Promacta

Formas e pontos fortes da dosagem

Comprimidos

• Comprimidos de 12,5 mg - comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, brancos, com a gravação GS MZ1 e 12,5 de um lado. Cada comprimido, para administração oral, contém eltrombopag olamina, equivalente a 12,5 mg de ácido livre de eltrombopag.
• Comprimidos de 25 mg - comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, laranja, com a gravação GS NX3 e 25 em um lado. Cada comprimido, para administração oral, contém eltrombopag olamina, equivalente a 25 mg de ácido livre de eltrombopag.
• Comprimidos de 50 mg - comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, azuis, com a gravação GS UFU e 50 de um lado. Cada comprimido, para administração oral, contém eltrombopag olamina, equivalente a 50 mg de ácido livre de eltrombopag.
• Comprimidos de 75 mg - comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, rosa, com a gravação GS FFS e 75 de um lado. Cada comprimido, para administração oral, contém eltrombopag olamina, equivalente a 75 mg de ácido livre de eltrombopag.
• Comprimidos de 100 mg - comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, verdes com a gravação GS 1L5. Cada comprimido, para administração oral, contém eltrombopag olamina, equivalente a 100 mg de ácido livre de eltrombopag.

Para suspensão oral

Pacote de 25 mg - contém um pó marrom avermelhado a amarelo para reconstituição.

Armazenamento e manuseio

Comprimidos

• Os comprimidos de 12,5 mg são comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, brancos, com a gravação GS MZ1 e 12,5 de um lado e estão disponíveis em frascos de 30 : NDC 0078-0684-15.
• Os comprimidos de 25 mg são comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, laranja, com a gravação GS NX3 e 25 de um lado e estão disponíveis em frascos de 30 : NDC 0078-0685-15.
• Os comprimidos de 50 mg são comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, azuis, com a gravação GS UFU e 50 de um lado e estão disponíveis em frascos de 30 : NDC 0078-0686-15.
• Os comprimidos de 75 mg são comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, rosa, com a gravação GS FFS e 75 de um lado e estão disponíveis em frascos de 30 : NDC 0078-0687-15.
• Os comprimidos de 100 mg são comprimidos revestidos por película redondos, biconvexos, verdes, com a gravação GS 1L5 e estão disponíveis em frascos de 30 : NDC 0078-0688-15. Este produto contém um dessecante.

Armazene em temperatura ambiente entre 20 ° C e 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Não remova o dessecante se presente. Dispensa na garrafa original.

Para suspensão oral

Os 25 mg para suspensão oral são um pó marrom avermelhado a amarelo em pacotes de dose unitária, embalados em um kit com um vaso de reconstituição de 40cc, uma seringa de dosagem oral e um fechamento roscado com capacidade de porta de seringa.

Cada kit (NDC 0078-0697-61) contém 30 pacotes : NDC 0078-0697-19.

Armazene em temperatura ambiente entre 20 ° C e 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Após a reconstituição, o produto deve ser administrado imediatamente, mas pode ser armazenado por um período máximo de 30 minutos entre 20 ° C e 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitidas de 15 ° C a 30 ° C (59 ° F a 86 ° F). Jogue fora (descarte) a mistura se não for usada dentro de 30 minutos.

Distribuído por: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, Nova Jersey 07936. Revisado: outubro de 2017

Tratamento da trombocitopenia em pacientes com ITP crônica

PROMACTA está indicado no tratamento de trombocitopenia em pacientes adultos e pediátricos com 1 ano ou mais de idade com trombocitopenia imune (idiopática) crônica (ITP) que tiveram uma resposta insuficiente a corticosteróides, imunoglobulinas ou esplenectomia crônica. PROMACTA deve ser utilizado apenas em pacientes com ITP cujo grau de trombocitopenia e condição clínica aumentam o risco de sangramento.

Tratamento da trombocitopenia em pacientes com infecção por hepatite C

PROMACTA está indicado no tratamento de trombocitopenia em pacientes com hepatite C crônica para permitir o início e a manutenção da terapia baseada em interferon. PROMACTA deve ser utilizado apenas em pacientes com hepatite C crônica cujo grau de trombocitopenia impede o início da terapia baseada em interferon ou limita a capacidade de manter a terapia baseada em interferon.

Tratamento da anemia aplástica grave

PROMACTA está indicado no tratamento de pacientes com anemia aplástica grave que tiveram uma resposta insuficiente à terapia imunossupressora.

Limitações de uso

• PROMACTA não está indicado no tratamento de pacientes com síndromes mielodisplásicas (SMD).
• Segurança e eficácia não foram estabelecidas em combinação com agentes antivirais de ação direta usados sem interferon no tratamento da infecção crônica pela hepatite C.

Trombocitopenia Imune (Idiopática) Crônica

Use a dose mais baixa de PROMACTA para atingir e manter uma contagem de plaquetas maior ou igual a 50 x 10⁹/ L conforme necessário para reduzir o risco de sangramento. Os ajustes de dose são baseados na resposta da contagem de plaquetas. Não use PROMACTA para normalizar a contagem de plaquetas. Em ensaios clínicos, a contagem de plaquetas geralmente aumentou dentro de 1 a 2 semanas após o início do PROMACTA e diminuiu dentro de 1 a 2 semanas após a interrupção do PROMACTA

Regime inicial da dose

Pacientes adultos e pediátricos com 6 anos ou mais de idade com ITP

Inicie PROMACTA na dose de 50 mg uma vez ao dia, exceto em pacientes de ascendência do leste asiático (como chinês, japonês, taiwanês ou coreano) ou com comprometimento hepático leve a grave (Child-Pugh Classe A, B, C).

