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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 16.03.2022
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20 principais medicamentos com os mesmos componentes:
20 principais medicamentos com os mesmos tratamentos:
Úlcera duodenal
Omecip (omeprazol / bicarbonato de sódio) é indicado para tratamento a curto prazo da úlcera duodenal ativa. A maioria dos pacientes cura dentro de quatro semanas. Alguns pacientes podem precisar de mais quatro semanas de terapia.
Úlcera gástrica
Omecip é indicado para tratamento a curto prazo (4-8 semanas) de úlcera gástrica benigna ativa.
Tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE)
DRGE sintomático
Omecip é indicado para o tratamento de azia e outros sintomas associados à DRGE por até 4 semanas.
Esofagite erosiva
Omecip é indicado para o tratamento a curto prazo (4-8 semanas) da esofagite erosiva que foi diagnosticada por endoscopia.
A eficácia do Omecip utilizado por mais de 8 semanas nesses pacientes não foi estabelecida. Se um paciente não responder a 8 semanas de tratamento, pode ser útil desistir de mais 4 semanas de tratamento. Se houver recorrência de esofagite erosiva ou sintomas de DRGE (por exemplo,., azia), cursos adicionais de 4-8 semanas de Omecip podem ser considerados.
Manutenção da cura da esofagite erosiva
Omecip é indicado para manter a cicatrização da esofagite erosiva. Estudos controlados não se estendem além de 12 meses.
Redução do risco de sangramento gastrointestinal superior em pacientes com doenças críticas (apenas suspensão oral de 40 mg)
Omecip Powder for Suspension Oral 40 mg / 1680 mg é indicado para a redução do risco de sangramento GI superior em pacientes gravemente enfermos.
Omecip (omeprazol / bicarbonato de sódio) está disponível como uma cápsula e como um pó para suspensão oral em doses de 20 mg e 40 mg de omeprazol para uso adulto. As instruções de uso para cada indicação estão resumidas na Tabela 1. Todas as doses recomendadas ao longo da rotulagem são baseadas no omeprazol.
Como os pacotes de suspensão oral de 20 mg e 40 mg contêm a mesma quantidade de bicarbonato de sódio (1680 mg) dois pacotes de 20 mg não são equivalentes a um pacote de Omecip 40 mg; portanto, dois pacotes de 20 mg de Omecip não devem substituir um pacote de Omecip 40 mg.
Como as cápsulas de 20 mg e 40 mg contêm a mesma quantidade de bicarbonato de sódio (1100 mg) duas cápsulas de 20 mg não são equivalentes a uma cápsula de Omecip 40 mg; portanto, duas cápsulas de 20 mg de Omecip não devem substituir uma cápsula de Omecip 40 mg.
Omecip deve ser tomado com o estômago vazio pelo menos uma hora antes de uma refeição.
Para pacientes que recebem alimentação contínua do tubo Nasogástrico (NG) / Orogástrico (OG), a alimentação enteral deve ser suspensa aproximadamente 3 horas antes e 1 hora após a administração de Omecip Powder para suspensão oral.
Tabela 1: Doses recomendadas de Omecip por indicação para adultos com 18 anos ou mais
Indicação | Dose recomendada | Frequência |
Tratamento a curto prazo da úlcera duodenal ativa | 20 mg | Uma vez ao dia por 4 semanas * + |
Úlcera gástrica benigna | 40 mg | Uma vez ao dia por 4-8 semanas **, + |
Doença do Refluxo Gastroesofágico (DRGE) | ||
DRGE sintomática (sem erosões esofágicas) | 20 mg | Uma vez ao dia por até 4 semanas + |
Esofagite erosiva | 20 mg | Uma vez ao dia por 4-8 semanas + |
Manutenção da cura da esofagite erosiva | 20 mg | Uma vez ao dia ** |
Redução do risco de sangramento gastrointestinal superior em pacientes com doenças críticas (apenas suspensão oral de 40 mg) | 40 mg | 40 mg inicialmente seguido por 40 mg 6-8 horas depois e 40 mg diariamente depois por 14 dias ** |
* A maioria dos pacientes cura dentro de 4 semanas. Alguns pacientes podem precisar de mais 4 semanas de terapia. ** Os estudos controlados não se estendem além de 12 meses. + Para informações adicionais, |
Populações especiais
Insuficiência hepática
Considere a redução da dose, particularmente para manutenção da cicatrização da esofagite erosiva.
Administração de cápsulas
As cápsulas de Omecip devem ser engolidas intactas com água. NÃO USE OUTROS LÍQUIDOS. NÃO ABRA CONTEÚDO CAPSULE E SPRINKLE EM ALIMENTOS .
Preparação e administração de suspensão
Instruções de uso: Conteúdo vazio do pacote em um copo pequeno contendo 1-2 colheres de sopa de água. NÃO USE OUTROS LÍQUIDOS OU ALIMENTOS. Mexa bem e beba imediatamente. Reabasteça o copo com água e beba.
Se Omecip for administrado através de um tubo nasogástrico (NG) ou orogástrico (OG), a suspensão deve ser constituída com aproximadamente 20 mL de água. NÃO USE OUTROS LÍQUIDOS OU ALIMENTOS. Mexa bem e administre imediatamente. Uma seringa de tamanho adequado deve ser usada para instilar a suspensão no tubo. A suspensão deve ser lavada através do tubo com 20 mL de água.
Omecip está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação. As reações de hipersensibilidade podem incluir anafilaxia, choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, nefrite intersticial aguda e urticária.
AVISO
Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.
PRECAUÇÕES
Malignidade gástrica concomitante
A resposta sintomática à terapia com omeprazol não impede a presença de malignidade gástrica.
Gastrite atrófica
Gastrite atrófica tem sido observada ocasionalmente em biópsias de corpus gástrico de pacientes tratados a longo prazo com omeprazol.
Nefrite intersticial aguda
Nefrite intersticial aguda foi observada em pacientes em uso de IBP, incluindo Omecip. A nefrite intersticial aguda pode ocorrer em qualquer momento durante o tratamento com IPI e é geralmente atribuída a uma reação de hipersensibilidade idiopática. Interrompa Omecip se houver nefrite intersticial aguda..
