Retasol

Angehörige der Gesundheitsberufe, die ABSORICA verschreiben, müssen im iPLEDGE-Programm zertifiziert sein und die erforderliche überwachung einhalten, um eine sichere Verwendung von ABSORICA zu gewährleisten.

Die erforderlichen Labortests müssen vor der Dosierung von ABSORBICA abgeschlossen sein.

Schwangerschaftstests und Verhütungsmaßnahmen müssen vor der Dosierung von ANTICA befolgt werden.

Empfohlene Dosierung

Der empfohlene dosierungsbereich für ABSORBICA beträgt 0, 5 bis 1 mg/kg/Tag, die 15 bis 20 Wochen lang in zwei geteilten Dosen ohne Rücksicht auf Mahlzeiten verabreicht werden (siehe Tabelle 1). Um das Risiko einer Reizung der Speiseröhre zu verringern, sollten die Patienten die Kapseln mit einem vollen Glas Flüssigkeit schlucken.

Die Sicherheit der einmaligen täglichen Dosierung mit ABSORICA wurde nicht nachgewiesen. Einmal tägliche Dosierung wird nicht empfohlen.

Tabelle 1: ABSORBIERENDE Dosierung nach Körpergewicht (Bezogen auf die Verabreichung Mit oder Ohne Nahrung)
tr>

Dosisbereich

In Studien, in denen 0,1, 0,5 und 1 mg/kg/Tag verglichen wurden, wurde festgestellt, dass alle Dosierungen eine anfängliche Beseitigung der Krankheit ermöglichten, aber ein größerer Bedarf an Nachbehandlung mit den niedrigeren Dosierungen Bestand. Während der Behandlung kann die Dosis entsprechend dem ansprechen der Krankheit und/oder dem auftreten klinischer Nebenwirkungen angepasst werden, von denen einige dosisabhängig sein können. Erwachsene Patienten, deren Erkrankung mit Narbenbildung sehr schwerwiegend ist oder sich hauptsächlich am Rumpf manifestiert, können dosisanpassungen bis zu 2 mg/kg/Tag erfordern, wie toleriert.

Nutzungsdauer

Ein normaler Behandlungsverlauf ist 15 – 20 Wochen. Wenn die Gesamtzahl der Knoten vor Abschluss der 15-bis 20-wöchigen Behandlung um mehr als 70% reduziert wurde, kann das Arzneimittel abgesetzt werden. Nach einem Zeitraum von 2 Monaten oder mehr nach der Therapie und wenn dies durch anhaltende oder wiederkehrende schwere noduläre Akne gerechtfertigt ist, kann ein zweiter Therapieverlauf eingeleitet werden. Das optimale Intervall vor der retreatment wurde nicht für Patienten definiert, die das skelettwachstum nicht abgeschlossen haben. Die Langzeitanwendung von RESORBICA, auch in niedrigen Dosen, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Es ist wichtig, dass ANTICA nicht länger als die empfohlene Dauer in den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Die Wirkung der Langzeitanwendung von INDICA auf den Knochenverlust ist unbekannt.

Labortests

Schwangerschaftstests

Lipidprofil

Führen Sie ein fastenlipidprofil einschließlich Triglyceriden durch, bevor Sie ABSORICA verwenden.

Leberfunktionstest

Führen Sie leberfunktionstests durch, bevor Sie RESORBICA verwenden.

Retasol (isotretinoin) sollte zu einer Mahlzeit verabreicht werden (siehe PATIENTENINFORMATIONEN).

Der empfohlene dosierungsbereich für Retasol (isotretinoin) beträgt 0.5 zu 1.0 mg / kg / Tag in zwei geteilten Dosen mit Nahrung für 15 bis 20 Wochen. In Studien zum Vergleich 0.1, 0.5, und 1.0 mg / kg / Tag,₈ es wurde festgestellt, dass alle Dosierungen anfängliche Beseitigung der Krankheit zur Verfügung gestellt, aber es gab einen größeren Bedarf an retreatment mit den niedrigeren Dosierungen. Während der Behandlung kann die Dosis entsprechend der Reaktion der Krankheit und/oder dem auftreten klinischer Nebenwirkungen angepasst werden — einige davon können dosisabhängig sein. Erwachsene Patienten, deren Erkrankung sehr schwerwiegend mit Narbenbildung ist oder sich hauptsächlich am Rumpf manifestiert, können dosisanpassungen bis zu 2 erfordern.0 mg / kg / Tag, wie vertragen. Die nichteinnahme von Retasol (isotretinoin) mit der Nahrung verringert die absorption erheblich. Bevor dosisanpassungen nach oben vorgenommen werden, sollten die Patienten nach Ihrer Einhaltung der lebensmittelanweisungen befragt werden.

