Zepatier

Formas e forças farmacêuticas

O ZEPATIER é gravado como um comprimido revestido por película oval, de cor bege, com “770” em um lado e nível no outro. Cada comprimido contém 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir.

Armazenamento e manuseio

Cada comprimido de zepatier contém 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir, é bege, oval, revestido por película, com a gravação “770” em um lado e nível no outro. Os comprimidos estão em uma caixa (NDC 0002-3074-02), que contém duas (2) doses 14 vezes resistentes a crianças para um total de 28 comprimidos.

Armazene ZEPATIER na embalagem blister original até usar para proteger contra a umidade.

Compre ZEPATIER a 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); Excursões permitidas entre 15 ° C e 30 ° C (entre 59 ° F e 86 ° F).

Feito por: MSD International GmbH, Ballydine, Clonmel, Irlanda. Revisado: novembro de 2017

ZEPATIER_® está indicado no tratamento da infecção crônica do genótipo 1 ou 4 do vírus da hepatite C (HCV) em adultos.

ZEPATIER é indicado para uso com ribavirina em determinadas populações de pacientes.

Exame Antes de iniciar o tratamento

Teste para infecção por HBV

Teste todos os pacientes quanto a sinais de infecção atual ou anterior pelo HBV medindo o antígeno da superfície da hepatite B (HBsAg) e o anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) antes de iniciar o tratamento com HCV com ZEPATIER

teste de resistência ns5a em pacientes infectados pelo genótipo 1a do HCV

Recomenda-se testar pacientes com infecção pelo genótipo 1a do HCV quanto à presença de um vírus com polimorfismos associados à resistência ao NS5A antes de iniciar o tratamento com ZEPATIER para determinar o esquema e a duração da dose, Tabela 1. Em indivíduos que receberam ZEPATIER por 12 semanas, as taxas de resposta virológica sustentada (SVR12) em pacientes infectados com o genótipo 1a com um ou mais polimorfismos associados à resistência ns5a foram no início de baixas posições de aminoácidos 28, 30, 31 ou 93, Tabela 11.

Testes laboratoriais hepáticos

Faça testes laboratoriais hepáticos antes e durante o tratamento com ZEPATIER

Dosagem recomendada em adultos

O ZEPATIER é um produto combinado de dois medicamentos com uma dose fixa que contém 50 mg de elbasvir e 100 mg de grazoprevir em um único comprimido. A dose recomendada de ZEPATIER é tomada por via oral uma vez ao dia com ou sem alimentos. O ZEPATIER é utilizado em combinação com a ribavirina em determinadas populações de pacientes (ver Tabela 1). Quando administrada com ZEPATIER, a dose recomendada de ribavirina em pacientes sem insuficiência renal é relacionada ao peso em duas doses divididas com alimentos. Para mais informações sobre a dosagem e dosagem de ribavirina, consulte as informações sobre prescrição de ribavirina.

Regime de tratamento e duração da terapia

As taxas de recaída são influenciadas pelos fatores iniciais do hospedeiro e viral e diferem entre os esquemas de tratamento e a duração de determinados subgrupos.

A Tabela 1 mostra o regime de tratamento com zepatier recomendado e a duração recomendada do tratamento com base na população e genótipo do paciente em pacientes infectados pelo HCV e co-infectados pelo HCV / HIV-1 com ou sem cirrose e com ou sem insuficiência renal, incluindo pacientes recebendo hemodiálise .
_{& punhal;}polimorfismos associados à resistência ns5a nas posições de aminoácidos 28, 30, 31 ou 93. Consulte a seção 2.1 Exame no início da subseção terapêutica, teste de resistência NS5A em pacientes infectados pelo genótipo 1a do HCV.
_{& Adaga;}em pacientes com CrCl superior a 50 mL por minuto, a dose recomendada de ribavirina depende do peso (menos que 66 kg = 800 mg por dia, 66 a 80 kg = 1000 mg por dia, 81 a 105 kg = 1200 mg por dia, superior a 105 kg = 1400 mg por dia) em duas doses divididas com alimentos. Para pacientes com CrCl menor ou igual a 50 mL por Pacientes, incluindo pacientes em hemodiálise, referem-se ao comprimido de ribavirina, que fornece informações sobre a prescrição correta dosagem de ribavirina.
_§o regime ideal de tratamento baseado em zepatier e a duração da terapia para o genótipo com experiência em PegIFN / RBV / PI Pacientes infectados com 1a com um ou mais polimorfismos associados à resistência ns5a nas posições 28, 30, 31, e 93 não foram encontrados.
_{& para;}Pacientes que falharam no tratamento com pegifn + RBV + inibidor da protease NS3 / 4A do HCV (PI): boceprevir, simeprevir ou telaprevir.

Compromisso renal

Não é recomendado qualquer ajuste da dose de ZEPATIER em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes em hemodiálise. Administre o ZEPATIER com ou sem ribavirina, conforme recomendado na Tabela 1. Informações sobre a dosagem correta de ribavirina em pacientes com CrCl abaixo ou igual a 50 mL por minuto podem ser encontradas no comprimido de ribavirina.

Compromisso hepático

Não é recomendado qualquer ajuste da dose de ZEPATIER em doentes com disfunção hepática ligeira (Child-Pugh A). O ZEPATIER está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C).

• O ZEPATIER está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada ou grave (Child-Pugh B ou C) devido ao aumento significativo esperado da concentração plasmática de grazoprevir e ao aumento do risco de alanina aminotransferase (ALT).
• O zepatier é contra-indicado com inibidores dos polipeptídeos orgânicos de transporte de ânions 1B1 / 3 (OATP1B1 / 3), que são conhecidos ou esperados para aumentar significativamente as concentrações plasmáticas de grazoprevir, indutores fortes do citocromo P450 3A (CYP3A) e efavirenz.
• Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, as contra-indicações para a ribavirina também se aplicam a este esquema de combinação. Uma lista de contra-indicações à ribavirina pode ser encontrada nas informações de prescrição da ribavirina.

