactation day 14, with milk concentrations of 54 and 87% that of maternal plasma concentrations observed 2 and 8 hours post-dose, respectively, on lactation day 14.

Females And Males Of Reproductive Potential

If Зепатир is administered with ribavirin, the information for ribavirin with regard to pregnancy testing, contraception, and infertility also applies to this combination regimen. Refer to ribavirin prescribing information for additional information.

Pediatric Use

Safety and efficacy in pediatric patients have not been established in pediatric patients less than 18 years of age.

Geriatric Use

Clinical trials of Зепатир with or without ribavirin included 187 subjects aged 65 years and over. Higher elbasvir and grazoprevir plasma concentrations were observed in subjects aged 65 years and over. A higher rate of late ALT elevations was observed in subjects aged 65 years and over in clinical trials. However, no dosage adjustment of Зепатир is recommended in geriatric patients.

Gender

Higher elbasvir and grazoprevir plasma concentrations were observed in females compared to males. Females experienced a higher rate of late ALT elevations in clinical trials. However, no dose adjustment of Зепатир is recommended based on gender.

Race

Higher elbasvir and grazoprevir plasma concentrations were observed in Asians compared to Caucasians. Asians experienced a higher rate of late ALT elevations in clinical trials. However, no dose adjustment of Зепатир is recommended based on race/ethnicity.

Renal Impairment

No dosage adjustment of Зепатир is recommended in patients with any degree of renal impairment including patients receiving hemodialysis. Administer Зепатир with or without ribavirin according to recommendations in Table 1. Refer to the prescribing information for ribavirin tablets for renal dosage adjustment of ribavirin in patients with CrCl less than or equal to 50 mL per minute.

Hepatic Impairment

No dosage adjustment of Зепатир is recommended in patients with mild hepatic impairment (Child-Pugh A). Зепатир is contraindicated in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh B) due to the lack of clinical safety and efficacy experience in HCV-infected Child-Pugh B patients, and in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh C) due to a 12-fold increase in grazoprevir exposure in non-HCV infected Child-Pugh C subjects.

The safety and efficacy of Зепатир have not been established in patients awaiting liver transplant or in liver transplant recipients.

A seguinte reação adversa é descrita abaixo e em outras partes da rotulagem :

• Aumento do risco de elevações da ALT.

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Se Зепатир for administrado com ribavirina, consulte as informações de prescrição da ribavirina para obter uma descrição das reações adversas associadas à ribavirina.

A segurança de Зепатир foi avaliada com base em 2 ensaios controlados por placebo e 7 ensaios clínicos não controlados de Fase 2 e 3 em aproximadamente 1700 indivíduos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose).

Reações adversas com Зепатир em indivíduos com tratamento

O C-EDGE TN foi um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo da Fase 3 em 421 indivíduos em tratamento (TN) com infecção pelo HCV que receberam Зепатир ou placebo um comprimido uma vez ao dia por 12 semanas. As reações adversas (toda a intensidade) que ocorrem no TN C-EDGE em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com Зепатир por 12 semanas são apresentadas na Tabela 3. Nos indivíduos tratados com Зепатир que relataram uma reação adversa, 73% tiveram reações adversas de gravidade leve. O tipo e a gravidade das reações adversas em indivíduos com cirrose compensada foram comparáveis aos observados em indivíduos sem cirrose. Nenhum indivíduo tratado com Зепатир ou placebo teve reações adversas graves. A proporção de indivíduos tratados com Зепатир ou placebo que interromperam permanentemente o tratamento devido a reações adversas foi de 1% em cada grupo.

