Componentes:
Método de ação:
Opção de tratamento:
Medicamente revisado por Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Farmácia Última atualização em 25.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
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Formas e forças de dosagem
XELJANZ é fornecido em comprimidos de 5 mg de tofacitinibe (equivalente a 8 mg de citrato de tofacitinibe): comprimidos revestidos por película brancos, redondos e de liberação imediata, com a gravação “Pfizer” em um lado e “JKI 5” no outro lado.
O XELJANZ XR é fornecido em comprimidos de 11 mg de tofacitinibe (equivalente a 17,77 mg de citrato de tofacitinibe): comprimidos revestidos por película de liberação prolongada, oval e rosa com um furo perfurado em uma extremidade da banda do comprimido e "JKI 11" impresso em um lado do comprimido.
Armazenamento e manuseio
XELJANZ é fornecido em comprimidos de 5 mg de tofacitinibe (equivalente a 8 mg de citrato de tofacitinibe): comprimidos revestidos por película brancos, redondos e de liberação imediata, com a gravação “Pfizer” em um lado e “JKI 5” em o outro lado e disponível em :
XELJANZ
Garrafas de 28 : | NDC 0069-1001-03 |
Garrafas de 60 : | NDC 0069-1001-01 |
Garrafas de 180 : | NDC 0069-1001-02 |
O XELJANZ XR é fornecido em comprimidos de 11 mg de tofacitinibe (equivalente a 17,77 mg de citrato de tofacitinibe): comprimido de liberação prolongada rosa, oval e com um furo perfurado em uma extremidade da banda do comprimido e "JKI 11" impresso em um lado do comprimido :
XELJANZ XR
Garrafas de 14 : | NDC 0069-0501-14 |
Garrafas de 30 : | NDC 0069-0501-30 |
Armazenamento e manuseio
Armazene XELJANZ / XELJANZ XR de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F)..
XELJANZ / XELJANZ XR
Não reembale.
Fabricado por: Pfizer Labs, Divisão da Pfizer Inc, NY, NY 10017. Revisado: dezembro de 2017
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Artrite reumatóide
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite reumatóide moderada a severamente ativa que tiveram uma resposta ou intolerância inadequada ao metotrexato. Pode ser usado em monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outros medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença não biológica (DMARDs).
- Limitações de uso: O uso de XELJANZ / XELJANZ XR em combinação com DMARDs biológicos ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado.
Artrite psoriática
- XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriática ativa que tiveram uma resposta ou intolerância inadequada ao metotrexato ou outros medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs).
- Limitações de uso: O uso de XELJANZ / XELJANZ XR em combinação com DMARDs biológicos ou com imunossupressores potentes, como azatioprina e ciclosporina, não é recomendado.
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- A dose recomendada de XELJANZ é de 5 mg duas vezes ao dia e a dose recomendada de XELJANZ XR é de 11 mg uma vez ao dia.
- XELJANZ / XELJANZ XR é administrado por via oral com ou sem alimentos.
- Engula os comprimidos XELJANZ XR inteiros e intactos. Não esmague, separe ou mastigue.
Mudando de comprimidos XELJANZ para comprimidos XELJANZ XR
Os doentes tratados com XELJANZ 5 mg duas vezes por dia podem ser trocados para XELJANZ XR 11 mg uma vez por dia no dia seguinte à última dose de XELJANZ 5 mg.
Dosagem na artrite reumatóide
- XELJANZ / XELJANZ XR pode ser usado como monoterapia ou em combinação com metotrexato ou outros medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença não biológica (DMARDs). A dose recomendada de XELJANZ é de 5 mg duas vezes ao dia e a dose recomendada de XELJANZ XR é de 11 mg uma vez ao dia.
Dosagem em artrite psoriática
A dose recomendada de XELJANZ é de 5 mg duas vezes ao dia, usada em combinação com DMARDs não biológicos.
A dose recomendada de XELJANZ XR é de 11 mg uma vez ao dia, usada em combinação com DMARDs não biológicos.
A eficácia do XELJANZ / XELJANZ XR como monoterapia não foi estudada na artrite psoriática.
Modificações de dosagem devido a infecções graves e citopenias (consulte as Tabelas 1, 2 e 3 abaixo)
- Recomenda-se que o XELJANZ / XELJANZ XR não seja iniciado em pacientes com uma contagem absoluta de linfócitos inferior a 500 células / mm3, uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) inferior a 1000 células / mm3 ou com níveis de hemoglobina inferiores a 9 g / dL
- A interrupção da dose é recomendada para o tratamento de linfopenia, neutropenia e anemia.
- Evite o uso de XELJANZ / XELJANZ XR se um paciente desenvolver uma infecção grave até que a infecção seja controlada.
Modificações de dosagem devido a interações medicamentosas
- Nos pacientes que recebem:
- inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo,., cetoconazol) ou
- um ou mais medicamentos concomitantes que resultam em inibição moderada do CYP3A4
e inibição potente do CYP2C19 (por exemplo,., fluconazol),
a dose recomendada é de XELJANZ 5 mg uma vez ao dia.
- Co-administração de indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo,., rifampicina) com XELJANZ / XELJANZ XR pode resultar em perda ou redução da resposta clínica ao XELJANZ / XELJANZ XR .
- A administração concomitante de indutores potentes do CYP3A4 com XELJANZ / XELJANZ XR não é recomendada.
Modificações de dosagem em pacientes com comprometimento renal ou hepático
- Em pacientes com:
- insuficiência renal moderada ou grave, ou
- compromisso hepático moderado
a dose recomendada é de XELJANZ 5 mg uma vez ao dia.
- O uso de XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com insuficiência hepática grave não é recomendado.
Tabela 1: Ajustes de dose para linfopenia
Baixa contagem de linfócitos | |
Valor do laboratório (células / mm3) | Recomendação |
Contagem de linfócitos maior ou igual a 500 | Mantenha a dose |
Os linfócitos contam menos de 500 (Confirmado por repetição de testes) |
Interrompa o XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabela 2: Ajustes de dose para neutropenia
ANC baixo | |
Valor do laboratório (células / mm3) | Recomendação |
ANC maior que 1000 | Mantenha a dose |
ANC 500-1000 | Para reduções persistentes nesse intervalo, interrompa a dosagem até ANC ser maior que 1000
|
ANC menor que 500 (Confirmado por repetição de testes) |
Interrompa o XELJANZ / XELJANZ XR |
Tabela 3: Ajustes de dose para anemia
Baixo valor de hemoglobina | |
Valor do laboratório (g / dL) |
Recomendação |
Menos ou igual a 2 g / dL diminuem e maior ou igual a 9,0 g / dL | Mantenha a dose |
Maior que 2 g / dL diminuem ou menos que 8,0 g / dL (Confirmado por repetição de testes) |
Interrompa a administração de XELJANZ / XELJANZ XR até que os valores de hemoglobina sejam normalizados |
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Nenhum
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AVISO
Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção
PRECAUÇÕES
Infecções graves
Infecções graves e às vezes fatais devido a patógenos bacterianos, micobacterianos, invasivos, virais ou outros patógenos oportunistas foram relatadas em pacientes recebendo XELJANZ. As infecções graves mais comuns relatadas com XELJANZ incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster, infecção do trato urinário, diverticulite e apendicite. Entre infecções oportunistas, tuberculose e outras infecções micobacterianas, criptococose, histoplasmose, candidíase esofágica, pneumocistose, herpes zoster multidermatomático, infecções por citomegalovírus, Infecção pelo vírus BK, e listeriose foram relatadas com XELJANZ. Alguns pacientes apresentaram doença disseminada em vez de localizada, e frequentemente tomavam agentes imunomoduladores concomitantes, como metotrexato ou corticosteróides.