A Tabela 2 lista os medicamentos contra-indicados com o ZEPATIER

Tabela 2: Medicamentos contra-indicados com ZEPATIER

AVISO

Contido como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Risco de reativação do vírus da hepatite B em pacientes co-infectados com HCV e HBV

A reativação do vírus da hepatite B (HBV) foi relatada em pacientes co-infectados por HCV / HBV que foram submetidos ou concluíram o tratamento com antivirais de ação direta com HCV e que não os receberam Terapia antiviral do VHB. Alguns casos levaram a hepatite fulminante, insuficiência hepática e morte. Foram relatados casos em pacientes com HBsAg positivo para HBsAg e também em pacientes com detecção sorológica de infecção por HBV (i)., HBsAg negativo e anti-HBc positivo). A reativação do HBV também foi relatada em pacientes recebendo certos imunossupressores ou medicamentos quimioterápicos; o risco de reativação do HBV associado ao tratamento com antivirais de ação direta ao HCV pode aumentar nesses pacientes.

A reativação do HBV é caracterizada por um aumento abrupto na replicação do HBV, que se manifesta em um rápido aumento no nível de DNA do HBV no soro. HBsAg pode se repetir em pacientes com infecção por HBV. A reativação da replicação do HBV pode estar associada à hepatite, D.H. com um aumento nos níveis de aminotransferase e, em casos graves, com um aumento nos níveis de bilirrubina, insuficiência hepática e morte.

Teste todos os pacientes quanto a sinais de infecção por HBV atual ou anterior medindo HBsAg e anti-HBc antes de iniciar o tratamento com HCV com ZEPATIER. Monitore os sinais clínicos e laboratoriais da reativação da hepatite B ou HBV durante o tratamento com HCV com ZEPATIER e durante o tratamento de acompanhamento em pacientes com evidência sorológica de infecção por HBV. Inicie o gerenciamento adequado do paciente para infecções por HBV, conforme indicado clinicamente.

Aumento do risco de aumento da ALT

Durante os ensaios clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, 1% dos indivíduos apresentaram um aumento da ALT dos níveis normais para mais de cinco vezes o limite superior do valor normal (LSN), geralmente na ou após a semana de tratamento 8. As elevações da ALT eram geralmente assintomáticas e mais resolvidas com o término ou o término da terapia. Taxas mais altas de aumentos tardios da ALT ocorreram nas seguintes subpopulações: sexo feminino (2% [10/608]), raça asiática (2% [4/164]) e idade 65 anos ou mais (2% [3/177]).

Os testes laboratoriais hepáticos devem ser realizados na semana de tratamento 8 e clinicamente indicados antes do tratamento. Nos pacientes que recebem 16 semanas de terapia, 12 testes laboratoriais adicionais no fígado devem ser realizados na semana do tratamento.

• Os pacientes devem ser instruídos a consultar seu médico imediatamente se sentirem fadiga, fraqueza, perda de apetite, náusea e vômito, icterícia ou fezes descoloridas.
• Considere parar o ZEPATIER se os valores de ALT permanecerem permanentemente maiores que 10 vezes o LSN
• Pare o ZEPATIER se o aumento da ALT for acompanhado por sinais ou sintomas de inflamação do fígado ou um aumento da bilirrubina conjugada, fosfatase alcalina ou da Proporção Normalizada Internacional (INR)).

Riscos associados ao tratamento combinado com ribavirina

Quando o ZEPATIER é administrado com ribavirina, os avisos e precauções para a ribavirina, incluindo o aviso para evitar a gravidez, também se aplicam a esse esquema combinado. Uma lista completa de avisos e precauções para a ribavirina pode ser encontrada nas informações de prescrição da ribavirina.

Risco de efeitos colaterais ou efeitos terapêuticos reduzidos devido a interações medicamentosas

O uso concomitante de ZEPATIER e certos medicamentos pode levar a interações medicamentosas conhecidas ou potencialmente significativas, algumas das quais podem resultar em :

• Possíveis efeitos colaterais clinicamente significativos do aumento da exposição a medicamentos ou componentes acompanhantes do ZEPATIER .
• Diminuição significativa nas concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir, o que pode levar a um efeito terapêutico reduzido de ZEPATIER e a um possível desenvolvimento de resistência.

As Tabelas 2 e 6 mostram etapas para prevenir ou gerenciar essas interações medicamentosas conhecidas ou potencialmente significativas, incluindo recomendações de dosagem.

Informações de aconselhamento do paciente

Aconselhe o paciente a ler o rótulo do paciente aprovado pela FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE ).

Em pacientes que recebem ZEPATIER com ribavirina, recomende que os pacientes leiam o marcador de paciente aprovado pela FDA (instruções de medicação) para ribavirina.

Risco de reativação do vírus da hepatite B em pacientes co-infectados com HCV e HBV

Diga aos pacientes que a reativação do HBV pode ocorrer em pacientes infectados com HBV durante ou após uma infecção por HBV Tratamento de infecções por HCV. Informe os pacientes para informar o seu médico se você tiver um histórico infecção pelo vírus da hepatite B.

O risco de aumento da ALT

Diga aos pacientes para ver sinais de alerta precoce de inflamação do fígado, como cansaço, fraqueza, perda de apetite, náusea e vômito, e sinais posteriores, como icterícia e fezes descoloridas, e consulte seu médico imediatamente se esses sintomas aparecerem.

Gravidez

Aconselhe os pacientes que tomam ZEPATIER com ribavirina para evitar a gravidez durante o tratamento e dentro de 6 meses após a interrupção da ribavirina e para notificar o seu médico imediatamente se estiverem grávidas.

