Sovriad

Tamanho das cápsulas de gelatina sólida. 0, com um corpo branco com tinta preta “TMC435 150” e uma tampa branca. O conteúdo das cápsulas é pó branco ou quase branco.

Tratamento da hepatite C crônica do genótipo 1 em combinação com peginterferão alfa e ribavirina em pacientes adultos com doença hepática compensada (incluindo cirrose) que não haviam recebido tratamento anteriormente ou que tinham tratamento anterior (com base no interferon (pigilado ou não piegilado) com ou sem ribavirina) foi ineficaz. O medicamento Sovriad não pode ser usado como monoterapia.

Dentro, enquanto come. A dose recomendada do medicamento Sovriad é de 1 cápsulas. (150 mg) 1 vez por dia. O tipo de alimento não afeta os parâmetros farmacocinéticos do simprevir. As cápsulas devem ser engolidas na sua totalidade.

O medicamento Sovriad não pode ser usado como monoterapia. Sovriad deve ser utilizado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.

Informações sobre o método de uso e doses de peginterferon alfa e ribavirina são fornecidas nas instruções de uso relevantes.

Quadro 1

Duração recomendada da terapêutica com Sovriad em associação com peginterferão alfa e ribavirina

¹ Recaída após terapia anterior com interferon (pagilado ou não pegilado) com ou sem ribavirina.

² Duração recomendada da terapia, desde que a abolição da terapia não seja necessária.

³ Terapia pré-precedente com ou sem interferon (pagilado ou não fegilado) com ou sem ribavirina.

As regras para o cancelamento da terapia em pacientes recebendo tratamento com Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina são descritas na tabela 2.

Cancelamento da terapia em pacientes com resposta viral insuficiente durante o tratamento

É improvável obter uma resposta virológica sustentável (UVO) em pacientes com resposta viralológica inadequada durante o tratamento. Portanto, nesses pacientes, recomenda-se cancelar o tratamento.

A Tabela 2 apresenta os valores limite dos níveis de RNA do vírus da hepatite C, que são a base para a abolição da terapia em pacientes que tomam o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina.

Quadro 2

As regras para interromper a terapia em pacientes que tomam o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, com uma resposta virológica insuficiente ao tratamento

Se o nível de RNA do vírus da hepatite C for determinado pelo menos 25 ME / ml após o nível indetectável registrado anteriormente, recomenda-se redefinir o nível de RNA do vírus da hepatite C para confirmar os valores obtidos antes de decidir cancelar a terapia.

Em caso de cancelamento do peginterferão alfa ou ribavirina por qualquer motivo, a terapia com um medicamento de Sovriad também deve ser abolida.

Correção da dose ou suspensão da terapia

Para evitar a ineficiência da terapia, não é permitido diminuir a dose ou suspender a terapia com o medicamento Sovriad. Em caso de cancelamento da terapia com um medicamento, Sovriad devido a reações indesejadas ou uma resposta virológica inadequada, a retomada da terapia com este medicamento não é permitida.

No caso de desenvolvimento de reações indesejadas potencialmente associadas ao peginterferon alfa ou ribavirina e exigindo correção da dose ou suspensão da terapia por qualquer um desses medicamentos, é necessário ser guiado pelas instruções estabelecidas nas instruções para o uso do medicamento apropriado.

Passando a dose

Se o atraso no uso do medicamento Sovriad for inferior a 12 horas, a dose esquecida deve ser tomada com os alimentos o mais rápido possível e o modo de dosagem normal deve ser retomado.

Se o atraso no uso do medicamento Sovriad for superior a 12 horas, a dose esquecida não deve ser tomada; a próxima dose é tomada em horários normais.

Grupos especiais de pacientes

Crianças e adolescentes (menores de 18 anos). A segurança e eficácia do medicamento Sovriad em crianças e adolescentes não foram estudadas.

Pacientes idosos (acima de 65 anos). Os dados sobre a segurança e eficácia do medicamento Sovriad em pacientes com mais de 65 anos são limitados. A correção da dose em pacientes mais velhos não é necessária.

Violação da função dos rins. A correção da dose do medicamento Sovriad em pacientes com insuficiência renal não é necessária em grau leve e moderado. A segurança e eficácia do medicamento Sovriad em pacientes com insuficiência renal (cl creatinina <30 ml / min) ou o estágio terminal da insuficiência renal, incluindo pacientes em hemodiálise, não foram estudadas. O simeprevir é caracterizado por um alto grau de ligação das proteínas plasmáticas do sangue. Assim, a hemodiálise com um alto grau de probabilidade não levará a uma retirada significativa do simprevir.

Informações sobre o uso de peginterferon alfa e ribavirina em pacientes com insuficiência renal são fornecidas nas instruções relevantes para uso.

