Actaven

Em humanos, a sobredosagem tem sido associada a vómitos, rubor facial, queilose, dor abdominal, dor de cabeça, tonturas e ataxia. Estes sintomas resolvem-se rapidamente sem recursos aparentes.

ADSORICA provoca graves anomalias congénitas em qualquer dosagem (ver secção 4. 4). DELIMITAR

DL oral₅₀ a isotretinoína é superior a 4000 mg / kg em ratos e ratinhos (>600 vezes uma dose clínica recomendada de 1.0 mg / kg / dia após normalização da dose no rato para a área total da superfície corporal e > 300 vezes a dose clínica recomendada de 1.0 mg/kg / dia após a normalização da dose de ratinho para a área total da superfície corporal) e é aproximadamente 1960 mg/kg em coelhos (653 vezes a dose clínica recomendada de 1.0 mg / kg / dia após normalização para a área total da superfície corporal). Em humanos, a sobredosagem tem sido associada a vómitos, rubor facial, queilose, dor abdominal, dor de cabeça, tonturas e ataxia. Estes sintomas resolvem-se rapidamente sem efeitos residuais aparentes

Actaven (isotretinoína) provoca graves anomalias congénitas em qualquer dosagem (ver Delimitar

A isotretinoína é um derivado da vitamina A. Embora a toxicidade aguda da isotretinoína seja baixa, podem surgir sinais de hipervitaminose A em casos de sobredosagem acidental. As manifestações de toxicidade aguda da vitamina A incluem cefaleias graves, náuseas ou vómitos, sonolência, irritabilidade e prurido. Sinais e sintomas de sobredosagem ácido ou deliberada com isotretinoína seriam provavelmente semelhantes. Espera-se que estes sintomas sejam reverseis e diminuam sem necessidade de tratamento.

Actaven é um derivado da vitamina A. Embora a toxicidade aguda de Actaven seja baixa, os sinais de hipervitaminose A podem aparecer em casos de sobredosagem acidental. As manifestações de toxicidade aguda da vitamina A incluem cefaleias graves, náuseas ou vómitos, sonolência, irritabilidade e prurido. Sinais e sintomas de sobredosagem África ou deliberada com Actaven seriam provavelmente semelhantes. Espera-se que estes sintomas sejam reverseis e diminuam sem necessidade de tratamento.

Sintomas e sinais

Uma ingestão Oral de um tubo de 30g de isotretinoína tópica resultaria em menos exposição do que a obtida com a dose recomendada de isotretinoína oral. Consequentemente, é extremamente improvisado a prática teórica de sintomas de sobredosagem (por exemplo, hipervitaminose A).

A formulação em gel contém mais de 95% de etanol. Deve considerar-se a absorção estatística deste efeito em caso de ingestão oral.

Tratamento

Qualquer outra gestão deve ser clinicamente indicada ou recomendada pelo Centro Nacional de venenos, quando disponível.

A farmacodinâmica da ABSORVICA é descoberta.

Grupo farmacêutico: retinóide para o tratamento da acne.

Código ATC: D10B A01

Mecanismo de Acção

A isotretinoína é um estereoisómero do árido retinóico (tretinoína). O mecanismo de acção exacto da isotretinoína ainda não foi elucidado em pormenor, mas foi estabelecido que a melhoria observada nenhum quadro clínico da acne grave está associada à supressão da atividade da glândula sebácea e a uma redução demonstrada histologicamente não há tamanho das glândulas sebáceas. Além disso, foi estabelecido um efeito anti-inflamatório dérmico da isotretinoína.

Eficácia clínica e segurança

A hipercornificação do aumento epitelial da União pilosebácea leva ao derramamento de córneos no ducto e ao bloqueio por queratina e excesso de sebum. Isto é seguido pela formação de uma comedona e, eventualmente, lesões inflamatorias. A isotretinoína inibe a proliferação dos sebócitos e parece actual no acne, restablecendo o programa ordenado de diferenciação. O Sebum é um substrato importante para o crescimento de Propionibacterium acnes, pelo que a redução da produção de sebum inibe a colonização bacteriana do ducto.