Deficiência de cianocobalamina (vitamina B-12)
Tratamento diário com qualquer medicamento que supra ácido por um longo período de tempo (por exemplo,., mais de 3 anos) pode levar à má absorção de cianocobalamina (vitamina B-12) causada por hipo ou acloridria. Relatos raros de deficiência de cianocobalamina que ocorrem com terapia que suprime ácidos foram relatados na literatura. Esse diagnóstico deve ser considerado se forem observados sintomas clínicos consistentes com a deficiência de cianocobalamina.
Conteúdo do buffer
Cada cápsula Omecip contém 1100 mg (13 mEq) de bicarbonato de sódio. O teor total de sódio em cada cápsula é de 304 mg.
Cada pacote de Omecip Powder para suspensão oral contém 1680 mg (20 mEq) de bicarbonato de sódio (equivalente a 460 mg de Na +).
O teor de sódio dos produtos Omecip deve ser levado em consideração ao administrar pacientes com dieta restrita em sódio.
Como os produtos Omecip contêm bicarbonato de sódio, eles devem ser usados com cautela em pacientes com síndrome de Bartter, hipocalemia, hipocalcemia e problemas com o equilíbrio ácido-base. A administração prolongada de bicarbonato com cálcio ou leite pode causar síndrome do leite e álcalis.
O uso crônico de bicarbonato de sódio pode levar à alcalose sistêmica e o aumento da ingestão de sódio pode produzir edema e aumento de peso.
Diarréia associada ao Clostridium Difficile
Estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com PPI como Omecip pode estar associada a um risco aumentado de Clostridium difficile diarréia associada, especialmente em pacientes hospitalizados. Esse diagnóstico deve ser considerado para diarréia que não melhora.
Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento.
Interação com Clopidogrel
Evite o uso concomitante de Omecip com clopidogrel. Clopidogrel é um pró-fármaco. A inibição da agregação plaquetária pelo clopidogrel é inteiramente devida a um metabolito ativo. O metabolismo do clopidogrel em seu metabólito ativo pode ser prejudicado pelo uso com medicamentos concomitantes, como o omeprazol, que interferem na atividade do CYP2C19. O uso concomitante de clopidogrel com 80 mg de omeprazol reduz a atividade farmacológica do clopidogrel, mesmo quando administrado com 12 horas de intervalo. Ao usar Omecip, considere a terapia anti-plaquetas alternativa.
Fratura óssea
Vários estudos observacionais publicados sugerem que a terapia com inibidor da bomba de prótons (PPI) pode estar associada a um risco aumentado de fraturas relacionadas à osteoporose do quadril, punho ou coluna vertebral. O risco de fratura aumentou em pacientes que receberam altas doses, definidas como doses diárias múltiplas e terapia com IPC a longo prazo (um ano ou mais). Os pacientes devem usar a dose mais baixa e a duração mais curta da terapia com IPI apropriada à condição em tratamento. Pacientes em risco de fraturas relacionadas à osteoporose devem ser gerenciados de acordo com as diretrizes de tratamento estabelecidas.
Hipomagnesemia
Hipomagnesemia, sintomática e assintomática, foi relatada raramente em pacientes tratados com IBP por pelo menos três meses, na maioria dos casos após um ano de terapia. Eventos adversos graves incluem tetania, arritmias e convulsões. Na maioria dos pacientes, o tratamento da hipomagnesemia exigiu a substituição do magnésio e a descontinuação do IPC
Para pacientes que se espera que estejam em tratamento prolongado ou que tomam IBP com medicamentos como digoxina ou medicamentos que podem causar hipomagnesemia (por exemplo,.diuréticos), os profissionais de saúde podem considerar o monitoramento dos níveis de magnésio antes do início do tratamento com PPI e periodicamente.
Uso concomitante de Omecip com erva de São João ou Rifampin
Medicamentos que induzem o CYP2C19 OU o CYP34A (como o erva de São João ou a rifampicina) podem diminuir substancialmente as concentrações de omeprazol. Evite o uso concomitante de Omecip com erva de São João ou rifampicina.
Interações com investigações para tumores neuroendócrinos
Os níveis séricos de cromogranina A (CgA) aumentam secundários às reduções induzidas por drogas na acidez gástrica. O aumento do nível de CgA pode causar resultados falso-positivos em investigações diagnósticas para tumores neuroendócrinos. Os fornecedores devem interromper temporariamente o tratamento com omeprazol antes de avaliar os níveis de CgA e considerar repetir o teste se os níveis iniciais de CgA forem altos. Se testes seriais forem realizados (por exemplo,. para monitoramento), o mesmo laboratório comercial deve ser usado para testes, pois os intervalos de referência entre os testes podem variar..
Uso concomitante de Omecip com metotrexato
A literatura sugere que o uso concomitante de IBP com metotrexato (principalmente em altas doses; veja informações sobre prescrição de metotrexato) pode elevar e prolongar os níveis séricos de metotrexato e / ou seu metabólito, possivelmente levando a toxicidades com metotrexato. Na administração de altas doses de metotrexato, uma retirada temporária do PPI pode ser considerada em alguns pacientes..
Informações de aconselhamento ao paciente
Vejo Guia de medicamentos aprovado pela FDA.
Instrua os pacientes que Omecip deve ser tomado com o estômago vazio pelo menos uma hora antes de uma refeição.
Instrua os pacientes nas Instruções de uso da seguinte maneira:
Cápsulas: Engula a cápsula intacta com água. NÃO USE OUTROS LÍQUIDOS. NÃO ABRA CONTEÚDO CAPSULE E SPRINKLE EM ALIMENTOS .
Pó para suspensão oral: Conteúdo vazio do pacote em um copo pequeno contendo 1-2 colheres de sopa de água. NÃO USE OUTROS LÍQUIDOS OU ALIMENTOS. Mexa bem e beba imediatamente. Reabasteça o copo com água e beba.
Omecip está disponível em cápsulas de 40 mg ou 20 mg com bicarbonato de sódio de 1100 mg. Omecip também está disponível em embalagens de pó de dose única de 40 mg ou 20 mg para suspensão oral com bicarbonato de sódio de 1680 mg.