Die Sicherheit der einmaligen täglichen Dosierung mit Retasol (isotretinoin) wurde nicht nachgewiesen. Einmal tägliche Dosierung wird nicht empfohlen.

Wenn die Gesamtzahl der Knoten vor Abschluss der 15-bis 20-wöchigen Behandlung um mehr als 70% reduziert wurde, kann das Arzneimittel abgesetzt werden. Nach einem Zeitraum von 2 Monaten oder mehr nach der Therapie und wenn dies durch anhaltende oder wiederkehrende schwere noduläre Akne gerechtfertigt ist, kann ein zweiter Therapieverlauf eingeleitet werden. Das optimale Intervall vor der retreatment wurde nicht für Patienten definiert, die das skelettwachstum nicht abgeschlossen haben. Die Langzeitanwendung von Retasol (isotretinoin) , auch in niedrigen Dosen, wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen. Es ist wichtig, dass Retasol (isotretinoin) nicht länger als die empfohlene Dauer in den empfohlenen Dosen verabreicht wird. Die Wirkung der Langzeitanwendung von Retasol auf den Knochenverlust ist unbekannt (siehe WARNHINWEISE: Skelett: Knochenmineraldichte, Hyperostose und Vorzeitiger Epiphysenverschluss).

Verhütungsmaßnahmen müssen für jeden nachfolgenden Therapieverlauf befolgt werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN).

Tabelle 4: Retasol (isotretinoin) Dosierung nach Körpergewicht (basierend auf der Verabreichung mit Nahrung)

INFORMATIONEN FÜR APOTHEKER

Zugriff auf das ipedge-system über das internet (www.ipledgeprogram.com) oder telefonisch (1-866495-0654), um eine Genehmigung zu erhalten und die “nicht verzichten zu Patienten nach” Datum. Retasol (isotretinoin) darf nur in maximal 30 Tagen verabreicht werden.

NACHFÜLLUNGEN ERFORDERN EIN neues REZEPT UND EINE neue GENEHMIGUNG des iPLEDGE-SYSTEMS.

Ein Retasol (isotretinoin) Medikationsleitfaden muss dem Patienten jedes mal gegeben werden, wenn Retasol (isotretinoin) abgegeben wird, wie gesetzlich vorgeschrieben. Dieser Retasol (isotretinoin) Medikationsleitfaden ist ein wichtiger Teil des risikomanagementprogramms für den Patienten.

Posologie

Isotretinoin sollte nur von oder unter Aufsicht von ärzten verschrieben werden, die über Fachkenntnisse in der Anwendung systemischer Retinoide zur Behandlung schwerer Akne und ein umfassendes Verständnis der Risiken der isotretinoin-Therapie und der überwachungsanforderungen verfügen.

Die Kapseln sollten ein-oder zweimal täglich mit Nahrung eingenommen werden.

Pädiatrische Population

Retasol sollte nicht zur Behandlung von präpubertärer Akne angewendet werden und wird bei Kindern unter 12 Jahren aufgrund fehlender Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit nicht empfohlen.

Erwachsene einschließlich Jugendliche und ältere Menschen:

Die Isotretinoin-Therapie sollte in einer Dosis von 0, 5 mg/kg täglich begonnen werden. Das therapeutische ansprechen auf isotretinoin und einige der Nebenwirkungen sind dosisabhängig und variieren zwischen den Patienten. Dies erfordert eine individuelle Dosisanpassung während der Therapie. Bei den meisten Patienten liegt die Dosis zwischen 0,5 und 1,0 mg/kg pro Tag.

