Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 25.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
XELJANZ предоставляется в виде таблеток тофацитиниба (эквивалентно 8 мг тифацитиниба цитрата): белые, круглые таблетки с немедленным высвобождением, покрытые оболочкой, с нанесенным на них «Pfizer» на одной стороне и «JKI 5» на другой стороне.
XELJANZ XR предоставляется в виде таблеток тофацитиниба (эквивалентно 17,77 мг тифацитиниба): розовые, овальные, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, с просверленным отверстием на одном конце полосы таблетки и «JKI 11», напечатанные на одной стороне таблетки.
Хранение и обработка
XELJANZ предоставляется в виде таблеток тофацитиниба (эквивалентно 8 мг тифацитиниба цитрата): белые, круглые таблетки с немедленным высвобождением, покрытые оболочкой, с нанесенным на них «Pfizer» на одной стороне и «JKI 5» на с другой стороны, и доступно в:
XELJANZ
Бутылки 28: | NDC 0069-1001-03 |
Бутылки 60: | NDC 0069-1001-01 |
Бутылки 180 года | NDC 0069-1001-02 |
XELJANZ XR предоставляется в виде таблеток тофацитиниба (эквивалентно 17,77 мг тифацитиниба): розовая, овальная, таблетка с пролонгированным высвобождением с просверленным отверстием на одном конце полосы таблетки и «JKI 11», напечатанная на одной стороне таблетки: ,
XELJANZ XR
Бутылки 14: | NDC 0069-0501-14 |
Бутылки 30: | NDC 0069-0501-30 |
Хранение и обработка
Хранить XELJANZ / XELJANZ XR при температуре от 20 до 25 ° C (от 68 до 77 ° F)..
XELJANZ / XELJANZ XR
Не переупаковывать.
Производитель: Pfizer Labs, подразделение Pfizer Inc, Нью-Йорк, Нью-Йорк 10017. Пересмотрено: декабрь 2017 г
Ревматоидный артрит
- XELJANZ / XELJANZ XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с ревматоидным артритом средней и тяжелой степени тяжести, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата. Он может использоваться в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом или другими небиологическими модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами (DMARD).
- Ограничения использования: использование XELJANZ / XELJANZ XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
Псориатический артрит
- XELJANZ / XELJANZ XR (тофацитиниб) показан для лечения взрослых пациентов с активным псориатическим артритом, у которых был неадекватный ответ или непереносимость метотрексата или других модифицирующих заболевание противоревматических препаратов (DMARD).
- Ограничения использования: использование XELJANZ / XELJANZ XR в сочетании с биологическими DMARD или с мощными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин, не рекомендуется.
- Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день, а рекомендуемая доза XELJANZ XR составляет 11 мг один раз в день.
- XELJANZ / XELJANZ XR вводится перорально с пищей или без нее.
- Глотайте таблетки XELJANZ XR целиком и цельно. Не раздавливать, не расщеплять и не жевать.
Переключение с планшетов XELJANZ на планшеты XELJANZ XR
Пациенты, получавшие XELJANZ 5 мг два раза в день, могут переключаться на XELJANZ XR 11 мг один раз в день после последней дозы XELJANZ 5 мг.
Дозировка при ревматоидном артрите
- XELJANZ / XELJANZ XR может использоваться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими модифицирующими заболевание противоревматическими препаратами (DMARD). Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день, а рекомендуемая доза XELJANZ XR составляет 11 мг один раз в день.
Дозировка при псориатическом артрите
Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день, используется в сочетании с небиологическими DMARD.
Рекомендуемая доза XELJANZ XR составляет 11 мг один раз в день в сочетании с небиологическими DMARD.
Эффективность XELJANZ / XELJANZ XR в качестве монотерапии не была изучена при псориатическом артрите.
Модификации дозировки из-за серьезных инфекций и цитопений (см. Таблицы 1, 2 и 3 ниже)
- Рекомендуется не начинать XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов менее 500 клеток / мм3абсолютное количество нейтрофилов (АНК) менее 1000 клеток / мм3 или у кого уровень гемоглобина менее 9 г / дл .
- Прерывание дозы рекомендуется для лечения лимфопении, нейтропении и анемии.
- Избегайте использования XELJANZ / XELJANZ XR, если у пациента развивается серьезная инфекция, пока инфекция не контролируется.
Модификации дозировки из-за лекарственного взаимодействия
- У пациентов, получающих:
- мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например,.кетоконазол) или
- один или несколько сопутствующих лекарств, которые приводят к умеренному ингибированию CYP3A4
и сильное ингибирование CYP2C19 (например,., флуконазол),
рекомендуемая доза составляет XELJANZ 5 мг один раз в день.
- Совместное введение мощных индукторов CYP3A4 (например,., рифампин) с XELJANZ / XELJANZ XR может привести к потере или снижению клинического ответа на XELJANZ / XELJANZ XR .
- Совместное введение мощных индукторов CYP3A4 с XELJANZ / XELJANZ XR не рекомендуется.
Модификации дозировки у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью
- У пациентов с:
- умеренная или тяжелая почечная недостаточность или
- умеренная печеночная недостаточность
рекомендуемая доза составляет XELJANZ 5 мг один раз в день.
- Использование XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.
Таблица 1: Корректировки дозы для лимфопении
Низкое количество лимфоцитов | |
Значение лаборатории (клеток / мм3) | Рекомендация |
Количество лимфоцитов больше или равно 500 | Поддерживать дозу |
Количество лимфоцитов менее 500 (Подтверждено повторным тестированием) |
Прекратить XELJANZ / XELJANZ XR |
Таблица 2: Корректировки дозы для нейтропении
Низкий АНК | |
Значение лаборатории (клеток / мм3) | Рекомендация |
АНК больше 1000 | Поддерживать дозу |
АНК 500-1000 | Для постоянного снижения в этом диапазоне прервите дозирование до тех пор, пока АНК не превысит 1000
|
АНК менее 500 (Подтверждено повторным тестированием) |
Прекратить XELJANZ / XELJANZ XR |
Таблица 3: Корректировки дозы при анемии
Низкое значение гемоглобина | |
Лабораторная ценность (Г / дл) |
Рекомендация |
Уменьшение меньше или равно 2 г / дл и больше или равно 9,0 г / дл | Поддерживать дозу |
Снижение более 2 г / дл или менее 8,0 г / дл (Подтверждено повторным тестированием) |
Прервите введение XELJANZ / XELJANZ XR до нормализации значений гемоглобина |
Никто
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Серьезные инфекции
У пациентов, получавших XELJANZ, были зарегистрированы серьезные и иногда смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, инвазивными грибковыми, вирусными или другими оппортунистическими патогенами. Наиболее распространенные серьезные инфекции, о которых сообщалось при приеме XELJANZ, включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай, инфекцию мочевыводящих путей, дивертикулит и аппендицит. Среди оппортунистических инфекций, туберкулез и другие микобактериальные инфекции, криптококкоз, гистоплазмоз, кандидоз пищевода, пневмоцистоз, многоразовый опоясывающий лишай, цитомегаловирусные инфекции, Вирусная инфекция БК, и листериоз были зарегистрированы с XELJANZ. У некоторых пациентов было диссеминированное, а не локализованное заболевание, и часто принимали сопутствующие иммуномодулирующие агенты, такие как метотрексат или кортикостероиды.
Другие серьезные инфекции, о которых не сообщалось в клинических исследованиях, также могут возникать (например,., кокцидиоидомикоз).
Избегайте использования XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с активной, серьезной инфекцией, включая локализованные инфекции. Риски и преимущества лечения следует учитывать до начала XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов:
- с хронической или рецидивирующей инфекцией
- которые были подвержены туберкулезу
- с историей серьезной или оппортунистической инфекции
- которые проживали или путешествовали в районах эндемического туберкулеза или эндемических микозов; или
- с основными условиями, которые могут предрасполагать их к инфекции.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после лечения XELJANZ / XELJANZ XR. XELJANZ / XELJANZ XR следует прервать, если у пациента развивается серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. Пациент, у которого развивается новая инфекция во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR, должен пройти быстрое и полное диагностическое тестирование, подходящее для пациента с ослабленным иммунитетом; следует начать соответствующую антимикробную терапию, и пациент должен тщательно контролироваться.
Следует также соблюдать осторожность у пациентов с хроническим заболеванием легких в анамнезе или у тех, у кого развивается интерстициальное заболевание легких, поскольку они могут быть более склонны к инфекциям.
Риск инфекции может быть выше при увеличении степени лимфопении, и при оценке риска заражения у отдельных пациентов следует учитывать количество лимфоцитов. Критерии прекращения и мониторинга лимфопении обсуждаются в Модификации дозировки из-за серьезных инфекций и цитопений.