Interação com drogas

Diga aos pacientes que o ZEPATIER pode interagir com alguns medicamentos; portanto, os pacientes aconselham a notificação do uso de medicamentos prescritos, sem receita médica ou produtos à base de plantas ao seu médico.

Armazenamento

Aconselhe o paciente a manter o ZEPATIER na embalagem original até usar para proteger contra a umidade.

Administração

Aconselhe os pacientes a tomar ZEPATIER com ou sem alimentos todos os dias, no horário programado regularmente. Diga aos pacientes que é importante não perder ou pular doses e tomar ZEPATIER pelo período recomendado pelo médico.

Toxicologia não clínica

Carcinogênese, mutagênese, comprometimento da fertilidade

Carcinogênese e mutagênese

Elbasvir e grazoprevir estavam em vários in vitro - ou in vivo - ensaios, incluindo mutagênese microbiana, aberração cromossômica em óvulos de hamster chinês e em in vivo Ensaios de micronúcleos de ratos, não genotóxicos.

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com elbasvir ou grazoprevir.

Quando o ZEPATIER é administrado em um regime contendo ribavirina, as informações para a ribavirina sobre carcinogênese e mutagênese também se aplicam a esse esquema combinado. Informações sobre carcinogênese e mutagênese podem ser encontradas nas informações de prescrição de ribavirina.

Compromisso da fertilidade

Não foram observados efeitos no acasalamento, fertilidade feminina ou masculina ou desenvolvimento embrionário precoce em ratos até a dose mais alta testada. Exposição sistêmica (AUC) à fraude elbasvir e grazoprevir aproximadamente a 8 ou. 114 vezes a exposição humana na dose recomendada em humanos.

Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, as informações sobre a ribavirina para prejudicar a fertilidade também se aplicam a esse esquema combinado. Informações sobre comprometimento da fertilidade podem ser encontradas nas informações de prescrição da ribavirina.

Use em certas populações

Gravidez

Visão geral do risco

Não há dados suficientes sobre seres humanos para determinar se o ZEPATIER representa um risco para os resultados da gravidez ou não. Em estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de resultados adversos de desenvolvimento com os componentes do ZEPATIER (elbasvir ou grazoprevir) foi observada em exposições maiores que as dos seres humanos na dose humana recomendada (RHD). Durante a organogênese em ratos e coelhos, a exposição sistêmica (AUC) foi de aproximadamente 10 e 18 vezes (para elbasvir) ou. o 117 ou. 41 vezes (para grazoprevir) exposição humana ao RHD. Nos estudos de desenvolvimento pré / pós-natal em ratos, a exposição sistêmica das mães (AUC) ao elbasvir e grazoprevir foi de aproximadamente 10 ou. 78 vezes a exposição humana ao RHD .

O risco de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, o esquema combinado é contra-indicado em mulheres grávidas e em homens cujos parceiros estão grávidas. Para mais informações sobre o uso na gravidez, consulte as informações sobre prescrição de ribavirina.

Dados

Dados em animais

Elbasvir: Elbasvir foi administrado por via oral com até 1000 mg / kg / dia em ratos e coelhos prenhes nos dias de gravidez de 6 a 20 ou.. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal (ratos e coelhos) ou pré / pós-natal (ratos) na dose mais alta testada. Exposição sistêmica (AUC) a fraude elbasvir é de aproximadamente 10 vezes (ratos) e 18 vezes (coelhos) de exposição humana à RHD. Nas duas espécies, demonstrou-se que o elbasvir atravessa a placenta com concentrações plasmáticas fetais de até 0,8% (coelho) e 2,2% (rato) das concentrações observadas na gravidez.

Grazoprevir: o grazoprevir foi utilizado em ratos prenhes (doses orais até 400 mg / kg / dia) e coelhos (doses intravenosas até 100 mg / kg / dia) nos dias de gravidez 6 a 20 e.. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal (ratos e coelhos) ou pré / pós-natal (ratos) na dose mais alta testada. Exposição sistêmica (AUC) para grazoprevir foi e 78 (ratos) e 41 (coelho) vezes a exposição humana à TRH. Nas duas espécies, demonstrou-se que o grazoprevir atravessa a placenta com concentrações plasmáticas fetais de até 7% (coelho) e 89% (ratos) das mães observadas no dia da gravidez 0.

Amamentação

Visão geral do risco

Não se sabe se o ZEPATIER está presente no leite materno humano, o que afeta a produção de leite materno ou afeta a criança amamentada. Quando administrados a ratos lactantes, os componentes do ZEPATIER (elbasvir e grazoprevir) estavam presentes no leite, sem efeitos no crescimento e desenvolvimento, observados em filhotes lactantes.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados com a mãe se a necessidade clínica de ZEPATIER e possíveis efeitos adversos no filho amamentado de ZEPATIER ou na condição materna subjacente.

Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, as informações sobre a ribavirina em relação às nutrizes também se aplicam a esse esquema combinado. Para obter informações sobre o uso durante a amamentação, consulte as informações sobre prescrição de ribavirina.

Dados

Elbasvir:

Não foram observados efeitos do elbasvir no crescimento e desenvolvimento pós-natal em filhotes de amamentação na dose mais alta testada. A exposição sistêmica materna (auc) ao elbasvir foi aproximadamente dez vezes maior que em humanos na RHD. Após administração oral (1000 mg / kg / dia), Elbasvir foi administrado do 6o dia da gravidez ao 14o. dia de lactação excretado no leite de ratos lactantes, as concentrações de leite atingiram aproximadamente quatro vezes as concentrações plasmáticas maternas, duas horas após a dose no dia 14. dia de lactação foram observados.