Grupo farmacoterapêutico: retinóide para o tratamento da acne, código ATC: D10BA01

Mecanismo de Acção

Actaven é um estereoisómero do árido retinóico (tretinoína). O mecanismo de acção exacto de Actaven ainda não foi elucidado em pormenor, mas foi estabelecido que a melhoria observada nenhum quadro clínico da acne grave está associada à supressão da atividade da glândula sebácea e a uma redução demonstrada histologicamente não há tamanho das glândulas sebáceas. Além disso, foi estabelecido um efeito anti-inflamatório dérmico de Actaven.

Eficácia clínica e segurança

A hipercornificação do aumento epitelial da União pilosebácea leva ao derramamento de córneos no ducto e ao bloqueio por queratina e excesso de sebum. Isto é seguido pela formação de uma comedona e, eventualmente, lesões inflamatorias. Actaven inibe a proliferação dos sebócitos e parece actual no acne, restablecendo o programa ordenado de diferenciação. O Sebum é um importante substrato para o crescimento de Propionibacterium acnes assim, a redução da produção de sebo inibe a colonização bacteriana do ducto.

Grupo farmacêutico: retinóides para uso técnico na acne, isotretinoína.

Código ATC: D10A D04

Mecanismo de Acção

A isotretinoína encontra-se estrutural e farmacologicamente relacionada com a vitamina A, que regula o crescimento e a diferenciação das células epiteliais. Pensa-se que a isotretinoína aplicada topicamente actua de forma comparável ao seu estereoisómero, tretinoína, e:

- estimula a mitose na epiderme

- refazer a coesão intercelar no estrato córneo

- contesta a hiperqueratose característica da acne vulgaris

- destruição da SIDA, prevenindo a formação de lesões

- mídia de um aumento da produção de células sebáceas epidérmicas menos coesas, o que parece promover uma expulsão inicial de comedonas e sua prevenção subsequente.

A isotretinoína tem ações anti-inflamatórias falsas. A isotretinoína aplicada topicamente inibe o leucotrieno-B₄- enxaqueca induzida de leucócitos polimorfonucleares, o que explica a ação anti-inflamatória da isotretinoína tópica. Foi produzida uma inibição significativa pela isotretinoína aplicada topicamente, mas apenas uma inibição fraca pela tretinoína tópica. Isto pode explicar a redução do efeito de rebound observado com a isotretinoína quando comparada com a tretinoína tópica.

Efeitos farmacodinâmicos

A acção farmacológica da isotretinoína permanente por elucidar completamente.

A isotretinoína liga-se aos 3 receptores fazer o ácido retinóico (RAR) alfa, beta e gama, com menor afinidade e é incapaz de se ligar aos receptores fazer retinóide X (RXR) e ao receptor celular fazer o ácido retinóico (CRABP).

Existem estudos que mostram uma actividade semelhante à das acções sistemicas quando administradas topicamente. Foi demonstrada a informação da produção de sebum por isotretinoína escuta nas orilhas e nos flancos do hamster sistema. A aplicação de isotretinoína na orelha durante 15 dias levou a uma redução de 50% no tamanho da glândula sebácea, e a aplicação de nenhum órgão flanco resultou numa redução de 40% . A aplicação técnica da isotretinoína demonstra tambor ter um efeito na diferença epidérmica da pele do rato rinoceronte. Uma redução fazer tamanho dos ctriculos uo quistos superficiais conducentes a um folículos de aspecto normal foi uma característica predominante fazer tratamento com isotretinoína e tem sido utilizada para quantificar os efeitos antiqueratinizantes da isotretinoína

Absorcao

Devida à sua elevada lipofílica, a absorção oral da isotretinoína aumenta quando administrada com uma reacção rica em gorduras. Um ABSORVICA é bioequivalente à cápsula Accutane® (isotretinoína) quando ambos os medicamentos são tomados com uma reacção rica em gorduras. ADSORICA é mais biodisponível do que como cápsulas de Accutane® (isotretinoína) quando ambos os medicamentos são tomados em jejum, um AUC0-t de ADSORICA é aproximadamente 83% maior do que a de Accutane®. A ABSORVICA não é, portanto, permutável com produtos genéricos de Accutane®.