Туберкулез
Пациенты должны быть оценены и проверены на скрытую или активную инфекцию до и в соответствии с применимыми рекомендациями во время введения XELJANZ / XELJANZ XR .
Противотуберкулезная терапия также должна рассматриваться до введения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с скрытым или активным туберкулезом в прошлом, у которых не может быть подтвержден адекватный курс лечения, и для пациентов с отрицательным тестом на скрытый туберкулез, но с факторами риска туберкулезной инфекции. Консультация с врачом, имеющим опыт лечения туберкулеза, рекомендуется для принятия решения о том, подходит ли начало противотуберкулезной терапии для отдельного пациента.
Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет развития признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов, у которых был отрицательный результат на скрытую туберкулезную инфекцию до начала терапии.
Пациенты со скрытым туберкулезом должны пройти стандартную антимикобактериальную терапию перед введением XELJANZ / XELJANZ XR .
Вирусная реактивация
Вирусная реактивация, включая случаи реактивации вируса герпеса (например,., опоясывающий лишай), наблюдались в клинических исследованиях с XELJANZ. Влияние XELJANZ / XELJANZ XR на хроническую реактивацию вирусного гепатита неизвестно. Пациенты, которые дали положительный результат на гепатит В или С, были исключены из клинических испытаний. Скрининг на вирусный гепатит следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии XELJANZ / XELJANZ XR. Риск опоясывающего герпеса повышен у пациентов, получавших XELJANZ / XELJANZ XR, и, по-видимому, выше у пациентов, получавших XELJANZ в Японии и Корее.
Злокачественные и лимфопролиферативные расстройства
Рассмотрите риски и преимущества лечения XELJANZ / XELJANZ XR до начала терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием, отличным от успешно леченного немеланомного рака кожи (NMSC), или при рассмотрении вопроса о продолжении XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов, у которых развивается злокачественная опухоль. Злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях XELJANZ .
В семи контролируемых клинических исследованиях ревматоидного артрита, У 3328 пациентов, получавших XELJANZ с или без DMARD, было диагностировано 11 серьезных раковых заболеваний и одна лимфома, по сравнению с 0 солидными раковыми заболеваниями и 0 лимфомами у 809 пациентов в группе плацебо с или без группы DMARD в течение первых 12 месяцев воздействия. Лимфомы и рак твердого тела также наблюдались в длительных исследованиях по расширению у пациентов с ревматоидным артритом, получавших XELJANZ
В 2 контролируемых фазах 3 клинических испытаний у пациентов с активным псориатическим артритом, было 3 злокачественных новообразования (исключая NMSC) у 474 пациентов, получавших XELJANZ плюс небиологический DMARD (6-12 месяцев воздействия) по сравнению с 0 злокачественными новообразованиями у 236 пациентов в группе плацебо плюс небиологическая DMARD (3 месяца воздействия) и 0 злокачественных новообразований у 106 пациентов в группе адалимумаба плюс небиологический DMARD (12 месяцев воздействия). Лимфомы не поступали. Злокачественные новообразования также наблюдались в долгосрочном исследовании у пациентов с псориатическим артритом, получавших XELJANZ
На этапе 2B, контролируемые дозозависимые испытания у пациентов с трансплантацией почки de-novo, все из которых получили индукционную терапию базиликсимабом, высокие дозы кортикостероидов, и продукты микофеноловой кислоты, После трансплантационного лимфопролиферативного расстройства, связанного с вирусом Эпштейна Барр, наблюдалось у 5 из 218 пациентов, получавших XELJANZ (2,3%) по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших циклоспорин.
Другие злокачественные новообразования наблюдались в клинических исследованиях и постмаркетинговых условиях, включая, помимо прочего, рак легких, рак молочной железы, меланому, рак простаты и рак поджелудочной железы.
Не меланома рак кожи
Немеланомный рак кожи (NMSC) был зарегистрирован у пациентов, получавших XELJANZ. Периодическое обследование кожи рекомендуется для пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Желудочно-кишечные перфорации
События желудочно-кишечной перфорации были зарегистрированы в клинических исследованиях с XELJANZ, хотя роль ингибирования JAK в этих событиях не известна.
XELJANZ / XELJANZ XR следует использовать с осторожностью у пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску перфорации желудочно-кишечного тракта (например,., пациенты с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами брюшной полости должны быть быстро оценены для ранней идентификации желудочно-кишечной перфорации.
Лабораторные аномалии
Лимфоциты Аномалии
Лечение XELJANZ было связано с начальным лимфоцитозом при одном месяце воздействия, за которым последовало постепенное снижение среднего абсолютного количества лимфоцитов ниже исходного уровня примерно на 10% в течение 12 месяцев терапии. Лимфоцит насчитывает менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким количеством лимфоцитов (т.е.менее 500 ячеек / мм3). У пациентов, у которых развивается подтвержденное абсолютное количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3, лечение XELJANZ / XELJANZ XR не рекомендуется.
Мониторинг количества лимфоцитов в начале исследования и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе количества лимфоцитов.
Нейтропения
Лечение XELJANZ было связано с повышенной частотой нейтропении (менее 2000 клеток / мм3) по сравнению с плацебо.
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким количеством нейтрофилов (т.е., АНК менее 1000 клеток / мм3). Для пациентов, у которых развивается постоянный АНК 500-1000 клеток / мм3прерывайте дозировку XELJANZ / XELJANZ XR до тех пор, пока ANC не станет больше или равен 1000 ячеек / мм3 У пациентов, у которых развивается АНК менее 500 клеток / мм.3, лечение XELJANZ / XELJANZ XR не рекомендуется.
Мониторинг количества нейтрофилов на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов ANC.
Анемия
Избегайте начала лечения XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с низким уровнем гемоглобина (т.е. менее 9 г / дл). Лечение XELJANZ / XELJANZ XR следует прервать у пациентов с уровнем гемоглобина менее 8 г / дл или с уровнем гемоглобина более 2 г / дл при лечении.
Мониторинг гемоглобина на исходном уровне и после 4-8 недель лечения и каждые 3 месяца после этого. Для рекомендуемых модификаций на основе результатов гемоглобина.
Высота фермента печени
Лечение XELJANZ было связано с повышенной частотой повышения уровня ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство из этих отклонений имели место в исследованиях с фоновой терапией DMARD (в основном метотрексатом).
Регулярный мониторинг тестов печени и быстрое исследование причин повышения уровня ферментов печени рекомендуется для выявления потенциальных случаев лекарственного повреждения печени. Если Предполагается, что повреждение печени, вызванное лекарственными препаратами, следует прервать прием XELJANZ / XELJANZ XR до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.
Липидные возвышения
Лечение XELJANZ было связано с увеличением липидных параметров, включая общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Максимальные эффекты обычно наблюдались в течение 6 недель. Влияние этих повышений липидных параметров на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не было определено.
Оценка липидных параметров должна проводиться примерно через 4-8 недель после начала терапии XELJANZ / XELJANZ XR.
Управление пациентами в соответствии с клиническими рекомендациями [например,.Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP)] для лечения гиперлипидемии.
Прививки
Избегайте использования живых вакцин одновременно с XELJANZ / XELJANZ XR. Интервал между вакцинацией в прямом эфире и началом терапии тофацитинибом должен соответствовать действующим рекомендациям по вакцинации против иммунодепрессантов.
Пациент испытал распространение вакцинного штамма вируса ветряной оспы, через 16 дней после вакцинации живой аттенуированной (зоставакс) вирусной вакциной и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом по 5 мг два раза в день. Пациент был вирусом ветряной оспы, о чем свидетельствует отсутствие в прошлом анамнеза инфекции ветряной оспы и антител против ветряной оспы в начале исследования. Тофацитиниб был прекращен, и пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных препаратов.
Обновите прививки в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации до начала терапии XELJANZ / XELJANZ XR.
Генеральный
Специально для XELJANZ XR
Как и в случае любого другого недеформируемого материала, следует соблюдать осторожность при назначении XELJANZ XR пациентам с ранее существовавшим тяжелым сужением желудочно-кишечного тракта (патологическим или ятрогенным). Были редкие сообщения об обструктивных симптомах у пациентов с известными стриктурами в связи с приемом других лекарств, использующих недеформируемую рецептуру с расширенным высвобождением.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лечению).
Консультирование пациентов
Консультирование пациентов о потенциальных преимуществах и рисках XELJANZ / XELJANZ XR .