Outras infecções graves que não foram relatadas em estudos clínicos também podem ocorrer (por exemplo,., coccidioidomicose).
Evite o uso de XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com uma infecção ativa e grave, incluindo infecções localizadas. Os riscos e benefícios do tratamento devem ser considerados antes do início do XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes :
- com infecção crônica ou recorrente
- que foram expostos à tuberculose
- com um histórico de uma infecção grave ou oportunista
- que residiram ou viajaram em áreas de tuberculose endêmica ou micoses endêmicas; ou
- com condições subjacentes que podem predispor-lhes à infecção.
Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de infecção durante e após o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR deve ser interrompido se um paciente desenvolver uma infecção grave, uma infecção oportunista ou sepse. Um paciente que desenvolve uma nova infecção durante o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR deve ser submetido a testes diagnósticos rápidos e completos, adequados para um paciente imunocomprometido; deve ser iniciada terapia antimicrobiana apropriada e o paciente deve ser monitorado de perto.
Também é recomendado cuidado em pacientes com histórico de doença pulmonar crônica ou naqueles que desenvolvem doença pulmonar intersticial, pois podem ser mais propensos a infecções.
O risco de infecção pode ser maior com graus crescentes de linfopenia e deve-se considerar a contagem de linfócitos ao avaliar o risco individual de infecção por pacientes. Os critérios de descontinuação e monitoramento de linfopenia são discutidos nas Modificações de Dosagem devido a Infecções Graves e Citopenias.
Tuberculose
Os pacientes devem ser avaliados e testados quanto a infecção latente ou ativa antes e de acordo com as diretrizes aplicáveis durante a administração de XELJANZ / XELJANZ XR
A terapia antituberculose também deve ser considerada antes da administração de XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com histórico passado de tuberculose latente ou ativa nos quais um curso adequado de tratamento não pode ser confirmado, e para pacientes com teste negativo para tuberculose latente, mas que apresentam fatores de risco para infecção por tuberculose. Recomenda-se a consulta com um médico com experiência no tratamento da tuberculose para ajudar na decisão sobre se o início da terapia antituberculose é apropriado para um paciente individual.
Os pacientes devem ser monitorados de perto quanto ao desenvolvimento de sinais e sintomas de tuberculose, incluindo pacientes que apresentaram resultado negativo para infecção latente por tuberculose antes de iniciar o tratamento.
Pacientes com tuberculose latente devem ser tratados com terapia antimicobacteriana padrão antes de administrar XELJANZ / XELJANZ XR
Reativação viral
Reativação viral, incluindo casos de reativação do vírus do herpes (por exemplo,., herpes zoster), foram observados em estudos clínicos com XELJANZ. O impacto do XELJANZ / XELJANZ XR na reativação crônica da hepatite viral é desconhecido. Pacientes com triagem positiva para hepatite B ou C foram excluídos dos ensaios clínicos. A triagem para hepatite viral deve ser realizada de acordo com as diretrizes clínicas antes de iniciar o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR. O risco de herpes zoster é aumentado em pacientes tratados com XELJANZ / XELJANZ XR e parece ser maior em pacientes tratados com XELJANZ no Japão e na Coréia.
Distúrbios malignos e linfoproliferativos
Considere os riscos e benefícios do tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR antes de iniciar o tratamento em pacientes com uma malignidade conhecida que não seja um câncer de pele não melanoma tratado com sucesso (NMSC) ou ao considerar a continuação do XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes que desenvolvem uma malignidade. Malignidades foram observadas em estudos clínicos de XELJANZ .
Nos sete estudos clínicos controlados de artrite reumatóide, 11 cânceres sólidos e um linfoma foram diagnosticados em 3328 pacientes recebendo XELJANZ com ou sem DMARD, comparado a 0 cânceres sólidos e 0 linfomas em 809 pacientes no grupo placebo com ou sem DMARD durante os primeiros 12 meses de exposição. Linfomas e cânceres sólidos também foram observados nos estudos de extensão a longo prazo em pacientes com artrite reumatóide tratados com XELJANZ
Nos 2 ensaios clínicos controlados da Fase 3 em pacientes com artrite psoriática ativa, houve 3 neoplasias (excluindo NMSC) em 474 pacientes que recebem XELJANZ mais DMARD não biológico (Exposição de 6 a 12 meses) comparado com 0 neoplasias malignas em 236 pacientes no grupo DMARD placebo mais não biológico (Exposição de 3 meses) e 0 neoplasias malignas em 106 pacientes no grupo DMARD adalimumab mais não biológico (Exposição de 12 meses). Não foram relatados linfomas. Malignidades também foram observadas no estudo de extensão a longo prazo em pacientes com artrite psoriática tratados com XELJANZ
Na fase 2B, ensaios controlados de variação da dose em pacientes transplantados renais de novo, todos receberam terapia de indução com basiliximab, corticosteróides em altas doses, e produtos de ácido micofenólico, O distúrbio linfoproliferativo pós-transplante associado ao vírus Epstein Barr foi observado em 5 dos 218 pacientes tratados com XELJANZ (2,3%) comparado a 0 dos 111 pacientes tratados com ciclosporina.
Outras neoplasias foram observadas em estudos clínicos e no cenário pós-comercialização, incluindo, entre outros, câncer de pulmão, câncer de mama, melanoma, câncer de próstata e câncer de pâncreas.
Câncer de pele não melanoma
Cânceres de pele não melanoma (NMSCs) foram relatados em pacientes tratados com XELJANZ. O exame periódico da pele é recomendado para pacientes com risco aumentado de câncer de pele.
Perfurações gastrointestinais
Eventos de perfuração gastrointestinal foram relatados em estudos clínicos com XELJANZ, embora o papel da inibição do JAK nesses eventos não seja conhecido.
