Ogivri

Câncer de mama adjuvante

Ogivri é indicado para tratamento adjuvante de HER2 overexpressing node positivo ou negativo node (ER / PR negativo ou com um alto característica de risco) câncer de mama

• como parte de um regime de tratamento constituído por doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel
• como parte de um regime de tratamento com docetaxel e carboplatina
• como um agente único após antraciclina multimodal terapia baseada. Selecione pacientes para terapia com base em um companheiro aprovado pela FDA diagnóstico para um produto trastuzumab .

Câncer de mama metastático

Ogivri é indicado:

• Em combinação com paclitaxel para tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático com sobrepressão de HER2
• Como agente único para o tratamento da sobrepressão de HER2 câncer de mama em pacientes que receberam um ou mais regimes de quimioterapia para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um FDA aprovado diagnóstico complementar para um produto trastuzumab.

Câncer gástrico metastático

Ogivri é indicado, em combinação com cisplatina e capecitabina ou 5-fluorouracil, para o tratamento de pacientes com Junção gástrica ou gastroesofágica metastática com sobrepressão de HER2 adenocarcinoma que não recebeu tratamento prévio para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um FDA aprovado diagnóstico complementar para um produto trastuzumab .

Seleção do paciente

Selecione pacientes com base na superexpressão da proteína HER2 ou Amplificação do gene HER2 em amostras de tumores . Avaliação da superexpressão da proteína HER2 e HER2 a amplificação genética deve ser realizada usando testes aprovados pelo FDA específicos para câncer de mama ou gástrico por laboratórios com proficiência demonstrada. Informações sobre os testes aprovados pela FDA para a detecção da proteína HER2 superexpressão e amplificação do gene HER2 estão disponíveis em: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Avaliação da superexpressão da proteína HER2 e gene HER2 a amplificação no câncer gástrico metastático deve ser realizada usando Testes aprovados pela FDA especificamente para cânceres gástricos devido a diferenças gástrico vs. histopatologia da mama, incluindo coloração incompleta da membrana e expressão heterogênea mais frequente de HER2 observada em cânceres gástricos.

Desempenho inadequado do ensaio, incluindo o uso subotimal tecido fixo, falha na utilização de reagentes especificados, desvio de específico instruções de ensaio e falha em incluir controles apropriados para o ensaio validação, pode levar a resultados não confiáveis.

Doses e horários recomendados

• Não administre como um empurrão ou bolus intravenoso. Faz não misture Ogivri com outras drogas.
• Não substitua Ogivri (trastuzumab-dkst) por ou com ado-trastuzumab emtansina.

Tratamento adjuvante, câncer de mama

Administre de acordo com uma das seguintes doses e horários para um total de 52 semanas de terapia com Ogivri :

Durante e após paclitaxel, docetaxel ou docetaxel / carboplatina :

• Dose inicial de 4 mg / kg como infusão intravenosa 90 minutos e depois 2 mg / kg como infusão intravenosa por 30 minutos semanalmente durante a quimioterapia nas primeiras 12 semanas (paclitaxel ou docetaxel) ou 18 semanas (docetaxel / carboplatina).
• Uma semana após a última dose semanal de Ogivri administrar Ogivri a 6 mg / kg como infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas.

Como agente único dentro de três semanas após a conclusão de regimes quimioterápicos à base de antraciclina e multimodalidade :

• Dose inicial a 8 mg / kg como infusão intravenosa 90 minutos
• Doses subsequentes a 6 mg / kg como infusão intravenosa mais de 30 a 90 minutos a cada três semanas .
• A extensão do tratamento adjuvante além de um ano não é recomendado .

Tratamento metastático, câncer de mama

• Administre Ogivri, sozinho ou em combinação com paclitaxel, na dose inicial de 4 mg / kg, como infusão intravenosa de 90 minutos seguido de doses subsequentes uma vez por semana de 2 mg / kg como intravenosa de 30 minutos infusões até progressão da doença.

Câncer gástrico metastático

• Administre Ogivri na dose inicial de 8 mg / kg como 90 infusão intravenosa minuciosa seguida de doses subsequentes de 6 mg / kg como a infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas até a doença progressão .