Langfristige remissions-und Rückfallraten stehen in engem Zusammenhang mit der verabreichten Gesamtdosis als mit der Behandlungsdauer oder der Tagesdosis. Es wurde gezeigt, dass über eine kumulative behandlungsdosis von 120-150 mg/kg hinaus kein wesentlicher zusätzlicher nutzen zu erwarten ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Ein Behandlungsverlauf von 16-24 Wochen reicht normalerweise aus, um eine remission zu erreichen.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine vollständige Beseitigung der Akne mit einem einzigen Behandlungsverlauf erreicht. Im Falle eines eindeutigen Rückfalls kann ein weiterer Verlauf der isotretinoin-Therapie mit der gleichen Tagesdosis und kumulativen behandlungsdosis in Betracht gezogen werden. Da eine weitere Verbesserung der Akne bis zu 8 Wochen nach absetzen der Behandlung beobachtet werden kann, sollte ein weiterer Behandlungsverlauf erst nach Ablauf dieses Zeitraums in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (Z. B. 10 mg/Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte dann auf 1 mg/kg/Tag erhöht werden oder bis der patient die maximal tolerierte Dosis erhält.

Patienten mit Intoleranz

Bei Patienten mit schwerer Intoleranz gegenüber der empfohlenen Dosis kann die Behandlung in einer niedrigeren Dosis mit den Folgen einer längeren Therapiedauer und eines höheren rückfallrisikos fortgesetzt werden. Um die maximal mögliche Wirksamkeit bei diesen Patienten zu erreichen, sollte die Dosis normalerweise mit der höchsten verträglichen Dosis fortgesetzt werden.

Posologie

Retasol sollte nur von oder unter Aufsicht von ärzten verschrieben werden, die über Fachkenntnisse in der Anwendung systemischer Retinoide zur Behandlung schwerer Akne und ein umfassendes Verständnis der Risiken der Retasol-Therapie und der überwachungsanforderungen verfügen.

Die Kapseln sollten ein-oder zweimal täglich mit Nahrung eingenommen werden.

Erwachsene einschließlich Jugendliche und ältere Menschen:

Die Retasol-Therapie sollte in einer Dosis von 0, 5 mg/kg täglich begonnen werden. Das therapeutische ansprechen auf Retasol und einige der Nebenwirkungen sind dosisabhängig und variieren zwischen den Patienten. Dies erfordert eine individuelle Dosisanpassung während der Therapie. Bei den meisten Patienten liegt die Dosis zwischen 0,5 und 1,0 mg/kg pro Tag.

Langfristige remissions-und Rückfallraten stehen in engem Zusammenhang mit der verabreichten Gesamtdosis als mit der Behandlungsdauer oder der Tagesdosis. Es wurde gezeigt, dass über eine kumulative behandlungsdosis von 120-150 mg/kg hinaus kein wesentlicher zusätzlicher nutzen zu erwarten ist. Die Dauer der Behandlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Ein Behandlungsverlauf von 16-24 Wochen reicht normalerweise aus, um eine remission zu erreichen.

Bei der Mehrheit der Patienten wird eine vollständige Beseitigung der Akne mit einem einzigen Behandlungsverlauf erreicht. Im Falle eines eindeutigen Rückfalls kann ein weiterer Verlauf der Retasol-Therapie mit der gleichen Tagesdosis und kumulativen behandlungsdosis in Betracht gezogen werden. Da eine weitere Verbesserung der Akne bis zu 8 Wochen nach absetzen der Behandlung beobachtet werden kann, sollte ein weiterer Behandlungsverlauf erst nach Ablauf dieses Zeitraums in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis (Z. B. 10 mg/Tag) begonnen werden. Die Dosis sollte dann auf 1 mg/kg/Tag erhöht werden oder bis der patient die maximal tolerierte Dosis erhält.

Pädiatrische population

Retasol ist nicht zur Behandlung von präpubertärer Akne indiziert und wird bei Patienten unter 12 Jahren aufgrund fehlender Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit nicht empfohlen.

Patienten mit Intoleranz

Bei Patienten mit schwerer Intoleranz gegenüber der empfohlenen Dosis kann die Behandlung in einer niedrigeren Dosis mit den Folgen einer längeren Therapiedauer und eines höheren rückfallrisikos fortgesetzt werden. Um die maximal mögliche Wirksamkeit bei diesen Patienten zu erreichen, sollte die Dosis normalerweise mit der höchsten verträglichen Dosis fortgesetzt werden.