Grazoprevir:

Não foram observados efeitos do grazoprevir no crescimento e desenvolvimento pós-natal em filhotes em lactação na dose mais alta testada. Exposição sistêmica materna (AUC) o grazoprevir foi aproximadamente 78 vezes a exposição humana no RHD. Grazoprevir foi administrado após administração oral (até 400 mg / kg / dia) excretado no leite de ratos lactantes desde o dia 6 da gravidez até o dia 14 da amamentação, foram observadas concentrações de leite de 54 e 87% das concentrações plasmáticas maternas 2 e.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, as informações sobre ribavirina relativas a testes de gravidez, contracepção e infertilidade também se aplicam a esse esquema combinado. Para mais informações, consulte as informações de prescrição de ribavirina.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 18 anos.

Aplicação geriátrica

Os estudos clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina incluíram 187 indivíduos com 65 anos ou mais. Concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir foram observadas em indivíduos com 65 anos ou mais. Foi observada uma taxa mais alta de elevações tardias da ALT em indivíduos com 65 anos ou mais em ensaios clínicos. No entanto, o ajuste da dose de ZEPATIER não é recomendado em pacientes geriátricos.

Gênero

Concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir foram observadas em mulheres em comparação com homens. As mulheres experimentaram uma taxa mais alta de aumentos tardios da ALT em ensaios clínicos. No entanto, nenhum ajuste de dose de ZEPATIER, dependendo do sexo, é recomendado.

Corrida

Concentrações plasmáticas mais altas de elbasvir e grazoprevir foram observadas em asiáticos em comparação com caucasianos. Os asiáticos experimentaram uma taxa mais alta de aumentos tardios da ALT em ensaios clínicos. No entanto, nenhum ajuste de dose de ZEPATIER com base na raça / etnia é recomendado.

Compromisso renal

Não é recomendado qualquer ajuste da dose de ZEPATIER em pacientes com insuficiência renal, incluindo pacientes em hemodiálise. Administre o ZEPATIER com ou sem ribavirina, conforme recomendado na Tabela 1. Consulte as informações de prescrição dos comprimidos de ribavirina para ajustar a dose renal de ribavirina em pacientes com CrCl menor ou igual a 50 mL por minuto.

Compromisso hepático

Não é recomendado qualquer ajuste da dose de ZEPATIER em doentes com disfunção hepática ligeira (Child-Pugh A). O ZEPATIER está contra-indicado em pacientes com disfunção hepática moderada (Child-Pugh B) porque não há experiências clínicas de segurança e eficácia em pacientes com Child-Pugh B infectados pelo HCV. Pacientes com disfunção hepática grave (Child-Pugh C) devido a um aumento de 12 vezes na exposição ao grazoprevir em indivíduos com C-Child-Pugh não infectados pelo HCV.

A segurança e eficácia do ZEPATIER não foram demonstradas em pacientes que aguardam um transplante de fígado ou em receptores de transplante de fígado.

Efeitos colaterais

O seguinte efeito colateral é descrito abaixo e em outras partes do rótulo :

• Aumento do risco de aumento da ALT.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Se o ZEPATIER for administrado com ribavirina, as informações de prescrição para ribavirina fornecem uma descrição dos efeitos colaterais associados à ribavirina.

A segurança do ZEPATIER foi avaliada com base em 2 estudos controlados por placebo e 7 estudos clínicos de fase 2 e 3 não controlados em aproximadamente 1700 pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose).

Efeitos colaterais com ZEPATIER no tratamento de indivíduos ingênuos

O C-EDGE TN foi um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 421 indivíduos ingênuos do tratamento (TN) com infecção pelo HCV que receberam um comprimido de ZEPATIER ou placebo uma vez ao dia por 12 semanas. Os efeitos colaterais (toda a intensidade) que ocorrem no TN C-EDGE em pelo menos 5% dos pacientes tratados com ZEPATIER por 12 semanas estão listados na Tabela 3. Nos indivíduos tratados com ZEPATIER e relatando um efeito colateral, 73% tiveram efeitos colaterais leves de gravidade. O tipo e a gravidade dos efeitos colaterais em pacientes com cirrose compensada foram comparáveis aos de pacientes sem cirrose. Nenhum indivíduo tratado com ZEPATIER ou placebo teve efeitos colaterais graves. A proporção de indivíduos tratados com ZEPATIER ou placebo que interromperam permanentemente o tratamento devido a efeitos colaterais foi de 1% de fraude em cada grupo .

Tabela 3: Efeitos colaterais (toda a intensidade) Relatados em ≥5% dos indivíduos ingênuos do tratamento com HCV tratados com ZEPATIER por 12 semanas em C-EDGE TN

O C-EDGE COINFECTION foi um estudo de fase 3 aberto com 218 indivíduos ingênuos infectados pelo HCV / HIV tratados que receberam UM comprimido uma vez ao dia por 12 semanas. Os efeitos colaterais (toda a intensidade) relatados em uma COINFECÇÃO DE C-EDGE em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com ZEPATIER por 12 semanas foram fadiga (7%), dor de cabeça (7%), náusea (5%), insônia (5%) e diarréia (5%). Nenhum indivíduo relatou efeitos colaterais graves ou descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais. Nenhum indivíduo mudou seu regime anti-retroviral devido à perda da supressão do RNA do HIV-1 no plasma. O aumento médio na contagem de células CD4 + T de 31 células por mm₃ foi observado no final do tratamento de 12 semanas.