Foi realizado um ensaio farmacocinético cruzado de dose única em 14 indivíduos adultos saudáveis de fazer sexo masculino, comparando a absorção de 40 mg (1 cápsulas x 40 mg), administrada em jejum e com alimentos. Em condições de alimentação, após uma refeição rica em gorduras, observou-se que um AUC0-t e Cmax médias foram aproximadamente 50% e 26% mais elevadas do que como observadas em jejum (Tabela 2). A semi-vida de eliminação observada (T½) foi ligeiramente inferior no Estado federado versus jejum. O tempo até ao Pico de concentração (Tmax) aumentou com os alimentos, o que pode estar relacionado com uma fase de absorção mais longa.

Quadro 2: parâmetros farmacocinéticos da média da absorção (CV%) após administração da dose de 40 mg, n = 14

A literatura clínica pública compatível que não há diferença na farmacocinética da isotretinoína entre dentes com acne nodular e índios saudáveis com pele normal.

Distribuição

A isotretinoína liga-se em mais de 99, 9% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Metabolismo

Após a administração oral de isotretinoína, foram identificados pelo menos três metabolitos nenhum plasma humano: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóico (tretinoína) e ácido 4-oxo-retinóico (4-oxo-tretinoína). O ácido retinóico e o ácido 13-cis-retinóico são isómeros geométricos e apresentados interconversão reversível. A administração de um isómero dará origem ao outro. A isotretinoína é também irreversivelmente oxidada a 4-oxo-isotretinoína, que forma o seu isómero geométrico 4-oxo-tretinoína.

Após uma dose oral única de 40 mg de adsorvida 57 adultos saudáveis, a administração concomitante de alimentos aumentou a uma extensão da formação de todos os metabolitos nenhum plasma, quando comparada com a extensão da formação em jejum.

Todos estes metabolitos possuem actividade retinóide que está em alguns in vitro models more than that of the parent isotretinoin. No entanto, desconhece-se o significado clínico destes modelos.

In vitro estudos indicam que as isoformas primárias do P450 envolvidas no metabolismo da isotretinoína são 2C8, 2C9, 3A4 e 2B6. A isotretinoína e os seus metabolitos são ainda metabolizados em conjugados, os quais são excretados na urina e nas labirintos.

Eliminacao

Após a administração oral de uma dose de 80 mg de 14C-isotretinoína como suspensão líquida, a actividade de 14C no sangue diminuiu com uma semi-vida de 90 Horas. Os metabolitos da isotretinoína e quaisquer conjugados são finalmente excretados nas fezes e na urina em quantidades relativamente iguais (total de 65% a 83%).

Após uma dose oral única de 40 mg (2 x 20 mg) de ABSORVICA 57 adultos saudáveis em condições de alimentação, COMO meias-vidas médias ± DP (T½) de eliminação da isotretinoína e 4-oxo-isotretinoína em Estados Federados foram de 18 horas e 38 horas, respectivamente.

Populaçõesespeciais De Doentes

A farmacocinética da isotretinoína foi avaliada após doses únicas e múltiplas em 38 doentes pediátricos (de 12 a 15 anos) e 19 doentes adultos ( ≥ 18 anos) que receberam isotretinoína para o tratamento da acne nodular recalcitrante sepultura. Em ambos os grupos etários, a 4-oxo-isotretinoína foi tambémmo principal metabolito, a tretinoína e a 4-oxo-tretinoína. Não houve diferenças estatisticamente significativas na farmacocinética da isotretinoína entre doentes pediátricos e adultos.

Absorcao

Devida à sua elevada lipofílica, a absorção oral da isotretinoína é acumulada quando administrada com uma reacção rica em gorduras. Num estudo cruzado, 74 indivíduos adultos saudáveis receberam uma dose oral única de 80 mg (2 cápsulas de 40 mg) de Actaven (isotretinoína) em jejum e alimentos. Tanto a concentração plasmática máxima (Cmax) como uma exposição total (AUC) da isotretinoína foram mais do que duplicadas após uma refeição padrão com elevado teor de gordura quando comparada com Actaven (isotretinoína) administrada em jejum (ver Quadro 2).). A semi-vida de eliminação observada foi inalterada. Esta ausência de alteração na semi-vida sugere que os alimentos aumentam a biodisponibilidade da isotretinoína sem alterar a sua disposição. O tempo até à concentração máxima (Tmax) foi também aumentado com os alimentos e poder estar relacionado com uma fase de absorção mais longa. Assim, as cápsulas de Actaven (isotretinoína) devem ser sempre tomadas com alimentos (ver DATA E ADMINISTRAÇÃO). Os estudos clínicos demonstram que não existe diferença na farmacocinética da isotretinoína entre dentes com acne nodular e índios saudáveis com pelé normal.