Os pacientes devem ser instruídos a não substituir Omecip Capsules ou Suspension por outras formas de dosagem de Omecip, porque diferentes formas de dosagem contêm diferentes quantidades de bicarbonato de sódio e hidróxido de magnésio.
Os pacientes devem ser avisados de que, uma vez que os pacotes de suspensão oral de 20 mg e 40 mg contêm a mesma quantidade de bicarbonato de sódio (1680 mg) dois pacotes de 20 mg não são equivalentes a um pacote de Omecip 40 mg; portanto, dois pacotes de 20 mg de Omecip não devem substituir um pacote de Omecip 40 mg. Por outro lado, ½ de um pacote de 40 mg não deve ser substituído por um pacote de 20 mg.
Os pacientes devem ser avisados de que, uma vez que as cápsulas de 20 mg e 40 mg contêm a mesma quantidade de bicarbonato de sódio (1100 mg) duas cápsulas de 20 mg não são equivalentes a uma cápsula de Omecip 40 mg; portanto, duas cápsulas de 20 mg de Omecip não devem substituir uma cápsula de Omecip 40 mg. Os pacientes devem ser avisados de que este medicamento não é aprovado para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.
Pacientes em dieta restrita a sódio ou pacientes em risco de desenvolver insuficiência cardíaca congestiva (ICC) devem ser informados do teor de sódio das cápsulas de Omecip (304 mg por cápsula) e Omecip Powder (460 mg por pacote). Os pacientes devem ser informados de que o uso crônico de bicarbonato de sódio pode causar problemas e o aumento da ingestão de sódio pode causar inchaço e ganho de peso. Se isso ocorrer, eles devem entrar em contato com o médico.
Os pacientes devem ser informados de que as reações adversas mais frequentes associadas ao Omecip incluem dor de cabeça, dor abdominal, náusea, diarréia, vômito e flatulência.
As mulheres grávidas devem ser avisadas de que um efeito prejudicial de Omecip no feto não pode ser descartado e que o medicamento deve ser usado com cautela durante a gravidez.
Os pacientes devem ser aconselhados a usar este medicamento com cautela se estiverem tomando suplementos de cálcio regularmente.
Aconselhe os pacientes a relatar imediatamente e procurar atendimento para diarréia que não melhora. Isso pode ser um sinal de Clostridium difficile diarréia associada.
Aconselhe os pacientes a relatar e procurar atendimento imediato a quaisquer sintomas cardiovasculares ou neurológicos, incluindo palpitações, tonturas, convulsões e tetania, pois esses podem ser sinais de hipomagnesemia.
Toxicologia Não Clínica
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Em dois estudos de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, omeprazol em doses diárias de 1,7, 3.4, 13,8, 44,0 e 140,8 mg / kg / dia (aproximadamente 0,4 a 34,2 vezes a dose humana de 40 mg / dia em uma área de superfície corporal) produziu carcinóides de células ECL gástricas de maneira relacionada à dose em ratos machos e fêmeas; a incidência desse efeito foi marcadamente maior em ratos fêmeas, que apresentava níveis sanguíneos mais altos de omeprazol. Carcinóides gástricos raramente ocorrem no rato não tratado. Além disso, a hiperplasia celular da ECL estava presente em todos os grupos tratados de ambos os sexos. Em um desses estudos, as ratas foram tratadas com 13,8 mg de omeprazol / kg / dia (aproximadamente 3,36 vezes a dose humana de 40 mg / dia em uma área de superfície corporal) por um ano e depois seguidas por um ano adicional sem a droga. Não foram vistos carcinóides nesses ratos. Foi observada uma incidência aumentada de hiperplasia celular ECL relacionada ao tratamento no final de um ano (94% tratados versus 10% de controles). No segundo ano, a diferença entre ratos tratados e controle era muito menor (46% versus 26%), mas ainda mostrava mais hiperplasia no grupo tratado. O adenocarcinoma gástrico foi observado em um rato (2%). Nenhum tumor semelhante foi observado em ratos machos ou fêmeas tratados por dois anos. Para esta cepa de rato, nenhum tumor semelhante foi observado historicamente, mas é difícil interpretar um achado envolvendo apenas um tumor. Em um estudo de toxicidade de 52 semanas em ratos Sprague-Dawley, astrocitomas cerebrais foram encontrados em um pequeno número de homens que receberam omeprazol em doses de 0,4, 2 e 16 mg / kg / dia (cerca de 0,1 a 3,9 vezes a dose humana de 40 mg / dia em uma área de superfície corporal). Não foram observados astrocitomas em ratos fêmeas neste estudo. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos Sprague-Dawley, nenhum astrocitoma foi encontrado em homens e mulheres na dose alta de 140,8 mg / kg / dia (cerca de 34 vezes a dose humana de 40 mg / dia na área da superfície corporal) ). Um estudo de carcinogenicidade em camundongos de 78 semanas sobre omeprazol não mostrou aumento da ocorrência de tumores, mas o estudo não foi conclusivo. Um estudo de carcinogenicidade de camundongo transgênico p53 (+/-) de 26 semanas não foi positivo.
O omeprazol foi positivo para efeitos clastogênicos em um in vitro ensaio de aberração cromossômica de linfócitos humanos, em um dos dois in vivo testes de micronúcleos de camundongos e em um in vivo ensaio de aberração cromossômica em células da medula óssea. O omeprazol foi negativo no teste de Ames in vitro, an in vitro ensaio de mutação para a frente das células de linfoma de camundongo e um ensaio de dano ao DNA do fígado de rato in vivo.
Em estudos de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, foi observado um aumento significativo relacionado à dose em tumores carcinóides gástricos e hiperplasia de células ECL em animais machos e fêmeas. Tumores carcinóides também foram observados em ratos submetidos a fundoctomia ou tratamento a longo prazo com outros inibidores da bomba de prótons ou altas doses de antagonistas dos receptores H2.
Verificou-se que o omeprazol em doses orais de até 138 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes a dose humana de 40 mg / dia na área da superfície corporal) não afeta a fertilidade e o desempenho reprodutivo geral em ratos.