Violação da função hepática. Não é possível fornecer recomendações para correção da dose em pacientes com insuficiência hepática de graus moderados e graves (classe B ou C para Child Pew) devido a concentrações mais altas de simprevir no sangue. Em ensaios clínicos, um aumento nas concentrações de simprevir no sangue nesses pacientes causou um aumento na frequência dos efeitos colaterais, incluindo erupção cutânea e fotosensibilidade. A eficácia e segurança do medicamento Sovriad não foram estudadas em doentes com hepatite C e insuficiência hepática de graus médios e graves (classe B ou C de Child Pugh). O uso da combinação de peginterferão alfa e ribavirina é contra-indicado em pacientes com cirrose descompensada do fígado (função prejudicada da parte média e grave do fígado). Os benefícios potenciais e o risco de uso do medicamento Sovriad devem ser cuidadosamente avaliados antes do uso em pacientes com insuficiência hepática de graus moderados e graves.

Coinfecção por HIV do tipo 1 (HIV-1). Em pacientes com coinfecção por hepatite C e HIV-1, não é necessária a correção da dose do medicamento.

No caso de uso do medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, pacientes com coinfecção por hepatite C e HIV-1, independentemente do resultado da terapia prévia com hepatite C, devem ser tratados com a mesma duração que pacientes sem coinfecção. Se um paciente com coinfecção tiver cirrose hepática, depois de completar 12 semanas de terapia com o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, é necessário continuar a terapia com peginterferão alfa e ribavirina por 36 semanas (a duração total do tratamento é de 48 semanas).

Corrida. Em pacientes de descendência do leste asiático, são encontradas concentrações mais altas do simprevir no plasma sanguíneo. Em ensaios clínicos, concentrações mais altas de simprevir no sangue causaram um aumento na frequência dos efeitos colaterais, incluindo erupção cutânea e fotosensibilidade. Os dados de segurança disponíveis são insuficientes para fornecer recomendações para pacientes de descendência do leste asiático. Os benefícios potenciais e o risco de uso do medicamento Sovriad devem ser cuidadosamente avaliados antes de serem utilizados em pacientes de descendência do leste asiático.

hipersensibilidade ao simprevir ou a qualquer componente auxiliar do medicamento;

deficiência de lactase;

intolerância à lactose;

má absorção de glicose-galactose;

uso simultâneo de medicamentos que são indutores ou inibidores moderados ou poderosos do isopurmento do CYP3A: medicamentos anticonvulsivantes (carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína), bloqueadores H₁-histamínicos (astemisol, terfenadina), antibióticos (eritromicina, claritromicina, telitromicina), medicamentos antifúngicos para ingestão (etraconazol, cetoconazol, periconazol, voriconazol), medicamentos antituberculose (rifampicinam (Silybum marianum), alegre perfurado (Hypericum perforatum)Medicamentos para HIV (contendo cobicistato; inibidores não proleclusídicos para transcrição reversa: epavireção, delavirdina, etravirina, nevirapina; inibidores de protease: combinação de darunavir / ritonavir, atazanavir, fosamprenavir

gravidez, incluindo.h. parceiro de um homem em tratamento com Sovriad em combinação com peginterferão alfa e ribavirina;

período de lactação;

infância até 18 anos.

Contra-indicações para terapia com paginterferon alfa e ribavirina também são aplicáveis à terapia combinada com o medicamento Sovriad: função renal comprometida (creatinina Cl <50 ml / min), cirrose descompensada do fígado, função prejudicada do fígado médio e grave (classe B e C por Pew infantil). Uma lista completa de contra-indicações para terapia com peginterferon alfa e ribavirina é fornecida nas instruções relevantes para uso.

Com cautela : pacientes com insuficiência renal (Cl creatinina <30 ml / min) pacientes idosos (idade acima de 65 anos) uso simultâneo de drogas, metabolizado principalmente pelo isopórico do CYP3A4, bem como com drogas, Substratos de glicoproteína P: medicamentos antiarrítmicos (amiodaron, disopiramidas, flecainida, lidocaína (sistemicamente) méxico, propafenon, chinidina) BKK (amlodipina, branqueado, diltiazem, felodipina, nicardipina, nifedipina, nisoldipin, verapamil) medicamentos sedativos / ansiolíticos (midazolam, triazolam).

Não foram realizados estudos clínicos controlados completos de simeprevir em mulheres grávidas. Estudos em animais demonstraram o efeito do simprevir na função reprodutiva.

O uso do medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina é contra-indicado durante a gravidez, incluindo.h. durante a gravidez, o parceiro do homem que recebeu tratamento, devido ao fato de teratogênico e / ou morte significativa de embriões ter sido observado ao usar ribavirina. Deve-se tomar extremo cuidado para prevenir a gravidez em mulheres em tratamento, bem como em parceiros de homens em terapia. Pacientes capazes de parto, bem como pacientes com parceiros capazes de engravidar, devem começar a tomar ribavirina apenas se usarem uma combinação de dois contraceptivos eficazes durante o tratamento, bem como dentro de 6 meses após o término.