Efeitos colaterais com ZEPATIER Com ou sem ribavirina em indivíduos tratados

O C-EDGE TE foi um estudo randomizado e aberto de fase 3 com pacientes com experiência em tratamento (TE) . Efeitos colaterais de intensidade moderada ou grave, que foram relatados no C-EDGE TE em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ZEPATIER 1 comprimido uma vez ao dia por 12 semanas ou ZEPATIER 1 comprimido uma vez ao dia com ribavirina por 16 semanas, estão listados na tabela 4. Nenhum indivíduo tratado com ZEPATIER sem ribavirina por 12 semanas relatou efeitos colaterais graves ou o tratamento foi interrompido devido a efeitos colaterais. A proporção de indivíduos tratados com zEPATIER com ribavirina por 16 semanas com efeitos colaterais graves é de 1%. A proporção de indivíduos tratados com ribavirina com ZEPATIER por 16 semanas e que interromperam o tratamento permanentemente devido a efeitos colaterais foi de 3%. O tipo e a gravidade dos efeitos colaterais em pacientes cirróticos foram comparáveis aos de pacientes sem cirrose.max

A natureza e gravidade dos efeitos colaterais com ZEPATIER com ou sem ribavirina em 10 indivíduos tratados com co-infecção por HCV / HIV foram comparáveis aos relatados em indivíduos sem co-infecção por HIV. O aumento médio na contagem de células CD4 + T de 32 células / mm₃ foi observado sozinho no final de 12 semanas de tratamento com ZEPATIER. Nos indivíduos tratados com zEPATIER com ribavirina por 16 semanas, o número de células CD4 + T diminuiu em uma mediana de 135 células por mm₃ no final do tratamento. Nenhum indivíduo mudou seu regime anti-retroviral devido à perda da supressão do RNA do HIV-1 no plasma. Nenhum sujeito sofreu uma infecção oportunista relacionada à AIDS.

O C-SALVAGE foi um estudo de fase 2 aberto em 79 indivíduos com experiência em PegIFN / RBV / PI. Os efeitos colaterais de intensidade média ou grave relatados no C-SALVAGE em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com ribavirina com ZEPATIER uma vez ao dia por 12 semanas foram fadiga (3%) e insônia (3%). Nenhum indivíduo relatou efeitos colaterais graves ou descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais.

Efeitos colaterais com ZEPATIER em pacientes com insuficiência renal grave, incluindo pacientes com hemodiálise

A segurança do elbasvir e do grazoprevir em comparação com o placebo em pacientes com insuficiência renal grave (doença renal crônica nos estágios 4 ou 5, incluindo hemodiálise) e infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi demonstrada em 235 indivíduos ( C-SURFER). Os efeitos colaterais (toda a intensidade) que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes tratados com ZEPATIER por 12 semanas estão listados na Tabela 5. 76% tiveram efeitos colaterais leves em pacientes tratados com ZEPATIER e relatando efeitos colaterais. A proporção de indivíduos tratados com ZEPATIER ou placebo com efeitos colaterais graves Fraude menos de 1% em cada tratamento com baixo teor de tratamento e menos de 1% em cada tratamento com baixo tratamento ou..máx

Durante os estudos clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, 1% (12/1599) dos indivíduos apresentaram aumentos na ALT de níveis normais para mais de 5 vezes a LSN, geralmente durante ou após a semana de tratamento 8 ( tempo médio de início 10 semanas, intervalo de 6 a 12 semanas). Essas elevações tardias de ALT eram tipicamente assintomáticas. A maioria das elevações tardias da ALT foi resolvida com a terapia ZEPATIER em andamento ou após a conclusão da terapia. A frequência de aumentos tardios da ALT foi maior em indivíduos com maiores concentrações plasmáticas de grazoprevir. A incidência de elevações tardias da ALT não foi afetada pela duração do tratamento. A cirrose não foi um fator de risco para aumentos tardios da ALT.

Elevações de bilirrubina sérica

Durante os ensaios clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, 6% dos pacientes que receberam ZEPATIER com ribavirina observaram aumentos na bilirrubina em 2,5 vezes a LSN inferior a 1% nos pacientes que receberam ZEPATIER isoladamente. Estes aumentos de bilirrubina foram predominantemente indiretos e foram geralmente observados em conexão com a administração simultânea de ribavirina. As elevações da bilirrubina geralmente não estavam associadas às elevações séricas da ALT.

Diminuição da hemoglobina

Durante estudos clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, a mudança média nos níveis de hemoglobina nos indivíduos foi, que foram tratados com ZEPATIER por 12 semanas, comparado ao valor inicial -0,3 g por dL e com ZEPATIER com ribavirina por 16 semanas foi de aproximadamente 2,2 g por dL. A hemoglobina diminuiu durante as primeiras 8 semanas de tratamento, permaneceu baixo durante o restante do tratamento e normalizado para o nível inicial durante o pós-tratamento. Menos de 1% dos indivíduos tratados com zepatier com ribavirina tiveram uma diminuição nos níveis de hemoglobina para menos de 8,5 g por dL durante o tratamento. Nenhum indivíduo tratado apenas com ZEPATIER tinha um nível de hemoglobina inferior a 8,5 g por dL .

Interações com MEDICAMENTOS

Potencial para interações medicamentosas

O grazoprevir é um substrato dos transportadores OATP1B1 / 3. A administração concomitante de ZEPATIER com inibidores da OATP1B1 / 3 conhecidos ou que se espera que aumente significativamente as concentrações plasmáticas de grazoprevir é contra-indicada e a Tabela 2.

Elbasvir e grazoprevir são substratos do CYP3A e P-gp, mas o papel do P-gp intestinal na absorção de elbasvir e grazoprevir parece ser mínimo. A administração concomitante de indutores de cip3a moderados ou fortes com ZEPATIER pode reduzir as concentrações plasmáticas de elbasvir e grazoprevir, o que leva a um efeito terapêutico reduzido de ZEPATIER. A administração concomitante de ZEPATIER com indutores fortes do CYP3A ou efavirenz é contraindicada e a Tabela 2. O uso concomitante de ZEPATIER com indutores moderados do CYP3A não é recomendado e a Tabela 6. A administração concomitante de ZEPATIER com inibidores fortes do CYP3A pode aumentar as concentrações de elbasvir e grazoprevir. A administração concomitante de ZEPATIER com certos inibidores fortes do CYP3A não é recomendada e a Tabela 6.

Flutuações nos níveis de INR podem ocorrer em pacientes que recebem varfarina ao mesmo tempo que o tratamento com HCV, incluindo tratamento com ZEPATIER. Recomenda-se o monitoramento frequente dos níveis de INR durante o tratamento e após o tratamento.

Interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas

Se forem feitos ajustes de dose nos medicamentos acompanhantes devido ao tratamento com ZEPATIER, as doses devem ser ajustadas após a administração de ZEPATIER.

A Tabela 6 lista interações medicamentosas estabelecidas ou potencialmente clinicamente significativas. As interações medicamentosas descritas são baseadas em estudos realizados com o ZEPATIER, os componentes do ZEPATIER (elbasvir [EBR] e grazoprevir [GZR]) como substâncias individuais ou em interações medicamentosas previstas que podem ocorrer com o ZEPATIER

Tabela 6: Interações potencialmente significativas com medicamentos: uma alteração da dose Pode ser recomendada com base nos resultados de estudos sobre a interação com medicamentos ou interações previstas *

Medicamentos Sem interações clínicas significativas com o ZEPATIER

A interação entre os componentes do ZEPATIER (elbasvir ou grazoprevir) ou ZEPATIER e os seguintes medicamentos foram estudados em estudos clínicos, e nenhum ajuste de dose é necessário, se ZEPATIER for utilizado individualmente com os seguintes medicamentos: agentes redutores de ácido (Inibidor da bomba de prótons, Bloqueador H2, Antazida) Buprenorfina / naloxona, digoxina, dolutegravir, Metadona, micofenolato de mofetil, contraceptivos orais, aglutinante de fosfato, pitavastatina, pravastatina, Prednisona, raltegravir, Ribavirina, rilpivirina, TENOFOVIR disoproxil fumarato e sofosbuvir.

Quando o ZEPATIER é utilizado concomitantemente com abacavir, emtricitabina, entecavir e lamivudina, não é esperada interação clinicamente relevante entre o medicamento e o medicamento.

Visão geral do risco

Não há dados suficientes sobre seres humanos para determinar se o ZEPATIER representa um risco para os resultados da gravidez ou não. Em estudos de reprodução animal, nenhuma evidência de resultados adversos de desenvolvimento com os componentes do ZEPATIER (elbasvir ou grazoprevir) foi observada em exposições maiores que as dos seres humanos na dose humana recomendada (RHD). Durante a organogênese em ratos e coelhos, a exposição sistêmica (AUC) foi de aproximadamente 10 e 18 vezes (para elbasvir) ou. o 117 ou. 41 vezes (para grazoprevir) exposição humana ao RHD. Nos estudos de desenvolvimento pré / pós-natal em ratos, a exposição sistêmica das mães (AUC) ao elbasvir e grazoprevir foi de aproximadamente 10 ou. 78 vezes a exposição humana ao RHD .

O risco de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos para a população especificada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes para defeitos congênitos graves e abortos em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% ou.

Quando o zEPATIER é administrado com ribavirina, o esquema combinado é contra-indicado em mulheres grávidas e em homens cujos parceiros estão grávidas. Para mais informações sobre o uso na gravidez, consulte as informações sobre prescrição de ribavirina.

Dados

Dados em animais

Elbasvir: Elbasvir foi administrado por via oral com até 1000 mg / kg / dia em ratos e coelhos prenhes nos dias de gravidez de 6 a 20 ou.. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal (ratos e coelhos) ou pré / pós-natal (ratos) na dose mais alta testada. Exposição sistêmica (AUC) a fraude elbasvir é de aproximadamente 10 vezes (ratos) e 18 vezes (coelhos) de exposição humana à RHD. Nas duas espécies, demonstrou-se que o elbasvir atravessa a placenta com concentrações plasmáticas fetais de até 0,8% (coelho) e 2,2% (rato) das concentrações observadas na gravidez.

Grazoprevir: o grazoprevir foi utilizado em ratos prenhes (doses orais até 400 mg / kg / dia) e coelhos (doses intravenosas até 100 mg / kg / dia) nos dias de gravidez 6 a 20 e.. Não foram observados efeitos no desenvolvimento embrião-fetal (ratos e coelhos) ou pré / pós-natal (ratos) na dose mais alta testada. Exposição sistêmica (AUC) para grazoprevir foi e 78 (ratos) e 41 (coelho) vezes a exposição humana à TRH. Nas duas espécies, demonstrou-se que o grazoprevir atravessa a placenta com concentrações plasmáticas fetais de até 7% (coelho) e 89% (ratos) das mães observadas no dia da gravidez 0.

O seguinte efeito colateral é descrito abaixo e em outras partes do rótulo :

• Aumento do risco de aumento da ALT.

Experiência em estudos clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito diferentes, as taxas de efeitos colaterais observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Se o ZEPATIER for administrado com ribavirina, as informações de prescrição para ribavirina fornecem uma descrição dos efeitos colaterais associados à ribavirina.

A segurança do ZEPATIER foi avaliada com base em 2 estudos controlados por placebo e 7 estudos clínicos de fase 2 e 3 não controlados em aproximadamente 1700 pacientes com infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose).

Efeitos colaterais com ZEPATIER no tratamento de indivíduos ingênuos

O C-EDGE TN foi um estudo de fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 421 indivíduos ingênuos do tratamento (TN) com infecção pelo HCV que receberam um comprimido de ZEPATIER ou placebo uma vez ao dia por 12 semanas. Os efeitos colaterais (toda a intensidade) que ocorrem no TN C-EDGE em pelo menos 5% dos pacientes tratados com ZEPATIER por 12 semanas estão listados na Tabela 3. Nos indivíduos tratados com ZEPATIER e relatando um efeito colateral, 73% tiveram efeitos colaterais leves de gravidade. O tipo e a gravidade dos efeitos colaterais em pacientes com cirrose compensada foram comparáveis aos de pacientes sem cirrose. Nenhum indivíduo tratado com ZEPATIER ou placebo teve efeitos colaterais graves. A proporção de indivíduos tratados com ZEPATIER ou placebo que interromperam permanentemente o tratamento devido a efeitos colaterais foi de 1% de fraude em cada grupo .