Quadro 2: parâmetros farmacocinéticos da média da isotretinoína( CV%), n = 74

Distribuição

A isotretinoína liga-se em mais de 99, 9% às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Metabolismo

Após a administração oral de isotretinoína, foram identificados pelo menos três metabolitos nenhum plasma humano: 4-oxo-isotretinoína, ácido retinóico (tretinoína) e 4-oxo- ácido retinóico (4-oxotretinoína). Ácido retinóico e 13-SIA- África retinóico são isómeros geométricos e apresentados interconversão reversível. A administração de um isómero dará origem ao outro. A isotretinoína é também irreversivelmente oxidada a 4-oxo-isotretinoína, que forma o seu isómero geométrico 4-oxo-tretinoína.

Após uma dose oral única de 80 mg de Actaven (isotretinoína) 74 indivíduos adultos saudáveis, a administração concomitante de alimentos aumentou a uma extensão da formação de todos os metabolitos nenhum plasma, quando comparada com a extensão da formação em jejum.

Todos estes metabolitos possuem actividade retinóide que está em alguns in vitro models more than that of the parent isotretinoin. No entanto, desconhece-se o significado clínico destes modelos. Após administração de doses orais múltiplas de isotretinoína uma doentes adultos com acne cística ( ≥ 18 anos), uma exposição dos doentes a 4-oxo-isotretinoína nenhum estado estacionário em condições de jejum e de alimentação, foi aproximadamente 3, 4 vezes superior à da isotretinoína.

Estudos in vitro indicam que as isoformas primárias do P450 envolvidas no metabolismo da isotretinoína são 2C8, 2C9, 3A4 e 2B6. A isotretinoína e os seus metabolitos são ainda metabolizados em conjugados, os quais são excretados na urina e nas labirintos.

Eliminacao

Após a administração oral de uma dose de 80 mg de 14C-isotretinoína como suspensão líquida, a 14cactividade no sangue diminuiu com uma semi-vida de 90 Horas. Os metabolitos da isotretinoína e quaisquer conjugados são finalmente excretados nas fezes e na urina em quantidades relativamente iguais (total de 65% a 83%).%). Após uma dose oral única de 80 mg de Actaven (isotretinoína) 74 indivíduos adultos saudáveis em condições de alimentação, uma média ± DP das meias-vidas de eliminação da isotretinoína (t½) e da 4-oxo-isotretinoína foi de 21.0 ± 8.2 horas e 24.0 ± 5.3 horas, respectivamente. Doses únicas e múltiplas, como doses de acumulação observadas de isotretinoína variaram entre 0 e 0.90 a 5.Em dias com acne cística

Absorcao

A absorção da isotretinoína do tracto gastrointestinal é variável e linear em função da dose ao longo do intervalo terapêutico. A biodisponibilidade absoluta da isotretinoína não foi determinada, uma vez que o composto não está disponível como uma intravenosa preparação para uso humano, mas uma extrapolação do cão estudos sugerem bastante baixa e variável biodisponibilidade sistêmica. Quando a isotretinoína é tomada com alimentos, a biodisponibilidade é duplicada em relação às condições de jejum.

Distribuição

A isotretinoína liga-se extensamente às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina (99, 9 %). O volume de distribuição da isotretinoína no homem não foi determinado uma vez que a isotretinoína não está disponível como preparação intravenosa para uso humano. No ser humano, existe pouca informação disponível sobre a distribuição da isotretinoína nos tecnológicos. As realizações de isotretinoína na epiderme são apenas Meta das realizações sírias. Como concentrações plasmáticas de isotretinoína são cerca de 1, 7 vezes superiores às do sangue total devido à fraca penetração da isotretinoína nos glóbulos vermelhos.

Biotransformação

Após administração oral da isotretinoína, foram identificados três metabolitos principais nenhum plasma: 4-oxo-isotretinoína, tretinoína, (ácido retinóico all-trans) e 4-oxo-tretinoína. Estes metabolitos demonstram actividade biológica em vários testes in vitro. 4-oxo-isotretinoína demonstrou, num estudo clínico, ser um contribuinte significativo para a actividade da isotretinoína (redução da taxa de excreção fazer sebo apesar de não ter qualquer efeito nos níveis plasmáticos de isotretinoína e tretinoína). Metabolitos Outros menores incluem conjugados glucuronidos. O principal metabolito é a 4-oxo-isotretinoína com concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, que são 2.5 vezes superior às do composto original.