Tabela 3: Reações adversas (toda a intensidade) relatadas em ≥5% dos indivíduos que recebem tratamento com HCV tratados com Зепатир por 12 semanas em C-EDGE TN

O C-EDGE COINFECTION foi um estudo aberto de fase 3 em 218 indivíduos co-infectados com HCV / HIV que não receberam tratamento e receberam um comprimido uma vez ao dia por 12 semanas. As reações adversas (toda a intensidade) relatadas na COINFECÇÃO DE C-EDGE em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com Зепатир por 12 semanas foram fadiga (7%), dor de cabeça (7%), náusea (5%), insônia (5%) e diarréia (5%). Nenhum indivíduo relatou reações adversas graves ou interrompeu o tratamento devido a reações adversas. Nenhum indivíduo mudou seu regime de terapia anti-retroviral devido à perda da supressão plasmática do RNA do HIV-1. Aumento mediano na contagem de células T CD4 + de 31 células por mm³ foi observado no final de 12 semanas de tratamento.

Reações adversas com Зепатир com ou sem ribavirina em indivíduos com tratamento experiente

O C-EDGE TE foi um estudo randomizado e aberto de Fase 3 em indivíduos com experiência em tratamento (TE). As reações adversas de intensidade moderada ou grave relatadas no C-EDGE TE em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com Зепатир um comprimido uma vez ao dia por 12 semanas ou um comprimido uma vez ao dia com ribavirina por 16 semanas são apresentadas na Tabela 4. Nenhum indivíduo tratado com Зепатир sem ribavirina por 12 semanas relatou reações adversas graves ou tratamento descontinuado devido a reações adversas. A proporção de indivíduos tratados com Зепатир com ribavirina por 16 semanas com reações adversas graves foi de 1%. A proporção de indivíduos tratados com Зепатир com ribavirina por 16 semanas que interromperam permanentemente o tratamento devido a reações adversas foi de 3%. O tipo e a gravidade das reações adversas em indivíduos com cirrose foram comparáveis aos observados em indivíduos sem cirrose.

Tabela 4: Reações adversas (intensidade moderada ou grave) relatadas em ≥2% dos indivíduos com PegIFN / RBV com HCV tratados com Зепатир por 12 semanas ou Зепатир + Ribavirina por 16 semanas em C-EDGE TE

O tipo e a gravidade das reações adversas com Зепатир com ou sem ribavirina em 10 indivíduos com experiência em tratamento com co-infecção por HCV / HIV foram comparáveis aos relatados em indivíduos sem co-infecção por HIV. Aumento mediano na contagem de células T CD4 + de 32 células / mm³ foi observado no final de 12 semanas de tratamento apenas com Зепатир. Nos indivíduos tratados com Зепатир com ribavirina por 16 semanas, a contagem de células T CD4 + diminuiu uma mediana de 135 células por mm³ no final do tratamento. Nenhum indivíduo mudou seu regime de terapia anti-retroviral devido à perda da supressão plasmática do RNA do HIV-1. Nenhum sujeito sofreu uma infecção oportunista relacionada à AIDS.

O C-SALVAGE foi um estudo aberto de fase 2 em 79 indivíduos com experiência em PegIFN / RBV / PI. As reações adversas de intensidade moderada ou grave relatadas em C-SALVAGE em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com Зепатир uma vez ao dia com ribavirina por 12 semanas foram fadiga (3%) e insônia (3%). Nenhum indivíduo relatou reações adversas graves ou interrompeu o tratamento devido a reações adversas.

Reações adversas com Зепатир Em indivíduos com comprometimento renal grave, incluindo indivíduos em hemodiálise

A segurança do elbasvir e do grazoprevir em comparação com o placebo em indivíduos com insuficiência renal grave (doença renal crônica da Fase 4 ou Fase 5, incluindo indivíduos em hemodiálise) e infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foram avaliadas em 235 indivíduos (C-SURFER). As reações adversas (toda a intensidade) que ocorrem em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com Зепатир por 12 semanas são apresentadas na Tabela 5. Nos indivíduos tratados com Зепатир que relataram uma reação adversa, 76% tiveram reações adversas de gravidade leve. A proporção de indivíduos tratados com Зепатир ou placebo com reações adversas graves foi inferior a 1% em cada braço de tratamento e inferior a 1% e 3% dos indivíduos, respectivamente, interromperam permanentemente o tratamento devido a reações adversas em cada braço de tratamento.