Informações sobre o uso durante a lactação são fornecidas nas instruções relevantes para o uso de peginterferon alfa e ribavirina.

Não se sabe se o simeprevir e seus metabólitos com leite materno em humanos se destacam. Quando usado em ratos durante a lactação, o simeprevir foi detectado no plasma de ratos amamentados, o que provavelmente ocorreu devido à excreção de um simprevir com leite materno. Devido aos possíveis efeitos adversos do medicamento Sovriad em bebês, é necessário decidir sobre a cessação da amamentação ou sobre a abolição / recusa da terapia com o medicamento Sovriad, levando em consideração os benefícios da amamentação para a criança e os efeitos positivos da terapia na mãe.

Dados de pesquisa doklinic. Atualmente, não há dados sobre os efeitos do simprevir em relação à fertilidade em humanos. Não foram encontrados efeitos na fertilidade em animais. Em estudos em ratos e camundongos em doses, 0,5 vezes (em ratos) e 6 vezes (em camundongos) excedendo a média recomendada diariamente (150 mg), não foi observada teratogenicidade da timoprevira.

Em estudos embriofetais em camundongos em doses de até 1000 mg / kg, o simeprevir causou morte precoce e tardia de embriões no úterobem como mortalidade materna precoce em doses, aproximadamente 6 vezes maior que a dose diária recomendada. Foi observada uma diminuição significativa na massa do feto e um aumento no número de alterações ósseas ao tomar doses aproximadamente 4 vezes maiores que a dose diária recomendada.

Em estudos pré e pós-natal, os ratos receberam um simprevir em doses de até 1000 mg / kg / dia durante a gestação e durante a lactação. Em ratos prenhes, o simeprevir causou mortalidade precoce quando tomado na dose de 1000 mg / kg / dia.

Foi observada uma diminuição significativa na velocidade do ganho de peso ao tomar doses de 500 mg / kg / dia. Com o desenvolvimento de filhotes de ratos que receberam doses de simprevir durante a gravidez ou lactação, aproximadamente igual à dose diária recomendada, houve uma diminuição no peso corporal e efeitos negativos no crescimento (atraso no desenvolvimento físico e diminuição no tamanho do corpo) e desenvolvimento (diminuição da atividade motora). A sobrevivência, o comportamento e a capacidade subsequentes de reproduzir a prole não mudaram.

O medicamento Sovriad deve ser utilizado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. As reações indesejadas observadas na terapia com peginterferão alfa e ribavirina são descritas nas instruções de uso relevantes.

Um perfil geral de segurança para uma combinação do medicamento Sovriad quando usado em combinação com peginterferon alfa e ribavirina em pacientes com hepatite C do genótipo 1, anteriormente não recebendo terapia ou com a ineficiência do tratamento anterior com base no interferon com ou sem ribavirina, com base em dados resumidos de dois estudos clínicos de IIb (pesquisa C205 e C206) e 3 estudos clínicos da fase III (pesquisa C208, C216 e HPC3007). Os dados resumidos dos estudos de Fase IIb e III incluíram informações sobre 1.486 pacientes, tomar simprevir em combinação com peginterferão alfa e ribavirina (Destes, 924 pacientes tomaram um simeprevir na dose de 150 mg uma vez ao dia durante 12 semanas) e 540 pacientes, recebendo placebo com peginterferão alfa e ribavirina.

A Tabela 3 lista reações indesejadas de gravidade pelo menos moderada (ou seja,. graus ≥2) registrados em pacientes durante o tratamento de 12 semanas com o medicamento Sovriad na dose de 150 mg uma vez ao dia ou placebo em combinação com peginterferon alfa e ribavirina, de acordo com os dados resumidos dos estudos da fase III (pesquisa C208, C216 e HPC3007). Esses efeitos colaterais são listados de acordo com as classes e a frequência orgânicas do sistema. Não foram relatados outros efeitos colaterais em outros ensaios clínicos.

Nos dados resumidos de segurança dos estudos de fase III, a maioria das reações indesejadas relatadas durante as 12 semanas de terapia medicamentosa pelo medicamento Sovriad foram graves para graus 1 ou 2. Os efeitos colaterais dos graus 3 ou 4 foram registrados em 2,8% dos pacientes que receberam o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina e em 0,5% dos pacientes do grupo placebo com peginterferon alfa e ribavirina.

Efeitos colaterais graves foram registrados em 0,3% dos pacientes que receberam simeprevir, enquanto no grupo placebo com peginterferão alfa e ribavirina não houve tais reações. A abolição do medicamento Sovriad ou placebo devido a reações indesejadas foi necessária em 0,9 e 0,3% dos pacientes que receberam um simprevir com peginterferon alfa e ribavirina ou placebo com peginterferon alfa e ribavirina, respectivamente.

O perfil de segurança do medicamento Sovriad é comparável em pacientes com hepatite C do genótipo 4 (n = 107) e genótipo 1.