Use em populações específicas
Gravidez
Categoria de gravidez C
Resumo do risco
Não há estudos adequados e bem controlados sobre o uso de Omecip em mulheres grávidas. Os dados epidemiológicos disponíveis não demonstram um risco aumentado de grandes malformações congênitas ou outros resultados adversos da gravidez com o uso de omeprazol no primeiro trimestre. A teratogenicidade não foi observada em estudos de reprodução animal com administração de esomeprazol magnésio oral em ratos e coelhos com doses cerca de 68 vezes e 42 vezes, respectivamente, uma dose oral humana de 40 mg (com base na área da superfície corporal para uma pessoa de 60 kg). No entanto, foram observadas alterações na morfologia óssea na prole de ratos administrados durante a maior parte da gravidez e lactação em doses iguais ou superiores a aproximadamente 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg (ver Dados de animais). Devido ao efeito observado em altas doses de esomeprazol magnésio no desenvolvimento ósseo em estudos com ratos, Omecip deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto.
Dados humanos Quatro estudos epidemiológicos publicados compararam a frequência de anormalidades congênitas entre bebês nascidos de mulheres que usaram omeprazol durante a gravidez com a frequência de anormalidades entre bebês de mulheres expostas a antagonistas dos receptores H2 ou outros controles.
Um estudo epidemiológico de coorte retrospectivo baseado na população do Registro de Nascimento Médico Sueco, cobrindo aproximadamente 99% das gestações, de 1995-99, relatado em 955 crianças (824 expostos durante o primeiro trimestre, com 39 deles expostos além do primeiro trimestre, e 131 expostos após o primeiro trimestre) cujas mães usaram omeprazol durante a gravidez. O número de bebês expostos no útero ao omeprazol que apresentavam alguma malformação, baixo peso ao nascer, baixo escore de Apgar ou hospitalização foi semelhante ao número observado nessa população. O número de bebês nascidos com defeitos do septo ventricular e o número de bebês natimortos foram ligeiramente maiores nos bebês expostos ao omeprazol do que o número esperado nessa população.
Um estudo retrospectivo de coorte baseado na população, cobrindo todos os nascidos vivos na Dinamarca, de 1996 a 2009, relatou 1.800 nascidos vivos cujas mães usaram omeprazol durante o primeiro trimestre de gravidez e 837, 317 nascidos vivos cujas mães não usaram nenhum inibidor de bomba de prótons. A taxa geral de defeitos congênitos em bebês nascidos de mães com exposição no primeiro trimestre ao omeprazol foi de 2,9% e 2,6% em bebês nascidos de mães não expostas a nenhum inibidor da bomba de prótons durante o primeiro trimestre.
Um estudo retrospectivo de coorte relatou 689 mulheres grávidas expostas a bloqueadores H2 ou omeprazol no primeiro trimestre (134 expostas ao omeprazol) e 1.572 mulheres grávidas não expostas a nenhum dos dois no primeiro trimestre. A taxa geral de malformação em filhotes nascidos de mães com exposição no primeiro trimestre ao omeprazol, um bloqueador de H2 ou não expostos foi de 3,6%, 5,5% e 4,1%, respectivamente.
Um pequeno estudo prospectivo de coorte observacional seguiu 113 mulheres expostas ao omeprazol durante a gravidez (89% das exposições no primeiro trimestre). A taxa relatada de grandes malformações congênitas foi de 4% no grupo omeprazol, 2% nos controles expostos a não teratogênicos e 2,8% nos controles pareados com doenças. Taxas de abortos espontâneos e eletivos, partos prematuros, idade gestacional no parto e peso médio do nascimento foram semelhantes entre os grupos.
Vários estudos não relataram efeitos adversos aparentes a curto prazo no bebê quando omeprazol oral ou intravenoso de dose única foi administrado a mais de 200 mulheres grávidas como pré-medicação para cesariana sob anestesia geral.
Dados de animais
Estudos reprodutivos realizados com omeprazol em ratos em doses orais até 138 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg com base na área da superfície corporal) e em coelhos em doses de até 69 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg com base na área da superfície corporal) não divulgou nenhuma evidência de um potencial teratogênico de omeprazol. Em coelhos, o omeprazol em uma faixa de dose de 6,9 a 69,1 mg / kg / dia (cerca de 3,36 a 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg em uma área da superfície corporal) produziu aumentos relacionados à dose na letalidade embrionária, reabsorções fetais e gravidez interrupções. Em ratos, foi observada toxicidade embrionária / fetal relacionada à dose e toxicidade pós-natal no desenvolvimento em filhotes resultantes de pais tratados com omeprazol entre 13,8 e 138,0 mg / kg / dia (cerca de 3,36 a 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg na superfície corporal) base).
Estudos de reprodução foram realizados com esomeprazol magnésio em ratos em doses orais até 280 mg / kg / dia (cerca de 68 vezes uma dose oral humana de 40 mg com base na área da superfície corporal) e em coelhos em doses orais até 86 mg / kg / dia (cerca de 42 vezes uma dose oral humana de 40 mg na área da superfície corporal) e não revelaram evidências de fertilidade prejudicada ou danos ao feto devido ao esomeprazol magnésio.
Um estudo de toxicidade pré e pós-natal no desenvolvimento em ratos com parâmetros adicionais para avaliar o desenvolvimento ósseo foi realizado com o enantiômero S, esomeprazol magnésio em doses orais de 14 a 280 mg / kg / dia (cerca de 3,4 a 68 vezes uma dose oral humana de 40 mg de esomeprazol na área da superfície corporal). A sobrevida neonatal / pós-natal precoce (nascimento ao desmame) diminuiu em doses iguais ou superiores a 138 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg na área da superfície corporal). O peso corporal e o ganho de peso corporal foram reduzidos e os atrasos neurocomportamentais ou gerais no desenvolvimento no período pós-desmame imediato foram evidentes em doses iguais ou superiores a 69 mg / kg / dia (cerca de 16,8 vezes uma dose oral humana de 40 mg em uma superfície corporal). Além disso, diminuição do comprimento do fêmur, largura e espessura do osso cortical, foi observada uma espessura reduzida da placa de crescimento tibial e hipocelularidade mínima a leve da medula óssea em doses de esomeprazol magnésio iguais ou superiores a 14 mg / kg / dia (cerca de 3,4 vezes uma dose oral humana de 40 mg com base na área da superfície corporal). Foi observada displasia fisseal no fêmur em filhotes de ratos tratados com doses orais de esomeprazol magnésio em doses iguais ou superiores a 138 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg na área da superfície corporal).