XELJANZ / XELJANZ XR deve ser usado com cautela em pacientes que podem estar em risco aumentado de perfuração gastrointestinal (por exemplo,., pacientes com histórico de diverticulite). Pacientes que apresentam novos sintomas abdominais de início devem ser avaliados imediatamente quanto à identificação precoce da perfuração gastrointestinal.
Anormalidades laboratoriais
Anormalidades linfocitárias
O tratamento com XELJANZ foi associado à linfocitose inicial em um mês de exposição, seguido por uma diminuição gradual nas contagens médias absolutas de linfócitos abaixo da linha de base de aproximadamente 10% durante 12 meses de terapia. O linfócito conta menos de 500 células / mm3 foram associados a um aumento da incidência de infecções tratadas e graves.
Evite o início do tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com baixa contagem de linfócitos (ou seja,., menos de 500 células / mm3). Em pacientes que desenvolvem uma contagem absoluta confirmada de linfócitos, conte menos de 500 células / mm3, o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR não é recomendado.
Monitore a contagem de linfócitos no início e a cada 3 meses depois. Para modificações recomendadas com base na contagem de linfócitos.
Neutropenia
O tratamento com XELJANZ foi associado a um aumento da incidência de neutropenia (menos de 2000 células / mm3) comparado ao placebo.
Evite o início do tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com baixa contagem de neutrófilos (ou seja,., ANC menor que 1000 células / mm3). Para pacientes que desenvolvem um ANC persistente de 500-1000 células / mm3, interrompa a dosagem de XELJANZ / XELJANZ XR até que o ANC seja maior ou igual a 1000 células / mm3 Em pacientes que desenvolvem um ANC menor que 500 células / mm.3, o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR não é recomendado.
Monitore a contagem de neutrófilos na linha de base e após 4-8 semanas de tratamento e a cada 3 meses a partir de então. Para modificações recomendadas com base nos resultados do ANC.
Anemia
Evite o início do tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes com baixo nível de hemoglobina (ou seja,. menos de 9 g / dL). O tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR deve ser interrompido em pacientes que desenvolvem níveis de hemoglobina inferiores a 8 g / dL ou cujo nível de hemoglobina cai superior a 2 g / dL no tratamento.
Monitore a hemoglobina no início e após 4-8 semanas de tratamento e a cada 3 meses a partir de então. Para modificações recomendadas com base nos resultados da hemoglobina.
Elevações da enzima hepática
O tratamento com XELJANZ foi associado a uma incidência aumentada de elevação das enzimas hepáticas em comparação com o placebo. A maioria dessas anormalidades ocorreu em estudos com terapia DMARD de fundo (principalmente metotrexato).
Recomenda-se o monitoramento rotineiro dos testes hepáticos e a investigação imediata das causas das elevações das enzimas hepáticas para identificar possíveis casos de lesão hepática induzida por drogas. E se suspeita-se de lesão hepática induzida por drogas, a administração de XELJANZ / XELJANZ XR deve ser interrompida até que esse diagnóstico seja excluído.
Elevações lipídicas
O tratamento com XELJANZ foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Os efeitos máximos foram geralmente observados em 6 semanas. O efeito dessas elevações dos parâmetros lipídicos na morbimortalidade cardiovascular não foi determinado.
A avaliação dos parâmetros lipídicos deve ser realizada aproximadamente 4-8 semanas após o início da terapia com XELJANZ / XELJANZ XR.
Gerencie pacientes de acordo com as diretrizes clínicas [por exemplo,., Programa Nacional de Educação em Colesterol (NCEP)] para o tratamento da hiperlipidemia.
Vacinações
Evite o uso de vacinas vivas simultaneamente com XELJANZ / XELJANZ XR. O intervalo entre as vacinas vivas e o início da terapia com tofacitinibe deve estar de acordo com as diretrizes atuais de vacinação em relação aos agentes imunossupressores.
Um paciente experimentou a disseminação da cepa vacinal do vírus varicela zoster, 16 dias após a vacinação com a vacina viva do vírus atenuada (Zostavax) e 2 dias após o tratamento começar com tofacitinibe 5 mg duas vezes ao dia. O paciente era o vírus da varicela na ̄ ve, como evidenciado por nenhum histórico anterior de infecção por varicela e nenhum anticorpo anti-varicela no início do estudo. O tofacitinibe foi descontinuado e o paciente se recuperou após o tratamento com doses padrão de medicação antiviral.
Atualize as imunizações de acordo com as diretrizes atuais de imunização antes de iniciar a terapia com XELJANZ / XELJANZ XR.
Geral
Específico para XELJANZ XR
Como em qualquer outro material não deformável, deve-se ter cuidado ao administrar XELJANZ XR a pacientes com estreitamento gastrointestinal grave preexistente (patológico ou iatrogênico). Houve raros relatos de sintomas obstrutivos em pacientes com restrições conhecidas em associação com a ingestão de outros medicamentos utilizando uma formulação de liberação prolongada não deformável.
Informações de aconselhamento ao paciente
Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pela FDA (Guia de Medicação).
Aconselhamento ao paciente
Aconselhe os pacientes sobre os possíveis benefícios e riscos do XELJANZ / XELJANZ XR
Infecção séria
Informe os pacientes que o XELJANZ / XELJANZ XR pode diminuir a capacidade do sistema imunológico de combater infecções. Aconselhe os pacientes a não começar a tomar XELJANZ / XELJANZ XR se tiverem uma infecção ativa. Instrua os pacientes a entrar em contato com seu médico imediatamente durante o tratamento se os sintomas que sugerem infecção aparecerem para garantir uma avaliação rápida e um tratamento adequado.
Informe os pacientes que o risco de herpes zoster, alguns dos quais podem ser graves, aumenta em pacientes tratados com XELJANZ
Malignidades e distúrbios linfoproliferativos
Informe os pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR pode aumentar o risco de certos tipos de câncer e que linfoma e outros tipos de câncer foram observados em pacientes que tomam XELJANZ. Instrua os pacientes a informar seu médico se eles já tiveram algum tipo de câncer.
Informações importantes sobre anormalidades laboratoriais
Informe os pacientes que o XELJANZ / XELJANZ XR pode afetar determinados resultados dos testes de laboratório e que são necessários exames de sangue antes e durante o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR.
Gravidez
Informe os pacientes que XELJANZ / XELJANZ XR não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário, e aconselhe os pacientes a informar seus médicos imediatamente se engravidarem enquanto tomam XELJANZ / XELJANZ XR. Informe as pacientes que Pfizer possui um registro para mulheres grávidas que tomaram XELJANZ / XELJANZ XR durante a gravidez. Informe os pacientes a entrar em contato com o registro pelo telefone 1-877-311-8972 para se inscrever. As mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR e por pelo menos 4 semanas após a última dose. Informe os pacientes que eles não devem amamentar enquanto estiver a tomar XELJANZ / XELJANZ XR .