Art der Anwendung

Orale Anwendung.

Erwachsene und Jugendliche

Tragen Sie Retasol Gel ein-oder zweimal täglich, vorzugsweise nach dem waschen und trocknen der Haut, sparsam auf die gesamte betroffene Stelle auf.

Wenn eine übermäßige Reizung (Rötung, peeling oder Beschwerden) Auftritt, sollten die Patienten die Häufigkeit der Anwendung reduzieren oder die Behandlung vorübergehend unterbrechen. Die normale Häufigkeit der Anwendung sollte wieder aufgenommen werden, sobald die Reizung nachlässt. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die Reizung anhält.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass 6-8 Wochen Behandlung erforderlich sein können, bevor der therapeutische Effekt beobachtet wird.

Patienten sollten Ihre Hände nach der Anwendung von Retasol Gel waschen.

Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine übermäßige Anwendung die Wirksamkeit nicht verbessert, aber das Risiko von Hautreizungen erhöhen kann.

Dieses Produkt ist brennbar. Halten Sie das gel von offenem Feuer und Flammen und allen Zündquellen während und unmittelbar nach dem Gebrauch fern

Verwendung bei Kindern

Die Sicherheit und Wirksamkeit von topischem isotretinoin bei Kindern vor der Pubertät wurde nicht nachgewiesen, daher wird isotretinoin nicht zur Anwendung in dieser population empfohlen.

Verwendung bei Älteren Menschen

Keine spezifischen Empfehlungen wie Akne vulgaris selten bei älteren Menschen präsentiert.

Gravidez

MUNDHARMONIKA pode causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Malformações congênitas graves, aborto espontâneo e bebês prematuros foram documentadas em qualquer quantidade após a exposição à gravidez à isotretinoína e até por curtos períodos. MUNDHARMONIKA está contra-indicado em mulheres que estão ou podem engravidar. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver a tomar este medicamento, o tratamento deve ser interrompido e o paciente deve ser informado do risco potencial para o feto.

Hipersensibilidade

Hipersensibilidade a este produto (ou vitamina A, dada a semelhança química com a isotretinoína) ou a qualquer um de seus componentes.

Gravidez

Categoria X. Veja CONTRA-INDICAÇÕES e AVISOS em caixa.

Reações alérgicas

O retasol (isotretinoína) está contra-indicado em pacientes hipersensíveis a este medicamento ou a qualquer um de seus componentes. Retasol (isotretinoína) não deve ser administrado a pacientes sensíveis aos parabenos usados como conservantes na cápsula de gelatina (ver PRECAUÇÕES: Hipersensibilidade).

A isotretinoína é contra-indicada em mulheres grávidas ou lactantes.

A isotretinoína é contra-indicada em mulheres com potencial para engravidar, a menos que todas as condições do programa de prevenção da gravidez sejam atendidas.

A isotretinoína também é contra-indicada em pacientes

- Com insuficiência hepática

- Com níveis excessivamente aumentados de lipídios no sangue

- Com hipervitaminose A

- Tratamento simultâneo com tetraciclinas.

Retasol está contra-indicado em mulheres grávidas ou lactantes.

O retasol é contra-indicado em mulheres com potencial para engravidar, a menos que todas as condições do programa de prevenção da gravidez sejam atendidas.

Retasol também está contra-indicado em pacientes

Com insuficiência hepática

Com níveis excessivamente aumentados de lipídios no sangue

Com hipervitaminose A

Com hipersensibilidade ao retasol ou a um dos excipientes

Tratamento simultâneo com tetraciclinas

Alérgico ao óleo de amendoim ou soja porque o retasol contém óleo de soja

O gel de Retasol é contra-indicado na gravidez e lactação.

a farmacodinâmica do ABSORBICA é desconhecida.

Grupo farmacoterapêutico: retinóide para o tratamento da acne.

Código ATC: D10B A01

Mecanismo de ação

A isotretinoína é um estereoisômero do ácido all-trans-retinóico (tretinoína). O mecanismo exato de ação da isotretinoína ainda não foi esclarecido em detalhes, mas verificou-se que a melhora observada no quadro clínico da acne grave está associada à supressão da atividade do sebo e a uma redução histologicamente comprovada no tamanho das glândulas sebáceas. Além disso, foi encontrado um efeito anti-inflamatório dérmico da isotretinoína.