Para pacientes de ascendência do leste asiático com ITP, inicie PROMACTA com uma dose reduzida de 25 mg uma vez ao dia.

Para pacientes com ITP e comprometimento hepático leve, moderado ou grave (Classe A, B, C) de Child-Pugh, inicie o PROMACTA com uma dose reduzida de 25 mg uma vez ao dia.

Para pacientes de ascendência do leste asiático com ITP e insuficiência hepática (Classe A, B, C de Child-Pugh), considere iniciar o PROMACTA com uma dose reduzida de 12,5 mg uma vez ao dia.

Pacientes pediátricos com ITP com idade entre 1 e 5 anos

Inicie PROMACTA na dose de 25 mg uma vez ao dia.

Monitoramento e ajuste de dose

Após iniciar o PROMACTA, ajuste a dose para atingir e manter uma contagem de plaquetas maior ou igual a 50 x 10⁹/ L conforme necessário para reduzir o risco de sangramento. Não exceda uma dose de 75 mg por dia. Monitore regularmente a hematologia clínica e os testes hepáticos durante toda a terapia com PROMACTA e modifique o regime posológico de PROMACTA com base nas contagens plaquetárias, conforme descrito na Tabela 1. Durante o tratamento com PROMACTA, avalie os hemácias com diferenciais, incluindo contagem de plaquetas, semanalmente até que uma contagem estável de plaquetas seja alcançada. Obtenha CBCs com diferenciais, incluindo contagem de plaquetas, mensalmente depois.

Ao alternar entre a suspensão oral e o comprimido, avalie a contagem de plaquetas semanalmente por 2 semanas e siga o monitoramento mensal padrão.

Quadro 1. Ajustes de dose de PROMACTA em pacientes com trombocitopenia imune crônica (idiopática)

Em pacientes com ITP e insuficiência hepática (Classe A, B, C) de Child-Pugh, após iniciar o PROMACTA ou após qualquer aumento subsequente da dose, aguarde 3 semanas antes de aumentar a dose.

Modifique o regime posológico dos medicamentos concomitantes ITP, conforme clinicamente apropriado, para evitar aumentos excessivos na contagem de plaquetas durante o tratamento com PROMACTA. Não administre mais de uma dose de PROMACTA dentro de um período de 24 horas.

Descontinuação

Interrompa PROMACTA se a contagem de plaquetas não aumentar para um nível suficiente para evitar sangramentos clinicamente importantes após 4 semanas de terapia com PROMACTA na dose diária máxima de 75 mg.

Respostas excessivas à contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 1, ou anormalidades importantes nos testes hepáticos também exigem a descontinuação do PROMACTA. Obtenha CBCs com diferenciais, incluindo contagem de plaquetas, semanalmente por pelo menos 4 semanas após a descontinuação do PROMACTA

Trombocitopenia associada à hepatite C crônica

Use a dose mais baixa de PROMACTA para atingir e manter uma contagem de plaquetas necessária para iniciar e manter a terapia antiviral com interferon peguilado e ribavirina. Os ajustes de dose são baseados na resposta da contagem de plaquetas. Não use PROMACTA para normalizar a contagem de plaquetas. Em ensaios clínicos, a contagem de plaquetas geralmente começou a aumentar na primeira semana de tratamento com PROMACTA

Regime inicial da dose

Inicie PROMACTA na dose de 25 mg uma vez ao dia.

Monitoramento e ajuste de dose

Ajuste a dose de PROMACTA em incrementos de 25 mg a cada 2 semanas, conforme necessário para atingir a contagem de plaquetas alvo necessária para iniciar a terapia antiviral. Monitore a contagem de plaquetas todas as semanas antes de iniciar a terapia antiviral.

Durante a terapia antiviral, ajuste a dose de PROMACTA para evitar reduções de dose de peginterferon. Monitore os hemácias com diferenciais, incluindo contagem de plaquetas, semanalmente durante a terapia antiviral até que seja alcançada uma contagem estável de plaquetas. Monitore a contagem de plaquetas mensalmente depois. Não exceda uma dose de 100 mg por dia. Monitore regularmente a hematologia clínica e os testes hepáticos durante toda a terapia com PROMACTA

Para instruções de dosagem específicas para peginterferon ou ribavirina, consulte as respectivas informações de prescrição.

Quadro 2. Ajustes de dose de PROMACTA em adultos com trombocitopenia devido a hepatite C crônica

Descontinuação

As informações de prescrição para interferon peguilado e ribavirina incluem recomendações para descontinuação do tratamento antiviral para futilidade do tratamento. Consulte as informações de prescrição de interferon peguilado e ribavirina para obter recomendações de descontinuação quanto à futilidade do tratamento antiviral.

O PROMACTA deve ser descontinuado quando a terapia antiviral for descontinuada. Respostas excessivas à contagem de plaquetas, conforme descrito na Tabela 2, ou anormalidades importantes nos testes hepáticos também exigem a descontinuação do PROMACTA

Anemia aplástica grave

Use a dose mais baixa de PROMACTA para obter e manter uma resposta hematológica. Os ajustes de dose são baseados na contagem de plaquetas. A resposta hematológica requer titulação da dose, geralmente até 150 mg, e pode levar até 16 semanas após o início do PROMACTA

Regime inicial da dose

Inicie PROMACTA na dose de 50 mg uma vez ao dia.

Para pacientes com anemia aplástica grave de ascendência do leste asiático ou com comprometimento hepático leve, moderado ou grave (Classe A, B, C) de Child-Pugh, inicie o PROMACTA com uma dose reduzida de 25 mg uma vez ao dia.