Considerações importantes sobre a dosagem

Se o paciente perdeu uma dose de Ogivri em uma semana ou menos, então a dose de manutenção usual (horário semanal: 2 mg / kg; três semanas esquema: 6 mg / kg) deve ser administrado o mais rápido possível. Não espere até o próximo ciclo planejado. Doses subsequentes de manutenção de Ogivri devem ser administrado 7 dias ou 21 dias depois, de acordo com o semanal ou três semanas horários, respectivamente.

Se o paciente perdeu uma dose de Ogivri em mais de uma semana, uma dose de Ogivri recarregável deve ser administrada aproximadamente 90 minutos (horário semanal: 4 mg / kg; esquema trienal: 8 mg / kg) assim que possível quanto possível. Doses subsequentes de manutenção de Ogivri (programação semanal: 2 mg / kg; esquema trienal de 6 mg / kg) deve ser administrado 7 dias ou 21 dias depois de acordo com os horários semanais ou trienais, respectivamente.

Reações à infusão

• Diminua a taxa de infusão para leve ou moderada reações à infusão
• Interrompa a infusão em pacientes com dispnéia ou hipotensão clinicamente significativa
  • Interrompa Ogivri para ser grave ou com risco de vida reações à infusão.

Cardiomiopatia

Avalie a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) antes de início de Ogivri e em intervalos regulares durante o tratamento. Retenha Ogivri dosagem por pelo menos 4 semanas para um dos seguintes:

• ≥16% de diminuição absoluta na FEVE do pré-tratamento valores
• FEVE abaixo dos limites institucionais do normal e ≥ 10% diminuição absoluta da FEVE dos valores pré-tratamento.

Ogivri pode ser retomado se, dentro de 4 a 8 semanas, a FEVE retorna aos limites normais e a diminuição absoluta da linha de base é ≤15%.

Interrompa permanentemente Ogivri para um persistente (> 8 semanas) Declínio da FEVE ou suspensão da dose de Ogivri em mais de 3 ocasiões para cardiomiopatia.

Preparação para administração

Para evitar erros de medicação, é importante verificar o frasco para injetáveis é rotulado para garantir que o medicamento que está sendo preparado e administrado seja Ogivri (trastuzumab-dkst) e não ado-trastuzumab emtansina.

Frasco para doses múltiplas de 420 mg

Reconstituição

Reconstitua cada frasco para injetáveis de 420 mg de Ogivri com 20 mL de Água bacteriostática para injeção (BWFI), USP, contendo 1,1% de álcool benzílico como conservante para produzir uma solução de doses múltiplas contendo 21 mg / mL trastuzumab-dkst que fornece 20 mL (420 mg trastuzumab-dkst). Nos pacientes com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, reconstitua com 20 mL de Água estéril para injeção (SWFI) sem conservante para produzir um único uso solução.

• Use a técnica asséptica apropriada ao executar o seguintes passos de reconstituição:
• Usando uma seringa estéril, injete lentamente os 20 mL de diluente no frasco para injetáveis que contém o bolo liofilizado de Ogivri. O fluxo de o diluente deve ser direcionado para o bolo liofilizado. O frasco reconstituído produz uma solução para uso em doses múltiplas, contendo 21 mg / mL de trastuzumab-dkst.
• Agite o frasco suavemente para ajudar na reconstituição. NÃO AGITAÇÃO.
• Uma leve espuma do produto pode estar presente reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis ficar imperturbável por aproximadamente 5 minutos.
• Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner. Inspecione visualmente as partículas e descoloração. O a solução deve estar livre de partículas visíveis, claras a ligeiramente opalescentes e incolor a amarelo pálido.
• Armazene Ogivri reconstituído na geladeira a 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F); descarte Ogivri não utilizado após 28 dias. Se Ogivri é reconstituído com SWFI sem conservante, use imediatamente e descarte qualquer porção não utilizada. Não congele.

Diluição

• Determine a dose (mg) de Ogivri . Calcule o volume do Ogivri reconstituído de 21 mg / mL solução necessária, retire esta quantidade do frasco para injetáveis e adicione-a a uma infusão saco contendo 250 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP. NÃO USE DEXTROSE (5%) SOLUÇÃO .
• Inverta suavemente a bolsa para misturar a solução.
• A solução de Ogivri para perfusão diluída em sacos de cloreto de polivinil ou polietileno contendo 0,9% de cloreto de sódio A injeção, USP, deve ser armazenada de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) por não mais de 24 horas antes do uso. Não congele.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Cardiomiopatia

Os produtos de trastuzumabe podem causar o cardíaco ventricular esquerdo disfunção, arritmias, hipertensão, insuficiência cardíaca incapacitante cardiomiopatia e morte cardíaca . Os produtos de trastuzumabe também podem causar declínio assintomático no ventrículo esquerdo fração de ejeção (LVEF).