Eficácia e segurança clínicas

A hipercornificação do revestimento epitelial da unidade pilosebácea leva ao lançamento de corneócitos no corredor e à constipação por queratina e excesso de sebo. A formação de um comedônio e, finalmente, lesões inflamatórias se seguem. A isotretinoína inibe a proliferação de sebócitos e parece funcionar com acne redefinindo o programa de diferenciação solicitado. Tallow é um substrato importante para o crescimento de Propionibacterium acnes, de modo que uma produção reduzida de sebo inibe a colonização bacteriana da marcha.

Grupo farmacoterapêutico: retinóide para o tratamento da acne, código ATC: D10BA01

Mecanismo de ação

O retasol é um estereoisômero do ácido retinóico trans (tretinoína). O mecanismo exato de ação do retasol ainda não foi esclarecido em detalhes, mas verificou-se que a melhora observada no quadro clínico da acne grave está associada à supressão da atividade do sebo e a uma redução histologicamente comprovada no tamanho das glândulas sebáceas. Além disso, foi encontrado um efeito anti-inflamatório dérmico do retasol.

Eficácia e segurança clínicas

A hipercornificação do revestimento epitelial da unidade pilosebácea leva ao lançamento de corneócitos no corredor e à constipação por queratina e excesso de sebo. A formação de um comedônio e, finalmente, lesões inflamatórias se seguem. O retasol inibe a proliferação de sebócitos e parece funcionar com a acne redefinindo o programa de diferenciação solicitado. O sebo é um substrato importante para o crescimento de Propionibacterium acnes, de modo que uma produção reduzida de sebo inibe a colonização bacteriana do corredor.

Grupo farmacoterapêutico: retinóides para uso tópico em acne, isotretinoína.

Código ATC: D10A D04

Mecanismo de ação

A isotretinoína está estrutural e farmacologicamente relacionada à vitamina A, que regula o crescimento e a diferenciação das células epiteliais. Acredita-se que a isotretinoína aplicada topicamente funcione de maneira comparável à sua tretinoína estereoisômero e:

- estimula a mitose na epiderme

- reduz a coesão intercelular no estrato córneo

- nega a característica de hiperqueratose da acne vulgar

- Desclamação da AIDS, impede a formação de lesões

- medeia um aumento da produção de células do sebo epidérmicas menos coesas, o que parece promover o deslocamento inicial dos comedões e sua prevenção subsequente.

A isotretinoína tem efeitos anti-inflamatórios tópicos. A isotretinoína aplicada topicamente inibe o leucotrieno B₄ - migração induzida de leucócitos polimórficos, que é o efeito anti-inflamatório da isotretinoína tópica. Inibição significativa foi gerada pela isotretinoína aplicada topicamente, mas apenas uma ligeira inibição pela tretinoína tópica. Isso pode ser responsável pelo efeito de rebote reduzido observado com a isotretinoína tópica em comparação com a tretinoína tópica.

Efeitos farmacodinâmicos

Os efeitos farmacológicos da isotretinoína ainda precisam ser totalmente esclarecidos.

A isotretinoína se liga aos 3 receptores de ácido retinóico (rar) alfa, beta e gama com menos afinidade e é incapaz de se ligar aos receptores x retinóides (RXR) e ao receptor de células de ácido retinóico (CRABP).

Existem estudos que mostram atividade tópica semelhante aos efeitos sistêmicos. A inibição da produção de sebo pela isotretinoína tópica foi demonstrada nos órgãos dos ouvidos e flancos do hamster sírio. O uso de isotretinoína no ouvido por 15 dias resultou em uma redução de 50% no tamanho da glândula sebina, e a aplicação no órgão do flanco resultou em uma redução de 40%. Também foi demonstrado que o uso tópico de isotretinoína afeta a diferenciação epidérmica da pele do rato rinoceronte. Reduzir o tamanho dos utrículos ou cistos superficiais que levaram a folículos com aparência normal era uma característica predominante do tratamento com isotretinoína e foi usado para quantificar os efeitos anticeratinizantes da isotretinoína.

