Tenex

AVISO

Nenhuma informação fornecida.

PRECAUÇÕES

Geral

Como outros agentes anti-hipertensivos, Tenex (guanfacine cloridrato) deve ser usado com cautela em pacientes com coronária grave insuficiência, infarto recente do miocárdio, doença cerebrovascular ou insuficiência renal ou hepática crônica.

Sedação

Tenex, como outro α2-adrenérgico central ativo por via oral agonistas, causa sedação ou sonolência, especialmente ao iniciar a terapia. Estes sintomas estão relacionados à dose (ver REAÇÕES ADVERSAS). Quando Tenex está usado com outros depressores ativos centralmente (como fenotiazinas, barbitúricos ou benzodiazepínicos), o potencial para efeitos sedativos aditivos deve ser considerado.

Recuperado

Interrupção abrupta da terapia com central oralmente ativa α₂agonistas -adrenérgicos podem estar associados a aumentos (de níveis deprimidos de terapia) no plasma e catecolaminas urinárias, sintomas de “Nervosismo e ansiedade” e, menos comumente, aumenta o sangue pressão para níveis significativamente maiores que os anteriores à terapia.

Testes de laboratório

Em ensaios clínicos, nenhum laboratório clinicamente relevante anormalidades nos testes foram identificadas como causalmente relacionadas ao medicamento durante tratamento a curto prazo com Tenex (cloridrato de guanfancina).

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de Fertilidade

Nenhum efeito carcinogênico foi observado em estudos de 78 semanas em camundongos em doses superiores a 150 vezes a dose máxima recomendada em humanos e 102 semanas em ratos em doses superiores a 100 vezes o máximo recomendado dose humana. Em uma variedade de modelos de teste, a guanfacina não era mutagênica.

Não foram observados efeitos adversos em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas.

Categoria de gravidez B

Administração de guanfacina a ratos 70 vezes o dose máxima recomendada para humanos e para coelhos 20 vezes o máximo a dose humana recomendada não resultou em evidência de dano ao feto. Superior doses (100 e 200 vezes a dose máxima humana recomendada em coelhos e ratos respectivamente) foram associados à sobrevivência fetal reduzida e materna toxicidade. Experimentos com ratos mostraram que o guanfacine atravessa a placenta.

No entanto, não há adequado e bem controlado estudos em mulheres grávidas. Porque os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivo da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Trabalho e entrega

O tenex (cloridrato de guanfacina) não é recomendado em o tratamento da hipertensão aguda associada à toxemia da gravidez. Lá não há informações disponíveis sobre os efeitos do guanfacine no curso do trabalho e entrega.

Mães de enfermagem

Não se sabe se Tenex (cloridrato de guanfacina) é excretado no leite humano. Porque muitas drogas são excretadas no leite humano deve-se ter cautela quando Tenex é administrado a uma mulher que amamenta. Experimentos com ratos mostraram que a guanfacina é excretada no leite.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia em crianças menores de 12 anos de idade a idade não foi demonstrada. Portanto, o uso de Tenex nessa faixa etária não é recomendado. Houve relatos espontâneos de mania pós-comercialização e alterações comportamentais agressivas em pacientes pediátricos com déficit de atenção distúrbio de hiperatividade (TDAH) recebendo Tenex. Os casos relatados foram de a centro único. Todos os pacientes apresentavam fatores de risco médicos ou familiares para bipolar desordem. Todos os pacientes se recuperaram após a descontinuação do guanfacine HCl. Alucinações foram relatadas em pacientes pediátricos que recebem Tenex por tratamento do transtorno de hiperatividade com déficit de atenção.

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Tenex não incluíram suficiente número de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se eles responderam diferente dos assuntos mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens.

Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve seja cauteloso, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA: Farmacocinética).