Tabela 5: Reações adversas (toda a intensidade) relatadas em ≥5% dos indivíduos com tratamento naive ou PegIFN / RBV com doença renal crônica no estágio 4 ou 5 e HCV tratados com Зепатир por 12 semanas em C-SURFER

Anormalidades laboratoriais em indivíduos que recebem ou sem ribavirina

Elevações séricas de ALT

Durante os ensaios clínicos com Зепатир com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, 1% (12/1599) dos indivíduos apresentaram elevações da ALT de níveis normais para mais de 5 vezes a LSN, geralmente na ou após a semana de tratamento 8 (tempo médio de início 10 semanas, intervalo de 6 a 12 semanas). Essas elevações tardias de ALT eram tipicamente assintomáticas. A maioria das elevações tardias da ALT foi resolvida com terapia contínua com Зепатир ou após a conclusão da terapia. A frequência de elevações tardias da ALT foi maior em indivíduos com concentrações plasmáticas mais altas de grazoprevir. A incidência de elevações tardias da ALT não foi afetada pela duração do tratamento. A cirrose não foi um fator de risco para elevações tardias da ALT.

Elevações de Bilirrubina sérica

Durante os ensaios clínicos com Зепатир com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, foram observadas elevações da bilirrubina em mais de 2,5 vezes a LSN em 6% dos indivíduos que receberam Зепатир com ribavirina em comparação com menos de 1% naqueles que receberam Зепатир isoladamente. Estes aumentos de bilirrubina foram predominantemente indiretos e geralmente observados em associação com a administração concomitante de ribavirina. As elevações da bilirrubina geralmente não estavam associadas às elevações séricas da ALT.

Diminuição da hemoglobina

Durante ensaios clínicos com Зепатир com ou sem ribavirina, a alteração média da linha de base nos níveis de hemoglobina em indivíduos tratados com Зепатир por 12 semanas foi de –0,3 g por dL e com Зепатир com ribavirina por 16 semanas foi de aproximadamente 2,2 g por dL. A hemoglobina diminuiu durante as primeiras 8 semanas de tratamento, permaneceu baixo durante o restante do tratamento, e normalizado para os níveis basais durante o acompanhamento. Menos de 1% dos indivíduos tratados com Зепатир com ribavirina tiveram níveis de hemoglobina diminuindo para menos de 8,5 g por dL durante o tratamento. Nenhum sujeito tratado apenas com Зепатир tinha um nível de hemoglobina inferior a 8,5 g por dL

A experiência humana de sobredosagem com Зепатир é limitada. Nenhum antídoto específico está disponível para sobredosagem com Зепатир. Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a sinais ou sintomas de reações adversas e seja instituído tratamento sintomático apropriado.

A hemodiálise não remove o elbasvir ou o grazoprevir, uma vez que o elbasvir e o grazoprevir estão altamente ligados às proteínas plasmáticas.

Eletrofisiologia Cardíaca

Estudos completos de QT foram realizados para elbasvir e grazoprevir.

O efeito de elbasvir 700 mg no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT completo de 3 períodos, controlado por placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg), controlado por randomizado, dose única, placebo e ativo (moxifloxacina 400 mg), em 42 indivíduos saudáveis. Numa concentração de 3 a 4 vezes a concentração terapêutica, o elbasvir não prolonga o QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

O efeito do grazoprevir 1600 mg (16 vezes a dose aprovada) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo QT completo de 3 períodos, controlado por placebo e ativo randomizado, de dose única e controlado por ativo (moxifloxacina 400 mg). A uma concentração 40 vezes a concentração terapêutica, o grazoprevir não prolonga o QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