Monitoramento e ajuste de dose

Ajuste a dose de PROMACTA em incrementos de 50 mg a cada 2 semanas, conforme necessário, para atingir a contagem de plaquetas alvo maior ou igual a 50 x 10⁹/ L conforme necessário. Não exceda uma dose de 150 mg por dia. Monitore regularmente a hematologia clínica e os testes hepáticos durante toda a terapia com PROMACTA e modifique o regime posológico de PROMACTA com base nas contagens plaquetárias, conforme descrito na Tabela 3.

Quadro 3. Ajustes de dose de PROMACTA em pacientes com anemia aplástica grave

Para pacientes que obtêm resposta em três linhas, incluindo independência de transfusão, com duração de pelo menos 8 semanas: a dose de PROMACTA pode ser reduzida em 50%. Se as contagens permanecerem estáveis após 8 semanas na dose reduzida, interrompa o PROMACTA e monitore as contagens sanguíneas. Se a contagem de plaquetas cair para menos de 30 x 10⁹/ L, hemoglobina para menos de 9 g / dL ou ANC para menos de 0,5 x 10⁹/ L, PROMACTA pode ser reiniciado na dose efetiva anterior.

Descontinuação

Se nenhuma resposta hematológica ocorreu após 16 semanas de terapia com PROMACTA, interrompa a terapia. Se novas anormalidades citogenéticas forem observadas, considere a descontinuação do PROMACTA. Respostas excessivas de contagem de plaquetas (conforme descrito na Tabela 3) ou anormalidades importantes nos testes hepáticos também requerem a descontinuação do PROMACTA

Administração

Preparação da suspensão oral

Antes do uso da suspensão oral, garanta que os pacientes ou cuidadores recebam treinamento sobre dosagem, preparação e administração adequadas do PROMACTA para suspensão oral.

Administre a suspensão oral imediatamente após a preparação. Descarte qualquer suspensão não administrada dentro de 30 minutos após a preparação.

Prepare a suspensão apenas com água. NOTA: Não use água quente para preparar a suspensão.

Para detalhes sobre a preparação e administração da suspensão, consulte Instruções de uso.

Administração de comprimidos e suspensão oral

Tome PROMACTA com o estômago vazio (1 hora antes ou 2 horas após uma refeição). Tome PROMACTA pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após outros medicamentos (por exemplo,., antiácidos), alimentos ricos em cálcio (por exemplo,., produtos lácteos e sucos enriquecidos com cálcio) ou suplementos contendo cátions polivalentes, como ferro, cálcio, alumínio, magnésio, selênio e zinco.

Não esmague os comprimidos e misture com alimentos ou líquidos.

Prepare a suspensão oral apenas com água.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Descompensação hepática em pacientes com hepatite C crônica

Em pacientes com hepatite C crônica, PROMACTA em combinação com interferon e ribavirina pode aumentar o risco de descompensação hepática. Em dois ensaios clínicos controlados em pacientes com hepatite C crônica e trombocitopenia, ascites e encefalopatia ocorreram com mais frequência no braço que recebeu tratamento com PROMACTA mais antivirais (7%) do que o braço placebo mais antivirais (4%). Pacientes com baixos níveis de albumina (menos de 3,5 g / dL) ou escore de Modelo para Doença hepática em estágio terminal (MELD) maior ou igual a 10 na linha de base tiveram um risco maior de descompensação hepática no braço que recebeu tratamento com PROMACTA mais antivirais . Interrompa PROMACTA se a terapia antiviral for descontinuada.

Hepatotoxicidade

PROMACTA pode aumentar o risco de hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal. Meça a ALT sérica, AST e bilirrubina antes do início do PROMACTA, a cada 2 semanas durante a fase de ajuste da dose e mensalmente após o estabelecimento de uma dose estável. O PROMACTA inibe a UDP-glucuronosiltransferase (UGT) 1A1 e o polipeptídeo orgânico de transporte de ânions (OATP) 1B1, o que pode levar à hiperbilirrubinemia indireta. Se a bilirrubina estiver elevada, execute o fracionamento. Avalie os testes hepáticos séricos anormais com repetir os testes dentro de 3 a 5 dias. Se as anormalidades forem confirmadas, monitore os testes séricos do fígado semanalmente até serem resolvidos ou estabilizados. Interrompa PROMACTA se os níveis de ALT aumentarem para maior ou igual a 3 x LSN em pacientes com função hepática normal ou maior ou igual a 3 x linha de base (ou superior a 5 x LSN, o que for menor) em doentes com elevações pré-tratamento em transaminases e são:

• aumentando progressivamente, ou
• persistente por maior ou igual a 4 semanas, ou
• acompanhado por aumento da bilirrubina direta, ou
• acompanhado de sintomas clínicos de lesão hepática ou evidência de descompensação hepática.

Se o benefício potencial para reiniciar o tratamento com PROMACTA for considerado superior ao risco de hepatotoxicidade, considere reintroduzir com cautela o PROMACTA e meça os testes séricos de fígado semanalmente durante a fase de ajuste da dose. A hepatotoxicidade pode ocorrer novamente se o PROMACTA for reiniciado. Se as anormalidades nos testes hepáticos persistirem, piorarem ou se repetirem, interrompa permanentemente o PROMACTA

Casos isolados de lesão hepática grave foram identificados em ensaios clínicos. A elevação dos valores laboratoriais do fígado ocorreu aproximadamente três meses após o início do PROMACTA. Em todos os casos, o evento foi resolvido após a descontinuação do PROMACTA.