Серьезная инфекция
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может снизить способность их иммунной системы бороться с инфекциями. Посоветуйте пациентам не начинать принимать XELJANZ / XELJANZ XR, если у них активная инфекция. Попросите пациентов немедленно связаться со своим лечащим врачом во время лечения, если появляются симптомы, свидетельствующие о наличии инфекции, чтобы обеспечить быструю оценку и соответствующее лечение.
Посоветуйте пациентам, что риск развития герпеса, некоторые случаи которого могут быть серьезными, повышен у пациентов, получавших XELJANZ
Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные расстройства
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может увеличить риск некоторых видов рака, и что лимфома и другие виды рака наблюдались у пациентов, принимающих XELJANZ. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если у них когда-либо был рак.
Важная информация о лабораторных нарушениях
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR может повлиять на определенные результаты лабораторных тестов и что анализы крови требуются до и во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR.
Беременность
Сообщите пациентам, что XELJANZ / XELJANZ XR не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо, и посоветуйте пациентам немедленно сообщить своим врачам, если они забеременеют во время приема XELJANZ / XELJANZ XR. Сообщите пациентам, что у Pfizer есть реестр для беременных женщин, которые принимали XELJANZ / XELJANZ XR во время беременности. Посоветуйте пациентам связаться с реестром по телефону 1-877-311-8972, чтобы зарегистрироваться. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Сообщите пациентам, что они не должны кормить грудью во время приема XELJANZ / XELJANZ XR .
Остаточная оболочка планшета
Пациенты, получающие XELJANZ XR, могут заметить инертную оболочку таблетки, проходящую в стуле или через колостомию. Пациенты должны быть проинформированы о том, что активное лекарство уже поглощено к тому времени, когда пациент видит инертную оболочку таблетки.
Этикетка этого продукта, возможно, была обновлена. Для получения полной информации о назначении, пожалуйста, посетите www.pfizer.com.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
В 39-недельном токсикологическом исследовании на обезьянах тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 6 раз превышал дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 5 мг / кг два раза в день), вызывал лимфомы. В этом исследовании не наблюдалось лимфом при уровнях воздействия, в 1 раз превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 1 мг / кг два раза в день).
Канцерогенный потенциал тофацитиниба оценивали в 6-месячных исследованиях канцерогенности трансгенных мышей rasH2 и 2-летних исследованиях канцерогенности на крысах. Тофацитиниб при уровнях воздействия, примерно в 34 раза превышающих дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 200 мг / кг / день), не был канцерогенным для мышей.
В 24-месячном исследовании оральной канцерогенности на крысах Sprague-Dawley тофацитиниб вызывал доброкачественные опухоли клеток Лейдига, гиберномы (слияние коричневой жировой ткани) и доброкачественные тимомы дозы, превышающие или равные 30 мг / кг / день (приблизительно в 42 раза превышающие уровни воздействия в дозе для человека на основе AUC). Отношение доброкачественных опухолей клеток Лейдига к риску для человека неизвестно.
Тофацитиниб не был мутагенным в анализе бактериальной обратной мутации. Это было положительно для кластогенности в in vitro Анализ хромосомной аберрации с лимфоцитами человека в присутствии метаболических ферментов, но отрицательный в отсутствие метаболических ферментов. Тофацитиниб был отрицательным в in vivo анализ микроядер крысы и в in vitro Анализ CHO-HGPRT и in vivo внеплановый анализ синтеза ДНК гепатоцитов крысы.
У крыс тофацитиниб при уровнях воздействия примерно в 17 раз уменьшал дозу для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день) из-за повышенной потери после имплантации. Не было нарушения фертильности у самок крыс при уровнях воздействия тофацитиниба, равных дозе для человека (на основе AUC при пероральных дозах 1 мг / кг / день). Уровни воздействия тофацитиниба примерно в 133 раза выше дозы для человека (в пересчете на AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день) не влияли на мужскую фертильность, подвижность сперматозоидов или концентрацию сперматозоидов.
Используйте в определенных группах населения
Вся информация, представленная в этом разделе, применима к XELJANZ и XELJANZ XR, поскольку они содержат один и тот же активный ингредиент (тофацитиниб).
Беременность
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию XELJANZ / XELJANZ XR во время беременности. Пациентам следует рекомендовать заходить в реестр беременности XELJANZ / XELJANZ XR, если они забеременеют. Чтобы зарегистрироваться или получить информацию из реестра, пациенты могут позвонить по бесплатному номеру 1-877-311-8972.
Сводка рисков
Не существует адекватных и контролируемых исследований использования XELJANZ / XELJANZ XR у беременных женщин.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанных групп населения неизвестны. Фоновые риски в общей популяции США по поводу серьезных врожденных дефектов и выкидышей составляют 2-4% и 15-20% клинически признанных беременностей соответственно.
Основываясь на исследованиях на животных, XELJANZ / XELJANZ XR может повлиять на развивающийся плод. Фэтоцидные и тератогенные эффекты были отмечены, когда беременные крысы и кролики получали тофацитиниб в течение периода органогенеза при воздействиях, кратных 146 раз и 13-кратной дозе для человека 5 мг два раза в день, соответственно. Кроме того, в пери и постнатальном исследовании на крысах тофацитиниб приводил к уменьшению размера живого помета, постнатальной выживаемости и веса тела щенка при воздействии, кратном приблизительно 73-кратному увеличению дозы для человека 5 мг два раза в день.
Данные
Человеческие данные
В программах клинического развития tofacitinib были зарегистрированы врожденные дефекты и выкидыши.
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона у крыс, в котором беременные крысы получали тофацитиниб во время органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 146 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день у крыс). ). Тератогенные эффекты состояли из пороков развития наружной и мягкой тканей анасарки и дефектов перегородки перегородки перегородки перегородки, соответственно; и пороки развития скелета или вариации (отсутствует шейная арка; изогнутое бедро, малоберцовой кости, humerus, радиус, лопатка, голень, и локтевая кость; sternoschisis; отсутствует ребро; деформировать бедро; разветвленное ребро; плавленое ребро; плавленая стерна; и полуцентрический грудной центр). Кроме того, наблюдалось увеличение потери после имплантации, состоящей из ранних и поздних резорбций, что привело к уменьшению количества жизнеспособных плодов. Средняя масса тела плода была уменьшена. У крыс не наблюдалось токсичности для развития при уровнях воздействия, примерно в 58 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у беременных крыс).
В исследовании развития эмбриона кролика, в котором беременные кролики получали тофацитиниб в период органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 13 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у кроликов) при отсутствии признаков материнской токсичности. Тератогенные эффекты включали торакогастрошизис, омфалоцеле, дефекты перегородки перегородки перегородки перегородки и пороки развития черепной / скелетной системы (микростомия, микрофтальмия), дефекты средней линии и хвоста. Кроме того, произошло увеличение потерь после имплантации, связанных с поздним резорбцией. Никакой токсичности для развития у кроликов не наблюдалось при уровнях воздействия, примерно в 3 раза превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у беременных кроликов).
В перинатальном и постнатальном исследовании развития у беременных крыс, получавших тофацитиниб с 6 по 20 день лактации, произошло сокращение размера живого мусора, послеродовое выживание, и вес тела щенка при уровнях воздействия примерно в 73 раза превышает дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 50 мг / кг / день у крыс). Не было никакого влияния на поведенческие и учебные оценки, половое созревание или способность крыс поколения F1 спариваться и производить жизнеспособные плоды поколения F2 у крыс при уровнях воздействия, примерно в 17 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у крыс).
Лактация
Сводка рисков
Неизвестно, из организма ли тофацитиниб в материнском молоке. Кроме того, нет данных для оценки воздействия препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Однако тофацитиниб выделяется с крысиным молоком в концентрациях, превышающих материнскую сыворотку. Женщины не должны кормить грудью во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR. Следует принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить XELJANZ / XELJANZ XR .
Данные
Человеческие данные
Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований использования XELJANZ / XELJANZ XR во время кормления грудью.
Данные о животных
После введения тофацитиниба лактирующим крысам концентрации тофацитиниба в молоке с течением времени соответствовали концентрациям в сыворотке и были примерно в 2 раза выше в молоке по сравнению с материнской сывороткой во все измеренные моменты времени.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Женщины
Эмбриофетальная токсичность, включая пороки развития, наблюдалась в исследованиях развития эмбриона у крыс и кроликов.
Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR и в течение не менее 4 недель после последней дозы. Посоветуйте женщинам связаться со своим врачом, если они забеременеют или если есть подозрение на беременность, во время лечения XELJANZ / XELJANZ XR .
Бесплодие
Женщины
Основываясь на результатах, полученных на крысах, лечение XELJANZ / XELJANZ XR может привести к снижению фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.