Há um aumento de 4 a 6 vezes na incidência de disfunção miocárdica sintomática entre pacientes que recebem trastuzumabe produtos como agente único ou em terapia combinada em comparação com aqueles que não o fazem recebendo produtos trastuzumab. A maior incidência absoluta ocorre quando a o produto trastuzumab é administrado com uma antraciclina.

Retenha Ogivri para uma redução absoluta de ≥ 16% na FEVE a partir de valores pré-tratamento ou um valor de FEVE abaixo dos limites institucionais do normal e ≥ 10% de redução absoluta na FEVE dos valores pré-tratamento . A segurança da continuação ou retomada de Ogivri em pacientes com disfunção cardíaca ventricular esquerda induzida pelo produto trastuzumab não foi estudado.

Pacientes que recebem antraciclina após parar Ogivri também pode estar em risco aumentado de disfunção cardíaca .

Monitoramento cardíaco

Realize uma avaliação cardíaca completa incluindo história, exame físico e determinação da FEVE por ecocardiograma ou varredura MUGA. A seguinte programação é recomendada :

• Medição de linha de base da FEVE imediatamente antes do início de Ogivri
• Medições da FEVE a cada 3 meses durante e após conclusão de Ogivri
• Repita a medição da FEVE em intervalos de 4 semanas, se Ogivri estiver retido para disfunção cardíaca ventricular esquerda significativa
• Medições da FEVE a cada 6 meses por pelo menos 2 anos após a conclusão de Ogivri como componente da terapia adjuvante.

No estudo 1, 15% (158/1031) dos pacientes foram descontinuados trastuzumab devido a evidências clínicas de disfunção miocárdica ou significativa declínio na FEVE após uma duração média de acompanhamento de 8,7 anos no AC-TH braço. No Estudo 3 (tratamento com trastuzumabe de um ano), o número de pacientes que trastuzumab descontinuado devido a toxicidade cardíaca com duração média de 12,6 meses de acompanhamento foi de 2,6% (44/1678). No Estudo 4, um total de 2,9% (31/1056) de pacientes no braço TCH (1,5% durante a fase de quimioterapia e 1,4% durante o fase de monoterapia) e 5,7% (61/1068) dos pacientes no braço AC-TH (1,5% durante a fase de quimioterapia e 4,2% durante a fase de monoterapia) descontinuou trastuzumab devido a toxicidade cardíaca.

Entre 64 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante (Estudos 1 e 2) que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, um paciente morreu cardiomiopatia, um paciente morreu repentinamente sem etiologia documentada e 33 os pacientes estavam recebendo medicação cardíaca no último acompanhamento. Aproximadamente 24% dos pacientes sobreviventes tiveram recuperação para uma FEVE normal (definida como ≥ 50%) e sem sintomas de continuidade do gerenciamento médico no momento da última acompanhamento. A incidência de insuficiência cardíaca congestiva é apresentada na Tabela 1. O segurança da continuação ou retomada de Ogivri em pacientes com trastuzumab a disfunção cardíaca ventricular esquerda induzida pelo produto não foi estudada.

Tabela 1: Incidência de insuficiência cardíaca congestiva em Estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

No Estudo 3 (tratamento com trastuzumabe de um ano), em mediana duração de acompanhamento de 8 anos, a incidência de CHF grave (NYHA III e IV) foi de 0,8% e a taxa de ventrículo esquerdo sintomático e assintomático leve disfunção foi de 4,6%.

Tabela 2: Incidência de disfunção cardíaca^a em Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

No Estudo 4, a incidência de NCI-CTC Grau 3/4 cardíaca isquemia / infarto foi maior nos regimes contendo trastuzumabe (AC-TH : 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) em comparação com nenhum no AC-T

Reações à infusão

As reações à infusão consistem em um complexo de sintomas caracterizados por febre e calafrios, e ocasionalmente incluía náusea, vômito dor (em alguns casos em locais tumorais), dor de cabeça, tontura, dispnéia, hipotensão erupção cutânea e astenia .