Shell de Tablet Residual
Os pacientes que recebem XELJANZ XR podem notar uma concha inerte do comprimido passando nas fezes ou via colostomia. Os pacientes devem ser informados de que o medicamento ativo já foi absorvido quando o paciente vê a casca do comprimido inerte.
O rótulo deste produto pode ter sido atualizado. Para obter informações atuais sobre prescrição completa, visite www.pfizer.com.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em um estudo toxicológico de 39 semanas em macacos, o tofacitinibe em níveis de exposição aproximadamente 6 vezes a dose humana (em uma base da AUC em doses orais de 5 mg / kg duas vezes ao dia) produziu linfomas. Não foram observados linfomas neste estudo em níveis de exposição 1 vezes a dose humana (com base na AUC em doses orais de 1 mg / kg duas vezes ao dia).
O potencial carcinogênico do tofacitinibe foi avaliado em estudos de carcinogenicidade de camundongos transgênicos rasH2 de 6 meses e carcinogenicidade em ratos de 2 anos. O tofacitinibe, em níveis de exposição aproximadamente 34 vezes a dose humana (com base na AUC em doses orais de 200 mg / kg / dia) não era cancerígena em camundongos.
No estudo de carcinogenicidade oral de 24 meses em ratos Sprague-Dawley, o tofacitinibe causou tumores benignos das células de Leydig, hibernomas (malignidade do tecido adiposo marrom) e timomas benignos em doses iguais ou superiores a 30 mg / kg / dia (aproximadamente 42 vezes os níveis de exposição na dose humana com base na AUC). A relevância de tumores benignos de células de Leydig para o risco humano não é conhecida.
O tofacitinibe não foi mutagênico no ensaio de mutação bacteriana reversa. Foi positivo para clastogenicidade no in vitro ensaio de aberração cromossômica com linfócitos humanos na presença de enzimas metabólicas, mas negativo na ausência de enzimas metabólicas. O tofacitinibe foi negativo no in vivo ensaio de micronúcleo de rato e no in vitro Ensaio CHO-HGPRT e o in vivo ensaio de síntese de DNA não programado de hepatócitos de rato.
Em ratos, o tofacitinibe em níveis de exposição aproximadamente 17 vezes a dose humana (com base na AUC em doses orais de 10 mg / kg / dia) reduziu a fertilidade feminina devido ao aumento da perda pós-implantação. Não houve comprometimento da fertilidade feminina de ratos em níveis de exposição de tofacitinibe iguais à dose humana (com base na AUC em doses orais de 1 mg / kg / dia). Os níveis de exposição ao tofacitinibe em aproximadamente 133 vezes a dose humana (com base na AUC em doses orais de 100 mg / kg / dia) não tiveram efeito na fertilidade masculina, motilidade espermática ou concentração de espermatozóides.
Use em populações específicas
Todas as informações fornecidas nesta seção são aplicáveis ao XELJANZ e XELJANZ XR, pois contêm o mesmo ingrediente ativo (tofacitinib).
Gravidez
Registro de Exposição à Gravidez
Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao XELJANZ / XELJANZ XR durante a gravidez. Os pacientes devem ser incentivados a se inscrever no registro de gravidez XELJANZ / XELJANZ XR se engravidarem. Para se inscrever ou obter informações do registro, os pacientes podem ligar para o número gratuito 1-877-311-8972.
Resumo do risco
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de XELJANZ / XELJANZ XR em mulheres grávidas.
Os riscos estimados de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para as populações indicadas são desconhecidos. Os riscos de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos e abortos são de 2-4% e 15-20% das gestações clinicamente reconhecidas, respectivamente.
Com base em estudos com animais, o XELJANZ / XELJANZ XR tem o potencial de afetar um feto em desenvolvimento. Efeitos fetocidas e teratogênicos foram observados quando ratos e coelhos prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese em exposições múltiplos de 146 vezes e 13 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Além disso, em um estudo peri e pós-natal em ratos, o tofacitinibe resultou em reduções no tamanho da ninhada viva, na sobrevida pós-natal e nos pesos corporais dos filhotes em múltiplos de exposição de aproximadamente 73 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia.
Dados
Dados humanos
Nos programas de desenvolvimento clínico do tofacitinibe, foram relatados defeitos congênitos e abortos.
Dados de animais
Num estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, em que ratos prenhes receberam tofacitinibe durante a organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 146 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 100 mg / kg / dia em ratos). Os efeitos teratogênicos consistiram em malformações externas e de tecidos moles da anasarca e defeitos do septo ventricular membranoso, respectivamente; e malformações ou variações esqueléticas (arco cervical ausente; fêmur dobrado, fíbula, úmero, raio, escápula, tíbia, e ulna; sternoschisis; costela ausente; fêmur deformado; costela ramificada; costela fundida; esternebra fundida; e centro torácico hemicêntrico). Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação, consistindo em reabsorções precoces e tardias, resultando em um número reduzido de fetos viáveis. O peso corporal fetal médio foi reduzido. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em ratos com níveis de exposição aproximadamente 58 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 30 mg / kg / dia em ratos prenhes).
Num estudo de desenvolvimento embriofetal de coelho em que coelhos prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 13 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 30 mg / kg / dia em coelhos) na ausência de sinais de toxicidade materna. Os efeitos teratogênicos incluíram toracogastrose, omfalocele, defeitos do septo ventricular membranoso e malformações cranianas / esqueléticas (microstomia, microftalmia), defeitos na linha média e na cauda. Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação associada a reabsorções tardias. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em coelhos com níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 10 mg / kg / dia em coelhos prenhes).
Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos prenhes que receberam tofacitinibe do dia 6 da gestação até o dia 20 da lactação, houve reduções no tamanho da ninhada viva, sobrevivência pós-natal, e pesos corporais dos filhotes em níveis de exposição aproximadamente 73 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 50 mg / kg / dia em ratos). Não houve efeito nas avaliações comportamentais e de aprendizado, maturação sexual ou a capacidade dos ratos da geração F1 de acasalar e produzir fetos viáveis da geração F2 em ratos com níveis de exposição aproximadamente 17 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 10 mg / kg / dia em ratos).
Aleitamento
Resumo do risco
Não se sabe se o tofacitinibe é excretado no leite humano. Além disso, não há dados para avaliar os efeitos do medicamento na criança amamentada. No entanto, o tofacitinibe é excretado no leite de rato em concentrações superiores ao soro materno. As mulheres não devem amamentar enquanto tratadas com XELJANZ / XELJANZ XR. Deve-se tomar uma decisão sobre interromper a amamentação ou interromper o XELJANZ / XELJANZ XR .