Детская использования
Безопасность и эффективность XELJANZ / XELJANZ XR у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из 3315 пациентов, которые поступили в исследования ревматоидного артрита I-V, в общей сложности 505 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше, в том числе 71 пациент в возрасте 75 лет и старше. Частота серьезных инфекций среди субъектов, получавших XELJANZ, в возрасте 65 лет и старше была выше, чем среди лиц в возрасте до 65 лет.
Поскольку в пожилом населении наблюдается более высокая частота инфекций, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.
Используйте у диабетиков
Поскольку в целом заболеваемость диабетом встречается чаще, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с диабетом.
Печеночная недостаточность
Пациенты, получавшие XELJANZ с умеренной печеночной недостаточностью, имели более высокий уровень тофацитиниба, чем пациенты, получавшие XELJANZ с нормальной функцией печени. Более высокий уровень в крови может увеличить риск некоторых побочных реакций, поэтому рекомендуемая доза составляет 5 мг XELJANZ один раз в день у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. XELJANZ / XELJANZ XR не был изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью; поэтому использование XELJANZ / XELJANZ XR у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность XELJANZ / XELJANZ XR не были изучены у пациентов с положительным вирусом гепатита B или серологией вируса гепатита C.
Почечная недостаточность
Пациенты, получавшие XELJANZ с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, имели более высокий уровень тофацитиниба в крови, чем пациенты, получавшие XELJANZ с нормальной функцией почек; следовательно, рекомендуемая доза составляет 5 мг XELJANZ один раз в день у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. В клинических испытаниях XELJANZ / XELJANZ XR не оценивался у пациентов с ревматоидным артритом с исходными значениями клиренса креатинина (оцениваемыми по уравнению Кокрофта-Голта) менее 40 мл / мин (или у пациентов с активным псориатическим артритом со значениями клиренса креатинина менее 50 мл / мин). Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой почечной недостаточностью.
Потенциал для XELJANZ / XELJANZ XR, чтобы повлиять на ПК других лекарств
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования или индукции активности основных метаболизирующих наркотики кИП человека (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) в концентрациях, превышающих в 80 раз Cmax в стационарном состоянии 5 мг два раза в день доза. Эти in vitro результаты были подтверждены исследованием взаимодействия человека с наркотиками не показывая изменений в PK мидазолама, высокочувствительного субстрата CYP3A4, при одновременном назначении с XELJANZ .
In vitro исследования показывают, что тофацитиниб не оказывает значительного ингибирования активности основных 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз (UGT), метаболизирующих лекарственные средства человека [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7], в концентрациях, превышающих 250-кратное устойчивое состояние Cmax 5 мг два раза в день.
У пациентов с ревматоидным артритом оральный клиренс тофацитиниба не меняется со временем, что указывает на то, что тофацитиниб не нормализует активность фермента CYP у пациентов с ревматоидным артритом. Следовательно, совместное введение с XELJANZ / XELJANZ XR не должно приводить к клинически значимому увеличению метаболизма субстратов CYP у пациентов с ревматоидным артритом.
In vitro данные указывают на то, что способность тофацитиниба ингибировать транспортеры, такие как P-гликопротеин, органические анионные или катионные транспортеры в терапевтических концентрациях, является низкой.
Рекомендации по дозированию для совместно вводимых лекарств после введения с XELJANZ / XELJANZ XR показаны на рисунке 2.
Рисунок 2. Влияние тофацитиниба на ПК других лекарств
Примечание: референтная группа - это введение только сопутствующих лекарств; OCT = органический катионный транспортер; MATE = многодольный и токсичный экструзия |
Потенциал для других лекарств, чтобы повлиять на ПК Тофацитиниба
Поскольку тофацитиниб метаболизируется CYP3A4, вероятно взаимодействие с лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4. Ингибиторы только CYP2C19 или P-гликопротеина вряд ли существенно изменят PK тофацитиниба. Рекомендации по дозированию для XELJANZ / XELJANZ XR для введения с ингибиторами или индукторами CYP показаны на рисунке 3.
Рисунок 3. Влияние других лекарств на ПК тофацитиниба
Примечание: справочная группа - это администрация одного только tofacitinib |
Реестр воздействия беременности
Существует реестр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию XELJANZ / XELJANZ XR во время беременности. Пациентам следует рекомендовать заходить в реестр беременности XELJANZ / XELJANZ XR, если они забеременеют. Чтобы зарегистрироваться или получить информацию из реестра, пациенты могут позвонить по бесплатному номеру 1-877-311-8972.
Сводка рисков
Не существует адекватных и контролируемых исследований использования XELJANZ / XELJANZ XR у беременных женщин.
Предполагаемые фоновые риски серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанных групп населения неизвестны. Фоновые риски в общей популяции США по поводу серьезных врожденных дефектов и выкидышей составляют 2-4% и 15-20% клинически признанных беременностей соответственно.
Основываясь на исследованиях на животных, XELJANZ / XELJANZ XR может повлиять на развивающийся плод. Фэтоцидные и тератогенные эффекты были отмечены, когда беременные крысы и кролики получали тофацитиниб в течение периода органогенеза при воздействиях, кратных 146 раз и 13-кратной дозе для человека 5 мг два раза в день, соответственно. Кроме того, в пери и постнатальном исследовании на крысах тофацитиниб приводил к уменьшению размера живого помета, постнатальной выживаемости и веса тела щенка при воздействии, кратном приблизительно 73-кратному увеличению дозы для человека 5 мг два раза в день.
Данные
Человеческие данные
В программах клинического развития tofacitinib были зарегистрированы врожденные дефекты и выкидыши.
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона у крыс, в котором беременные крысы получали тофацитиниб во время органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 146 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 100 мг / кг / день у крыс). ). Тератогенные эффекты состояли из пороков развития наружной и мягкой тканей анасарки и дефектов перегородки перегородки перегородки перегородки, соответственно; и пороки развития скелета или вариации (отсутствует шейная арка; изогнутое бедро, малоберцовой кости, humerus, радиус, лопатка, голень, и локтевая кость; sternoschisis; отсутствует ребро; деформировать бедро; разветвленное ребро; плавленое ребро; плавленая стерна; и полуцентрический грудной центр). Кроме того, наблюдалось увеличение потери после имплантации, состоящей из ранних и поздних резорбций, что привело к уменьшению количества жизнеспособных плодов. Средняя масса тела плода была уменьшена. У крыс не наблюдалось токсичности для развития при уровнях воздействия, примерно в 58 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у беременных крыс).
В исследовании развития эмбриона кролика, в котором беременные кролики получали тофацитиниб в период органогенеза, тофацитиниб был тератогенным при уровнях воздействия, примерно в 13 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 30 мг / кг / день у кроликов) при отсутствии признаков материнской токсичности. Тератогенные эффекты включали торакогастрошизис, омфалоцеле, дефекты перегородки перегородки перегородки перегородки и пороки развития черепной / скелетной системы (микростомия, микрофтальмия), дефекты средней линии и хвоста. Кроме того, произошло увеличение потерь после имплантации, связанных с поздним резорбцией. Никакой токсичности для развития у кроликов не наблюдалось при уровнях воздействия, примерно в 3 раза превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у беременных кроликов).
В перинатальном и постнатальном исследовании развития у беременных крыс, получавших тофацитиниб с 6 по 20 день лактации, произошло сокращение размера живого мусора, послеродовое выживание, и вес тела щенка при уровнях воздействия примерно в 73 раза превышает дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 50 мг / кг / день у крыс). Не было никакого влияния на поведенческие и учебные оценки, половое созревание или способность крыс поколения F1 спариваться и производить жизнеспособные плоды поколения F2 у крыс при уровнях воздействия, примерно в 17 раз превышающих дозу для человека 5 мг два раза в день (на основе AUC при пероральных дозах 10 мг / кг / день у крыс).
Клинический опыт испытаний
Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований исследования другого препарата и могут не предсказать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.
Ревматоидный артрит
Клинические исследования, описанные в следующих разделах, проводились с использованием XELJANZ. Хотя были изучены другие дозы XELJANZ, рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день.
Рекомендуемая доза для XELJANZ XR составляет 11 мг один раз в день.
Следующие данные включают два двойных слепых, контролируемых многоцентровых испытания фазы 2 и пять Фаз 3. В этих исследованиях пациенты были рандомизированы в дозы XELJANZ 5 мг два раза в день (292 пациента) и 10 мг два раза в день (306 пациентов) монотерапия, XELJANZ 5 мг два раза в день (1044 пациента) и 10 мг два раза в день (1043 пациента) в комбинации с DMARD (включая метотрексат) и плацебо (809 пациентов). Все семь протоколов включали положения для пациентов, принимающих плацебо, для получения лечения XELJANZ в 3-м или 6-м месяце либо по реакции пациента (на основе неконтролируемой активности заболевания), либо по замыслу, так что неблагоприятные события не всегда могут быть однозначно отнесены к данному лечению. Поэтому некоторые анализы, которые следуют, включают пациентов, которые изменили лечение по схеме или по реакции пациента с плацебо на XELJANZ в группе плацебо и XELJANZ данного интервала. Сравнения между плацебо и XELJANZ были основаны на первых 3 месяцах воздействия, а сравнения между XELJANZ 5 мг два раза в день и XELJANZ 10 мг два раза в день основывались на первых 12 месяцах воздействия.