Nos relatórios pós-comercialização, infusão grave e fatal reações foram relatadas. Reações graves, que incluem broncoespasmo anafilaxia, angioedema, hipóxia e hipotensão grave foram geralmente relatados durante ou imediatamente após a infusão inicial. No entanto, o início e o curso clínico foi variável, incluindo piora progressiva, inicial melhora seguida por deterioração clínica ou atraso nos eventos pós-infusão com rápida deterioração clínica. Para eventos fatais, a morte ocorreu dentro horas a dias após uma reação grave à infusão.

Interrompa a infusão de Ogivri em todos os pacientes que sofrem dispnéia, hipotensão clinicamente significativa e intervenção médica terapia administrada (que pode incluir epinefrina, corticosteróides, difenidramina, broncodilatadores e oxigênio). Os pacientes devem ser avaliados e cuidadosamente monitorado até a resolução completa dos sinais e sintomas. Permanente a descontinuação deve ser fortemente considerada em todos os pacientes com gravidade reações à infusão.

Não há dados sobre o método mais apropriado de identificação de pacientes que podem ser tratados com segurança com trastuzumab produtos após sofrer uma reação grave à infusão. Antes da retomada de infusão de trastuzumab, a maioria dos pacientes que apresentaram uma gravidade grave a reação à infusão foi pré-medicada com anti-histamínicos e / ou corticosteróides. Enquanto alguns pacientes toleravam infusões de trastuzumabe, outros teve reações graves recorrentes à infusão, apesar dos pré-medicamentos.

Toxicidade embrionária-fetal

Os produtos de trastuzumab podem causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e oligoidrâmnios sequência manifestando-se como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal.

Verifique o status da gravidez de mulheres reprodutivas potencial antes do início de Ogivri. Aconselhe mulheres grávidas e mulheres de potencial reprodutivo que a exposição a Ogivri durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção podem resultar em danos fetais. Aconselhe as fêmeas de potencial reprodutivo para usar contracepção eficaz durante o tratamento e para 7 meses após a última dose de Ogivri .

Toxicidade pulmonar

O uso de trastuzumabe pode resultar em graves e fatais toxicidade pulmonar. A toxicidade pulmonar inclui dispnéia, intersticial pneumonite, infiltrados pulmonares, derrames pleurais, pulmonar não cardiogênica edema, insuficiência pulmonar e hipóxia, dificuldade respiratória aguda síndrome e fibrose pulmonar. Tais eventos podem ocorrer como sequelas de infusão reações . Pacientes com sintomático doença pulmonar intrínseca ou com envolvimento tumoral extensivo dos pulmões resultando em dispnéia em repouso, parece ter toxicidade mais grave.

Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia

Em ensaios clínicos randomizados e controlados, o incidências por paciente de neutropenia de grau 3 a 4 NCI-CTC e de febril neutropenia foi maior em pacientes recebendo trastuzumabe em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com aqueles que receberam quimioterapia sozinho. A incidência de morte séptica foi semelhante entre os pacientes que receberam trastuzumab e aqueles que não o fizeram .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Os produtos Trastuzumab não foram testados potencial carcinogênico.

Nenhuma evidência de atividade mutagênica foi observada quando o trastuzumab foi testado no linfócito sanguíneo periférico bacteriano e humano padrão de Ames ensaios de mutagenicidade, em concentrações de até 5000 mcg / mL. Em um in vivo micronúcleo ensaio, não foi observada evidência de dano cromossômico nas células da medula óssea do rato após doses intravenosas em bolus de até 118 mg / kg de trastuzumab.

Um estudo de fertilidade foi realizado em cinomolgo feminino macacos em doses até 25 vezes a dose humana semanal recomendada de 2 mg / kg de trastuzumab e não revelou evidência de fertilidade prejudicada, conforme medido por duração do ciclo menstrual e níveis de hormônio sexual feminino.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Os produtos de trastuzumab podem causar danos fetais quando administrados para uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de sequência de oligoidrâmnios manifestando-se como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal Avalie o paciente sobre os riscos potenciais para um feto. Lá.são considerações clínicas se um produto de trastuzumab for usado em uma grávida mulher ou se um paciente engravidar dentro de 7 meses após a última dose de um produto trastuzumab .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Monitore as mulheres que receberam Ogivri durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção para oligoidrâmnios. Se oligoidrâmnios ocorre, realiza testes fetais apropriados para a idade gestacional e consistente com os padrões comunitários de atendimento.