Aumento do risco de morte e progressão de síndromes mielodisplásicas (MDS) para aguentar a leucemia mielóide (LMA)

Um randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, estudo multicêntrico em pacientes com sistema internacional de pontuação prognóstica (IPSS) intermediário-1, MDS de risco intermediário-2 ou alto com trombocitopenia, receber azacitidina em combinação com PROMACTA (n = 179) ou placebo (n = 177) foi encerrado devido a falta de eficácia e razões de segurança, incluindo aumento da progressão para LBC. Os pacientes receberam PROMACTA ou placebo na dose inicial de 200 mg uma vez ao dia, até um máximo de 300 mg uma vez ao dia, em combinação com azacitidina por pelo menos seis ciclos. A incidência de morte (sobrevivência geral) foi de 32% (57/179) no braço PROMACTA versus 29% (51/177) no braço placebo (HR [IC95%] = 1,42 [0,97, 2,08], mostrando um aumento relativo risco de morte neste estudo em 42% no braço PROMACTA. A incidência de progressão para LBC foi de 12% (21/179) no braço PROMACTA versus 6% (10/177) no braço placebo (RH [IC95%] = 2,66 [1,31, 5,41], mostrando um risco relativo aumentado de progressão para LBC neste estudo em 166% no braço PROMACTA.

Complicações trombóticas / tromboembólicas

Complicações trombóticas / tromboembólicas podem resultar de aumentos na contagem de plaquetas com PROMACTA. As complicações trombóticas / tromboembólicas relatadas incluíram eventos venosos e arteriais e foram observadas em contagens plaquetárias baixas e normais.

Considere o potencial para um risco aumentado de tromboembolismo ao administrar PROMACTA a pacientes com fatores de risco conhecidos para tromboembolismo (por exemplo,., Fator V Leiden, deficiência de ATIII, síndrome antifosfolípide, doença hepática crônica). Para minimizar o risco de complicações trombóticas / tromboembólicas, não use PROMACTA na tentativa de normalizar a contagem de plaquetas. Siga as diretrizes de ajuste da dose para atingir e manter a contagem alvo de plaquetas.

Em dois ensaios clínicos controlados em pacientes com hepatite C crônica e trombocitopenia, 3% (31/955) tratados com PROMACTA experimentaram um evento trombótico em comparação com 1% (5/484) no placebo. A maioria dos eventos foi do sistema venoso portal (1% em pacientes tratados com PROMACTA versus menos de 1% para placebo).

Em um estudo controlado em pacientes com doença hepática crônica e trombocitopenia não relacionada ao ITP em processo invasivo eletivo (N = 292), o risco de eventos trombóticos aumentou em pacientes tratados com 75 mg de PROMACTA uma vez ao dia. Sete complicações trombóticas (seis pacientes) foram relatadas no grupo que recebeu PROMACTA e três complicações trombóticas foram relatadas no grupo placebo (dois pacientes). Todas as complicações trombóticas relatadas no grupo que recebeu PROMACTA foram trombose venosa portal (TVP). Os sintomas da TVP incluíram dor abdominal, náusea, vômito e diarréia. Cinco dos seis pacientes do grupo que receberam PROMACTA apresentaram complicação trombótica dentro de 30 dias após a conclusão do tratamento com PROMACTA e com uma contagem de plaquetas acima de 200 x 10⁹/ L. O risco de trombose venosa portal aumentou em pacientes trombocitopênicos com doença hepática crônica tratados com 75 mg de PROMACTA uma vez ao dia por 2 semanas em preparação para procedimentos invasivos.

Cataratas

Nos três ensaios clínicos controlados em adultos com ITP crônico, a catarata se desenvolveu ou piorou em 15 (7%) pacientes que receberam 50 mg de PROMACTA diariamente e 8 (7%) pacientes do grupo placebo. No julgamento de extensão, catarata desenvolvida ou agravada em 11% dos pacientes submetidos a exame ocular antes do tratamento com PROMACTA. Nos dois ensaios clínicos controlados em pacientes com hepatite C crônica e trombocitopenia, catarata desenvolvida ou agravada em 8% dos pacientes tratados com PROMACTA e 5% dos pacientes tratados com placebo.

Cataratas foram observadas em estudos toxicológicos de eltrombopag em roedores. Realize um exame ocular basal antes da administração de PROMACTA e, durante o tratamento com PROMACTA, monitore regularmente os pacientes quanto a sinais e sintomas de catarata.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente ou cuidador a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicamentos e Instruções de Uso).

Antes do tratamento, os pacientes devem entender e ser informados dos seguintes riscos e considerações para o PROMACTA :

Riscos

Hepatotoxicidade

• A terapia com PROMACTA pode estar associada a anormalidades laboratoriais hepatobiliares.
• Informe os pacientes com hepatite C crônica e cirrose que eles podem estar em risco de descompensação hepática ao receber PROMACTA com terapia com interferon alfa.
• Informe os pacientes que eles devem relatar imediatamente qualquer um dos seguintes sinais e sintomas de problemas no fígado ao seu médico.
• amarelecimento da pele ou do branco dos olhos (icterícia)
• escurecimento incomum da urina
• cansaço incomum
• dor na área superior do estômago direita
• confusão
• inchaço da área do estômago (abdômen)

Risco de sangramento após a descontinuação do PROMACTA

• Informe os pacientes que trombocitopenia e risco de sangramento podem ocorrer novamente ao interromper o PROMACTA, principalmente se o PROMACTA for descontinuado enquanto o paciente estiver usando anticoagulantes ou agentes antiplaquetários. Informe os pacientes que, durante o tratamento com PROMACTA, eles devem continuar a evitar situações ou medicamentos que possam aumentar o risco de sangramento.

Complicações trombóticas / tromboembólicas

• Informe os pacientes que PROMACTA em excesso pode resultar em contagem excessiva de plaquetas e risco de complicações trombóticas / tromboembólicas.