Reações adversas observadas com Tenex (cloridrato de guanfacina) são semelhantes aos de outros medicamentos do receptor de α2 central classe agonista: boca seca, sedação (sonolência), fraqueza (astenia), tontura, constipação e impotência. Enquanto as reações são comuns, a maioria são leves e tendem a desaparecer com a dose continuada.

Erupção cutânea com esfoliação foi relatada em alguns casos; embora não possa haver relações claras de causa e efeito com o Tenex estabelecido, caso ocorra uma erupção cutânea, o Tenex deve ser descontinuado e o paciente monitorado adequadamente.

No estudo de monoterapia dose-resposta descrito em CLÍNICO FARMACOLOGIA, a frequência das reações adversas mais comumente observadas mostrou uma relação de dose de 0,5 a 3 mg da seguinte forma:

Reação Adversa	Placebo n = 59	0,5 mg n = 60	1 mg n = 61	2 mg n = 60	3 mg n = 59
Boca seca	0%	10%	10%	42%	54%
Sonolência	8%	5%	10%	13%	39%
Astenia	0%	2%	3%	7%	3%
Tontura	8%	12%	2%	8%	15%
Dor de cabeça	8%	13%	7%	5%	3%
Impotência	0%	0%	0%	7%	3%
Constipação	0%	2%	0%	5%	15%
Fadiga	2%	2%	5%	8%	10%

A porcentagem de pacientes que desistiram por causa de reações adversas são mostradas abaixo para cada grupo de dosagem.

	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Queda percentual	0%	2,0%	5,0%	13%	32%

As razões mais comuns para desistências entre os pacientes que os guanfacinos recebidos eram boca seca, sonolência, tontura, fadiga, fraqueza e constipação.

No estudo de dose-resposta de 12 semanas, controlado por placebo de guanfacina administrada com 25 mg de clortalidona na hora de dormir, a frequência das reações adversas mais comumente observadas mostraram uma clara relação de dose de 0,5 a 3 mg, como se segue :

Reação Adversa	Placebo n = 73	0,5 mg n = 72	1 mg n = 72	2 mg n = 72	3 mg n = 72
Boca seca	5 (7%)	4 (5%)	6 (8%)	8 (11%)	20 (28%)
Sonolência	1 (1%)	3 (4%)	0 (0%)	1 (1%)	10 (14%)
Astenia	0 (0%)	2 (3%)	0 (0%)	2 (2%)	7 (10%)
Tontura	2 (2%)	1 (1%)	3 (4%)	6 (8%)	3 (4%)
Dor de cabeça	3 (4%)	4 (3%)	3 (4%)	1 (1%)	2 (2%)
Impotência	1 (1%)	1 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	3 (4%)
Constipação	0 (0%)	0 (0%)	0 (0%)	1 (1%)	1 (1%)
Fadiga	3 (3%)	2 (3%)	2 (3%)	5 (6%)	3 (4%)

Houve 41 terminações prematuras por causa de adversos reações neste estudo. A porcentagem de pacientes que desistiram e a dose em que o abandono ocorreu foram os seguintes:

Dose	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
Queda percentual	6,9%	4,2%	3,2%	6,9%	8,3%

Razões para desistências entre os pacientes que receberam guanfacina foram: sonolência, dor de cabeça, fraqueza, boca seca, tontura impotência, insônia, constipação, síncope, incontinência urinária conjuntivite, parestesia e dermatite.

Em uma segunda combinação de 12 semanas controlada por placebo estudo de terapia em que a dose pode ser ajustada para cima para 3 mg por dia em incrementos de 1 mg em intervalos de 3 semanas, ou seja,., um cenário mais semelhante ao comum uso clínico, as reações mais comumente registradas foram: boca seca, 47%; constipação, 16%; fadiga, 12%; sonolência, 10%; astenia, 6%; tontura, 6%; dor de cabeça, 4%; e insônia, 4%.

Razões para desistências entre os pacientes que receberam guanfacine foram: sonolência, boca seca, tontura, impotência, constipação, confusão, depressão e palpitações.