A isotretinoína e tretinoína (ácido retinóico all-trans) são metabolizadas reversivamente (interconvertidas), pelo que o metabolismo da tretinoína encontra-se ligado ao da isotretinoína. Estima-se que 20-30% de uma dose de isotretinoína seja metabolizada por isomerização.

A circulação entero-hepática pode esbaziar um papel significativo na farmacocinética da isotretinoína no homem. Estudos de metabolismo in vitro demonstram que as vinhas enzimas CYP estão envolvidas no metabolismo da isotretinoína a 4-oxo-isotretinoína e tretinoína. Nenhuma isoforma parece ter um papel predominante. A isotretinoína e os seus metabolitos não afectam significativamente a actividade do CYP.

Eliminacao

Após a administração oral de isotretinoína marcada radioactivamente, foram recuperadas na urina e nas edições correspondentes da dose. Após a administração oral de isotretinoína, a semi-vida de eliminação terminal do fármaco inalterado em doentes com acne tem um valor médio de 19 horas. A semi-vida de eliminação terminal da 4-oxo-isotretinoína é maior, com um valor médio de 29 horas.

A isotretinoína é um retinóide fisiológico e as concentrações endógenas de retinóides são atingidas aproximadamente duas semanas após o final da terapêutica com isotretinoína.

Hepatica

Uma vez que a isotretinoína está contra-indicada em doentes com dificuldade hepática, existe informação limitada sobre a cinética da isotretinoína nesta população de doentes.

Compromisso Renal

A insuficiência Renal não reduz significativamente a depuração plasmática da isotretinoína ou da 4-oxo-isotretinoína.

Absorcao

A absorção do Actaven a partir do tracto gastrointestinal é variável e dose-linear ao longo do intervalo terapêutico. Uma biodisponibilidade absoluta de Actaven não foi determinada, uma vez que o composto não está disponível como preparação intravenosa para uso humano, mas uma extrapolação de Estudos em cães sugere uma biodisponibilidade sistémica bastante baixa e variável. Quando agir é tomado com alimentos, a biodisponibilidade é duplicada em relação às condições de jejum.

Distribuição

Actaven liga-se extensivamente às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina (99, 9%). O volume de distribuição de Actaven no homem não foi determinado uma vez que Actaven não está disponível como preparação intravenosa para uso humano. Em seres humanos, existe pouca informação disponível sobre a distribuição de Actaven nos tecidos. As realizações de Actaven na epiderme são apenas Meta das do soro. As realizações plasmáticas de Actaven são cerca de 1, 7 vezes superiores às do sangue total devida à fraca Península do Actaven nos glóbulos vermelhos.

Biotransformação

Após a administração oral de Actaven, foram identificados três metabolitos principais nenhum plasma: 4-oxo-Actaven, tretinoína (ácido all-trans retinóico) e 4-oxo-tretinoína. Estes metabolitos demonstram actividade biológica em vários testes in vitro. 4-oxo-Actaven demonstrou, num estudo clínico, ser um contribuinte significativo para a atividade de Actaven (redução da taxa de excreção fazer de sebo, apesar de não ter qualquer efeito nos níveis plasmáticos de Actaven e tretinoína). Metabolitos Outros menores incluem conjugados glucuronidos. O principal metabolito é o 4-oxo-Actaven, com recomendações plasmáticas no estado Estadual 2, 5 vezes superiores às do composto original.

O Actaven e a tretinoína (ácido retinóico all-trans) são metabolizados reversivelmente (interconvertidos), pelo que o metabolismo da tretinoína encontra-se associado ao de Actaven. Estima-se que 20-30% de uma dose de Actaven é metabolizada por isomerização.

A circulação entero-hepática pode sempenhar um papel significativo na farmacocinética de Actaven no homem. Estudos de metabolismo in vitro demonstraram que várias enzimas CYP estão envolvidas não metabolismo de Actaven para 4-oxo-Actaven e tretinoína. Nenhuma isoforma parece ter um papel predominante. Actaven e os seus metabolitos não afectam significativamente a actividade do CYP.