Cataratas

• Aconselhe os pacientes a fazer um exame ocular basal antes da administração de PROMACTA e seja monitorado quanto a sinais e sintomas de catarata durante o tratamento.

Interações medicamentosas

• Aconselhe os pacientes a tomar PROMACTA pelo menos 2 horas antes ou 4 horas após os alimentos, suplementos minerais e antiácidos que contêm cátions polivalentes, como ferro, cálcio, alumínio, magnésio, selênio e zinco.

Administração do PROMACTA

• Para pacientes com ITP crônico, a terapia com PROMACTA é administrada para atingir e manter uma contagem de plaquetas maior ou igual a 50 x 10⁹/ L conforme necessário para reduzir o risco de sangramento.
• Para pacientes com hepatite C crônica, é administrada terapia com PROMACTA para atingir e manter uma contagem de plaquetas necessária para iniciar e manter a terapia antiviral com interferon peguilado e ribavirina .
• Antes do uso da suspensão oral, garanta que os pacientes ou cuidadores recebam treinamento sobre dosagem, preparação e administração adequadas.
• Informe aos pacientes ou cuidadores quantos pacotes administrar para obter a dose completa.

A seguir, são registradas marcas registradas de seus respectivos proprietários: PEGASYS / Hoffmann-La Roche Inc.; PEGINTRON / Schering Corporation.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

O Eltrombopag não estimula a produção de plaquetas em ratos, camundongos ou cães devido à especificidade exclusiva do receptor TPO. Os dados desses animais não modelam totalmente os efeitos em humanos.

Eltrombopag não era cancerígeno em camundongos em doses de até 75 mg / kg / dia ou em ratos em doses de até 40 mg / kg / dia (expõe até 4 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia).

O eltrombopag não foi mutagênico ou clastogênico em um ensaio de mutação bacteriana ou em dois in vivo ensaios em ratos (micronúcleo e síntese de DNA não programada, 10 vezes a exposição clínica humana com base na Cmax em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 7 vezes a exposição clínica humana com base na Cmax em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia) . No in vitro ensaio de linfoma de camundongo, o eltrombopag foi marginalmente positivo (aumento de menos de 3 vezes na frequência de mutação).

O Eltrombopag não afetou a fertilidade feminina em ratos em doses de até 20 mg / kg / dia (2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e semelhante à exposição clínica humana com base na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia). O Eltrombopag não afetou a fertilidade masculina em ratos em doses de até 40 mg / kg / dia, a dose mais alta testada (3 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 2 vezes a exposição clínica humana com base na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez C

Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de eltrombopag na gravidez. Nos estudos de reprodução animal e toxicidade no desenvolvimento, houve evidência de embrioletalidade e pesos fetais reduzidos em doses tóxicas para a mãe. PROMACTA deve ser usado na gravidez apenas se o benefício potencial para a mãe justificar o risco potencial para o feto.

Em um estudo inicial de desenvolvimento embrionário, ratos fêmeas receberam eltrombopag oral em doses de 10, 20, ou 60 mg / kg / dia (0,8, 2), e 6 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 0,3, 1, e 3 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia). Aumento da perda pré e pós-implantação e redução do peso fetal foram observados na dose mais alta, o que também causou toxicidade materna.

Eltrombopag foi administrado por via oral em ratos prenhes aos 10 anos, 20, ou 60 mg / kg / dia (0,8, 2), e 6 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 0,3, 1, e 3 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia). Pesos fetais diminuídos (6% a 7%) e um ligeiro aumento na presença de costelas cervicais foram observados na dose mais alta, o que também causou toxicidade materna. No entanto, nenhuma evidência de grandes malformações estruturais foi observada.

Coelhos prenhes foram tratados com doses orais de eltrombopag de 30, 80 ou 150 mg / kg / dia (0,04, 0,3 e 0,5 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e 0,02, 0,1 e 0,3 vezes, respectivamente, a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia). Nenhuma evidência de fetotoxicidade, embrioletalidade ou teratogenicidade foi observada.

Num estudo de toxicidade pré e pós-natal no desenvolvimento em ratos prenhes (F0) nenhum efeito adverso na função reprodutiva materna ou no desenvolvimento da prole (F1) foram observados em doses de até 20 mg / kg / dia (2 vezes a exposição clínica humana baseada na AUC em pacientes com ITP a 75 mg / dia e semelhante ao humano exposição clínica baseada na AUC em pacientes com hepatite C crônica a 100 mg / dia). Eltrombopag foi detectado no plasma da prole (F1). As concentrações plasmáticas nos filhotes aumentaram com a dose após a administração do medicamento nas barragens F0.

Mães de enfermagem

Não se sabe se o eltrombopag é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes do PROMACTA, deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o PROMACTA, levando em consideração a importância do PROMACTA para a mãe.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do PROMACTA em pacientes pediátricos com 1 ano ou mais com ITP crônica foram avaliadas em dois ensaios duplo-cegos, controlados por placebo. A farmacocinética do eltrombopag foi avaliada em 168 pacientes pediátricos com 1 ano ou mais com ITP administrado uma vez ao dia. Vejo DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO para recomendações posológicas para pacientes pediátricos com 1 ano ou mais. A segurança e eficácia do PROMACTA em pacientes pediátricos com menos de 1 ano com ITP ainda não foram estabelecidas.

A segurança e eficácia do PROMACTA em pacientes pediátricos com trombocitopenia associada à hepatite C crônica e anemia aplástica grave não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 106 pacientes em dois ensaios clínicos randomizados de PROMACTA 50 mg em ITP crônica, 22% tinham 65 anos ou mais, enquanto 9% tinham 75 anos ou mais. Nos dois ensaios clínicos randomizados do PROMACTA em pacientes com hepatite C crônica e trombocitopenia, 7% tinham 65 anos ou mais, enquanto menos de 1% tinha 75 anos ou mais. Não foram observadas diferenças gerais de segurança ou eficácia entre esses pacientes e pacientes mais jovens nos ensaios controlados por placebo, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.