Долгосрочная группа по безопасности включает всех пациентов, которые участвовали в двойном слепом контролируемом исследовании (включая более ранние исследования фазы развития), а затем участвовали в одном из двух долгосрочных исследований безопасности. Дизайн долгосрочных исследований безопасности позволил модифицировать дозы XELJANZ в соответствии с клиническим суждением. Это ограничивает интерпретацию данных долгосрочной безопасности в отношении дозы.
Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были серьезные инфекции.
Доля пациентов, которые прекратили лечение из-за любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев воздействия в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, составила 4% для пациентов, принимавших XELJANZ, и 3% для пациентов, получавших плацебо.
Общие инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев общая частота инфекций составляла 20% и 22% в группах по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день соответственно и 18% в группе плацебо.
Наиболее частыми инфекциями XELJANZ были инфекции верхних дыхательных путей, ринофарингит и инфекции мочевыводящих путей (4%, 3% и 2% пациентов соответственно).
Серьезные инфекции
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев были зарегистрированы серьезные инфекции у 1 пациента (0,5 случая на 100 пациентов-лет), который получал плацебо, и у 11 пациентов (1,7 случая на 100 пациентов-лет), которые получали XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 1,1 (-0,4, 2,5) события на 100 пациенто-лет для комбинированных 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день группы XELJANZ минус плацебо.
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, серьезные инфекции были зарегистрированы у 34 пациентов (2,7 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 33 пациента (2,7 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) был -0,1 (-1,3, 1.2) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Наиболее распространенные серьезные инфекции включали пневмонию, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекцию мочевыводящих путей.
Туберкулез
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия туберкулеза не сообщалось у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день XELJANZ или 10 мг два раза в день XELJANZ
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, туберкулез был зарегистрирован у 0 пациентов, которые получали 5 мг два раза в день XELJANZ и 6 пациентов (0,5 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0,5 (0,1, 0,9) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Сообщалось также о случаях распространения туберкулеза. Среднее воздействие XELJANZ до постановки диагноза туберкулеза составляло 10 месяцев (в диапазоне от 152 до 960 дней).
Оппортунистические инфекции (исключая туберкулез)
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия оппортунистические инфекции не регистрировались у пациентов, получавших плацебо, 5 мг два раза в день XELJANZ или 10 мг два раза в день XELJANZ
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, оппортунистические инфекции были зарегистрированы у 4 пациентов (0,3 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 4 пациента (0,3 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0 (-0,5, 0,5) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ .
Среднее воздействие XELJANZ до постановки диагноза оппортунистической инфекции составляло 8 месяцев (в диапазоне от 41 до 698 дней).
Злокачественные новообразования
В семи контролируемых исследованиях в течение 0-3 месяцев воздействия злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 0 пациентов, получавших плацебо, и у 2 пациентов (0,3 случая на 100 пациентов-лет), которые получали XELJANZ 5 мг или 10 мг два раза в день. Разница в скорости между группами лечения (и соответствующим 95% доверительным интервалом) составила 0,3 (-0,1, 0,7) события на 100 пациенто-лет для комбинированной группы 5 и 10 мг два раза в день XELJANZ минус плацебо.
В семи контролируемых испытаниях, в течение 0-12 месяцев воздействия, злокачественные новообразования, исключая NMSC, были зарегистрированы у 5 пациентов (0,4 события на 100 пациенто-лет) который получал 5 мг два раза в день от XELJANZ и 7 пациентов (0,6 события на 100 пациенто-лет) кто получал 10 мг два раза в день XELJANZ. Разница в скорости между дозами XELJANZ (и соответствующий 95% доверительный интервал) было 0,2 (-0,4, 0,7) события на 100 пациенто-лет для 10 мг два раза в день XELJANZ минус 5 мг два раза в день XELJANZ. Одним из таких злокачественных новообразований был случай лимфомы, которая наблюдалась в течение периода от 0 до 12 месяцев у пациента, получавшего XELJANZ 10 мг два раза в день.
Наиболее распространенными типами злокачественных новообразований, включая злокачественные новообразования, наблюдаемые в течение длительного периода, были рак легких и молочной железы, за которым следовали рак желудка, колоректальный, почечный, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома.
Лабораторные аномалии
Лимфопения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток / мм3 наблюдалось у 0,04% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день по группам XELJANZ, комбинированным в течение первых 3 месяцев воздействия.
Подтверждено количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм3 были связаны с увеличением частоты леченных и серьезных инфекций.
Нейтропения
В контролируемых клинических испытаниях подтвержденное снижение АНК ниже 1000 клеток / мм3 наблюдалось у 0,07% пациентов по 5 мг два раза в день и по 10 мг два раза в день в группах XELJANZ, объединенных в течение первых 3 месяцев воздействия.
Не было подтвержденных сокращений в АНК ниже 500 клеток / мм3 наблюдается в любой группе лечения.
Не было четкой взаимосвязи между нейтропенией и возникновением серьезных инфекций.
В группе долгосрочной безопасности характер и частота подтвержденных снижений АНК оставались соответствующими тому, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Высота фермента печени
Подтверждено увеличение ферментов печени более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы (3x ULN) наблюдались у пациентов, получавших XELJANZ. У пациентов, испытывающих повышение уровня ферментов печени, модификация режима лечения, такие как снижение дозы сопутствующего DMARD, прерывание XELJANZ, или снижение дозы XELJANZ, привело к снижению или нормализации ферментов печени.
В контролируемых монотерапевтических исследованиях (0-3 месяца) не наблюдалось различий в частоте повышения ALT или AST между плацебо и группами XELJANZ 5 мг и 10 мг два раза в день.
В контролируемых фоновых исследованиях DMARD (0-3 месяца) повышение ALT более чем на 3 раза по ULN наблюдалось у 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно. В этих исследованиях повышение AST более чем в 3 раза по сравнению с ULN наблюдалось у 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, получавших плацебо, 5 мг и 10 мг два раза в день соответственно.
Один случай лекарственно-индуцированного повреждения печени был зарегистрирован у пациента, получавшего XELJANZ 10 мг два раза в день в течение приблизительно 2,5 месяцев. У пациента развились симптоматические повышения АСТ и АЛТ, превышающие 3 раза ULN, и повышение билирубина, превышающее 2 раза ULN, что потребовало госпитализации и биопсии печени.
Липидные возвышения
В контролируемых клинических испытаниях повышение липидных параметров, связанное с дозой (общий холестерин, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды), наблюдалось при одном месяце воздействия и оставалось стабильным после этого. Изменения параметров липидов в течение первых 3 месяцев воздействия в контролируемых клинических испытаниях приведены ниже:
- Средний уровень холестерина ЛПНП увеличился на 15% в группе XELJANZ 5 мг два раза в день и на 19% в группе XELJANZ 10 мг два раза в день.
- Средний уровень холестерина ЛПВП увеличился на 10% в группе XELJANZ 5 мг два раза в день и на 12% в группе XELJANZ 10 мг два раза в день.
- Средние отношения ЛПНП / ЛПВП практически не изменились у пациентов, получавших XELJANZ.
В контролируемом клиническом исследовании повышение уровня холестерина ЛПНП и АпоБ снизилось до уровня предварительной обработки в ответ на статиновую терапию.
В долгосрочной популяции безопасности повышение липидных параметров оставалось совместимым с тем, что наблюдалось в контролируемых клинических испытаниях.
Сыворотка креатинина возвышения
В контролируемых клинических испытаниях при лечении XELJANZ наблюдались дозовые повышения уровня креатинина в сыворотке. Среднее увеличение креатинина в сыворотке было <0,1 мг / дл в 12-месячном объединенном анализе безопасности; однако с увеличением продолжительности воздействия в долгосрочных расширениях, до 2% пациентов были прекращены из лечения XELJANZ из-за указанного в протоколе критерия прекращения роста креатинина более чем на 50% от исходного уровня. Клиническое значение наблюдаемого повышения уровня креатинина в сыворотке неизвестно.