Na comparação clonidina / guanfacina descrita em CLINICAL FARMACOLOGIA, as reações adversas mais comuns observadas foram as seguintes:

Reações adversas	Guanfacine (n = 279)	Clonidina (n = 278)
Boca seca	30%	37%
Sonolência	21%	35%
Tontura	11%	8%
Constipação	10%	5%
Fadiga	9%	8%
Dor de cabeça	4%	4%
Insônia	4%	3%

Reações adversas que ocorrem em 3% ou menos dos pacientes em os três ensaios controlados de Tenex (cloridrato de guanfacina) com um diurético foram:

Cardiovascular- bradicardia, palpitações dor subesternal

Gastrointestinal- dor abdominal, diarréia dispepsia, disfagia, náusea

CNS- amnésia, confusão, depressão, insônia diminuição da libido

Distúrbios otorrinolaringológicos rinite, perversão do paladar zumbido

Distúrbios oculares conjuntivite, irite, visão perturbação

Musculoesquelético- cãibras nas pernas, hipocinésia

Respiratório dispnéia

Dermatológico- dermatite, prurido, púrpura suando

Urogenital- distúrbio testicular, urinário incontinência

De outros mal-estar, parestesia, paresia

Os relatórios de reação adversa tendem a diminuir ao longo do tempo. No um estudo aberto de duração de um ano, 580 indivíduos hipertensos foram dado guanfacine, titulado para atingir a pressão arterial alvo, sozinho (51%), com diurético (38%), com betabloqueador (3%), com diurético mais betabloqueador (6%) ou com diurético mais vasodilatador (2%). A dose média diária de guanfacina atingida foi 4,7 mg.

Reação Adversa	Incidência de reações adversas a qualquer momento durante o estudo n = 580	Incidência de reações adversas ao final de um ano n = 580
Boca seca	60%	15%
Sonolência	33%	6%
Tontura	15%	1%
Constipação	14%	3%
Fraqueza	5%	1%
Dor de cabeça	4%	0,2%
Insônia	5%	0%

Houve 52 (8,9%) desistências devido a efeitos adversos este julgamento de 1 ano. As causas foram: boca seca (n = 20), fraqueza (n = 12) constipação (n = 7), sonolência (n = 3), náusea (n = 3), ortostática hipotensão (n = 2), insônia (n = 1), erupção cutânea (n = 1), pesadelos (n = 1) dor de cabeça (n = 1) e depressão (n = 1).

Experiência pós-comercialização

Um estudo de pós-comercialização aberto envolvendo 21.718 pacientes foram conduzidos para avaliar a segurança do Tenex (cloridrato de guanfacina) 1 mg / dia administrado na hora de dormir por 28 dias. O Tenex foi administrado com ou sem outros agentes anti-hipertensivos. Eventos adversos relatados no pós-comercialização estudo com incidência superior a 1% incluiu boca seca, tontura sonolência, fadiga, dor de cabeça e náusea. O adverso mais comumente relatado os eventos neste estudo foram os mesmos observados em clínica controlada ensaios.

Eventos menos frequentes, possivelmente relacionados ao Tenex, observados em o estudo pós-comercialização e / ou relatado espontaneamente incluem:

Corpo como um todo : astenia, dor no peito, edema, mal-estar, tremor

Cardiovascular: bradicardia, palpitações, síncope, taquicardia

Sistema nervoso central : parestesias, vertigem

Distúrbios oculares : visão turva

Sistema Gastrointestinal : dor abdominal, constipação, diarréia, dispepsia

Fígado e sistema bilhar: testes anormais da função hepática

Sistema músculo-esquelético : artralgia, cãibras nas pernas, dor nas pernas, mialgia

Psiquiátrico: agitação, ansiedade, confusão, depressão, insônia, nervosismo

Sistema Rreprodutivo : Impotência masculina

Sistema Respiratório: dispnéia

Pele e apêndices: alopecia, dermatite, dermatite esfoliativa, prurido, erupção cutânea

Sentidos especiais : alterações no paladar

Sistema urinário: noctúria, frequência urinária

Distúrbios raros e graves, sem causa definitiva e a relação de efeito com o Tenex foi relatada espontaneamente e / ou no estudo pós-comercialização. Esses eventos incluem insuficiência renal aguda fibrilação cardíaca, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, bloqueio cardíaco e infarto do miocárdio.