Dados
Dados humanos
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de XELJANZ / XELJANZ XR durante a amamentação.
Dados de animais
Após a administração de tofacitinibe em ratos lactantes, as concentrações de tofacitinibe no leite ao longo do tempo foram paralelas às do soro e foram aproximadamente 2 vezes maiores no leite em relação ao soro materno em todos os momentos medidos.
Mulheres e machos com potencial reprodutivo
Contracepção
Mulheres
Toxicidade embrionária, incluindo malformações, ocorreu em estudos de desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos.
As fêmeas com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a usar contraceptivos eficazes durante o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR e por pelo menos 4 semanas após a última dose. Aconselhe as mulheres a entrar em contato com seu médico se engravidarem ou se houver suspeita de gravidez durante o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR
Infertilidade
Mulheres
Com base nos achados em ratos, o tratamento com XELJANZ / XELJANZ XR pode resultar em fertilidade reduzida em mulheres com potencial reprodutivo.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do XELJANZ / XELJANZ XR em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Uso geriátrico
Dos 3315 pacientes que se inscreveram nos estudos de artrite reumatóide I a V, um total de 505 pacientes com artrite reumatóide tinha 65 anos ou mais, incluindo 71 pacientes com 75 anos ou mais. A frequência de infecção grave entre indivíduos tratados com XELJANZ com 65 anos ou mais foi maior do que entre aqueles com menos de 65 anos.
Como há uma maior incidência de infecções na população idosa em geral, deve-se ter cautela ao tratar os idosos.
Use em diabéticos
Como há uma maior incidência de infecção na população diabética em geral, deve-se ter cautela ao tratar pacientes com diabetes.
Compromisso hepático
Pacientes tratados com XELJANZ com insuficiência hepática moderada apresentaram níveis mais elevados de tofacitinibe do que pacientes tratados com XELJANZ com função hepática normal. Níveis sanguíneos mais altos podem aumentar o risco de algumas reações adversas; portanto, a dose recomendada é de XELJANZ 5 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência hepática moderada. XELJANZ / XELJANZ XR não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave; portanto, não é recomendado o uso de XELJANZ / XELJANZ XR em doentes com compromisso hepático grave. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve. A segurança e eficácia do XELJANZ / XELJANZ XR não foram estudadas em doentes com vírus da hepatite B positivo ou sorologia do vírus da hepatite C.
Compromisso renal
Pacientes tratados com XELJANZ com insuficiência renal moderada e grave apresentaram níveis sanguíneos de tofacitinibe maiores que pacientes tratados com XELJANZ com função renal normal; portanto, a dose recomendada é de XELJANZ 5 mg uma vez ao dia em pacientes com insuficiência renal moderada e grave. Em ensaios clínicos, XELJANZ / XELJANZ XR não foi avaliado em pacientes com artrite reumatóide com valores basais de depuração da creatinina (estimados pela equação de Cockroft-Gault) inferiores a 40 mL / min (ou em pacientes com artrite psoriática ativa com valores de depuração da creatinina inferiores a 50 mL / min). Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal leve.
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Potencial para XELJANZ / XELJANZ XR influenciar o PK de outras drogas
In vitro estudos indicam que o tofacitinibe não inibe ou induz significativamente a atividade dos principais CYPs metabolizadores de medicamentos humanos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) em concentrações superiores a 80 vezes a Cmax em estado estacionário de 5 mg duas vezes ao dia dose. Estes in vitro os resultados foram confirmados por um estudo de interação medicamentosa humana não mostrando alterações no PK do midazolam, um substrato do CYP3A4 altamente sensível, quando co-administrado com XELJANZ
In vitro estudos indicam que o tofacitinibe não inibe significativamente a atividade das principais uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferases (UGTs) metabolizadoras de medicamentos humanos [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7] em concentrações superiores a 250 vezes a dose de estado estacionário mg.
Em pacientes com artrite reumatóide, a depuração oral do tofacitinibe não varia com o tempo, indicando que o tofacitinibe não normaliza a atividade da enzima CYP em pacientes com artrite reumatóide. Portanto, não se espera que a administração concomitante com XELJANZ / XELJANZ XR resulte em aumentos clinicamente relevantes no metabolismo dos substratos do CYP em pacientes com artrite reumatóide.
In vitro os dados indicam que o potencial do tofacitinibe para inibir transportadores como glicoproteína P, transportadores aniônicos ou catiônicos orgânicos em concentrações terapêuticas é baixo.
As recomendações posológicas para medicamentos co-administrados após a administração com XELJANZ / XELJANZ XR são mostradas na Figura 2.
Figura 2. Impacto do tofacitinibe na farmacocinética de outras drogas
Nota: O grupo de referência é a administração de medicamentos concomitantes sozinho; PTU = Transportador Catiônico Orgânico; MATE = Extrusão de compostos multidrogas e tóxicos |
Potencial para outras drogas influenciarem o PK do tofacitinibe
Como o tofacitinibe é metabolizado pelo CYP3A4, é provável a interação com medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A4. É improvável que os inibidores do CYP2C19 isoladamente ou da glicoproteína P alterem substancialmente a farmacocinética do tofacitinibe. As recomendações posológicas para XELJANZ / XELJANZ XR para administração com inibidores ou indutores do CYP são mostradas na Figura 3.
Figura 3. Impacto de outros medicamentos na farmacocinética do tofacitinibe
Nota: O grupo de referência é a administração de tofacitinibe isoladamente |
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Registro de Exposição à Gravidez
Existe um registro de exposição à gravidez que monitora os resultados da gravidez em mulheres expostas ao XELJANZ / XELJANZ XR durante a gravidez. Os pacientes devem ser incentivados a se inscrever no registro de gravidez XELJANZ / XELJANZ XR se engravidarem. Para se inscrever ou obter informações do registro, os pacientes podem ligar para o número gratuito 1-877-311-8972.
Resumo do risco
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de XELJANZ / XELJANZ XR em mulheres grávidas.
Os riscos estimados de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para as populações indicadas são desconhecidos. Os riscos de fundo na população geral dos EUA de grandes defeitos congênitos e abortos são de 2-4% e 15-20% das gestações clinicamente reconhecidas, respectivamente.
Com base em estudos com animais, o XELJANZ / XELJANZ XR tem o potencial de afetar um feto em desenvolvimento. Efeitos fetocidas e teratogênicos foram observados quando ratos e coelhos prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese em exposições múltiplos de 146 vezes e 13 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Além disso, em um estudo peri e pós-natal em ratos, o tofacitinibe resultou em reduções no tamanho da ninhada viva, na sobrevida pós-natal e nos pesos corporais dos filhotes em múltiplos de exposição de aproximadamente 73 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia.