Quadro 3

Efeitos colaterais, pelo menos gravidade moderada (ou seja,. graus 2–4¹) registrados em pacientes adultos com hepatite C do genótipo 1 (de acordo com os resultados dos estudos da fase III C208, C216 e HPC3007; as primeiras 12 semanas de terapia; análise de acordo com o tratamento prescrito)

¹ De acordo com a escala de avaliação de toxicidade da OMS.

² O termo do grupo "constipação" inclui o termo preferido "constipação".

³ O termo de grupo “aumento” do nível de bilirrubina no sangue inclui os seguintes termos preferidos: “aumento da concentração de bilirrubina conjugada”, “aumento da concentração de bilirrubina no sangue”, “aumento da concentração de bilirrubina não conjugada” e “hiperbilirrubinemia ”.

⁴ O termo de grupo "bebida" inclui os seguintes termos preferidos: "bunker", "dermatite medicinal."," Eritoma "," Século Eritima."," erupção esfoliativa.Edema generalizado."," spot "," Ladon eritema."," Dadula "," líquen rosa."," erupções cutâneas polimórficas leves."," beber "," Erupção cutânea eritmatóstica."," Erupção folicular."," Erupção generalizada.Erupção de maculose.Erupção maculopapular."," erupção cutânea correpossível."," Erupção cutânea."," uma erupção cutânea com comichão."," Erupção cutânea pastosa."," Eritoma do escroto."," sentindo a pele."," Pele quebrada."," reação cutânea "," erupções cutâneas tóxicas."," Poop eritema "e" erupção cutânea vasculita.".

⁵ O termo de grupo "dente" inclui os seguintes termos preferidos: "dente do século", "prurigo", "dente" e "coceira generalizada".

⁶ O termo de grupo “resposta de sensibilidade fotográfica” inclui os seguintes termos preferidos: “fotodermatose”, “Resposta de fotossensibilidade”, “dermatite solar” e “queimaduras solares”.

⁷ O termo de grupo "almoços" inclui o termo preferido "pulmão" e "risos no esforço físico".

Erupção cutânea e coceira

Durante 12 semanas de terapia com o medicamento Sovriad, erupção cutânea e coceira foram registradas em 21,8 e 21,9% dos pacientes que tomaram simeprevir, em comparação com 16,6 e 14,6% dos pacientes do grupo placebo com peginterferon alfa e ribavirina, respectivamente. A maioria das manifestações de erupção cutânea e coceira em pacientes que tomam o medicamento Sovriad foi leve ou moderada (grau 1 ou 2). A erupção cutânea ou coceira do grau 3 foi registrada em 0,5 e 0,1% dos pacientes que receberam simeprevir, respectivamente. Não foram registrados relatos de 4 erupção cutânea ou coceira.

A interrupção da terapia com o medicamento Sovriad devido a erupção cutânea ou coceira foi necessária em 0,8 e 0,1% dos pacientes que usam simeprevir, em comparação com 0,3 e 0% dos pacientes do grupo placebo com peginterferon alfa e ribavirina, respectivamente.

Falta de ar

Durante 12 semanas de terapia, foi observada falta de ar em 12% dos pacientes do grupo que receberam o medicamento Sovriad, em comparação com 8% das patentes do grupo placebo. Todos os casos de falta de ar nos pacientes que receberam o medicamento Sovriad foram leves ou moderados (1o e 2o graus). A falta de ar do 3o ou 4o grau não ocorreu. Além disso, nenhum paciente parou o tratamento devido à falta de ar. 61% de todos os casos de falta de ar foram observados durante as primeiras 4 semanas de terapia com o medicamento Sovriad.

Maior concentração de bilirrubina

Durante 12 semanas de terapia com o medicamento Sovriad, foi registrado um aumento na concentração de bilirrubina no sangue em 7,4% dos pacientes que receberam simprevir, em comparação com 2,8% dos pacientes que receberam placebo com peginterferon alfa e ribavirina. Foi registrado um aumento na concentração de bilirrubina no sangue de graus 3 ou 4 em 2% e 0,3% dos pacientes que tomaram o medicamento Sovriad, respectivamente (de acordo com os resultados dos estudos da fase II). A interrupção da terapia com um simprevir devido a um aumento na concentração de bilirrubina no sangue raramente era necessária (0,1%; n = 1).

O aumento da bilirrubina direta e indireta foi predominantemente leve ou moderado e foi reversível. Os aumentos na concentração de bilirrubina geralmente não eram acompanhados por um aumento no nível de transaminases do fígado e foram devidos a uma diminuição na eliminação da bilirrubina devido à inibição das proteínas de transporte do OATP1B1 e MRP2 sob a influência de um simprevir. Essas alterações não são consideradas clinicamente significativas.