Abuso e dependência de drogas

Nenhum abuso ou dependência relatado foi associado a administração de Tenex (hdyrocloride de guanfacina).

Sinais e sintomas

Sonolência, letargia, bradicardia e hipotensão têm foi observado após overdose com guanfacina.

Uma mulher de 25 anos ingeria intencionalmente 60 mg. Ela apresentado com sonolência e bradicardia severas de 45 batimentos / minuto. Gástrico foi realizada lavagem e uma infusão de isoproterenol (0,8 mg em 12 horas) foi administrado. Ela se recuperou rapidamente e sem sequelas.

Uma mulher de 28 anos que ingeriu 30 - 40 mg se desenvolveu apenas letargia, foi tratada com carvão ativado e um catártico monitorado por 24 horas e recebeu alta de boa saúde.

Um homem de 2 anos de idade, pesando 12 kg, que ingeriu até 4 mg de guanfacine desenvolveu letargia. Lavagem gástrica (seguida por ativada chorume e chorume de sorbitol via tubo NG) removeram alguns fragmentos de comprimidos dentro 2 horas após a ingestão e sinais vitais eram normais.

Durante a observação de 24 horas na UTI, a pressão sistólica foi 58 e freqüência cardíaca 70 às 16 horas após a ingestão. Nenhuma intervenção foi necessária e a criança recebeu alta totalmente recuperada no dia seguinte.

Tratamento de Sobredosagem

Lavagem gástrica e terapia de suporte, conforme apropriado. A guanfacina não é dializável em quantidades clinicamente significativas (2,4%).

).

Sobredosagem e contra-indicações

Overdose

Sinais e sintomas

Sonolência, letargia, bradicardia e hipotensão têm foi observado após overdose com guanfacina.

Uma mulher de 25 anos ingeria intencionalmente 60 mg. Ela apresentado com sonolência e bradicardia severas de 45 batimentos / minuto. Gástrico foi realizada lavagem e uma infusão de isoproterenol (0,8 mg em 12 horas) foi administrado. Ela se recuperou rapidamente e sem sequelas.

Uma mulher de 28 anos que ingeriu 30 - 40 mg se desenvolveu apenas letargia, foi tratada com carvão ativado e um catártico monitorado por 24 horas e recebeu alta de boa saúde.

Um homem de 2 anos de idade, pesando 12 kg, que ingeriu até 4 mg de guanfacine desenvolveu letargia. Lavagem gástrica (seguida por ativada chorume e chorume de sorbitol via tubo NG) removeram alguns fragmentos de comprimidos dentro 2 horas após a ingestão e sinais vitais eram normais.

Durante a observação de 24 horas na UTI, a pressão sistólica foi 58 e freqüência cardíaca 70 às 16 horas após a ingestão. Nenhuma intervenção foi necessária e a criança recebeu alta totalmente recuperada no dia seguinte.

Tratamento de Sobredosagem

Lavagem gástrica e terapia de suporte, conforme apropriado. A guanfacina não é dializável em quantidades clinicamente significativas (2,4%).

CONTRA-INDICAÇÕES

Tenex está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de guanfacina.