Другие побочные реакции
Побочные реакции, возникающие у 2% или более пациентов по 5 мг два раза в день или 10 мг два раза в день XELJANZ и по меньшей мере на 1% больше, чем у пациентов, получавших плацебо с или без DMARD, приведены в таблице 4.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие как минимум у 2% или более пациентов на 5 или 10 мг два раза в день XELJANZ с или без DMARD (0-3 месяца) и как минимум на 1% больше, чем у пациентов с ревматоидным артритом на плацебо
XELJANZ 5 мг два раза в день |
XELJANZ 10 мг два раза в день * |
Плацебо | |
Предпочтительный срок | N = 1336 (%) |
N = 1349 (%) |
N = 809 (%) |
Диарея | 4,0 | 2,9 | 2,3 |
Назофарингит | 3,8 | 2,8 | 2,8 |
Инфекция верхних дыхательных путей | 4,5 | 3,8 | 3.3 |
Головная боль | 4,3 | 3.4 | 2.1 |
Гипертония | 1,6 | 2,3 | 1.1 |
N отражает рандомизированных и пролеченных пациентов из семи клинических испытаний * Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Другие побочные реакции, возникающие в контролируемых и открытых исследованиях расширения, включали:
Расстройства крови и лимфатической системы: Анемия
Инфекции и заражения: Дивертикулит
Нарушения обмена веществ и питания: Обезвоживание
Психические расстройства: Бессонница
Расстройства нервной системы: Парестезия
Респираторные, грудной и средостения расстройства: Одышка, кашель, заложенность пазух, интерстициальная болезнь легких (некоторые смертельные)
Желудочно-кишечные расстройства: Боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота
Гепатобилиарные расстройства: Печеночный стеатоз
Расстройства кожи и подкожной клетчатки: Сыпь, эритема, зуд
Опорно-двигательный аппарат, соединительная ткань и костные расстройства: Костно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек суставов
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): Немеланомный рак кожи
Общие расстройства и условия сайта администрации: Пирексия, усталость, периферические отеки
Клинический опыт у пациентов, не получавших метотрексат
Исследование VI было активно контролируемым клиническим исследованием у пациентов, не получавших метотрексат. Опыт безопасности у этих пациентов соответствовал исследованиям I-V .
Псориатический артрит
XELJANZ 5 мг два раза в день и 10 мг два раза в день были изучены в 2 двойных слепых клинических испытаниях фазы 3 у пациентов с активным псориатическим артритом (ПСА).
Исследование PsA-I (NCT01877668) длилось 12 месяцев и включало пациентов, которые имели неадекватный ответ на небиологический DMARD и которые были наивны к лечению ингибитором TNF (TNFi). Исследование PsA-I включало 3-месячный плацебо-контролируемый период, а также включало адалимумаб 40 мг подкожно один раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев.
Исследование PsA-II (NCT01882439) длилось 6 месяцев и включало пациентов, у которых был неадекватный ответ по крайней мере на один утвержденный TNFi. Это клиническое испытание включало 3-месячный плацебо-контролируемый период.
В этих комбинированных клинических испытаниях фазы 3 238 пациентов были рандомизированы и получали XELJANZ 5 мг два раза в день, а 236 пациентов были рандомизированы и получали XELJANZ 10 мг два раза в день. Все пациенты в клинических испытаниях должны были получить лечение стабильной дозой небиологического DMARD [большинство (79%) получали метотрексат]. Исследуемая популяция, рандомизированная и получавшая XELJANZ (474 пациента), включала 45 (9,5%) пациентов в возрасте 65 лет и старше и 66 (13,9%) пациентов с диабетом в начале исследования.
Профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших XELJANZ, соответствовал профилю безопасности, наблюдаемому у пациентов с ревматоидным артритом.
Признаки, симптомы и лабораторные данные об острой передозировке у людей
Нет опыта передозировки XELJANZ / XELJANZ XR .
Лечение или управление передозировкой
Фармакокинетические данные вплоть до однократной дозы 100 мг у здоровых добровольцев показывают, что более 95% введенной дозы, как ожидается, будет устранено в течение 24 часов.
Не существует специфического противоядия от передозировки XELJANZ / XELJANZ XR. В случае передозировки рекомендуется следить за пациентом на наличие признаков и симптомов побочных реакций. Пациенты, у которых развиваются побочные реакции, должны получить соответствующее лечение.
Лечение XELJANZ было связано с дозозависимым снижением циркулирующих клеток-киллеров CD16 / 56+, при этом предполагаемые максимальные сокращения происходили примерно через 8-10 недель после начала терапии. Эти изменения обычно разрешаются в течение 2-6 недель после прекращение лечения. Лечение XELJANZ было связано с дозозависимым увеличением количества В-клеток. Изменения в количестве циркулирующих Т-лимфоцитов и подмножествах Т-лимфоцитов (CD3 +, CD4 + и CD8 +) были небольшими и противоречивыми. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Общие уровни IgG, IgM и IgA в сыворотке после 6-месячного введения дозы у пациентов с ревматоидным артритом были ниже, чем плацебо; однако изменения были небольшими и не зависели от дозы.
После лечения XELJANZ у пациентов с ревматоидным артритом быстрое снижение уровня С-реактивного белка в сыворотке (СРБ) наблюдалось и поддерживалось на протяжении всего приема. Изменения в СРБ, наблюдаемые при лечении XELJANZ, не полностью меняются в течение 2 недель после прекращения, что указывает на более длительную продолжительность фармакодинамической активности по сравнению с фармакокинетическим периодом полувыведения.
Подобные изменения в Т-клетках, В-клетках и сывороточном СРБ наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, хотя обратимость не оценивалась. Общие сывороточные иммуноглобулины не оценивались у пациентов с активным псориатическим артритом.
* Supplemental doses are not necessary in patients after dialysis. Reference values for weight, age, gender, and race comparisons are 70 kg, 55 years, male, and White, respectively; reference groups for renal and hepatic impairment data are subjects with normal renal and hepatic function. |
Drug Interactions
Potential For XELJANZ/XELJANZ XR To Influence The PK Of Other Drugs
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit or induce the activity of the major human drug-metabolizing CYPs (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP3A4) at concentrations exceeding 80 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose. These in vitro results were confirmed by a human drug interaction study showing no changes in the PK of midazolam, a highly sensitive CYP3A4 substrate, when coadministered with XELJANZ.
In vitro studies indicate that tofacitinib does not significantly inhibit the activity of the major human drug-metabolizing uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases (UGTs) [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, and UGT2B7] at concentrations exceeding 250 times the steady state Cmax of a 5 mg twice daily dose.
In rheumatoid arthritis patients, the oral clearance of tofacitinib does not vary with time, indicating that tofacitinib does not normalize CYP enzyme activity in rheumatoid arthritis patients. Therefore, coadministration with XELJANZ/XELJANZ XR is not expected to result in clinically relevant increases in the metabolism of CYP substrates in rheumatoid arthritis patients.
In vitro data indicate that the potential for tofacitinib to inhibit transporters such as P-glycoprotein, organic anionic or cationic transporters at therapeutic concentrations is low.
Dosing recommendations for coadministered drugs following administration with XELJANZ/XELJANZ XR are shown in Figure 2.
Figure 2. Impact of Tofacitinib on PK of Other Drugs
Note: Reference group is administration of concomitant medication alone; OCT = Organic Cationic Transporter; MATE = Multidrug and Toxic Compound Extrusion |
Potential For Other Drugs To Influence The PK Of Tofacitinib
Since tofacitinib is metabolized by CYP3A4, interaction with drugs that inhibit or induce CYP3A4 is likely. Inhibitors of CYP2C19 alone or P-glycoprotein are unlikely to substantially alter the PK of tofacitinib. Dosing recommendations for XELJANZ/XELJANZ XR for administration with CYP inhibitors or inducers are shown in Figure 3.
Figure 3. Impact of Other Drugs on PK of Tofacitinib
Note: Reference group is administration of tofacitinib alone |
Clinical Studies
Rheumatoid Arthritis
The XELJANZ clinical development program included two dose-ranging trials and five confirmatory trials. Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily.
Dose-Ranging Trials
Dose selection for XELJANZ was based on two pivotal dose-ranging trials.
Dose-Ranging Study 1 was a 6-month monotherapy trial in 384 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD. Patients who previously received adalimumab therapy were excluded. Patients were randomized to 1 of 7 monotherapy treatments: XELJANZ 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week for 10 weeks followed by XELJANZ 5 mg twice daily for 3 months, or placebo.
Dose-Ranging Study 2 was a 6-month trial in which 507 patients with active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX alone received one of 6 dose regimens of XELJANZ (20 mg once daily; 1, 3, 5, 10 or 15 mg twice daily), or placebo added to background MTX.