Reações de fotosensibilidade

Durante a terapia medicamentosa de 12 semanas, a resposta Uriad à fotosensibilidade foi registrada em 4,7% dos pacientes do grupo de simprevir, em comparação com 0,8% dos pacientes do grupo placebo com peginterferon alfa e ribavirina. A maioria das reações de fotosensibilidade em pacientes que tomaram o medicamento Sovriad foram leves ou moderadas (graus 1 ou 2); em 0,1% dos pacientes que tomaram simeprevir, foram registrados dados de reação de grau 3. Não foram observadas reações de fotosensibilidade de grau 4. Nenhum dos pacientes interrompeu o tratamento devido a reações de fotosensibilidade.

Desvios dos indicadores laboratoriais

Não são registradas diferenças no nível de hemoglobina ou no número de neutrófilos e plaquetas entre os grupos. Os desvios dos indicadores laboratoriais que foram registrados com maior frequência na terapia com o medicamento Sovriad em comparação com a combinação de placebo com peginterferão alfa e ribavirina são apresentados na tabela 4.

Quadro 4

As anormalidades que ocorreram durante o tratamento por parte dos indicadores laboratoriais (com o mais alto grau de toxicidade na escala da OMS de 1 a 4) registrado com maior frequência no tratamento do medicamento Sovriad (com base nos resultados dos estudos da fase III C208, C216 e HPC3007; os 12 primeiros não medicamentos; análise de acordo com o tratamento prescrito)

Informações adicionais sobre grupos especiais de pacientes

Pacientes com coinfecção por HIV-1. O perfil de segurança do medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina em pacientes com hepatite C do genótipo 1 com coinfecção por HIV-1 (N = 106) e sem ele é comparável.

Sintomas : as informações sobre uma overdose de simprevir em humanos são limitadas. Com uma única recepção de um simprevir em doses de até 600 mg ou com doses múltiplas de até 400 mg uma vez ao dia por 5 dias em voluntários adultos saudáveis, bem como em uma dose de 200 mg uma vez ao dia durante 4 semanas em pacientes adultos com hepatite C, este medicamento, geralmente, suportou bem.

Tratamento: antídoto específico é desconhecido. Em caso de sobredosagem, recomenda-se realizar terapia de manutenção e monitorar a condição do paciente.

O simeprevir é caracterizado por um alto grau de ligação do plasma sanguíneo com proteínas; portanto, a hemodiálise com um alto grau de probabilidade não levará a uma retirada significativa do simprevir.

O mecanismo de ação. O simeprevir é um inibidor da protease do vírus da hepatite C que desempenha um papel fundamental na replicação do vírus. De acordo com os resultados do exame de sangue bioquímico, o simprevir inibiu a atividade proteolítica da prótese recombinante do vírus da hepatite C 1a e 1b NS3 / 4A com valores medianos K_i 0,5 e 1,4 nmol / l, respectivamente.

As propriedades farmacêuticas do simprevir foram avaliadas em voluntários saudáveis adultos e em pacientes adultos infectados pelo vírus da hepatite C. Valores C_máx no plasma e na AUC, após tomar repetidamente o medicamento em doses de 75 a 200 mg 1 vez ao dia, aumentou mais do que proporcionalmente à dose; após ingestão repetida do medicamento, seu acúmulo foi observado. A condição igual foi alcançada após 7 dias de admissão 1 vez por dia. A concentração de um simprevir no plasma (AUC) em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C foi 2-3 vezes maior que os valores correspondentes para voluntários saudáveis. Valores C_máx e a AUC do simprevir no plasma quando usada em conjunto com o peginterferão alfa e a ribavirina e a moneroferapia pelo simprevir foram semelhantes.

Sucção. O valor médio da biodisponibilidade de um simprevir após uma dose única de 150 mg para dentro durante as refeições é de 62%. C_máx no plasma são geralmente atingidos 4-6 horas após o uso do medicamento. Pesquisa in vitro na cultura celular Caco-2 foi demonstrado às pessoas que o simprevir é um substrato da glicoproteína-P.

O efeito de comer na biodisponibilidade de um simprevir. Comparado a tomar uma vagabunda, ao tomar um simprevir enquanto come de voluntários saudáveis, A AUC aumentou 61% após um café da manhã de alta caloria com alto teor de gordura (928 kcal) e 69% após o café da manhã com teor calórico normal (533 kcal) enquanto houve um aumento no tempo de sucção em 1 e 1,5 h, respectivamente.

Distribuição. O simeprevir está amplamente associado às proteínas plasmáticas (> 99,9%), principalmente à albumina e, em menor grau, à α₁- glicoproteína ácida. Em pacientes com insuficiência renal ou hepática, não são registradas alterações significativas na ligação com proteínas plasmáticas. Nos animais, o simeprevir entra em grande parte no tecido do intestino e do fígado (a proporção de conteúdo no fígado e sangue em ratos é 29: 1).

Metabolismo. O simeprevir é metabolizado no fígado. De acordo com os resultados da pesquisa in vitro nos microssomas hepáticos humanos, um simprevir é exposto predominantemente ao metabolismo oxidativo usando isopurmio hepático do CYP3A. Também é impossível excluir a participação dos isofermos do CYP2C8 e 2C19.