Eliminacao

Após a administração oral de Actaven marcado radioactivamente, recuperadas na urina e nas edições fraccionadas aproximadamente iguais da dose. Após a administração oral de Actaven, a semi-vida de eliminação terminal do farmaco inalterado em doentes com acne tem um valor médio de 19 horas. A semi-vida de eliminação terminal de 4-oxo-Actaven é maior, com um valor médio de 29 horas.

Actaven é um retinóide fisiológico e as concentrações endógenas de retinóide são atingidas aproximadamente duas semanas após o final da terapêutica com Actaven.

Hepatica

Uma vez que Actaven encontra-se contra-indicado em doentes com compromisso hepático, a informação disponível sobre a cinética de Actaven nesta população de doentes é limitada.

Compromisso Renal

A insuficiência Renal não reduz significativamente a depuração plasmática de Actaven ou de 4-oxo-Actaven.

Absorcao

Após aplicação de isotretinoína em gel de 0, 05% em doentes com acne numa dose diária de 20 g (equivalente a 10 mg de isotretinoína) na face, tórax e costas durante 30 dias, como concentrações plasmáticas de isotretinoína e tretinoína não foram mensuráveis (< 20 ng / mL).)

Distribuição

A isotretinoína sistemica (oral) liga-se em mais de 99, 9% às proteinas plasmáticas, principalmente à albumina.

Metabolismo

Estudos In vivo em humanos mostraram que os três principais metabólitos não identificados plasma humano seguinte sistémica (oral) a administração de isotretinoína foram de 4-oxo-isotretinoína, retinoic (tretinoína), e 4-oxo-retinoic (4-oxo-tretinoína). Estudos in vitro indicam que todos estes metabolitos têm actividade retinóide.

Estudos in vitro indicam que como principais enzimas responsáveis pelo metabolismo da isotretinoína são como isoenzimas 2C8, 2C9, 3A4 e 2B6 fazer citocromo P450. A isotretinoína e os seus metabolitos são ainda metabolizados em conjugados e excretados na urina e labirintos.

Eliminacao

Após administração Clínica (oral) de uma dose de 80 mg de ¹⁴C-isotretinoína, a radioactividade no sangue diminuiu com uma semi-vida de 90 Horas. Os metabolitos da isotretinoína e quaisquer conjugados são finalmente eliminados nas fezes e na urina em quantidades semelhantes (total de 65% a 83%).

Toxicidade aguda

A toxicidade oral aguda da isotretinoína foi determinada em várias espécies animais. A DL50 é de aproximadamente 2000 mg/kg em coelos, de aproximadamente 3000 mg/kg em ratinhos e de mais de 4000 mg / kg em ratos.

Toxicidade crónica

Um estudo a longo prazo em ratos com mais de 2 anos (dose de isotretinoína 2, 8 e 32 mg/kg/d) produziu evidência de perda parcial de cabelo e um aumento dos triglicerídeos plasmáticos nos grupos tratados com doses mais elevadas. O espectro de efeitos secundários da isotretinoína não roedor funciona-se assim muito à vitamina A, mas não inclui como calcificações massivas de tecidos e órgãos observados com uma vitamina sem rato. As alterações das células hepáticas observadas com a vitamina A não ocorrem com a isotretinoína.

Todos os efeitos secundários observados da língua de hipervitaminose A foram especialmente reversíveis após interrupção da isotretinoína. Mesmo os animais experimentais em um estado geral sobre o sistema recuperado em grande parte em 1-2 semanas.

Teratogenicidade

Tal como outros derivados da vitamina A, A isotretinoína demonstrou, em experiências em Animais, ser teratogénica e embriotóxica.

Mutagenicidade

A isotretinoína não demonstra ser mutagénica nos ensaios clínicos. in vitro ou in vivo testes em animais.

Toxicidade aguda

A toxicidade oral aguda de Actaven foi determinada em várias espécies animais. A DL50 é de aproximadamente 2000 mg/kg em coelos, de aproximadamente 3000 mg/kg em ratinhos e de mais de 4000 mg / kg em ratos.