As propriedades farmacocinéticas do elbasvir e grazoprevir foram avaliadas em indivíduos adultos não infectados pelo HCV e em indivíduos adultos infectados pelo HCV. A farmacocinética do elbasvir foi semelhante em indivíduos saudáveis e infectados pelo HCV e foi aproximadamente proporcional à dose na faixa de 5-100 mg uma vez ao dia. As exposições orais de grazoprevir são aproximadamente duas vezes maiores em indivíduos infectados pelo HCV em comparação com indivíduos saudáveis. A farmacocinética do grazoprevir aumentou de maneira proporcional à dose na faixa de 10 a 800 mg uma vez ao dia em indivíduos infectados pelo HCV. A administração concomitante de ribavirina com Зепатир não teve impacto clinicamente relevante na AUC plasmática e na Cmax do elbasvir e do grazoprevir em comparação com a administração de Зепатир isoladamente. Os valores geométricos médios dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário para elbasvir e grazoprevir em indivíduos não infectados pelo HCV cirrótico são fornecidos na Tabela 7. Após a administração diária de Зепатир a indivíduos infectados pelo HCV, o elbasvir e o grazoprevir atingiram o estado estacionário em aproximadamente 6 dias.

Tabela 7: Média geométrica (intervalo de confiança de 90%) para valores de parâmetros farmacocinéticos de estado estacionário de Elbasvir e Grazoprevir em indivíduos não infectados por HCV não cirróticos estimados com base na modelagem farmacocinética da população

Absorção

Após a administração de Зепатир a indivíduos infectados pelo HCV, as concentrações máximas de elbasvir ocorrem em um Tmax médio de 3 horas (intervalo de 3 a 6 horas); as concentrações máximas de grazoprevir ocorrem em um Tmax médio de 2 horas (intervalo de 30 minutos a 3 horas). A biodisponibilidade absoluta do elbasvir é estimada em 32% e o grazoprevir é estimado em 27%.

Efeito dos alimentos

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de Зепатир com alto teor de gordura (900 kcal, 500 kcal de gordura) a refeição em indivíduos saudáveis resultou em reduções na AUC0-inf e na Cmax de aproximadamente 11% e 15%, respectivamente, e aumentos no grazoprevir AUC0-inf e Cmax de aproximadamente 1,5 vezes e 2,8 vezes, respectivamente. Essas diferenças na exposição ao elbasvir e ao grazoprevir não são clinicamente relevantes; portanto, Зепатир pode ser tomado sem levar em consideração os alimentos.

Distribuição

Elbasvir e grazoprevir estão extensivamente ligados (superiores a 99,9% e 98,8%, respectivamente) às proteínas plasmáticas humanas. O elbasvir e o grazoprevir se ligam à albumina sérica humana e à glicoproteína ácida α1. O volume aparente estimado de valores de distribuição de elbasvir e grazoprevir é de aproximadamente 680 L e 1250 L, respectivamente, com base na modelagem farmacocinética da população.

Nos estudos de distribuição pré-clínica, o elbasvir se distribui na maioria dos tecidos, incluindo o fígado; enquanto o grazoprevir se distribui predominantemente ao fígado, provavelmente facilitado pelo transporte ativo através do transportador de captação de fígado OATP1B1 / 3.

Eliminação

A meia-vida terminal aparente média geométrica para elbasvir (50 mg) e grazoprevir (100 mg) é de aproximadamente 24 e 31 horas, respectivamente, em indivíduos infectados pelo HCV.

Metabolismo

Elbasvir e grazoprevir são parcialmente eliminados pelo metabolismo oxidativo, principalmente pelo CYP3A. Não foram detectados metabolitos circulantes de elbasvir ou grazoprevir no plasma humano.

Excreção

A principal via de eliminação do elbasvir e do grazoprevir é através de fezes com quase toda (maior que 90%) a dose radiomarcada recuperada nas fezes, em comparação com menos de 1% na urina.