Informações sobre os efeitos dos inibidores ou indutores do CYP em termos de farmacocinética do simeprevir, bem como sobre o potencial inibitório do simprevir em relação aos isofeni do CYP, estão na seção Interação.

Após uma única consulta interna ¹⁴C-simeprevir na dose de 200 mg em voluntários saudáveis, a maior parte da substância radioativa no plasma (até 98%) era um medicamento inalterado e apenas uma pequena parte era metabolita (nenhum dos quais era um metabolito significativo). Os metabólitos identificados nas fezes foram formados como resultado da oxidação do grupo macrocíclico ou aromático ou de ambos os grupos, bem como da desmetilação com subsequente oxidação.

A conclusão. A remoção do simprevir ocorre com a bile. Os rins desempenham um papel menor no uso da droga. Após uma única consulta interna ¹⁴C-simeprevir na dose de 200 mg em voluntários saudáveis, em média 91% das substâncias radioativas se destacaram pelo intestino, <1% da dose aceita - pelos rins. O maimerevir inalterado nas fezes foi em média 31% da dose aceita.

T_1/2 quando tomado na dose de 200 mg em voluntários saudáveis foi de 10 a 13 horas e em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C, 41 horas.

Grupos especiais de pacientes

Crianças (menores de 18 anos). Não foram realizados estudos sobre o estudo da farmacocinética do simeprevir em crianças.

Pacientes idosos. Há uma quantidade limitada de dados sobre o uso do medicamento Sovriad em pacientes com mais de 65 anos de idade. Com base em uma análise popular da farmacocinética em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C que receberam simeprevir, a idade (18 a 73 anos) não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do simeprevir. Em pacientes mais velhos, a correção da dose não é necessária.

Pacientes com insuficiência renal. A remoção do simprevir pelos rins é insignificante. Comparado a pacientes sem hepatite C crônica e com função renal normal (classificado usando a fórmula para modificação da dieta para doença renal (MDRD) para calcular a velocidade da filtragem de esferas; velocidade estimada de filtração do emaranhado ≥80 ml / min) valores médios de AUC de um simprevir em equilíbrio em pacientes sem hepatite C crônica e com insuficiência renal (velocidade de filtragem do emaranhado <30 ml / min) foram 62% maiores. Com base nas alterações estudadas e esperadas na concentração de simprevir no plasma sanguíneo, não é necessária a correção da dose do medicamento Sovriad em pacientes com insuficiência pulmonar, função renal moderada e grave. A eficácia e segurança do medicamento Sovriad não foram estudadas em pacientes com hepatite C crônica e com insuficiência renal ou estágio terminal da insuficiência renal, incluindo pacientes que necessitam de hemodiálise.

De acordo com os resultados de uma análise popular da farmacocinética, em pacientes com insuficiência renal de graus leves ou médios com medicação, Sovriad na dose de 150 mg uma vez ao dia A creatinina Cl não afetou os parâmetros da farmacocinética do simprevir. Assim, não é esperado o efeito clinicamente significativo da função renal comprometida de grau leve ou moderado no nível de um simprevir. Como o simprevir está amplamente associado às proteínas plasmáticas, é improvável a remoção de uma quantidade significativa desse medicamento através da hemodiálise.

Informações sobre terapia com peginterferon alfa e ribavirina em pacientes com insuficiência renal são fornecidas nas instruções relevantes para uso.

Pacientes com insuficiência hepática. O simeprevir é metabolizado principalmente no fígado. A concentração de simprevir no plasma sanguíneo em pacientes com hepatite C foi 2-3 vezes maior em comparação com a de voluntários saudáveis. Comparado a voluntários saudáveis com função hepática normal em pacientes sem hepatite C com insuficiência hepática de grau moderado (classe B na escala Child Pugh) o valor médio da AUC do simprevir em equilíbrio foi 2,4 vezes maior, enquanto em pacientes sem hepatite C com insuficiência hepática, um grau severo (classe C na escala Child Pugh) foi 5,2 vezes maior. A correção da dose do medicamento Sovriad não é necessária em pacientes com insuficiência hepática de grau leve (classe A para Child Pugh). Em pacientes com hepatite C com insuficiência hepática de grau moderado ou grave (classes C e B na escala de Child Pu), a segurança e a eficiência do simprevir não foram estudadas. Em ensaios clínicos, um aumento na concentração de simprevir no sangue causou um aumento na frequência dos efeitos colaterais, incluindo erupção cutânea e fotosensibilidade. Para pacientes com insuficiência hepática de grau moderado ou grave, não há recomendações para correção da dose do simprevir. Os benefícios potenciais e o risco de uso do medicamento Sovriad devem ser cuidadosamente avaliados antes do uso em pacientes com insuficiência hepática de grau moderado ou grave.