Dados

Dados humanos

Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de sequência de oligoidrâmnios manifestando-se no feto como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal. Esses relatos de casos descreveram oligoidrâmnios em mulheres grávidas que receberam trastuzumab isoladamente ou em combinação com quimioterapia. No alguns relatos de casos, o índice de líquido amniótico aumentou após o trastuzumab parou. Em um caso, a terapia com trastuzumab foi retomada após o índice amniótico melhorado e oligoidrâmnios recorrentes.

Dados de animais

Em estudos em que o trastuzumab foi administrado à gravidez macacos cynomolgus durante o período de organogênese em doses de até 25 mg / kg administrado duas vezes por semana (até 25 vezes a dose semanal recomendada de 2 para humanos) mg / kg), o trastuzumab cruzou a barreira placentária durante o início (Gestação Dias 20 a 50) e fases tardias (Dias da Gestação 120 a 150) da gestação. O as concentrações resultantes de trastuzumabe no soro fetal e no líquido amniótico foram aproximadamente 33% e 25%, respectivamente, dos presentes no soro materno mas não foram associados a efeitos adversos no desenvolvimento.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de produtos de trastuzumab no leite humano, os efeitos no lactente ou no efeitos na produção de leite. Dados publicados sugerem que a IgG humana está presente em humanos leite, mas não entra na circulação neonatal e infantil em substancial montantes. Trastuzumab estava presente no leite de macacos Cynomolgus em lactação mas não associado à toxicidade neonatal . Considere o benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação junto com a mãe "s necessidade clínica de tratamento com Ogivri e quaisquer efeitos adversos potenciais sobre o criança amamentada de Ogivri ou da condição materna subjacente. Este deve-se levar em consideração também a lavagem do produto trastuzumab período de 7 meses .

Dados Em macacos cynomolgus lactantes, o trastuzumab era presente no leite materno em cerca de 0,3% das concentrações séricas maternas após pré- (início do dia da gestação 120) e pós-parto (através do dia 28 pós-parto) doses de 25 mg / kg administradas duas vezes por semana (25 vezes o semanal recomendado dose humana de 2 mg / kg de produtos trastuzumab). Macacos infantis com detectable os níveis séricos de trastuzumab não apresentaram efeitos adversos no crescimento ou desenvolvimento desde o nascimento até 1 mês de idade.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres reprodutivas potencial antes do início de Ogivri.

Contracepção

Mulheres

Os produtos de trastuzumabe podem causar danos embrião-fetais quando administrado durante a gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem usadas contracepção eficaz durante o tratamento com Ogivri e durante 7 meses seguintes a última dose de Ogivri .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia dos produtos trastuzumab em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Trastuzumab foi administrado a 386 pacientes que tinham 65 anos ou mais (253 no tratamento adjuvante e 133 pol configurações metastáticas de tratamento do câncer de mama). O risco de disfunção cardíaca foi aumentado em pacientes geriátricos em comparação com pacientes mais jovens em ambos aqueles que recebem tratamento para doença metastática nos estudos 5 e 6, ou terapia adjuvante nos estudos 1 e 2. Limitações na coleta de dados e diferenças no desenho do estudo dos 4 estudos de trastuzumab em adjuvante o tratamento do câncer de mama impede a determinação da toxicidade o perfil de trastuzumab em pacientes mais velhos é diferente dos pacientes mais jovens. A experiência clínica relatada não é adequada para determinar se o melhorias de eficácia (ORR, TTP, OS, DFS) do tratamento com trastuzumab em idosos os pacientes são diferentes dos observados em pacientes com menos de 65 anos de idade doença metastática e tratamento adjuvante.

No Estudo 7 (câncer gástrico metastático), dos 294 os pacientes tratados com trastuzumab, 108 (37%) tinham 65 anos ou mais enquanto 13 (4,4%) tinham 75 anos ou mais. Não há diferenças gerais de segurança ou eficácia foi observada.