Dados
Dados humanos
Nos programas de desenvolvimento clínico do tofacitinibe, foram relatados defeitos congênitos e abortos.
Dados de animais
Num estudo de desenvolvimento embriofetal em ratos, em que ratos prenhes receberam tofacitinibe durante a organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 146 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 100 mg / kg / dia em ratos). Os efeitos teratogênicos consistiram em malformações externas e de tecidos moles da anasarca e defeitos do septo ventricular membranoso, respectivamente; e malformações ou variações esqueléticas (arco cervical ausente; fêmur dobrado, fíbula, úmero, raio, escápula, tíbia, e ulna; sternoschisis; costela ausente; fêmur deformado; costela ramificada; costela fundida; esternebra fundida; e centro torácico hemicêntrico). Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação, consistindo em reabsorções precoces e tardias, resultando em um número reduzido de fetos viáveis. O peso corporal fetal médio foi reduzido. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em ratos com níveis de exposição aproximadamente 58 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 30 mg / kg / dia em ratos prenhes).
Num estudo de desenvolvimento embriofetal de coelho em que coelhos prenhes receberam tofacitinibe durante o período de organogênese, o tofacitinibe foi teratogênico em níveis de exposição aproximadamente 13 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 30 mg / kg / dia em coelhos) na ausência de sinais de toxicidade materna. Os efeitos teratogênicos incluíram toracogastrose, omfalocele, defeitos do septo ventricular membranoso e malformações cranianas / esqueléticas (microstomia, microftalmia), defeitos na linha média e na cauda. Além disso, houve um aumento na perda pós-implantação associada a reabsorções tardias. Não foi observada toxicidade no desenvolvimento em coelhos com níveis de exposição aproximadamente 3 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (com base na AUC em doses orais de 10 mg / kg / dia em coelhos prenhes).
Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal em ratos prenhes que receberam tofacitinibe do dia 6 da gestação até o dia 20 da lactação, houve reduções no tamanho da ninhada viva, sobrevivência pós-natal, e pesos corporais dos filhotes em níveis de exposição aproximadamente 73 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 50 mg / kg / dia em ratos). Não houve efeito nas avaliações comportamentais e de aprendizado, maturação sexual ou a capacidade dos ratos da geração F1 de acasalar e produzir fetos viáveis da geração F2 em ratos com níveis de exposição aproximadamente 17 vezes a dose humana de 5 mg duas vezes ao dia (à base de AUC em doses orais de 10 mg / kg / dia em ratos).
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Experiência em ensaios clínicos
Como os estudos clínicos são realizados em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas clínicas estudos de outro medicamento e pode não prever as taxas observadas em uma população mais ampla de pacientes na prática clínica.
Artrite reumatóide
Os estudos clínicos descritos nas seções a seguir foram conduzidos usando XELJANZ. Embora outras doses de XELJANZ tenham sido estudadas, a dose recomendada de XELJANZ é de 5 mg duas vezes ao dia.
A dose recomendada para XELJANZ XR é de 11 mg uma vez ao dia.
Os dados a seguir incluem dois ensaios multicêntricos, controlados e controlados, de fase 2 e cinco, de fase 3. Nestes ensaios, os pacientes foram randomizados para doses de XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia (292 pacientes) e 10 mg duas vezes ao dia (306 pacientes) em monoterapia, XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia (1044 pacientes) e 10 mg duas vezes ao dia (1043 pacientes) em combinação com DMARDs (incluindo metotrexato) e placebo (809 pacientes). Todos os sete protocolos incluíram disposições para pacientes que tomaram placebo para receber tratamento com XELJANZ no mês 3 ou no mês 6, seja pela resposta do paciente (com base na atividade descontrolada da doença) ou por design, para que eventos adversos nem sempre possam ser inequivocamente atribuídos a um determinado tratamento. Portanto, algumas análises a seguir incluem pacientes que mudaram o tratamento por projeto ou pela resposta do paciente do placebo ao XELJANZ no grupo placebo e XELJANZ de um determinado intervalo. As comparações entre placebo e XELJANZ foram baseadas nos primeiros 3 meses de exposição, e as comparações entre XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia e XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia foram baseadas nos primeiros 12 meses de exposição.
A população de segurança a longo prazo inclui todos os pacientes que participaram de um estudo controlado, duplo-cego (incluindo estudos anteriores da fase de desenvolvimento) e depois participaram de um dos dois estudos de segurança a longo prazo. O desenho dos estudos de segurança a longo prazo permitiu a modificação das doses de XELJANZ de acordo com o julgamento clínico. Isso limita a interpretação dos dados de segurança a longo prazo em relação à dose.
As reações adversas graves mais comuns foram infecções graves.
A proporção de pacientes que interromperam o tratamento devido a qualquer reação adversa durante a exposição de 0 a 3 meses nos ensaios duplo-cegos controlados por placebo foi de 4% para pacientes que tomaram XELJANZ e 3% para pacientes tratados com placebo.
Infecções gerais
Nos sete ensaios controlados, durante a exposição de 0 a 3 meses, a frequência geral de infecções foi de 20% e 22% nos grupos de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente, e 18% no grupo placebo.
As infecções mais comumente relatadas com XELJANZ foram infecções do trato respiratório superior, nasofaringite e infecções do trato urinário (4%, 3% e 2% dos pacientes, respectivamente).
Infecções graves
Nos sete ensaios controlados, durante a exposição de 0 a 3 meses, foram relatadas infecções graves em 1 paciente (0,5 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam placebo e 11 pacientes (1,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam XELJANZ 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. A diferença de taxa entre os grupos de tratamento (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi de 1,1 (-0,4, 2,5) eventos por 100 pacientes-ano para o grupo combinado de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ menos placebo.
Nos sete ensaios controlados, durante os 0 a 12 meses de exposição, infecções graves foram relatadas em 34 pacientes (2,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ e 33 pacientes (2,7 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ. A diferença de taxa entre as doses de XELJANZ (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi -0,1 (-1,3, 1.2) eventos por 100 pacientes-ano por 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ menos 5 mg duas vezes ao dia XELJANZ .
As infecções graves mais comuns incluíram pneumonia, celulite, herpes zoster e infecção do trato urinário.
Tuberculose
Nos sete ensaios controlados, durante a exposição de 0 a 3 meses, não foi relatada tuberculose em pacientes que receberam placebo, 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ ou 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ
Nos sete ensaios controlados, durante os 0 a 12 meses de exposição, tuberculose foi relatada em 0 pacientes que receberam 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ e 6 pacientes (0,5 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ. A diferença de taxa entre as doses de XELJANZ (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi 0,5 (0.1, 0,9) eventos por 100 pacientes-ano por 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ menos 5 mg duas vezes ao dia XELJANZ .