Foram observados efeitos no osso materno em ratos prenhes e lactantes em um estudo de toxicidade pré e pós-natal quando o esomeprazol magnésio foi administrado em doses orais de 14 a 280 mg / kg / dia (cerca de 3,4 a 68 vezes uma dose oral humana de 40 mg em uma superfície corporal). Quando os ratos foram dosados do dia gestacional 7 até o desmame no dia 21 pós-natal, uma diminuição estatisticamente significativa no peso materno do fêmur de até 14% (em comparação com o tratamento com placebo) foi observado em doses de esomeprazol magnésio iguais ou superiores a 138 mg / kg / dia (cerca de 33,6 vezes uma dose oral humana de 40 mg com base na área da superfície corporal).
Um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos com esomeprazol estrôncio (usando doses equimolares em comparação com o estudo de esomeprazol magnésio) produziu resultados semelhantes em barragens e filhotes, conforme descrito acima.
Mães de enfermagem
As concentrações de omeprazol foram medidas no leite materno de uma mulher após administração oral de 20 mg. O pico de concentração de omeprazol no leite materno foi inferior a 7% do pico de concentração sérica. A concentração corresponderá a 0,004 mg de omeprazol em 200 mL de leite. Porque o omeprazol é excretado no leite humano, devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes por omeprazol, e devido ao potencial de tumorigenicidade demonstrado para o omeprazol em estudos de carcinogenicidade em ratos, deve ser tomada uma decisão para interromper a amamentação ou interromper o medicamento, levando em consideração a importância da droga para a mãe. Além disso, o bicarbonato de sódio deve ser usado com cautela em nutrizes.
Uso pediátrico
A segurança e eficácia do Omecip não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com menos de 18 anos de idade.
Dados em animais juvenis Em um estudo de toxicidade em ratos juvenis, o esomeprazol foi administrado com sais de magnésio e estrôncio em doses orais cerca de 34 a 68 vezes uma dose diária humana de 40 mg em uma área de superfície corporal. Aumentos na morte foram observados em altas doses e em todas as doses de esomeprazol, houve reduções no peso corporal, ganho de peso corporal, peso do fêmur e comprimento do fêmur e diminuição no crescimento geral.
Uso geriátrico
O omeprazol foi administrado a mais de 2000 indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) em ensaios clínicos nos EUA e na Europa. Não houve diferenças de segurança e eficácia entre idosos e jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças na resposta entre idosos e indivíduos mais jovens, mas uma maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser descartada.
Estudos farmacocinéticos com omeprazol tamponado mostraram que a taxa de eliminação diminuiu um pouco em idosos e a biodisponibilidade aumentou. A depuração plasmática do omeprazol foi de 250 mL / min (cerca da metade da dos jovens). A meia-vida plasmática foi em média de uma hora, cerca do dobro da dos indivíduos saudáveis que tomavam Omecip. No entanto, nenhum ajuste posológico é necessário em idosos.
Compromisso hepático
Considere a redução da dose, particularmente para manutenção da cicatrização da esofagite erosiva.
Compromisso renal
Nenhuma redução de dose é necessária.
População asiática
Recomendar a redução da dose, particularmente para manutenção da cicatrização da esofagite erosiva.
Experiência em ensaios clínicos
Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Na população de ensaios clínicos dos EUA em 465 pacientes, as reações adversas resumidas na Tabela 2 foram relatadas em 1% ou mais dos pacientes em terapia com omeprazol. Os números entre parênteses indicam porcentagens das reações adversas consideradas pelos pesquisadores como possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionadas ao medicamento.
Tabela 2: Reações adversas que ocorrem em 1% ou mais dos pacientes em terapia com omeprazol
Omeprazol (n = 465) | Placebo (n = 64) | Ranitidina (n = 195) | |
Dor de cabeça | 6,9 (2,4) | 6.3 | 7,7 (2,6) |
Diarréia | 3,0 (1,9) | 3.1 (1.6) | 2.1 (0.5) |
Dor abdominal | 2,4 (0,4) | 3.1 | 2.1 |
Náusea | 2.2 (0.9) | 3.1 | 4.1 (0.5) |
URI | 1.9 | 1.6 | 2.6 |
Tontura | 1,5 (0,6) | 0.0 | 2,6 (1,0) |
Vômitos | 1,5 (0,4) | 4.7 | 1,5 (0,5) |
Erupção cutânea | 1,5 (1,1) | 0.0 | 0.0 |
Constipação | 1.1 (0.9) | 0.0 | 0.0 |
Tosse | 1.1 | 0.0 | 1.5 |
Astenia | 1.1 (0.2) | 1.6 (1.6) | 1,5 (1,0) |
Dor nas costas | 1.1 | 0.0 | 0,5 |
A Tabela 3 resume as reações adversas que ocorreram em 1% ou mais dos pacientes tratados com omeprazol de ensaios clínicos internacionais em dupla ocultação e aberto, nos quais 2.631 pacientes e indivíduos receberam omeprazol.
Tabela 3: Incidência de reações adversas ≥ 1% de relação causal não avaliada
Omeprazol (n = 2631) | Placebo (n = 120) | |
Corpo como um todo, site não especificado | ||
Dor abdominal | 5.2 | 3.3 |
Astenia | 1.3 | 0,8 |
Sistema Digestivo | ||
Constipação | 1.5 | 0,8 |
Diarréia | 3.7 | 2.5 |
Flatulência | 2.7 | 5.8 |
Náusea | 4.0 | 6.7 |
Vômitos | 3.2 | 10.0 |
Regurgitação ácida | 1.9 | 3.3 |
Sistema Nervoso / Psiquiátrico | ||
Dor de cabeça | 2.9 | 2.5 |
Um ensaio clínico controlado foi realizado em 359 pacientes gravemente enfermos, comparando a suspensão de Omecip 40 mg / 1680 mg uma vez ao dia com a V.I. cimetidina 1200 mg / dia por até 14 dias. A incidência e o número total de EAs experimentados por ≥ 3% dos pacientes em qualquer grupo são apresentados na Tabela 4 por sistema corporal e termo preferido.