Pacientes que recebem antraciclina após a parada os produtos de trastuzumab podem estar em risco aumentado de disfunção cardíaca por causa de o longo período de lavagem do trastuzumab com base na análise de farmacocinética da população . Se possível, os médicos devem evitar a antraciclina terapia por até 7 meses após a interrupção dos produtos trastuzumab. E se antraciclinas são usadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Cardiomiopatia
• Reações à infusão
• Toxicidade embrionária-fetal
• Toxicidade pulmonar
• Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia

As reações adversas mais comuns em pacientes recebendo os produtos de trastuzumab no cenário adjuvante e metastático do câncer de mama são febre, náusea, vômito, reações à infusão, diarréia, infecções, aumento tosse, dor de cabeça, fadiga, dispnéia, erupção cutânea, neutropenia, anemia e mialgia. Reações adversas que requerem interrupção ou descontinuação do trastuzumab o tratamento do produto inclui CHF, declínio significativo no cardíaco ventricular esquerdo função, reações graves à infusão e toxicidade pulmonar .

No cenário metastático do câncer gástrico, o mais comum reações adversas (≥ 10%) que foram aumentadas (≥ 5% de diferença) em pacientes que recebem produtos de trastuzumab em comparação com pacientes que recebem somente a quimioterapia foi neutropenia, diarréia, fadiga, anemia, estomatite perda de peso, infecções do trato respiratório superior, febre, trombocitopenia inflamação da mucosa, nasofaringite e disgeusia. O adverso mais comum reações que resultaram na descontinuação do tratamento com trastuzumab a ausência de progressão da doença foram infecção, diarréia e febril neutropenia.

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

Os dados abaixo refletem a exposição ao trastuzumab de um ano terapia em três estudos randomizados e abertos, Estudos 1, 2 e 3, com (n = 3678) ou sem (n = 3363) trastuzumab no tratamento adjuvante de câncer de mama.

Os dados resumidos na Tabela 3 abaixo, do Estudo 3 refletir a exposição ao trastuzumab em 1678 pacientes; a duração média do tratamento foi de 51 semanas e o número médio de infusões foi de 18. Entre os 3386 pacientes inscrito nos braços de observação e trastuzumabe de um ano do Estudo 3 em uma mediana duração do acompanhamento de 12,6 meses no braço do trastuzumab, a idade média foi 49 anos (variação: 21 a 80 anos), 83% dos pacientes eram caucasianos e 13% eram Asiático.

Tabela 3: Reações adversas para o estudo 3^a, Todas as séries^b

No Estudo 3, uma comparação de trastuzumabe 3 semanalmente tratamento por dois anos versus um ano também foi realizado. A taxa de a disfunção cardíaca assintomática aumentou no trastuzumabe de 2 anos braço de tratamento (8,1% versus 4,6% no braço de tratamento com trastuzumabe de um ano). Mais pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa de Grau 3 ou superior em o braço de tratamento com trastuzumabe de 2 anos (20,4%) em comparação com o ano braço de tratamento com trastuzumab (16,3%).

Os dados de segurança dos Estudos 1 e 2 foram obtidos 3655 pacientes, dos quais 2000 receberam trastuzumab; a duração média do tratamento foi de 51 semanas. A idade média foi de 49 anos (variação: 24 a 80); 84% dos pacientes eram brancos, 7% negros, 4% hispânicos e 3% asiáticos.

No Estudo 1, apenas os eventos adversos de Grau 3 a 5, eventos de grau 2 relacionados ao tratamento e dispnéia de grau 2-5 foram coletados durante e por até 3 meses após o tratamento especificado pelo protocolo. O após reações adversas não cardíacas de grau 2 a 5 ocorreram em um incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes que recebem trastuzumab mais quimioterapia em comparação apenas com quimioterapia: fadiga (29,5% vs. 22,4%), infecção (24,0% vs. 12,8%), ondas de calor (17,1% vs. 15,0%), anemia (12,3% vs. 6,7%) dispnéia (11,8% vs. 4,6%), erupção cutânea / descamação (10,9% vs. 7,6%), leucopenia (10,5% vs. 8,4%), neutropenia (6,4% vs. 4,3%), dor de cabeça (6,2% vs. 3,8%), dor (5,5% vs. 3,0%), edema (4,7% vs. 2,7%) e insônia (4,3% vs. 1,5%). A maioria de esses eventos foram de grau 2 em gravidade.