Com base em uma análise popular da farmacocinética em pacientes com hepatite C que receberam o medicamento Sovriad, o estágio da fibrose hepática não teve um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do simeprevir.

Informações sobre terapia com peginterferon alfa e ribavirina são fornecidas nas instruções de uso relevantes.

Outros grupos de pacientes

Sexo, peso corporal ou índice de massa corporal. A correção da dose, dependendo do sexo, peso corporal ou índice de massa corporal, não é necessária. Com base em uma análise popular da farmacocinética em pacientes infectados pelo vírus da hepatite C que receberam o medicamento Sovriad, essas características não têm um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do simeprevir.

Pacientes com coinfecção por HIV-1. Os parâmetros da farmacocinética do simprevir em pacientes com hepatite C do genótipo 1 com ou sem coinfecção por HIV foram comparáveis.

Corrida. Segundo estudos de pacientes sem hepatite C e hepatite C, a concentração de simprevir no plasma sanguíneo em pacientes da raça mongolóide foi maior em comparação com a dos pacientes da raça caucasiana. Nos estudos de fase III, ao tomar o medicamento Sovriad na dose de 150 mg 1 vez por dia, a concentração média de simeprevir em pacientes da raça mongolóide foi 3,4 vezes maior em comparação com todos os outros pacientes. Em ensaios clínicos, concentrações mais altas de simprevir no sangue causaram um aumento na frequência dos efeitos colaterais, incluindo erupção cutânea e fotosensibilidade. Os dados de segurança disponíveis são insuficientes para fornecer recomendações para pacientes de descendência do leste asiático.

Os benefícios potenciais e o risco de usar o medicamento Sovriad devem ser cuidadosamente avaliados antes de prescrever o medicamento a pacientes de descendência do leste asiático.

Uma análise farmacocinética popular mostrou que as concentrações do simprevir no plasma sanguíneo eram comparáveis em pacientes do caucasiano e pacientes da raça Negroid com hepatite C

• Antivírus [Visible (excluindo HIV) significa]

Mantenha fora do alcance das crianças.

Não se aplique após a data de vencimento indicada no pacote.

Cápsulas, 150 mg. 7 caps cada. em um blister de PVC / PE / PVDH / alumínio. 1 ou 4 bl. em um pacote de papelão.

De acordo com a receita.

Não é permitido usar o medicamento Sovriad como meio de monoterapia.

Simeprevir deve ser prescrito em combinação com peginterferão alfa e ribavirina. Assim, antes do início da terapia, você precisa se familiarizar com as instruções para o uso de peginterferon alfa e ribavirina.

As instruções especiais descritas para o peginterferão alfa e a ribavirina também são relevantes para a terapia combinada com um simprevir.

Requisitos de gravidez e contraceptivos

Uma vez que o medicamento Sovriad se destina a ser utilizado em combinação com peginterferão alfa e ribavirina, as instruções relativas aos requisitos de gravidez e contraceptivos para todos os medicamentos que compõem esta combinação se aplicam à terapia combinada.

A ribavirina é capaz de causar malformações e / ou morte fetal durante o desenvolvimento fetal. Assim, deve-se ter extrema cautela para evitar a gravidez em mulheres que recebem tratamento e em parceiros de homens em tratamento.

As mulheres e seus parceiros capazes de engravidar, bem como os homens em tratamento com seus parceiros durante o tratamento e durante o período especificado na instrução para o uso de ribavirina, após sua conclusão, devem usar uma combinação de 2 métodos contraceptivos eficazes.

Medição de indicadores laboratoriais durante o tratamento com o medicamento Sovriad em combinação com peginterferão alfa e ribavirina

Os níveis do RNA do vírus da hepatite C devem ser avaliados nas 4a e 12a semanas, de acordo com as indicações clínicas. Para monitorar o nível de RNA do vírus da hepatite C durante o tratamento, recomenda-se o uso de uma análise quantitativa sensível do vírus da hepatite C do RNA .

Os requisitos para o exame clínico geral de sangue, o exame bioquímico de sangue (incluindo testes de enzimas hepáticas e bilirrubina) e para testes de gravidez são fornecidos nas instruções para o uso de peginterferon alfa e ribavirina.

O uso em pacientes após a ineficiência da terapia anterior com medicamentos antivirais de ação direta contra hepatite C viral

A segurança e eficácia do simprevir em pacientes após a ineficiência da terapia anterior com um simprevir ou outros medicamentos antivirais diretos para o tratamento da hepatite C não foram estudadas.

O uso do vírus da hepatite C em pacientes com outros genótipos

Atualmente, não há evidências clínicas suficientes para apoiar o uso do medicamento Sovriad em pacientes com hepatite C dos genótipos 2, 3, 5 ou 6, portanto o medicamento Sovriad não deve ser usado nesses pacientes.

Interação com drogas

O uso conjunto do medicamento, combinando-se com medicamentos que têm um efeito indutor ou inibidor forte ou moderado em relação ao isofermento do CYP3A, não é recomendado, pois isso pode levar a uma diminuição ou aumento significativo na concentração de simprevir.