Casos de tuberculose disseminada também foram relatados. A exposição média ao XELJANZ antes do diagnóstico de tuberculose foi de 10 meses (variação de 152 a 960 dias).
Infecções oportunistas (excluindo tuberculose)
Nos sete ensaios controlados, durante a exposição de 0 a 3 meses, não foram relatadas infecções oportunistas em pacientes que receberam placebo, 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ ou 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ
Nos sete ensaios controlados, durante os 0 a 12 meses de exposição, infecções oportunistas foram relatadas em 4 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ e 4 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ. A diferença de taxa entre as doses de XELJANZ (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi 0 (-0,5, 0,5) eventos por 100 pacientes-ano por 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ menos 5 mg duas vezes ao dia XELJANZ .
A exposição média ao XELJANZ antes do diagnóstico de uma infecção oportunista foi de 8 meses (variação de 41 a 698 dias).
Malignidade
Nos sete ensaios controlados, durante a exposição de 0 a 3 meses, foram relatadas neoplasias excluindo NMSC em 0 pacientes que receberam placebo e 2 pacientes (0,3 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam XELJANZ 5 mg ou 10 mg duas vezes ao dia. A diferença de taxa entre os grupos de tratamento (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi de 0,3 (-0,1, 0,7) eventos por 100 pacientes-ano para o grupo XELJANZ combinado de 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia menos placebo.
Nos sete ensaios controlados, durante os 0 a 12 meses de exposição, malignidades excluindo NMSC foram relatadas em 5 pacientes (0,4 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 5 mg duas vezes ao dia de XELJANZ e 7 pacientes (0,6 eventos por 100 pacientes-ano) que receberam 10 mg duas vezes ao dia de XELJANZ. A diferença de taxa entre as doses de XELJANZ (e o intervalo de confiança correspondente de 95%) foi 0,2 (-0,4, 0,7) eventos por 100 pacientes-ano por 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ menos 5 mg duas vezes ao dia XELJANZ. Uma dessas neoplasias foi um caso de linfoma que ocorreu durante o período de 0 a 12 meses em um paciente tratado com XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia.
Os tipos mais comuns de malignidade, incluindo malignidades observadas durante a extensão a longo prazo, foram câncer de pulmão e mama, seguidos por gástrico, colorretal, célula renal, câncer de próstata, linfoma e melanoma maligno.
Anormalidades laboratoriais
Linfopenia
Nos ensaios clínicos controlados, as reduções confirmadas nas contagens absolutas de linfócitos são inferiores a 500 células / mm3 ocorreu em 0,04% dos pacientes para os grupos XELJANZ de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia combinados durante os primeiros 3 meses de exposição.
O linfócito confirmado conta menos de 500 células / mm3 foram associados a um aumento da incidência de infecções tratadas e graves.
Neutropenia
Nos ensaios clínicos controlados, as reduções confirmadas no ANC abaixo de 1000 células / mm3 ocorreu em 0,07% dos pacientes para os grupos XELJANZ de 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia combinados durante os primeiros 3 meses de exposição.
Não houve reduções confirmadas no ANC abaixo de 500 células / mm3 observado em qualquer grupo de tratamento.
Não havia uma relação clara entre neutropenia e a ocorrência de infecções graves.
Na população de segurança a longo prazo, o padrão e a incidência de reduções confirmadas no ANC permaneceram consistentes com o que foi observado nos ensaios clínicos controlados.
Elevações da enzima hepática
Aumentos confirmados nas enzimas hepáticas superiores a 3 vezes o limite superior do normal (3x LSN) foram observados em pacientes tratados com XELJANZ. Em pacientes com elevação das enzimas hepáticas, modificação do regime de tratamento, como redução na dose de DMARD concomitante, interrupção do XELJANZ, ou redução na dose de XELJANZ, resultou em diminuição ou normalização de enzimas hepáticas.
Nos ensaios controlados de monoterapia (0-3 meses), não foram observadas diferenças na incidência de elevações da ALT ou AST entre o placebo e XELJANZ 5 mg e 10 mg grupos duas vezes ao dia.
Nos ensaios controlados com DMARD (0-3 meses), foram observadas elevações da ALT superiores a 3x LSN em 1,0%, 1,3% e 1,2% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente. Nestes ensaios, foram observadas elevações do AST superiores a 3x LSN em 0,6%, 0,5% e 0,4% dos pacientes que receberam placebo, 5 mg e 10 mg duas vezes ao dia, respectivamente.
Um caso de lesão hepática induzida por medicamento foi relatado em um paciente tratado com XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia por aproximadamente 2,5 meses. O paciente desenvolveu elevações sintomáticas de AST e ALT superiores a 3x elevações de LSN e bilirrubina superiores a 2x LSN, o que exigiu hospitalizações e biópsia hepática.
Elevações lipídicas
Nos ensaios clínicos controlados, foram observadas elevações relacionadas à dose nos parâmetros lipídicos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicerídeos) em um mês de exposição e permaneceram estáveis posteriormente. Alterações nos parâmetros lipídicos durante os primeiros 3 meses de exposição nos ensaios clínicos controlados estão resumidas abaixo :
- O colesterol médio LDL aumentou 15% no braço XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia e 19% no braço XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia.
- O colesterol HDL médio aumentou 10% no braço XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia e 12% no braço XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia.
- As proporções médias de LDL / HDL permaneceram essencialmente inalteradas em pacientes tratados com XELJANZ.
Em um ensaio clínico controlado, as elevações no colesterol LDL e ApoB diminuíram para os níveis de pré-tratamento em resposta à terapia com estatina.
Na população de segurança a longo prazo, as elevações nos parâmetros lipídicos permaneceram consistentes com o que foi observado nos ensaios clínicos controlados.
Elevações de creatinina sérica
Nos ensaios clínicos controlados, foram observadas elevações relacionadas à dose na creatinina sérica com o tratamento com XELJANZ. O aumento médio da creatinina sérica foi <0,1 mg / dL na análise de segurança combinada de 12 meses; no entanto, com o aumento da duração da exposição nas extensões de longo prazo, até 2% dos pacientes foram descontinuados do tratamento com XELJANZ devido ao critério de descontinuação especificado pelo protocolo de um aumento na creatinina em mais de 50% da linha de base. O significado clínico das elevações séricas observadas da creatinina é desconhecido.
Outras reações adversas
As reações adversas que ocorrem em 2% ou mais dos pacientes em 5 mg duas vezes ao dia ou 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ e pelo menos 1% maior que a observada em pacientes com placebo com ou sem DMARD estão resumidas na Tabela 4.