The results of XELJANZ-treated patients achieving ACR20 responses in Studies 1 and 2 are shown in Figure 4. Although a dose-response relationship was observed in Study 1, the proportion of patients with an ACR20 response did not clearly differ between the 10 mg and 15 mg doses. In Study 2, a smaller proportion of patients achieved an ACR20 response in the placebo and XELJANZ 1 mg groups compared to patients treated with the other XELJANZ doses. However, there was no difference in the proportion of responders among patients treated with XELJANZ 3, 5, 10, 15 mg twice daily or 20 mg once daily doses.
Figure 4: Proportion of Patients with ACR20 Response at Month 3 in Dose-Ranging Studies 1 and 2
Study 1 was a dose-ranging monotherapy trial not designed to provide comparative effectiveness data and should not be interpreted as evidence of superiority to adalimumab.
Confirmatory Trials
Study I (NCT00814307) was a 6-month monotherapy trial in which 610 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a DMARD (nonbiologic or biologic) received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, changes in Health Assessment Questionnaire – Disability Index (HAQ-DI), and rates of Disease Activity Score DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study II (NCT00856544) was a 12-month trial in which 792 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background DMARD treatment (excluding potent immunosuppressive treatments such as azathioprine or cyclosporine). At the Month 3 visit, nonresponding patients were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. At the end of Month 6, all placebo patients were advanced to their second predetermined treatment in a blinded fashion. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, changes in HAQ-DI at Month 3, and rates of DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study III (NCT00853385) was a 12-month trial in 717 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX. Patients received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS28-4(ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study IV (NCT00847613) was a 2-year trial with a planned analysis at 1 year in which 797 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to MTX received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. Placebo patients were advanced as in Study II. The primary endpoints were the proportion of patients who achieved an ACR20 response at Month 6, mean change from baseline in van der Heijde-modified total Sharp Score (mTSS) at Month 6, HAQ-DI at Month 3, and DAS284( ESR) less than 2.6 at Month 6.
Study V (NCT00960440) was a 6-month trial in which 399 patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis who had an inadequate response to at least one approved TNF-inhibiting biologic agent received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or placebo added to background MTX. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a second predetermined treatment of XELJANZ 5 or 10 mg twice daily. The primary endpoints at Month 3 were the proportion of patients who achieved an ACR20 response, HAQ-DI, and DAS28-4(ESR) less than 2.6.
Study VI (NCT01039688) was a 2-year monotherapy trial with a planned analysis at 1 year in which 952 MTX-naïve patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis received XELJANZ 5 or 10 mg twice daily or MTX dose-titrated over 8 weeks to 20 mg weekly. The primary endpoints were mean change from baseline in van der Heijde-modified Total Sharp Score (mTSS) at Month 6 and the proportion of patients who achieved an ACR70 response at Month 6.
Clinical Response
The percentages of XELJANZ-treated patients achieving ACR20, ACR50, and ACR70 responses in Studies I, IV, and V are shown in Table 5. Similar results were observed with Studies II and III. In trials I-V, patients treated with either 5 or 10 mg twice daily XELJANZ had higher ACR20, ACR50, and ACR70 response rates versus placebo, with or without background DMARD treatment, at Month 3 and Month 6. Higher ACR20 response rates were observed within 2 weeks compared to placebo. In the 12-month trials, ACR response rates in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Table 5: Proportion of Patients with an ACR Response
Percent of Patients | |||||||||
Monotherapy in Nonbiologic or Biologic DMARD Inadequate Respondersc | MTX Inadequate Respondersd | TNF Inhibitor Inadequate Responderse | |||||||
Study I | Study IV | Study V | |||||||
Na | PBO | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyf |
PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
PBO + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTXf |
122 | 243 | 245 | 160 | 321 | 316 | 132 | 133 | 134 | |
ACR20 | |||||||||
Month 3 | 26% | 59% | 65% | 27% | 55% | 67% | 24% | 41% | 48% |
Month 6 | NAb | 69% | 70% | 25% | 50% | 62% | NA | 51% | 54% |
ACR50 | |||||||||
Month 3 | 12% | 31% | 36% | 8% | 29% | 37% | 8% | 26% | 28% |
Month 6 | NA | 42% | 46% | 9% | 32% | 44% | NA | 37% | 30% |
ACR70 | |||||||||
Month 3 | 6% | 15% | 20% | 3% | 11% | 17% | 2% | 14% | 10% |
Month 6 | NA | 22% | 29% | 1% | 14% | 23% | NA | 16% | 16% |
a N is number of randomized and treated patients. b NA Not applicable, as data for placebo treatment is not available beyond 3 months in Studies I and V due to placebo advancement. c Inadequate response to at least one DMARD (biologic or nonbiologic) due to lack of efficacy or toxicity. d Inadequate response to MTX defined as the presence of sufficient residual disease activity to meet the entry criteria. e Inadequate response to a least one TNF inhibitor due to lack of efficacy and/or intolerance. f The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
In Study IV, a greater proportion of patients treated with XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily plus MTX achieved a low level of disease activity as measured by a DAS28-4(ESR) less than 2.6 at 6 months compared to those treated with MTX alone (Table 6).
Table 6: Proportion of Patients with DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 with Number of Residual Active Joints
Study IV | |||
DAS28-4(ESR) Less Than 2.6 | Placebo + MTX | XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mg Twice Daily + MTX* |
160 | 321 | 316 | |
Proportion of responders at Month 6 (n) | 1% (2) | 6% (19) | 13% (42) |
Of responders, proportion with 0 active joints (n) | 50% (1) | 42% (8) | 36% (15) |
Of responders, proportion with 1 active joint (n) | 0 | 5% (1) | 17% (7) |
Of responders, proportion with 2 active joints (n) | 0 | 32% (6) | 7% (3) |
Of responders, proportion with 3 or more active joints (n) | 50% (1) | 21% (4) | 40% (17) |
*The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The results of the components of the ACR response criteria for Study IV are shown in Table 7. Similar results were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Table 7: Components of ACR Response at Month 3
Study IV | ||||||
XELJANZ 5 mg Twice Daily + MTX |
XELJANZ 10 mgd Twice Daily + MTX |
Placebo + MTX | ||||
N=321 | N=316 | N=160 | ||||
Component(mean) a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a | Baseline | Month 3a |
Number of tender | ||||||
joints | 24 | 13 | 23 | 10 | 23 | 18 |
(0-68) | (14) | (14) | (15) | (12) | (13) | (14) |
Number of swollen | ||||||
joints | 14 | 6 | 14 | 6 | 14 | 10 |
(0-66) | (8) | (8) | (8) | (7) | (9) | (9) |
Painb | 58 | 34 | 58 | 29 | 55 | 47 |
(23) | (23) | (24) | (22) | (24) | (24) | |
Patient global | 58 | 35 | 57 | 29 | 54 | 47 |
assessmentb | (24) | (23) | (23) | (20) | (23) | (24) |
Disability index | 1.41 | 0.99 | 1.40 | 0.84 | 1.32 | 1.19 |
(HAQ-DI)c | (0.68) | (0.65) | (0.66) | (0.64) | (0.67) | (0.68) |
Physician global | 59 | 30 | 58 | 24 | 56 | 43 |
assessmentb | (16) | (19) | (17) | (17) | (18) | (22) |
CRP (mg/L) | 15.3 | 7.1 | 17.1 | 4.4 | 13.7 | 14.6 |
(19.0) | (19.1) | (26.9) | (8.6) | (14.9) | (18.7) | |
aData shown is mean (Standard Deviation) at Month 3. bVisual analog scale: 0 = best, 100 = worst. cHealth Assessment Questionnaire Disability Index: 0 = best, 3 = worst; 20 questions; categories: dressing and grooming, arising, eating, walking, hygiene, reach, grip, and activities. dThe recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
The percent of ACR20 responders by visit for Study IV is shown in Figure 5. Similar responses were observed for XELJANZ in Studies I, II, III, V, and VI.
Figure 5: Percentage of ACR20 Responders by Visit for Study IV
Radiographic Response
Two studies were conducted to evaluate the effect of XELJANZ on structural joint damage. In Study IV and Study VI, progression of structural joint damage was assessed radiographically and expressed as change from baseline in mTSS and its components, the erosion score and joint space narrowing score, at Months 6 and 12. The proportion of patients with no radiographic progression (mTSS change less than or equal to 0) was also assessed.
In Study IV, XELJANZ 10 mg twice daily plus background MTX reduced the progression of structural damage compared to placebo plus MTX at Month 6. When given at a dose of 5 mg twice daily, XELJANZ exhibited similar effects on mean progression of structural damage (not statistically significant). These results are shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the placebo plus MTX group, 74% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 84% and 79% of patients treated with XELJANZ plus MTX 5 or 10 mg twice daily.