Compromisso hepático

O comprometimento hepático influencia a exposição do PROMACTA

Reduza a dose inicial de PROMACTA em pacientes com ITP crônica (pacientes adultos e pediátricos com 6 anos ou mais) ou anemia aplástica grave que também apresentam comprometimento hepático (Classe A, B, C) de Child-Pugh. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com hepatite C crônica e insuficiência hepática.

Compromisso renal

Não é necessário ajuste na dose inicial de PROMACTA em pacientes com insuficiência renal. Monitore de perto pacientes com insuficiência renal ao administrar PROMACTA

Etnia

Pacientes de etnia do leste asiático (ou seja,., Japonês, chinês, taiwanês e coreano) exibem exposições mais altas de eltrombopag. Recomenda-se uma redução na dose inicial de PROMACTA para pacientes de ascendência do Leste Asiático com ITP (pacientes adultos e pediátricos com 6 anos ou mais) ou anemia aplástica grave. Não é necessária redução da dose em pacientes de etnia do leste asiático com hepatite C crônica

Antiácidos Polivalentes contendo cátions

Em um ensaio clínico, a administração concomitante de 75 mg de PROMACTA com um antiácido polivalente contendo cátions (1.524 mg de hidróxido de alumínio, 1.425 mg de carbonato de magnésio e alginato de sódio) a 26 indivíduos adultos saudáveis diminuiu o eltrombopag plasmático AUC0INF e Cmax em aproximadamente 70%. A contribuição do alginato de sódio para essa interação não é conhecida.

Enzimas do citocromo P450 (CYPs)

Num ensaio clínico, PROMACTA 75 mg uma vez por dia foi administrado durante 7 dias a 24 indivíduos saudáveis do sexo masculino não demonstraram inibição ou indução do metabolismo de uma combinação de substratos da sonda para CYP1A2 (cafeína), CYP2C19 (omeprazol), CYP2C9 ( flurbiprofeno) ou CYP3A4 (midazolam) em humanos. Os substratos da sonda para o CYP2C8 não foram avaliados neste estudo.

Rosuvastatina

Em um ensaio clínico, a administração concomitante de 75 mg de PROMACTA uma vez ao dia por 5 dias com uma dose única de 10 mg do substrato OATP1B1 e BCRP, a rosuvastatina em 39 indivíduos adultos saudáveis aumentou a AUC0-INF da rosuvastatina plasmática em 55% e a Cmax em 103%.

Inibidores de protease

Inibidores da protease do HIV

Num ensaio clínico, a administração concomitante de doses repetidas de lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg duas vezes por dia com uma dose única de PROMACTA 100 mg a 40 indivíduos adultos saudáveis diminuiu a AUC0-INF do eltrombopag plasmático em 17%.

Inibidores de protease do HCV

Num ensaio clínico, a administração concomitante de telaprevir de dose repetida 750 mg a cada 8 horas ou de 800 mg a cada 8 horas com uma dose única de PROMACTA 200 mg a indivíduos adultos saudáveis não alterou o telaprevir plasmático, o boceprevir ou o eltrombopag AUC0-INF ou Cmax em uma extensão significativa.

Ciclosporina

Num ensaio de interação medicamentosa, a administração concomitante de uma dose única de PROMACTA 50 mg com uma dose única de inibidor de OATP e BCRP ciclosporina 200 mg em indivíduos adultos saudáveis diminuiu a AUC0-INF do eltrombopag plasmático em 18% (IC 90%: 8%, 28%) e Cmax em 25% (IC 5%). No mesmo ensaio clínico, a administração concomitante de uma dose única de PROMACTA 50 mg com uma dose única de ciclosporina 600 mg em indivíduos adultos saudáveis diminuiu a AUC0-INF do eltrombopag plasmático em 24% (IC 90%: 14%, 32%) e Cmax em 39% (IC 90%: 30%, 47%).

Interferão peguilado Alfa-2a + Ribavirina e interferon peguilado Alfa-2b + Ribavirina

A farmacocinética do eltrombopag na presença e ausência de terapia com interferon alfa-2a e -2b peguilada foi avaliada usando uma análise farmacocinética populacional em 635 pacientes com hepatite C crônica. As estimativas do modelo PK da população não indicam diferença significativa na depuração do eltrombopag na presença de peguilado terapia com interferon alfa mais ribavirina.

Estudos In Vitro

In vitro, CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3 estão envolvidos no metabolismo do eltrombopag. In vitro, eltrombopag inibe os seguintes sistemas metabólicos ou transportadores: CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, UGT2B15, OATP1B1 e BCRP

As seguintes reações adversas graves associadas ao PROMACTA são descritas em outras seções.

• Descompensação hepática em pacientes com hepatite C crônica
• Hepatotoxicidade
• Aumento do risco de morte e progressão das síndromes mielodisplásicas para a leucemia mielóide aguda
• Complicações trombóticas / tromboembólicas
• Cataratas

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Trombocitopenia Imune (Idiopática) Crônica

Adultos

Em ensaios clínicos, a hemorragia foi a reação adversa grave mais comum e a maioria das reações hemorrágicas seguiu a descontinuação do PROMACTA. Outras reações adversas graves incluíram complicações trombóticas / tromboembólicas. Os dados descritos abaixo refletem a exposição do PROMACTA a pacientes com ITP crônico de 18 a 85 anos, dos quais 66% eram do sexo feminino, em três ensaios controlados por placebo e um estudo de extensão de rótulo aberto. PROMACTA foi administrado a 330 pacientes por pelo menos 6 meses e 218 pacientes por pelo menos 1 ano.