Uso conjunto com outros medicamentos antivirais diretos para o tratamento da hepatite C

Dados sobre o uso conjunto do medicamento Sovriad com presunção corporal ou bocerevir não estão disponíveis. Supõe-se que esses inibidores da protease do vírus da hepatite C possam ser resistentes ao cruzamento. Nesse sentido, sua aplicação conjunta não é recomendada.

Aplicação em combinação com paginterferão alfa-2b

Em ensaios clínicos em pacientes em uso de simprevir em combinação com peginterferão alfa-2b e ribavirina, as taxas de UVO12 foram ligeiramente mais baixas, mais frequentemente houve um aumento na carga viral e recidiva da viremia em comparação com pacientes em terapia com simprevir em combinação com peginterferão alfa-2a e ribavina.

Cinfecção por vírus da hepatite B

A segurança e eficácia de um simprevir no tratamento da hepatite C em pacientes co-infectados pelo vírus da hepatite B não foram estudadas.

Transplante de órgãos

A segurança e eficiência do simprevir em pacientes após transplante de órgãos não foram estudadas.

O uso conjunto do medicamento Covriad com ciclosporina não é recomendado, t.to. ao mesmo tempo, a concentração de simeprevir pode aumentar significativamente.

Fotossensibilidade

Foram observadas reações de fotosensibilidade (principalmente leves ou moderadas) em pacientes em tratamento com Sovriad em combinação com peginterferão alfa e ribavirina.

É necessário usar a proteção solar apropriada durante o tratamento com o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina. O uso de aprimoramentos de bronzeamento, bem como a exposição prolongada à luz solar direta, é contra-indicado durante o tratamento com Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina. No caso de reações de fotosensibilidade, é necessário considerar a adequação do cancelamento da terapia com o medicamento Sovriad e realizar um monitoramento completo dos pacientes até que as reações de fotosensibilidade desapareçam.

Erupção cutânea

A erupção cutânea foi observada em pacientes em terapia com o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina. A erupção cutânea apareceu com mais frequência nas primeiras 4 semanas de terapia, mas sua aparência é possível a qualquer momento durante o tratamento. Também foi observada erupção cutânea e erupção cutânea grave, exigindo a abolição da terapia com o medicamento Sovriad. Na maioria das vezes, foi observada uma erupção cutânea de grau leve ou moderado. Pacientes com erupção cutânea leve a moderada devem ser monitorados por um médico quanto à possível progressão da erupção cutânea, incluindo o desenvolvimento de mucosas (por exemplo, danos à membrana mucosa da cavidade oral, conjuntivite) ou manifestações sistêmicas. Se a erupção cutânea entrar em uma forma grave, a terapia com o medicamento Sovriad deve ser abolida. Os pacientes devem ser monitorados de perto até que as manifestações da erupção cutânea desapareçam.

Violação da função hepática

A concentração do simprevir no plasma sanguíneo aumenta significativamente em pacientes com insuficiência hepática (classe C em Child Pugh). A segurança e eficiência do simprevir não foram estudadas em pacientes com hepatite C com insuficiência hepática de graus médios e graves (classes C e B na escala Child-Pew), bem como em pacientes com descompensação. Deve-se tomar cuidado ao prescrever o medicamento para Sovriad a esses pacientes.

O uso de simeprevir em pacientes com hepatite C crônica do genótipo 1a

As taxas de tratamento UV para o medicamento Sovriad em combinação com peginterferão alfa e ribavirina foram reduzidas em pacientes com hepatite C do genótipo 1a com polimorfismo NS3 Q80K em comparação com pacientes sem polimorfismo NS3 Q80K. Se testes apropriados estiverem disponíveis, é necessário considerar a possibilidade de determinar o polimorfismo do Q80K em pacientes com genótipo 1a da hepatite. No caso de tal determinação, os resultados do teste devem ser levados em consideração ao decidir sobre a nomeação da terapia com o medicamento Sovriad em combinação com peginterferon alfa e ribavirina. É necessário considerar a possibilidade de usar terapia alternativa se o paciente tiver polimorfismo Q80K, bem como se for impossível realizar testes apropriados.

Impacto na capacidade de dirigir veículos e mecanismos. Atualmente, nenhum efeito do medicamento Sovriad na capacidade de dirigir veículos e mecanismos é desconhecido. Não foram realizados estudos especiais para avaliar o efeito do medicamento Sovriad na capacidade de dirigir veículos e mecanismos.

A terapia combinada com um simprevir, peginterferon alfa e ribavirina pode afetar a capacidade do paciente de dirigir veículos e mecanismos. Informações sobre os efeitos potenciais do peginterferão alfa e ribavirina em relação às habilidades e mecanismos de condução são fornecidas nas instruções de uso relevantes.

• B18.2 Hepatite viral crônica C