Tabela 4: Número (%) de pacientes com doenças críticas com ocorrência frequente (≥ 3%) de eventos adversos por sistema corporal e termo preferido
MedDRA Termo preferido do sistema corporal | Omecip® (N = 178) | Cimetidina (N = 181) |
Todos os EAs n (%) | Todos os EAs n (%) | |
TRANSTORNOS DE SANGUE E SISTEMA LINFÁTICO | ||
Anemia NOS | 14 (7,9) | 14 (7,7) |
Anemia NOS Agravada | 4 (2,2) | 7 (3,9) |
Trombocitopenia | 18 (10,1) | 11 (6.1) |
TRANSTORNOS CARDIAC | ||
Fibrilação atrial | 11 (6.2) | 7 (3,9) |
Bradicardia NOS | 7 (3,9) | 5 (2,8) |
Taquicardia supraventricular | 6 (3,4) | 2 (1.1) |
Taquicardia NOS | 6 (3,4) | 6 (3,3) |
Taquicardia ventricular | 8 (4,5) | 6 (3,3) |
TRANSTORNOS GASTROINTESTINAIS * | ||
Constipação | 8 (4,5) | 8 (4,4) |
Diarréia NOS | 7 (3,9) | 15 (8,3) |
Hipomotilidade gástrica | 3 (1,7) | 6 (3,3) |
TRANSTORNOS GERAIS E CONDIÇÕES DO SITE DE ADMINISTRAÇÃO | ||
Hiperpirexia | 8 (4,5) | 3 (1,7) |
Edema NOS | 5 (2,8) | 11 (6.1) |
Pirexia | 36 (20,2) | 29 (16,0) |
INFECÇÕES E INFESTAÇÕES | ||
Infecção Cândidal NOS | 3 (1,7) | 7 (3,9) |
Candidíase oral | 7 (3,9) | 1 (0,6) |
Síntese NOS | 9 (5.1) | 9 (5,0) |
Infecção do trato urinário NOS | 4 (2,2) | 6 (3,3) |
INVESTIGAÇÕES | ||
Testes de função hepática NOS anormais | 3 (1,7) | 6 (3,3) |
TRANSTORNOS DE METABOLISMO E NUTRIÇÃO | ||
Sobrecarga de fluidos | 9 (5.1) | 14 (7,7) |
Hiperglicemia NOS | 19 (10,7) | 21 (11,6) |
Hipercaliemia | 4 (2,2) | 6 (3,3) |
Hipernatremia | 3 (1,7) | 9 (5,0) |
Hipocalcemia | 11 (6.2) | 10 (5,5) |
Hipoglicemia NOS | 6 (3,4) | 8 (4,4) |
Hipocalemia | 22 (12,4) | 24 (13,3) |
Hipomagnesemia | 18 (10,1) | 18 (9,9) |
Hiponatremia | 7 (3,9) | 5 (2,8) |
Hipofosfatemia | 11 (6.2) | 7 (3,9) |
TRANSTORNOS PSICÁTRICOS | ||
Agitação | 6 (3,4) | 16 (8,8) |
TRANSTORNOS RESPIRATÓRIOS, TERACICOS E MEDIASTINOS | ||
Síndrome do Distintivo Respiratório Agudo | 6 (3,4) | 7 (3,9) |
Pneumonia Nosocomial | 20 (11,2) | 17 (9,4) |
Pneumotórax NOS | 1 (0,6) | 8 (4,4) |
Falha respiratória | 3 (1,7) | 6 (3,3) |
TITULARES DE PELE E SUBCUTANEOUS | ||
Úlcera decúbita | 6 (3,4) | 5 (2,8) |
Erupção cutânea NOS | 10 (5,6) | 11 (6.1) |
TRANSTORNOS VASCULARES | ||
NOS de hipertensão | 14 (7,9) | 6 (3,3) |
Hipotensão NOS | 17 (9,6) | 12 (6,6) |
* O sangramento gastrointestinal superior clinicamente significativo foi considerado um evento adverso grave, mas não está incluído nesta tabela. NOS = Não especificado de outra forma. |
Experiência pós-comercialização
As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de omeprazol. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência real ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.
Corpo como um todo : Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, choque anafilático, angioedema, broncoespasmo, nefrite intersticial, urticária (ver também pele abaixo), febre, dor, fadiga, mal-estar.
Cardiovascular: Dor no peito ou angina, taquicardia, bradicardia, palpitações, pressão arterial elevada e edema periférico.
Gastrointestinal: Pancreatite (alguma fatal), anorexia, cólon irritável, flatulência, descoloração fecal, candidíase esofágica, atrofia mucosa da língua, boca seca, estomatite e inchaço abdominal. Durante o tratamento com omeprazol, os pólipos gástricos da glândula foram observados raramente. Esses pólipos são benignos e parecem ser reversíveis quando o tratamento é interrompido. Carcinóides gastroduodenais foram relatados em pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison em tratamento prolongado com omeprazol. Acredita-se que esse achado seja uma manifestação da condição subjacente, que é conhecida por estar associada a esses tumores.
Hepático: Elevações leves e, raramente, marcadas dos testes de função hepática [ALT (SGPT), AST (SGOT), transpeptidase de γ-glutamil, fosfatase alcalina e bilirrubina (icterícia)]. Em casos raros, ocorreu doença hepática aberta, incluindo hepatite hepatocelular, colestática ou mista, necrose hepática (alguma fatal), insuficiência hepática (alguma fatal) e encefalopatia hepática.
Infecções e infestações : Clostridium difficile diarréia associada.
Metabolismo e distúrbios nutricionais : Hiponatremia, hipoglicemia, hipomagnesemia e ganho de peso.