A Tabela 4 apresenta as reações adversas medicamentosas mais comuns (experimentadas por mais ou igual a 3% dos pacientes que recebem PROMACTA) dos três ensaios controlados por placebo, com maior incidência no PROMACTA versus placebo.

Quadro 4. Reações adversas (≥3%) de três ensaios controlados por placebo em adultos com trombocitopenia imune crônica (idiopática)

Nos três ensaios clínicos clínicos controlados de ITP crônico, alopecia, dor músculo-esquelética, fosfatase alcalina no sangue aumentaram e boca seca foram as reações adversas relatadas em 2% dos pacientes tratados com PROMACTA e em nenhum paciente que recebeu placebo.

Entre 302 pacientes com ITP crônico que receberam PROMACTA no estudo de extensão de braço único, as reações adversas ocorreram em um padrão semelhante ao observado nos ensaios controlados por placebo. A Tabela 5 apresenta as reações adversas relacionadas ao tratamento mais comuns (experimentadas por mais ou igual a 3% dos pacientes que recebem PROMACTA) do estudo de extensão.

Quadro 5. Reações adversas relacionadas ao tratamento (≥3%) do estudo de extensão em adultos com trombocitopenia imune crônica (idiopática)

Nos três ensaios crônicos controlados de ITP, foram relatadas anormalidades nos testes séricos do fígado (predominantemente grau 2 ou menos em gravidade) em 11% e 7% dos pacientes em PROMACTA e placebo, respectivamente. Quatro pacientes (1%) tratados com PROMACTA e três pacientes no grupo placebo (2%) interromperam o tratamento devido a anormalidades laboratoriais hepatobiliares. Dezessete dos pacientes tratados com PROMACTA nos ensaios controlados com anormalidades laboratoriais hepatobiliares foram reexpostos ao PROMACTA no estudo de extensão. Oito desses pacientes novamente apresentaram anormalidades nos testes hepáticos (menores ou iguais ao grau 3), resultando em descontinuação do PROMACTA em um paciente. No estudo de extensão crônica do ITP, seis pacientes adicionais tiveram o PROMACTA descontinuado devido a anormalidades nos testes hepáticos (menores ou iguais ao grau 3).

Nos três ensaios crônicos controlados de ITP, a catarata se desenvolveu ou piorou em 7% dos pacientes tratados com PROMACTA e 7% dos pacientes no grupo placebo. Todos os pacientes tinham fatores de risco pré-existentes documentados para cataratogênese, incluindo uso de corticosteróides. No estudo de extensão, a catarata se desenvolveu ou piorou em 11% dos pacientes submetidos ao exame ocular antes do tratamento com PROMACTA. Setenta e dois por cento dos pacientes apresentavam fatores de risco preexistentes, incluindo o uso de corticosteróides.

Em ensaios clínicos em pacientes com ITP crônica, um paciente tratado com PROMACTA (<1%) sofreu lesão hepática induzida por drogas.

Em um estudo controlado por placebo de PROMACTA em pacientes com doença hepática crônica e trombocitopenia não relacionada ao ITP, seis pacientes tratados com PROMACTA e um paciente no grupo placebo desenvolveram tromboses nas veias portais.

Pacientes pediátricos

Os dados descritos abaixo refletem a exposição mediana ao PROMACTA de 91 dias para 107 pacientes pediátricos (de 1 a 17 anos) com ITP crônico, dos quais 53% eram do sexo feminino, na fase randomizada de dois ensaios controlados por placebo.

A Tabela 6 apresenta as reações adversas medicamentosas mais comuns (experimentadas por mais ou igual a 3% dos pacientes pediátricos com 1 ano ou mais que receberam PROMACTA) nos dois ensaios controlados por placebo, com maior incidência de PROMACTA versus placebo.

Quadro 6. Reações adversas (≥3%) com maior incidência de PROMACTA versus placebo de dois ensaios controlados por placebo em pacientes pediátricos com 1 ano ou mais de idade com trombocitopenia imune crônica (idiopática)

Nos dois ensaios clínicos clínicos controlados de ITP crônico, a catarata se desenvolveu ou piorou em 2 (1%) pacientes tratados com PROMACTA. Ambos os pacientes receberam corticosteróides orais crônicos, um fator de risco para cataratogênese.

Trombocitopenia associada à hepatite C crônica

Nos dois ensaios controlados por placebo, 955 pacientes com trombocitopenia crônica associada à hepatite C receberam PROMACTA. A Tabela 7 apresenta as reações adversas medicamentosas mais comuns (experimentadas por mais ou igual a 10% dos pacientes que receberam PROMACTA em comparação com o placebo).

Quadro 7. Reações adversas (≥10% e maiores que o placebo) de dois ensaios controlados por placebo em adultos com hepatite C crônica

Erupção cutânea foi relatada em 9% e 7% dos pacientes que receberam PROMACTA e placebo, respectivamente.

Nos dois ensaios clínicos controlados em pacientes com hepatite C crônica, foi relatada hiperbilirrubinemia em 8% dos pacientes que receberam PROMACTA, em comparação com 3% no placebo. Bilirrubina total maior ou igual a 1,5 x LSN foi relatado em 76% e 50% dos pacientes que receberam PROMACTA e placebo, respectivamente. ALT ou AST maior ou igual a 3 x LSN foi relatado em 34% e 38% dos pacientes para PROMACTA e placebo, respectivamente.