Tabela 3: Efeitos colaterais (toda a intensidade) Relatados em ≥5% dos indivíduos ingênuos do tratamento com HCV tratados com ZEPATIER por 12 semanas em C-EDGE TN

O C-EDGE COINFECTION foi um estudo de fase 3 aberto com 218 indivíduos ingênuos infectados pelo HCV / HIV tratados que receberam UM comprimido uma vez ao dia por 12 semanas. Os efeitos colaterais (toda a intensidade) relatados em uma COINFECÇÃO DE C-EDGE em pelo menos 5% dos indivíduos tratados com ZEPATIER por 12 semanas foram fadiga (7%), dor de cabeça (7%), náusea (5%), insônia (5%) e diarréia (5%). Nenhum indivíduo relatou efeitos colaterais graves ou descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais. Nenhum indivíduo mudou seu regime anti-retroviral devido à perda da supressão do RNA do HIV-1 no plasma. O aumento médio na contagem de células CD4 + T de 31 células por mm₃ foi observado no final do tratamento de 12 semanas.

Efeitos colaterais com ZEPATIER Com ou sem ribavirina em indivíduos tratados

O C-EDGE TE foi um estudo randomizado e aberto de fase 3 com pacientes com experiência em tratamento (TE) . Efeitos colaterais de intensidade moderada ou grave, que foram relatados no C-EDGE TE em pelo menos 2% dos pacientes tratados com ZEPATIER 1 comprimido uma vez ao dia por 12 semanas ou ZEPATIER 1 comprimido uma vez ao dia com ribavirina por 16 semanas, estão listados na tabela 4. Nenhum indivíduo tratado com ZEPATIER sem ribavirina por 12 semanas relatou efeitos colaterais graves ou o tratamento foi interrompido devido a efeitos colaterais. A proporção de indivíduos tratados com zEPATIER com ribavirina por 16 semanas com efeitos colaterais graves é de 1%. A proporção de indivíduos tratados com ribavirina com ZEPATIER por 16 semanas e que interromperam o tratamento permanentemente devido a efeitos colaterais foi de 3%. O tipo e a gravidade dos efeitos colaterais em pacientes cirróticos foram comparáveis aos de pacientes sem cirrose.max

A natureza e gravidade dos efeitos colaterais com ZEPATIER com ou sem ribavirina em 10 indivíduos tratados com co-infecção por HCV / HIV foram comparáveis aos relatados em indivíduos sem co-infecção por HIV. O aumento médio na contagem de células CD4 + T de 32 células / mm₃ foi observado sozinho no final de 12 semanas de tratamento com ZEPATIER. Nos indivíduos tratados com zEPATIER com ribavirina por 16 semanas, o número de células CD4 + T diminuiu em uma mediana de 135 células por mm₃ no final do tratamento. Nenhum indivíduo mudou seu regime anti-retroviral devido à perda da supressão do RNA do HIV-1 no plasma. Nenhum sujeito sofreu uma infecção oportunista relacionada à AIDS.

O C-SALVAGE foi um estudo de fase 2 aberto em 79 indivíduos com experiência em PegIFN / RBV / PI. Os efeitos colaterais de intensidade média ou grave relatados no C-SALVAGE em pelo menos 2% dos indivíduos tratados com ribavirina com ZEPATIER uma vez ao dia por 12 semanas foram fadiga (3%) e insônia (3%). Nenhum indivíduo relatou efeitos colaterais graves ou descontinuação do tratamento devido a efeitos colaterais.

Efeitos colaterais com ZEPATIER em pacientes com insuficiência renal grave, incluindo pacientes com hemodiálise

A segurança do elbasvir e do grazoprevir em comparação com o placebo em pacientes com insuficiência renal grave (doença renal crônica nos estágios 4 ou 5, incluindo hemodiálise) e infecção crônica pelo vírus da hepatite C com doença hepática compensada (com ou sem cirrose) foi demonstrada em 235 indivíduos ( C-SURFER). Os efeitos colaterais (toda a intensidade) que ocorrem em pelo menos 5% dos pacientes tratados com ZEPATIER por 12 semanas estão listados na Tabela 5. 76% tiveram efeitos colaterais leves em pacientes tratados com ZEPATIER e relatando efeitos colaterais. A proporção de indivíduos tratados com ZEPATIER ou placebo com efeitos colaterais graves Fraude menos de 1% em cada tratamento com baixo teor de tratamento e menos de 1% em cada tratamento com baixo tratamento ou..máx

Durante os estudos clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, 1% (12/1599) dos indivíduos apresentaram aumentos na ALT de níveis normais para mais de 5 vezes a LSN, geralmente durante ou após a semana de tratamento 8 ( tempo médio de início 10 semanas, intervalo de 6 a 12 semanas). Essas elevações tardias de ALT eram tipicamente assintomáticas. A maioria das elevações tardias da ALT foi resolvida com a terapia ZEPATIER em andamento ou após a conclusão da terapia. A frequência de aumentos tardios da ALT foi maior em indivíduos com maiores concentrações plasmáticas de grazoprevir. A incidência de elevações tardias da ALT não foi afetada pela duração do tratamento. A cirrose não foi um fator de risco para aumentos tardios da ALT.

Elevações de bilirrubina sérica

Durante os ensaios clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, independentemente da duração do tratamento, 6% dos pacientes que receberam ZEPATIER com ribavirina observaram aumentos na bilirrubina em 2,5 vezes a LSN inferior a 1% nos pacientes que receberam ZEPATIER isoladamente. Estes aumentos de bilirrubina foram predominantemente indiretos e foram geralmente observados em conexão com a administração simultânea de ribavirina. As elevações da bilirrubina geralmente não estavam associadas às elevações séricas da ALT.