>

Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. ABSORBICA ist bioäquivalent zu Accutane® (isotretinoin) Kapsel, wenn beide Medikamente mit einer fettreichen Mahlzeit eingenommen werden. ABSORICA ist bioverfügbarer als Accutane® (isotretinoin) Kapseln, wenn beide Medikamente fastet genommen; die AUC0-t von ABSORICA ist etwa 83% größer als die von Accutane®. ABSORICA ist daher nicht austauschbar mit generischen Produkten von Accutane®.

Eine pharmakokinetische Einzeldosis-zwei-Wege-crossover-Studie wurde an 14 gesunden Erwachsenen männlichen Probanden durchgeführt, in der ABSORBICA 40 mg (1 x 40 mg Kapseln) verglichen wurde, die unter Fasten-und fütterungsbedingungen dosiert wurden. Unter fed-Bedingungen nach einer fettreichen Mahlzeit wurde beobachtet, dass die mittlere AUC0-t und Cmax ungefähr 50% und 26% höher waren als die unter Fasten beobachteten Bedingungen (Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit (T½) war im fed-Zustand gegenüber dem Fasten etwas niedriger. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) nahm mit der Nahrung zu und dies kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen.

Tabelle 2: Pharmakokinetische Parameter von ABSORICA Mittelwert (%CV) nach Verabreichung von 40 mg Stärke, N=14

Veröffentlichte klinische Literatur hat gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Wechselwirkungen. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 40 mg RESORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt.

in vitro Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden.

Nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg (2 x 20 mg) ABSORBICA an 57 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere ± SD-eliminationshalbwertszeit (T½) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin unter fed-Zuständen 18 Stunden bzw.

spezielle Patientenpopulationen

Die Pharmakokinetik von isotretinoin wurde nach Einzel-und mehrfachdosen bei 38 pädiatrischen Patienten (12 bis 15 Jahre) und 19 Erwachsenen Patienten ( ≥ 18 Jahre) untersucht, die isotretinoin zur Behandlung schwerer widerspenstiger nodulärer Akne erhielten. In beiden Altersgruppen war 4-oxo-isotretinoin der hauptmetabolit; tretinoin und 4-oxo-tretinoin wurden ebenfalls beobachtet. Es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen pädiatrischen und Erwachsenen Patienten.

>

Aufgrund seiner hohen lipophilie wird die orale absorption von isotretinoin bei einer fettreichen Mahlzeit verstärkt. In einer crossover-Studie erhielten 74 gesunde Erwachsene Probanden eine orale Einzeldosis von 80 mg (2 x 40 mg Kapseln) Retasol (isotretinoin) unter Fasten-und fütterungsbedingungen. Sowohl die spitzenplasmakonzentration (CMAX) als auch die gesamtexposition (AUC) von isotretinoin wurden nach einer standardisierten fettreichen Mahlzeit im Vergleich zu Retasol (isotretinoin), das unter nüchternen Bedingungen verabreicht wurde, mehr als verdoppelt (siehe Tabelle 2). Die beobachtete eliminationshalbwertszeit war unverändert. Dieser Mangel an Veränderung der Halbwertszeit legt nahe, dass Lebensmittel die Bioverfügbarkeit von isotretinoin erhöhen, ohne seine disposition zu verändern. Die Zeit bis zur spitzenkonzentration (Tmax) wurde ebenfalls mit der Nahrung erhöht und kann mit einer längeren absorptionsphase zusammenhängen. Daher sollten Retasol-Kapseln (isotretinoin) immer zusammen mit der Nahrung eingenommen werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Klinische Studien haben gezeigt, dass es keinen Unterschied in der Pharmakokinetik von isotretinoin zwischen Patienten mit nodulärer Akne und gesunden Probanden mit normaler Haut gibt.

Tabelle 2 : Pharmakokinetische Parameter von Isotretinoin-Mittelwert (%CV), N=74

Verteilung

Isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden mindestens drei Metaboliten im menschlichen plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxotretinoin). Retinsäure und 13-cis-Retinsäure sind geometrische Isomere und zeigen reversible Umwandlung. Die Verabreichung eines isomers führt zum anderen. Isotretinoin wird auch irreversibel zu 4-oxo-isotretinoin oxidiert, das sein geometrisches isomer 4-oxo-tretinoin bildet.

Nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg Retasol (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden erhöhte die gleichzeitige Verabreichung von Nahrungsmitteln das Ausmaß der Bildung aller Metaboliten im plasma im Vergleich zum Ausmaß der Bildung unter nüchternen Bedingungen.

Alle diese Metaboliten besitzen eine retinoidaktivität, die in einigen in vitro - Modellen höher ist als die des elternisotretinoins. Die klinische Bedeutung dieser Modelle ist jedoch unbekannt. Nach mehrfacher oraler Verabreichung von isotretinoin an Erwachsene zystische aknepatienten (≥ 18 Jahre) war die Exposition von Patienten gegenüber 4-oxo-isotretinoin im stationären Zustand unter Fasten-und fütterungsbedingungen etwa 3,4-mal höher als die von isotretinoin.

In-vitro-Studien zeigen, dass die primären P450-Isoformen, die am isotretinoin-Metabolismus beteiligt sind, 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert, die dann in Urin und Kot ausgeschieden werden.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung einer 80-mg-Dosis von 14C-isotretinoin als flüssige suspension nahm die 14C-Aktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in relativ gleichen Mengen (insgesamt 65% bis 83%) in den Kot und Urin ausgeschieden%). Nach einer oralen Einzeldosis von 80 mg Retasol (isotretinoin) an 74 gesunde Erwachsene Probanden unter fed-Bedingungen Betrug die mittlere± SD-eliminationshalbwertszeit (t & frac12;) von isotretinoin und 4-oxo-isotretinoin 21.0 ± 8.2 Stunden und 24.0 ± 5.3 Stunden, bzw.. Nach Einzel-und mehrfachdosen Lagen die beobachteten akkumulationsverhältnisse von isotretinoin im Bereich von 0.90 bis 5.43 bei Patienten mit zystischer Akne.

Absorption

Die Resorption von isotretinoin aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von isotretinoin wurde nicht bestimmt, da die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn isotretinoin zusammen mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Isotretinoin ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9 %). Das Verteilungsvolumen von isotretinoin beim Menschen wurde nicht bestimmt, da isotretinoin nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch erhältlich ist. Beim Menschen sind wenig Informationen über die Verteilung von isotretinoin in Gewebe verfügbar. Konzentrationen von isotretinoin in der epidermis sind nur die Hälfte von denen im serum. Die Plasmakonzentrationen von isotretinoin sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut aufgrund der schlechten penetration von isotretinoin in rote Blutkörperchen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von isotretinoin wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-isotretinoin, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-isotretinoin in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von isotretinoin leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von isotretinoin und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-isotretinoin mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Isotretinoin und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von isotretinoin verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer isotretinoin-Dosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von isotretinoin beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von isotretinoin zu 4-oxo-isotretinoin und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Isotretinoin und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem isotretinoin wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von isotretinoin hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-isotretinoin ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Isotretinoin ist ein physiologisches retinoid und die endogenen retinoid-Konzentration erreichten innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der isotretinoin-Therapie.

leberfunktionsstörung

Da isotretinoin bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von isotretinoin verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasma-clearance von isotretinoin oder 4-oxo-isotretinoin nicht signifikant.

Absorption

Die Resorption von Retasol aus dem Magen-Darm-Trakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Retasol wurde nicht bestimmt, da Die Verbindung nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist, aber extrapolation von hundestudien würde eine ziemlich niedrige und variable systemische Bioverfügbarkeit vorschlagen. Wenn Retasol mit der Nahrung eingenommen wird, verdoppelt sich die Bioverfügbarkeit im Verhältnis zu den fastenbedingungen.

Verteilung

Retasol ist weitgehend an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich albumin (99,9%). Das Verteilungsvolumen von Retasol beim Menschen wurde nicht bestimmt, da Retasol nicht als intravenöses Präparat für den menschlichen Gebrauch verfügbar ist. Beim Menschen sind wenig Informationen über die Verteilung von Retasol in Gewebe verfügbar. Konzentrationen von Retasol in der epidermis sind nur die Hälfte derjenigen im serum. Die Plasmakonzentrationen von Retasol sind etwa 1,7 mal so hoch wie die von Vollblut aufgrund der schlechten penetration von Retasol in rote Blutkörperchen.