Músculo-esquelético: Cãibras musculares, mialgia, fraqueza muscular, dor nas articulações, fratura óssea e dor nas pernas.
Sistema Nervoso / Psiquiatria : Distúrbios psíquicos, incluindo depressão, agitação, agressão, alucinações, confusão, insônia, nervosismo, tremores, apatia, sonolência, ansiedade, anormalidades dos sonhos; vertigem; parestesia; e disestesia hemifacial.
Respiratório: Epistaxe, dor faríngea.
Pele: Reações cutâneas generalizadas graves, incluindo necrólise epidérmica tóxica (RTE; algumas fatais), síndrome de Stevens-Johnson e eritema multiforme (algumas graves); púrpura e / ou petéquias (algumas com recallenge); inflamação da pele, urticária, angioedema, prurido, fotosensibilidade, alopecia, pele seca e hiperidrose.
Sentidos especiais : Zumbido, perversão do paladar.
Ocular: Visão turva, irritação ocular, síndrome do olho seco, atrofia óptica, neuropatia óptica isquêmica anterior, neurite óptica e visão dupla.
Urogenital : Nefrite intersticial (algumas com recallenge positivo), infecção do trato urinário, piuria microscópica, frequência urinária, creatinina sérica elevada, proteinúria, hematúria, glicosúria, dor testicular e ginecomastia.
Hematológico: Foram relatados casos raros de pancitopenia, agranulocitose (algumas fatais), trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia, leucocitose e anemia hemolítica.
A incidência de experiências adversas clínicas em pacientes com mais de 65 anos de idade foi semelhante à dos pacientes com 65 anos ou menos.
Reações adversas adicionais que podem ser causadas pelo bicarbonato de sódio incluem alcalose metabólica, convulsões e tetânica.
Foram recebidos relatos de superdosagem com omeprazol em humanos. As doses variaram até 2400 mg (120 vezes a dose clínica recomendada habitual). As manifestações eram variáveis, mas incluíam confusão, sonolência, visão turva, taquicardia, náusea, vômito, diaforese, rubor, dor de cabeça, boca seca e outras reações adversas semelhantes às observadas na experiência clínica normal. Os sintomas foram transitórios e nenhum resultado clínico sério foi relatado quando o omeprazol foi tomado sozinho. Nenhum antídoto específico para superdosagem com omeprazol é conhecido. O omeprazol é extensivamente ligado às proteínas e, portanto, não é facilmente dializável. Em caso de sobredosagem, o tratamento deve ser sintomático e de suporte.
Como no tratamento de qualquer overdose, a possibilidade de ingestão múltipla de medicamentos deve ser considerada. Para obter informações atuais sobre o tratamento de qualquer overdose de drogas, um Centro Regional de Controle de Venenos certificado deve ser contatado. Os números de telefone estão listados na Referência de mesa dos médicos (PDR) ou na lista telefônica local.
Doses orais únicas de omeprazol em 1350, 1339 e 1200 mg / kg foram letais para camundongos, ratos e cães, respectivamente. Os animais que receberam essas doses mostraram sedação, ptose, tremores, convulsões e atividade diminuída, temperatura corporal e frequência respiratória e maior profundidade de respiração.
Além disso, uma overdose de bicarbonato de sódio pode causar hipocalcemia, hipocalemia, hipernatremia e convulsões.
Antisecretory Activity
Results from a PK/PD study of the antisecretory effect of repeated once-daily dosing of 40 mg and 20 mg of Omecip Oral Suspension in healthy subjects are shown in Table 5 below.
Table 5: Effect of Omecip Oral Suspension on Intragastric pH, Day 7
Parameter | Omeprazo Bicarl | le/Sodium onate |
40 mg/1680 mg (n = 24) | 20 mg/1680 mg (n = 28) | |
% Decrease from Baseline for Integrated Gastric Acidity (mmol-hr/L) | 84% | 82% |
Coefficient of variation | 20% | 24% |
% Time Gastric pH > 4*(Hours)* | 77% (18.6 h) | 51% (12.2 h) |
Coefficient of variation | 27% | 43% |
Median pH | 5.2 | 4.2 |
Coefficient of variation | 17% | 37% |
Note: Values represent medians. All parameters were measured over a 24-hour period. * p < 0.05 20 mg vs. 40 mg |
Results from a separate PK/PD study of antisecretory effect on repeated once-daily dosing of 40 mg/1100 mg and 20 mg/1100 mg of Omecip Capsules in healthy subjects show similar effects in general on the above three PD parameters as those for Omecip 40 mg/1680 mg and 20 mg/1680 mg Oral Suspension, respectively.
The antisecretory effect lasts longer than would be expected from the very short (1 hour) plasma half-life, apparently due to irreversible binding to the parietal H+/K+ ATPase enzyme.
Enterochromaffin-like (ECL) Cell Effects
In 24-month carcinogenicity studies in rats, a dose-related significant increase in gastric carcinoid tumors and ECL cell hyperplasia was observed in both male and female animals. Carcinoid tumors have also been observed in rats subjected to fundectomy or long-term treatment with other proton pump inhibitors or high doses of H2-receptor antagonists. Human gastric biopsy specimens have been obtained from more than 3000 patients treated with omeprazole in long-term clinical trials. The incidence of ECL cell hyperplasia in these studies increased with time; however, no case of ECL cell carcinoids, dysplasia, or neoplasia has been found in these patients. These studies are of insufficient duration and size to rule out the possible influence of long-term administration of omeprazole on the development of any premalignant or malignant conditions.
Serum Gastrin Effects
In studies involving more than 200 patients, serum gastrin levels increased during the first 1 to 2 weeks of once-daily administration of therapeutic doses of omeprazole in parallel with inhibition of acid secretion. No further increase in serum gastrin occurred with continued treatment. In comparison with histamine H2-receptor antagonists, the median increases produced by 20 mg doses of omeprazole were higher (1.3 to 3.6 fold vs. 1.1 to 1.8 fold increase). Gastrin values returned to pretreatment levels, usually within 1 to 2 weeks after discontinuation of therapy.