In Study VI, XELJANZ monotherapy inhibited the progression of structural damage compared to MTX at Months 6 and 12 as shown in Table 8. Analyses of erosion and joint space narrowing scores were consistent with the overall results.
In the MTX group, 55% of patients experienced no radiographic progression at Month 6 compared to 73% and 77% of patients treated with XELJANZ 5 or 10 mg twice daily.
Table 8: Radiographic Changes at Months 6 and 12
Study IV | |||||
Placebo N=139 Mean (SD)a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily N=277 Mean (SD) a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=290 Mean (SD) a |
XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from Placebob (CI) |
|
mTSSc | |||||
Baseline | 33 (42) | 31 (48) | - | 37 (54) | - |
Month 6 | 0.5 (2.0) | 0.1 (1.7) | -0.3 (-0.7, 0.0) | 0.1 (2.0) | -0.4 (-0.8, 0.0) |
Study VI | |||||
MTX N=166 Mean (SD)a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily N=346 Mean (SD) a |
XELJANZ 5 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) |
XELJANZ 10 mg Twice Dailyd N=369 Mean (SD) a |
XELJANZ 10 mg Twice Daily Mean Difference from MTXb (CI) |
|
mTSSc | |||||
Baseline | 17 (29) | 20 (40) | - | 19 (39) | - |
Month 6 | 0.8 (2.7) | 0.2 (2.3) | -0.7 (-1.0, -0.3) | 0.0 (1.2) | -0.8 (-1.2, -0.4) |
Month 12 | 1.3 (3.7) | 0.4 (3.0) | -0.9 (-1.4, -0.4) | 0.0 (1.5) | -1.3 (-1.8, -0.8) |
aSD = Standard Deviation bDifference between least squares means XELJANZ minus placebo or MTX (95% CI = 95% confidence interval) c Month 6 and Month 12 data are mean change from baseline. d The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Physical Function Response
Improvement in physical functioning was measured by the HAQ-DI. Patients receiving XELJANZ 5 and 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline in physical functioning compared to placebo at Month 3.
The mean (95% CI) difference from placebo in HAQ-DI improvement from baseline at Month 3 in Study III was -0.22 (-0.35, -0.10) in patients receiving 5 mg XELJANZ twice daily and -0.32 (-0.44, -0.19) in patients receiving 10 mg XELJANZ twice daily. Similar results were obtained in Studies I, II, IV and V. In the 12-month trials, HAQ-DI results in XELJANZ-treated patients were consistent at 6 and 12 months.
Other Health-Related Outcomes
General health status was assessed by the Short Form health survey (SF-36). In studies I, IV, and V, patients receiving XELJANZ 5 mg twice daily or XELJANZ 10 mg twice daily demonstrated greater improvement from baseline compared to placebo in physical component summary (PCS), mental component summary (MCS) scores and in all 8 domains of the SF-36 at Month 3.
Psoriatic Arthritis
The XELJANZ clinical development program to assess efficacy and safety included 2 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled confirmatory trials in 816 patients 18 years of age and older (PsA-I and PsA-II). Although other doses have been studied, the recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. All patients had active psoriatic arthritis for at least 6 months based upon the Classification Criteria for Psoriatic Arthritis (CASPAR), at least 3 tender/painful joints and at least 3 swollen joints, and active plaque psoriasis. Patients randomized and treated across the 2 clinical trials represented different psoriatic arthritis subtypes at screening, including <5 joints or asymmetric involvement (21%), ≥5 joints involved (90%), distal interphalangeal (DIP) joint involvement (61%), arthritis mutilans (8%), and spondylitis (19%). Patients in these clinical trials had a diagnosis of psoriatic arthritis for a mean (SD) of 7.7 (7.2) years. At baseline, 80% and 53% of patients had enthesitis and dactylitis, respectively. At baseline, all patients were required to receive treatment with a stable dose of a nonbiologic DMARD (79% received methotrexate, 13% received sulfasalazine, 7% received leflunomide, 1% received other nonbiologic DMARDs). In both clinical trials, the primary endpoints were the ACR20 response and the change from baseline in HAQ-DI at Month 3.
Study PsA-I was a 12-month clinical trial in 422 patients who had an inadequate response to a nonbiologic DMARD (67% and 33% were inadequate responders to 1 nonbiologic DMARD and ≥2 nonbiologic DMARDs, respectively) and who were naïve to treatment with a TNF-inhibitor (TNFi). Patients were randomized in a 2:2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, adalimumab 40 mg subcutaneously once every 2 weeks, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, all patients randomized to placebo treatment were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily. Study PsA-I was not designed to demonstrate noninferiority or superiority to adalimumab.
Study PsA-II was a 6-month clinical trial in 394 patients who had an inadequate response to at least 1 approved TNFi (66%, 19%, and 15% were inadequate responders to 1 TNFi, 2 TNFi and ≥3 TNFi, respectively). Patients were randomized in a 2:2:1:1 ratio to receive XELJANZ 5 mg twice daily, XELJANZ 10 mg twice daily, placebo to XELJANZ 5 mg twice daily treatment sequence, or placebo to XELJANZ 10 mg twice daily treatment sequence, respectively; study drug was added to background nonbiologic DMARD treatment. At the Month 3 visit, placebo patients were advanced in a blinded fashion to a predetermined XELJANZ dose of 5 mg or 10 mg twice daily as in Study PsA-I.
Clinical Response
At Month 3, patients treated with either XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily had higher (p≤0.05) response rates versus placebo for ACR20, ACR50, and ACR70 in Study PsA-I and for ACR20 and ACR50 in Study PsA-II; ACR70 response rates were also higher for both XELJANZ 5 mg or 10 mg twice daily versus placebo in Study PsA-II, although the differences versus placebo were not statistically significant (p>0.05) (Tables 9 and 10).
Table 9: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-I* [Nonbiologic DMARD Inadequate Responders (TNFi-Naïve)]
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgb Twice Daily |
||
Na | 105 | 107 | 104 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 33% | 50% | 17.1 (4.1, 30.2) |
61% | 27.2 (14.2, 40.3) |
ACR50 | 10% | 28% | 18.5 (8.3, 28.7) |
40% | 30.9 (19.9, 41.8) |
ACR70 | 5% | 17% | 12.1 (3.9, 20.2) |
14% | 9.7 (1.8, 17.6) |
Subjects with missing data were treated as non-responders. * Subjects received one concomitant nonbiologic DMARD. a N is number of randomized and treated patients. b The recommended dose of XELJANZ is 5 mg twice daily. |
Table 10: Proportion of Patients with an ACR Response in Study PsA-II* (TNFi Inadequate Responders)
Treatment Group | Placebo | XELJANZ 5 mg Twice Daily |
XELJANZ 10 mgb Twice Daily |
||
Na | 131 | 131 | 132 | ||
Response Rate | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | Response Rate | Difference (%) 95% CI from Placebo | |
Month 3 | |||||
ACR20 | 24% | 50% | 26.0 (14.7, 37.2) |
47% | 23.3 (12.1, 34.5) |
ACR50 | 15% | 30% | 15.3 (5.4, 25.2) |
28% | 13.5 |
ACR70 | 10% | 17% | 6,9 (-1.3, 15.1) |
14% | 4,5 (-3.4, 12.4) |
Субъекты с отсутствующими данными рассматривались как не отвечающие. * Субъекты получили один сопутствующий небиологический DMARD . a N - количество рандомизированных и пролеченных пациентов. b Рекомендуемая доза XELJANZ составляет 5 мг два раза в день. |
Улучшения по сравнению с исходным уровнем в компонентах критериев ответа ACR для обоих исследований показаны в таблице 11.
Таблица 11: Компоненты ответа ACR на базовом уровне и 3-й месяц в исследованиях PsA-I и PsA-II
Небиологический DMARD Неадекватные респонденты (TNFi-Naà ̄ve) | TNFi Неадекватные респонденты | |||||
Исследование PsA-I * | Исследование PsA-II * | |||||
Группа лечения | Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день |
XELJANZ 10 мгd Дважды в день |
Плацебо | XELJANZ 5 мг Дважды в день |
XELJANZ 10 мгd Дважды в день |
N на базовом уровне | 105 | 107 | 104 | 131 | 131 | 132 |
Компонент ACRa | ||||||
Количество нежных / болезненных суставов (0-68) | ||||||
Базовый уровень | 20,6 | 20,5 | 20,3 | 19,8 | 20,5 | 25,5 |
Месяц 3 | 14,6 | 12,2 | 9,9 | 15,1 | 11,5 | 14,5 |
Количество опухших суставов (0-66) | ||||||
Базовый уровень | 11,5 |