Nos dois ensaios clínicos controlados em pacientes com hepatite C crônica, a catarata se desenvolveu ou piorou em 8% dos pacientes tratados com PROMACTA e em 5% dos pacientes tratados com placebo.

Em ensaios clínicos em pacientes com hepatite C crônica, 11 pacientes tratados com PROMACTA (1%) sofreram lesão hepática induzida por drogas.

Anemia aplástica grave

No estudo de braço único e aberto, 43 pacientes com anemia aplástica grave receberam PROMACTA. Onze pacientes (26%) foram tratados por mais de 6 meses e 7 pacientes (16%) foram tratados por mais de 1 ano. As reações adversas mais comuns (maiores ou iguais a 20%) foram náusea, fadiga, tosse, diarréia e dor de cabeça.

Quadro 8. Reações adversas (≥10%) de um estudo aberto em adultos com anemia aplástica grave

Erupção cutânea foi relatada em 7% dos pacientes; catarata foi relatada em 2% dos pacientes.

Neste estudo, os pacientes tiveram aspirados de medula óssea avaliados quanto a anormalidades citogenéticas. Oito pacientes tiveram uma nova anormalidade citogenética relatada na terapia, incluindo 5 pacientes que tiveram alterações complexas no cromossomo 7.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação do PROMACTA. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios vasculares: Microangiopatia trombótica com insuficiência renal aguda.

Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos : Descoloração da pele, incluindo hiperpigmentação e amarelecimento da pele.

Em caso de sobredosagem, a contagem de plaquetas pode aumentar excessivamente e resultar em complicações trombóticas / tromboembólicas.

Em um relatório, um sujeito que ingeriu 5.000 mg de PROMACTA teve um aumento na contagem de plaquetas para um máximo de 929 x 10⁹/ L aos 13 dias após a ingestão. O paciente também experimentou erupção cutânea, bradicardia, elevações ALT / AST e fadiga. O paciente foi tratado com lavagem gástrica, lactulose oral, fluidos intravenosos, omeprazol, atropina, furosemida, cálcio, dexametasona e plasmaférese; no entanto, a contagem anormal de plaquetas e as anormalidades nos testes hepáticos persistiram por 3 semanas. Após 2 meses de acompanhamento, todos os eventos foram resolvidos sem sequelas.

Em caso de sobredosagem, considere a administração oral de uma preparação contendo cátions metálicos, como preparações de cálcio, alumínio ou magnésio para quelato de eltrombopag e, assim, limite a absorção. Monitore de perto a contagem de plaquetas. Reinicie o tratamento com PROMACTA de acordo com as recomendações de dosagem e administração.

Absorção

Eltrombopag é absorvido com uma concentração máxima ocorrendo 2 a 6 horas após a administração oral. Com base na excreção urinária e nos produtos de biotransformação eliminados nas fezes, a absorção oral de material relacionado ao medicamento após a administração de uma dose única de solução de 75 mg foi estimada em pelo menos 52%.

Foi realizado um estudo aberto, randomizado e cruzado, para avaliar o efeito dos alimentos na biodisponibilidade do eltrombopag. Um café da manhã com alto teor de gordura diminuiu significativamente o eltrombopag AUC0-INF no plasma em aproximadamente 59% e a Cmax em 65% e atrasou a Tmax em 1 hora. O teor de cálcio desta refeição também pode ter contribuído para essa diminuição na exposição.

Num segundo estudo, a administração de uma dose única de 25 mg de eltrombopag para suspensão oral a adultos com uma refeição com alto cálcio, gordura moderada e calorias moderadas reduziu o eltrombopag plasmático AUC0-INF em 75% (IC 90%: 71% , 88%) e Cmax em 79% (IC 90%: 76%). A administração de uma dose única de 25 mg de eltrombopag para suspensão oral 2 horas após a refeição com alto cálcio reduziu a AUC0-INF do eltrombopag plasmático em 47% (IC 90%: 40%, 53%) e a Cmax em 48% (IC 90%: 40%, 54%). A administração de uma dose única de 25 mg de eltrombopag para suspensão oral 2 horas antes da refeição com alto cálcio reduziu a AUC0-INF do eltrombopag plasmático em 20% (IC 90%: 9%, 29%) e a Cmax em 14% (IC 90%: 2%, 25%).

Em um estudo relativo de biodisponibilidade em adultos, o eltrombopag para suspensão oral apresentou AUC0-INF plasmática 22% maior que a formulação do comprimido.

Distribuição

A concentração de eltrombopag nas células sanguíneas é de aproximadamente 50% a 79% das concentrações plasmáticas, com base em um estudo radiomarcado. In vitro estudos sugerem que o eltrombopag está altamente ligado às proteínas plasmáticas humanas (superior a 99%). Eltrombopag é um substrato do BCRP, mas não é um substrato para a glicoproteína (P-gp) ou OATP1B1.

Metabolismo

O eltrombopag absorvido é extensamente metabolizado, predominantemente por vias que incluem clivagem, oxidação e conjugação com ácido glucurônico, glutationa ou cisteína. In vitro estudos sugerem que o CYP1A2 e o CYP2C8 são responsáveis pelo metabolismo oxidativo do eltrombopag. UGT1A1 e UGT1A3 são responsáveis pela glucuronidação do eltrombopag.

Eliminação

A via predominante de excreção de eltrombopag é via fezes (59%) e 31% da dose é encontrada na urina. O eltrombopag inalterado nas fezes representa aproximadamente 20% da dose; o eltrombopag inalterado não é detectável na urina. A meia-vida de eliminação plasmática do eltrombopag é de aproximadamente 21 a 32 horas em indivíduos saudáveis e 26 a 35 horas em pacientes com ITP