Farmacologia Clínica

FARMACOLOGIA CLÍNICA

O tenex (cloridrato de guanfacina) é um ativo oralmente agente anti-hipertensivo cujo principal mecanismo de ação parece ser estimulação da α central₂receptores -adrenérgicos. Por estimulante esses receptores, a guanfacina reduz os impulsos nervosos simpáticos do vasomotor central para o coração e vasos sanguíneos. Isso resulta em uma diminuição em resistência vascular periférica e redução da freqüência cardíaca.

A relação dose-resposta para pressão arterial e efeitos adversos da guanfacina administrados uma vez ao dia como monoterapia avaliado em pacientes com hipertensão leve a moderada. Neste estudo os pacientes foram randomizados para placebo ou para 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg ou 5 mg de Tenex. Os resultados são mostrados na tabela a seguir. Um efeito útil não foi observado em geral até que doses de 2 mg sejam atingidas, embora as respostas em branco pacientes foram observados em 1 mg; A eficácia de 24 horas das doses de 1 mg a 3 mg foi documentado usando monitoramento ambulatorial de 24 horas. Enquanto a dose de 5 mg adicionou um incremento de eficácia, causou um aumento inaceitável de efeitos adversos reações.

Alterações médias (mm Hg) da linha de base na sistólica sentada e pressão arterial diastólica para pacientes que completam 4 a 8 semanas de tratamento com monoterapia com guanfacina

Alteração média S / D * sentada	n = (intervalo)	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg	5 mg
Pacientes brancos	11-30	-1 / -5	-6 / -8	-8 / -9	-12 / -11	-15 / -12	-18 / -16
Pacientes negros	8-28	-3 / -5	0 / -2	-3 / -5	-7 / -7	-8 / -9	-19 / -15
* S / D = Pressão arterial sistólica / diastólica

Ensaios clínicos controlados em pacientes com leve a hipertensão moderada que estava recebendo um diurético do tipo tiazida definiu a relação dose-resposta para resposta à pressão arterial e adversa reações de guanfacina dadas na hora de dormir e mostraram que a pressão arterial a resposta à guanfacina pode persistir por 24 horas após uma dose única. No Estudo de dose-resposta controlado por placebo de 12 semanas, os pacientes foram randomizados para placebo ou a doses de 0,5, 1, 2 e 3 mg de guanfacina, além de 25 mg clortalidona, cada uma dada na hora de dormir. As alterações médias observadas da linha de base tabulado abaixo, indique a semelhança da resposta para o placebo e os 0,5 mg dose. Doses de 1, 2 e 3 mg resultaram em diminuição da pressão arterial no posição sentada sem diferenças reais entre as três doses. No posição em pé, houve algum aumento na resposta com a dose.

Diminuições médias (mm Hg) no sangue sentado e em pé Pressão para pacientes tratados com guanfacina em combinação com Clortalidona

Mudança média	Placebo	0,5 mg	1 mg	2 mg	3 mg
n =	63	63	64	58	59
SD * sentado	-5 / -7	-5 / -6	-14 / -13	-12 / -13	-16 / -13
SD em pé	-3 / -5	-5 / -4	-11 / -9	-9 / -10	-15 / -12
* S / D = Pressão arterial sistólica / diastólica

Enquanto a maior parte da eficácia do guanfacine está dentro a combinação (e em monoterapia em pacientes brancos) estava presente em 1 mg, adversa as reações nessa dose não foram claramente distinguíveis das associadas com placebo. As reações adversas estavam claramente presentes em 2 e 3 mg (ver ADVERSE REAÇÕES).