Toxicidade crónica

Um estudo a longo prazo em ratos com mais de 2 anos (dose de Actaven 2, 8 e 32 mg/kg/d) produziu evidência de perda parcial de cabelo e um aumento dos triglicerídeos plasmáticos nos grupos de dose mais elevada. O espectro de efeitos secundários do Actaven no roedor funcionona-se assim muito à vitamina A, mas não inclui as calcificações massivas de tecidos e órgãos observados com a vitamina A no rato. As alterações das células hepáticas observadas com a vitamina A não ocorrer com Actaven.

Todos os efeitos secundários observados da língua de hipervitaminose A foram especialmente reversíveis após a suspensão de Actaven. Mesmo os animais experimentais em um estado geral sobre o sistema recuperado em grande parte em 1-2 semanas.

Teratogenicidade

Tal como outros derivados da vitamina A, Actaven demonstrou, em experiências com animais, ser teratogénico e embriotóxico.

Mutagenicidade

O Actaven não demonstra ser mutagénico nem cancerígeno em doenças com cancro. in vitro ou in vivo testes em animais, respeitosamente.

Carcinogénese / Mutagénese

Em um estudo de carcinogenicidade em Fischer 344 ratos dada uma isotretinoína oral até 32 mg/kg/dia, houve um aumento da incidência de phaeochromocytomas em relação aos controles em ambos os sexos, com 32 mg/kg/dia e em machos de 8 mg/kg/dia. Dada a elevação taxa de crescimento espontâneo de feocromoxictoma em ratos Fischer 344, a relevância deste tumor para o ser humano é incerta.

Estudos em ratinhos sem pêlo sugerem que a exposição dérmica concomitante à isotretinoína em doses de até 500 mg/kg, pode aumentar o potencial tumorigénico da irradiação UV. O significado destes estudos para os seres humanos não é claro.

O potencial mutagénico da isotretinoína foi avaliado nenhum teste de Ames com e sem activação metabólica S9 e na célula pulmonar de hamster chinês para aberrações cromossómicas, ambas negativas.

Toxicologia Reprodutiva

Fertilidade

Em ratos, não se observam efeitos adversos na função gonadal, fertilização, taxa de criação, gestão ou parte em doses orais de isotretinoína até 32 mg/kg/dia.

Em cães, observou-se atrofia testicular apenas 30 semanas com nenhuma dose de isotretinoína de 20 ou 60 mg/kg/dia. Contudo, em estudos realizados em homens a receber isotretinoína oral, não foram observados efeitos significativos nos parâmetros fazer sémen.

Os estudos de reprodução realizados em coelhos com gel de isotretinoína aplicados topicamente até 60 vezes a dose humana não revelaram qualquer dano para o feto.

A aplicação tópica de doses elevadas de tretinoína (um isómero da isotretinoína) induz toxicidade materna, o que limita a dose máxima a um nível potencialmente inferior ao associado a alterações embriofetais por outras vias de administração.

Num estudo, doses tópicas de uma solução de etanol 0, 1%, administradas a ratos Wistar durante os dias gestacionais (GDs) de 6 a 16 dias, não foram toleradas com 10 mg/kg/dia, causando toxicidade materna local e sistémica grave. As crias das mães que recebem 5 mg/kg pesaram significativamente menos do que os controlos. A toxicidade materna (aumento de peso reduzido e consumo de alimentos) foi evidente com doses de 2, 5 mg/kg/dia ou mais. Foi observado um aumento significativo na prática de costelas supranumerárias com esta dose, resultante que se pensa ser não específico ou material mediado.

Tópicos de administração de tretinoína em uma dose de 10,5 mg/kg/dia por 3 dias para a pele intacta de hamsters não GDs 7, 8 e 9 resultou em eritema e/ou hiperplasia epidérmica no local da aplicação, mas não causar um significativo teratogênicos resposta.

Tópicos de administração de 5 g de 0,05%, tretinoína pomada (correspondente a uma dose de ~ 10 mg/kg) para o raspada costas de ratas prenhes em GD 12 resultou em algumas retinóide-padrões específicos de anomalias (úmero curto de 9%, raio dobrado 6%, costelas onduladas 80%). Esta dose foi ~100 vezes superior à espera no ser humano.

Devolva as cápsulas não utilizadas de Actaven ao farmacêutico.

Sem instruções especiais.

Não existem instruções especiais para a utilização ou manipulação de Actaven Gel.