Diminuição da hemoglobina

Durante estudos clínicos com ZEPATIER com ou sem ribavirina, a mudança média nos níveis de hemoglobina nos indivíduos foi, que foram tratados com ZEPATIER por 12 semanas, comparado ao valor basal -0,3 g por dL e com ZEPATIER com ribavirina por 16 semanas foi de aproximadamente 2,2 g por dL. A hemoglobina diminuiu durante as primeiras 8 semanas de tratamento, permaneceu baixo durante o restante do tratamento e normalizado para o nível inicial durante o pós-tratamento. Em menos de 1% dos indivíduos tratados com ribavirina com ZEPATIER, o nível de hemoglobina caiu para menos de 8,5 g por dL durante o tratamento. Nenhum indivíduo tratado apenas com ZEPATIER tinha um nível de hemoglobina inferior a 8,5 g por dL .

Die menschliche Erfahrung mit einer überdosierung mit ZEPATIER ist begrenzt. Für eine überdosierung mit ZEPATIER steht kein spezifisches Gegenmittel zur Verfügung. Im Falle einer überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen und geeignete symptomatische Behandlung zu überwachen.

die Hämodialyse entfernt elbasvir oder grazoprevir nicht, da elbasvir und grazoprevir stark an Plasmaprotein gebunden sind.

Eletrofisiologia cardíaca

Estudos completos de QT foram realizados para elbasvir e grazoprevir.

O efeito do elbasvir 700 mg no intervalo QTc foi investigado em um estudo Qt de 3 períodos, randomizado, dose única, placebo e controlado ativamente (moxifloxacina 400 mg), em 42 voluntários saudáveis. Em uma concentração de 3 a 4 vezes a concentração terapêutica, o elbasvir não prolonga o QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

O efeito do grazoprevir 1600 mg (16 vezes a dose aprovada) no intervalo QTc foi examinado em um estudo Qt randomizado, de dose única, placebo e controlado ativamente (moxifloxacina 400 mg) de 3 períodos em 41 voluntários saudáveis. Numa concentração da concentração terapêutica 40 vezes, o grazoprevir não prolonga o QTc em nenhuma extensão clinicamente relevante.

As propriedades farmacocinéticas do elbasvir e grazoprevir foram estudadas em indivíduos adultos que não estão infectados pelo HCV e em indivíduos infectados pelo HCV. A farmacocinética do Elbasvir foi semelhante em voluntários saudáveis e indivíduos infectados pelo HCV e foi aproximadamente proporcional à dose na faixa de 5 a 100 mg uma vez ao dia. As exposições orais de grazoprevir são cerca de 2 vezes maiores em indivíduos infectados pelo HCV do que em indivíduos saudáveis. A farmacocinética do grazoprevir aumentou mais do que a dose proporcionalmente em indivíduos infectados pelo HCV na faixa de 10 a 800 mg uma vez ao dia. A administração concomitante de ribavirina com ZEPATIER não teve efeitos clinicamente relevantes na AUC plasmática e na Cmax do elbasvir e do grazoprevir em comparação com a administração exclusiva de ZEPATIER. Os valores geométricos médios dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário para elbasvir e grazoprevir em indivíduos não infectados com HCV zirróticos são indicados. Após uma única administração diária de ZEPATIER a indivíduos infectados pelo HCV, o elbasvir e o grazoprevir atingiram um estado estável em cerca de 6 dias.

Tabela 7: Média geométrica (intervalo de confiança de 90%) para o estado estacionário de elbasvir e Grazoprevir Valores dos parâmetros farmacocinéticos em indivíduos infectados pelo HCV não cirrótico Estimado com base em Modelagem farmacocinética da população

Absorção

Após a administração de ZEPATIER a indivíduos infectados pelo HCV, as concentrações máximas de elbasvir ocorrem em um Tmax médio de 3 horas (variação de 3 a 6 horas); as concentrações máximas de grazoprevir ocorrem em um Tmax médio de 2 horas (variação de 30 minutos a 3 horas). A biodisponibilidade absoluta do elbasvir é estimada em 32% e o grazoprevir em 27%.

Efeito dos alimentos

Em relação às condições de jejum, a administração de uma dose única de ZEPATIER com uma refeição rica em gordura (900 kcal, 500 kcal de gordura) a voluntários saudáveis levou a uma diminuição na AUC0-inf e Cmax de elbasvir de cerca de 11% ou. Essas diferenças na exposição ao elbasvir e ao grazoprevir não são clinicamente relevantes; portanto, o ZEPATIER pode ser tomado independentemente dos alimentos.

Distribuição

Elbasvir e grazoprevir estão amplamente ligados às proteínas plasmáticas humanas (superiores a 99,9% e. O elbasvir e o grazoprevir se ligam à albumina sérica humana e & alfa; Glicoproteína de 1 ácido. O volume aparente estimado de distribuição de elbasvir e grazoprevir é de aproximadamente 680 L ou. 1250 L, com base na modelagem populacional farmacocinética.

Nos estudos de distribuição pré-clínica, o elbasvir é distribuído na maioria dos tecidos, incluindo o fígado; enquanto o grazoprevir é predominantemente distribuído ao fígado, o que é facilitado pelo transporte ativo pelo transportador de fígado DEN oatp1b1 / 3.

Eliminação

A meia-vida terminal aparente média geométrica para elbasvir (50 mg) e grazoprevir (100 mg) é de aproximadamente 24 ou em indivíduos infectados pelo HCV.

Metabolismo

Elbasvir e grazoprevir são parcialmente eliminados pelo metabolismo oxidativo, principalmente pelo CYP3A. nenhum metabolito circulante de elbasvir ou grazoprevir foi detectado no plasma humano.

Eliminação

A principal maneira de eliminar o elbasvir e o grazoprevir é pelas fezes com quase toda (mais de 90%) a dose radiomarcada nas fezes, em comparação com menos de 1% na urina.