Em um segundo estudo de 1, 2 ou 3 controlado por placebo de 12 semanas mg de Tenex (cloridrato de guanfacina) administrado com 25 mg de clortalidona uma vez ao dia, houve uma diminuição significativa da pressão arterial mantido por 24 horas após a administração. Embora não houvesse significativo diferença entre as leituras de pressão arterial de 12 e 24 horas, a queda a pressão arterial às 24 horas era numericamente menor, sugerindo uma possível fuga pressão arterial em alguns pacientes e a necessidade de individualização de terapia.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, guanfacine ou clonidina foi administrada nas doses recomendadas com 25 mg de clortalidona por 24 semanas e depois descontinuado abruptamente. Os resultados mostraram graus iguais de pressão arterial redução com os dois medicamentos e não havia tendência para a pressão arterial aumentar apesar da manutenção da mesma dose diária dos dois medicamentos. Sinais e os sintomas dos fenômenos de rebote eram pouco frequentes após a descontinuação de qualquer um droga. A retirada abrupta da clonidina produziu um rápido retorno da diastólica e pressão arterial especialmente sistólica a níveis aproximadamente pré-tratamento, com valores ocasionais significativamente maiores que a linha de base, enquanto guanfacine a retirada produziu um aumento mais gradual nos níveis de pré-tratamento, mas também com valores ocasionais significativamente maiores que a linha de base.

Farmacodinâmica

Estudos hemodinâmicos no homem mostraram que a diminuição de pressão arterial observada após dose única ou tratamento oral a longo prazo com a guanfacina foi acompanhada por uma diminuição significativa da resistência periférica e uma ligeira redução na frequência cardíaca (5 batimentos / min). Saída cardíaca abaixo condições de descanso ou exercício não foram alteradas pelo guanfacine.

O tenex (cloridrato de guanfacina) reduziu o plasma elevado atividade da renina e níveis plasmáticos de catecolamina em pacientes hipertensos, mas isso não se correlaciona com as respostas individuais da pressão arterial.

A secreção do hormônio do crescimento foi estimulada com oral único doses de 2 e 4 mg de guanfacina. O uso prolongado de Tenex não teve efeito níveis de hormônio do crescimento.

Guanfacine não teve efeito na aldosterona plasmática. Um pouco mas uma diminuição insignificante no volume plasmático ocorreu após um mês de terapia com guanfacina. Não houve alterações no peso corporal médio ou eletrólitos.

Farmacocinética

Em relação a uma dose intravenosa de 3 mg, o absoluto a biodisponibilidade oral da guanfacina é de cerca de 80%. Pico de concentrações plasmáticas ocorrer de 1 a 4 horas com uma média de 2,6 horas após doses orais únicas ou em estado estacionário.

A área sob a curva de concentração-tempo (AUC) aumenta linearmente com a dose.

Em indivíduos com função renal normal, a média a meia-vida de eliminação é de aproximadamente 17 horas (variação de 10 a 30 horas). Mais jovem os pacientes tendem a ter meia-vida de eliminação mais curta (13 - 14 horas) enquanto mais velhos os pacientes tendem a ter meia-vida na extremidade superior do intervalo. Estado estacionário os níveis sanguíneos foram atingidos em 4 dias na maioria dos indivíduos.

Em indivíduos com função renal normal, guanfacina e seus metabólitos são excretados principalmente na urina. Aproximadamente 50% (40 - 75%) da dose é eliminada na urina como medicamento inalterado; o restante é eliminado principalmente como conjugados de metabólitos produzidos pelo metabolismo oxidativo do anel aromático.

A taxa de depuração de guanfacina / creatinina é maior que 1,0, o que sugeriria que a secreção tubular de droga ocorre.

O medicamento está aproximadamente 70% ligado às proteínas plasmáticas independente da concentração de drogas.

Todo o volume de distribuição do corpo é alto (uma média de 6,3 L / kg), o que sugere uma alta distribuição de drogas nos tecidos.

A depuração da guanfacina em pacientes com variação graus de insuficiência renal são reduzidos, mas os níveis plasmáticos de medicamento são apenas ligeiramente aumentado em comparação com pacientes com função renal normal. Quando prescrição para pacientes com insuficiência renal, a extremidade baixa do intervalo de dosagem deve ser usado. Pacientes em diálise também podem receber doses usuais de cloridrato de guanfacina, pois o medicamento é pouco dialisado.