Tabela 4: Reações adversas que ocorrem em pelo menos 2% ou mais dos pacientes em 5 ou 10 mg duas vezes ao dia XELJANZ com ou sem DMARD (0-3 meses) e pelo menos 1% maior do que o observado em pacientes com artrite reumatóide no placebo
XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia |
XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia * |
Placebo | |
Termo preferido | N = 1336 (%) |
N = 1349 (%) |
N = 809 (%) |
Diarréia | 4.0 | 2.9 | 2.3 |
Nasofaringite | 3.8 | 2.8 | 2.8 |
Infecção do trato respiratório superior | 4.5 | 3.8 | 3.3 |
Dor de cabeça | 4.3 | 3.4 | 2.1 |
Hipertensão | 1.6 | 2.3 | 1.1 |
N reflete pacientes randomizados e tratados dos sete ensaios clínicos * A dose recomendada de XELJANZ é de 5 mg duas vezes ao dia. |
Outras reações adversas que ocorreram em estudos de extensão controlados e abertos incluíram:
Doenças do sangue e do sistema linfático : Anemia
Infecções e infestações : Diverticulite
Distúrbios do metabolismo e nutrição : Desidratação
Distúrbios psiquiátricos : Insônia
Distúrbios do sistema nervoso: Parestesia
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais : Dispnéia, tosse, congestão sinusal, doença pulmonar intersticial (algumas fatais)
Distúrbios gastrointestinais : Dor abdominal, dispepsia, vômito, gastrite, náusea
Distúrbios hepatobiliares: Esteatose hepática
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos : Erupção cutânea, eritema, prurido
Afecções musculosqueléticas, dos tecidos conjuntivos e dos ossos : Dor musculoesquelética, artralgia, tendinite, inchaço das articulações
Neoplasias benignas, malignas e não especificadas (incluindo cistos e pólipos) : Cânceres de pele não melanoma
Perturbações gerais e alterações no local de administração : Pirexia, fadiga, edema periférico
Experiência clínica em pacientes com metotrexato ingênuo
O estudo VI foi um ensaio clínico controlado por ativos em pacientes sem metotrexato. A experiência de segurança nesses pacientes foi consistente com os estudos I-V
Artrite psoriática
XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia e 10 mg duas vezes ao dia foram estudados em 2 ensaios clínicos de Fase 3 em dupla ocultação em pacientes com artrite psoriática ativa (SPA).
O estudo PsA-I (NCT01877668) teve uma duração de 12 meses e registrou pacientes que tiveram uma resposta inadequada a um DMARD não biológico e que foram ingênuos ao tratamento com um inibidor de TNF (TNFi). O estudo PsA-I incluiu um período controlado por placebo de três meses e também incluiu adalimumab 40 mg por via subcutânea uma vez a cada 2 semanas por 12 meses.
O estudo PsA-II (NCT01882439) teve uma duração de 6 meses e registrou pacientes que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um TNFi aprovado. Este ensaio clínico incluiu um período controlado por placebo de três meses.
Nestes ensaios clínicos combinados de Fase 3, 238 pacientes foram randomizados e tratados com XELJANZ 5 mg duas vezes ao dia e 236 pacientes foram randomizados e tratados com XELJANZ 10 mg duas vezes ao dia. Todos os pacientes nos ensaios clínicos foram obrigados a receber tratamento com uma dose estável de um DMARD não biológico [a maioria (79%) recebeu metotrexato]. A população do estudo randomizada e tratada com XELJANZ (474 pacientes) incluiu 45 (9,5%) pacientes com 65 anos ou mais e 66 (13,9%) pacientes com diabetes no início do estudo.
O perfil de segurança observado em pacientes com artrite psoriática ativa tratados com XELJANZ foi consistente com o perfil de segurança observado em pacientes com artrite reumatóide.
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Sinais, sintomas e resultados laboratoriais da sobredosagem aguda em seres humanos
Não há experiência com sobredosagem de XELJANZ / XELJANZ XR .
Tratamento ou tratamento de overdose
Dados farmacocinéticos até e incluindo uma dose única de 100 mg em voluntários saudáveis indicam que mais de 95% da dose administrada deve ser eliminada em 24 horas.
Não existe antídoto específico para sobredosagem com XELJANZ / XELJANZ XR. Em caso de sobredosagem, recomenda-se que o paciente seja monitorado quanto a sinais e sintomas de reações adversas. Pacientes que desenvolvem reações adversas devem receber tratamento apropriado.
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O tratamento com XELJANZ foi associado a reduções dependentes da dose das células assassinas naturais CD16 / 56+ circulantes, com reduções máximas estimadas ocorrendo aproximadamente 8 a 10 semanas após o início da terapia. Essas mudanças geralmente foram resolvidas dentro de 2-6 semanas após descontinuação do tratamento. O tratamento com XELJANZ foi associado a aumentos dependentes da dose na contagem de células B. Alterações na contagem de linfócitos T circulantes e subconjuntos de linfócitos T (CD3 +, CD4 + e CD8 +) foram pequenas e inconsistentes. O significado clínico dessas alterações é desconhecido.
Os níveis séricos totais de IgG, IgM e IgA após 6 meses de administração em pacientes com artrite reumatóide foram inferiores ao placebo; no entanto, as alterações foram pequenas e não dependem da dose.
Após o tratamento com XELJANZ em pacientes com artrite reumatóide, foram observadas e mantidas reduções rápidas na proteína C reativa sérica (PCR) durante a administração. As alterações na PCR observadas com o tratamento com XELJANZ não se revertem completamente dentro de 2 semanas após a descontinuação, indicando uma duração mais longa da atividade farmacodinâmica em comparação com a meia-vida farmacocinética.
Alterações semelhantes nas células T, células B e PCR sérica foram observadas em pacientes com artrite psoriática ativa, embora a reversibilidade não tenha sido avaliada. As imunoglobulinas séricas totais não foram avaliadas em pacientes com artrite psoriática ativa.
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* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyf |
PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX |
Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a |
XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) |
|
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a |
XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) |
|
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgb Twice Daily |
||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) |
61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) |
40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) |
14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgb Twice Daily |
||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) |
47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) |
28% | 13.5 |
ACR70 | 10% | 17% | 6.9 (-1.3, 15.1) |
14% | 4.5 (-3.4, 12.4) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Improvements from baseline in the ACR response criteria components for both studies are shown in Table11.
Table 11: Components of ACR Response at Baseline and Month 3 in Studies PsA-I and PsA-II
Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve) | TNFi Inadequate Responders | |||||
Study PsA-I* | Study PsA-II* | |||||
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgd Twice Daily |
N at Baseline | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
ACR Componenta | ||||||
Number of tender/painful joints (0-68) | ||||||
Baseline | 20.6 | 20.5 | 20.3 | 19.8 | 20.5 | 25.5 |
Month 3 | 14.6 | 12.2 | 9.9 | 15.1 | 11.5 | 14.5 |
Number of swollen joints (0-66) | ||||||
Baseline | 11.5 |
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