Biotransformation

Nach oraler Verabreichung von Retasol wurden drei hauptmetaboliten im plasma identifiziert: 4-oxo-Retasol, tretinoin (all-trans-Retinsäure) und 4-oxo-tretinoin. Diese Metaboliten haben in mehreren in-vitro-tests biologische Aktivität gezeigt. Es wurde gezeigt, dass 4-oxo-Retasol in einer klinischen Studie einen signifikanten Beitrag zur Aktivität von Retasol leistet (Verringerung der talgausscheidungsrate trotz keiner Wirkung auf die Plasmaspiegel von Retasol und tretinoin). Andere kleinere Metaboliten umfassen glucuronid-Konjugate. Der hauptmetabolit ist 4-oxo-Retasol mit Plasmakonzentrationen im steady state, das sind 2.5-mal höher als die der Stammverbindung.

Retasol und tretinoin (all-trans-Retinsäure) werden reversibel metabolisiert (interkonvertiert), und der Metabolismus von tretinoin ist daher mit dem von Retasol verbunden. Es wurde geschätzt, dass 20-30% einer Retasoldosis durch Isomerisierung metabolisiert werden.

Enterohepatische Zirkulation kann eine bedeutende Rolle in der Pharmakokinetik von Retasol beim Menschen spielen. In-vitro-metabolismusstudien haben gezeigt, dass mehrere CYP-Enzyme am Metabolismus von Retasol zu 4-oxo-Retasol und tretinoin beteiligt sind. Keine einzelne isoform scheint eine vorherrschende Rolle zu spielen. Retasol und seine Metaboliten beeinflussen die CYP-Aktivität nicht signifikant.

Beseitigung

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Retasol wurden ungefähr gleiche Anteile der Dosis in Urin und Kot zurückgewonnen. Nach oraler Verabreichung von Retasol hat die Terminale eliminationshalbwertszeit des Arzneimittels bei Patienten mit Akne einen Mittelwert von 19 Stunden. Die Terminale eliminationshalbwertszeit von 4-oxo-Retasol ist mit einem Mittelwert von 29 Stunden länger.

Retasol ist ein physiologisches retinoid und endogene retinoidkonzentrationen werden innerhalb von etwa zwei Wochen nach dem Ende der Retasol-Therapie erreicht.

leberfunktionsstörung

Da Retasol bei Patienten mit leberfunktionsstörung kontraindiziert ist, sind in dieser Patientenpopulation begrenzte Informationen über die Kinetik von Retasol verfügbar.

Nierenfunktionsstörung

Nierenversagen reduziert die plasmaclearance von Retasol oder 4-oxo-Retasol nicht signifikant.

Absorption

Nach einer 0,05% igen gelapplikation von isotretinoin bei aknepatienten in einer täglichen Dosis von 20 G (entspricht 10 mg isotretinoin) auf Gesicht, Brust und Rücken für 30 Tage waren die Plasmakonzentrationen von isotretinoin und tretinoin nicht messbar (< 20 ng/mL)

Verteilung

Systemisches (orales) isotretinoin ist zu mehr als 99,9% an Plasmaproteine, hauptsächlich albumin, gebunden.

Stoffwechsel

In-vivo-Studien am Menschen zeigten, dass die drei hauptmetaboliten, die im menschlichen plasma nach systemischer (oraler) Verabreichung von isotretinoin identifiziert wurden, 4-oxo-isotretinoin, Retinsäure (tretinoin) und 4-oxo-Retinsäure (4-oxo-tretinoin) waren. In-vitro-Studien zeigten, dass alle diese Metaboliten eine retinoidaktivität aufwiesen.

In-vitro-Studien zeigen, dass die wichtigsten Enzyme, die für den isotretinoinstoffwechsel verantwortlich sind, die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C8, 2C9, 3A4 und 2B6 sind. Isotretinoin und seine Metaboliten werden weiter zu Konjugaten metabolisiert und in Urin und Kot ausgeschieden.

Beseitigung

Nach systemischer (oraler) Verabreichung einer 80-mg-Dosis von ₁₄C-isotretinoin nahm die Radioaktivität im Blut mit einer Halbwertszeit von 90 Stunden ab. Die Metaboliten von isotretinoin und jeglichen Konjugaten werden letztendlich in ähnlichen Mengen im Kot und Urin ausgeschieden (insgesamt 65% bis 83%).