Increased gastrin causes enterochromaffin-like cell hyperplasia and increased serum Chromogranin A (CgA) levels. The increased CgA levels may cause false positive results in diagnostic investigations for neuroendocrine tumors.
Other Effects
Systemic effects of omeprazole in the CNS, cardiovascular and respiratory systems have not been found to date. Omeprazole, given in oral doses of 30 or 40 mg for 2 to 4 weeks, had no effect on thyroid function, carbohydrate metabolism, or circulating levels of parathyroid hormone, cortisol, estradiol, testosterone, prolactin, cholecystokinin or secretin. No effect on gastric emptying of the solid and liquid components of a test meal was demonstrated after a single dose of omeprazole 90 mg. In healthy subjects, a single I.V. dose of omeprazole (0.35 mg/kg) had no effect on intrinsic factor secretion. No systematic dose-dependent effect has been observed on basal or stimulated pepsin output in humans. However, when intragastric pH is maintained at 4.0 or above, basal pepsin output is low, and pepsin activity is decreased.
As do other agents that elevate intragastric pH, omeprazole administered for 14 days in healthy subjects produced a significant increase in the intragastric concentrations of viable bacteria. The pattern of the bacterial species was unchanged from that commonly found in saliva. All changes resolved within three days of stopping treatment.
The course of Barrett's esophagus in 106 patients was evaluated in a U.S. double-blind controlled study of omeprazole 40 mg b.i.d. for 12 months followed by 20 mg b.i.d. for 12 months or ranitidine 300 mg b.i.d. for 24 months. No clinically significant impact on Barrett's mucosa by antisecretory therapy was observed. Although neosquamous epithelium developed during antisecretory therapy, complete elimination of Barrett's mucosa was not achieved. No significant difference was observed between treatment groups in development of dysplasia in Barrett's mucosa and no patient developed esophageal carcinoma during treatment. No significant differences between treatment groups were observed in development of ECL cell hyperplasia, corpus atrophic gastritis, corpus intestinal metaplasia, or colon polyps exceeding 3 mm in diameter.
Absorção
Em separado in vivo estudos de biodisponibilidade, quando Omecip Suspensão Oral e Cápsulas são administradas com o estômago vazio 1 hora antes de uma refeição, a absorção do omeprazol é rápida, com níveis plasmáticos médios máximos (% CV) de omeprazol sendo 1954 ng / mL (33%) e 1526 ng / mL (49%) respectivamente, e tempo até atingir o pico de aproximadamente 30 minutos (intervalo 10-90 min) após uma administração de dose única ou dose repetida. A biodisponibilidade absoluta do Omecip Powder para suspensão oral (em comparação com a administração de V.I.) é de cerca de 30-40% em doses de 20 a 40 mg, devido em grande parte ao metabolismo pré-sistêmico. Quando Omecip Oral Suspension 40 mg / 1680 mg foi administrado em um regime de carga de duas doses, a AUC do omeprazol (0-inf) (ng • h / mL) foi de 1665 após a dose 1 e 3356 após a dose 2, enquanto Tmax foi de aproximadamente 30 minutos para a dose 1 e a dose 2.
Após doses únicas ou repetidas uma vez ao dia, as concentrações plasmáticas máximas de omeprazol de Omecip são aproximadamente proporcionais a doses de 20 a 40 mg, mas uma AUC média maior que linear (aumento de três vezes) é observada ao dobrar a dose para 40 mg. A biodisponibilidade do omeprazol do Omecip aumenta após administração repetida.
Quando Omecip é administrado 1 hora após uma refeição, a AUC do omeprazol é reduzida em aproximadamente 24% em relação à administração 1 hora antes de uma refeição.
Distribuição
O omeprazol está ligado às proteínas plasmáticas. A ligação às proteínas é de aproximadamente 95%.
Metabolismo
Após administração oral de omeprazol em dose única, a maioria da dose (cerca de 77%) é eliminada na urina como pelo menos seis metabólitos. Dois metabólitos foram identificados como hidroxiomeprazol e o ácido carboxílico correspondente. O restante da dose foi recuperável em fezes. Isso implica uma excreção biliar significativa dos metabólitos do omeprazol. Três metabólitos foram identificados no plasma - os derivados sulfeto e sulfona do omeprazol e hidroxiomeprazol. Esses metabólitos têm muito pouca ou nenhuma atividade anti-secretária.
Excreção
Após administração oral de omeprazol em dose única, pouco ou nenhum medicamento inalterado é excretado na urina. A meia-vida média do omeprazol plasmático em indivíduos saudáveis é de aproximadamente 1 hora (variação de 0,4 a 3,2 horas) e a depuração corporal total é de 500 a 600 mL / min.
Uso concomitante com Clopidogrel
Num estudo clínico cruzado, 72 indivíduos saudáveis receberam clopidogrel (dose de carga de 300 mg seguida de 75 mg por dia) isoladamente e com omeprazol (80 mg ao mesmo tempo que o clopidogrel) por 5 dias. A exposição ao metabolito ativo do clopidogrel diminuiu 46% (dia 1) e 42% (dia 5) quando o clopidogrel e omeprazol foram administrados juntos. Os resultados de outro estudo cruzado em indivíduos saudáveis mostraram uma interação farmacocinética semelhante entre o clopidogrel (dose de carga de 300 mg / dose de manutenção diária de 75 mg) e omeprazol 80 mg por dia quando co-administrado por 30 dias. A exposição ao metabolito ativo do clopidogrel foi reduzida em 41% para 46% nesse período.
Em outro estudo, 72 indivíduos saudáveis receberam as mesmas doses de clopidogrel e 80 mg de omeprazol, mas os medicamentos foram administrados com 12 horas de intervalo; os resultados foram semelhantes, indicando que administrar clopidogrel e omeprazol em momentos diferentes não impede sua interação.
Uso concomitante com Micofenolato de Mofetil
A administração de omeprazol 20 mg duas vezes ao dia por 4 dias e uma dose única de 1000 mg de FMM aproximadamente uma hora após a última dose de omeprazol para 12 indivíduos saudáveis em um estudo cruzado resultaram em uma redução de 52% na Cmax e 23% redução na AUC de MPA .