No Estudo 2, a coleta de dados foi limitada ao seguinte reações adversas relacionadas ao tratamento atribuídas ao investigador: NCI-CTC Grau 4 e 5 toxicidades hematológicas, toxicidades não hematológicas de grau 3 a 5, selecionadas Toxicidades de grau 2 a 5 associadas a taxanos (mialgia, artralgias, unhas alterações, neuropatia motora, neuropatia sensorial) e cardíacos de grau 1 a 5 toxicidades que ocorrem durante a quimioterapia e / ou tratamento com trastuzumab. O após reações adversas não cardíacas de grau 2 a 5 ocorreram em um incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes que recebem trastuzumab mais quimioterapia em comparação apenas com quimioterapia: artralgia (12,2% vs. 9,1%), alterações nas unhas (11,5% vs.6,8%), dispnéia (2,4% vs. 0,2%) e diarréia (2,2% vs. 0%). A maioria desses eventos foi de grau 2 em gravidade.

Os dados de segurança do Estudo 4 refletem a exposição ao trastuzumab como parte de um regime de tratamento adjuvante de 2124 pacientes recebendo pelo menos uma dose de tratamento do estudo (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). O geral a duração média do tratamento foi de 54 semanas nos braços AC-TH e TCH. O o número médio de infusões foi de 26 no braço AC-TH e 30 no braço TCH incluindo infusões semanais durante a fase de quimioterapia e a cada três semanas dosagem no período de monoterapia. Entre esses pacientes, a idade média foi de 49 anos anos (variação de 22 a 74 anos). No estudo 4, o perfil de toxicidade foi semelhante a relatado nos Estudos 1, 2 e 3, com exceção de uma baixa incidência de CHF no braço TCH.

Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

Os dados abaixo refletem a exposição ao trastuzumab em um estudo randomizado, aberto, Estudo 5, de quimioterapia com (n = 235) ou sem (n = 234) trastuzumab em pacientes com câncer de mama metastático e um estudo de braço único (Estudo 6; n = 222) em pacientes com mama metastática câncer. Os dados da Tabela 4 são baseados nos Estudos 5 e 6.

Entre os 464 pacientes tratados no Estudo 5, a idade média foi de 52 anos (variação: 25 a 77 anos). Oitenta e nove por cento eram brancos, 5% negros 1% de asiáticos e 5% de outros grupos raciais / étnicos. Todos os pacientes receberam 4 mg / kg dose inicial de trastuzumab seguida de 2 mg / kg por semana. As porcentagens de pacientes que receberam tratamento com trastuzumab por ≥6 meses e ≥12 os meses foram de 58% e 9%, respectivamente.

Entre os 352 pacientes tratados em estudos de agente único (213 pacientes do Estudo 6), a idade média foi de 50 anos (variação de 28 a 86 anos), 86% eram brancos, 3% eram negros, 3% eram asiáticos e 8% em outros grupos raciais / étnicos. A maioria dos pacientes recebeu 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. As porcentagens de pacientes que recebeu tratamento com trastuzumab por ≥6 meses e ≥12 meses foram 31% e 16%, respectivamente.

Tabela 4: Incidência perpaciente de reações adversas Ocorrendo em ≥5% dos pacientes em estudos não controlados ou em aumento Incidência no braço Trastuzumab (estudos 5 e 6)

Câncer gástrico metastático

Os dados abaixo são baseados na exposição de 294 pacientes trastuzumab em combinação com uma fluoropirimidina (capecitabina ou 5-FU) e cisplatina (Estudo 7). No braço de trastuzumabe mais quimioterapia, a inicial a dose de trastuzumab 8 mg / kg foi administrada no dia 1 (antes da quimioterapia) seguido de 6 mg / kg a cada 21 dias até a progressão da doença. A cisplatina foi administrada a 80 mg / m² no dia 1 e a fluoropirimidina também foi administrada capecitabina 1000 mg / m² por via oral duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 ou 5-fluorouracil 800 mg / m² / dia como infusão intravenosa contínua Dias 1 a 5. Quimioterapia foi administrado por seis ciclos de 21 dias. Duração mediana do trastuzumab o tratamento foi de 21 semanas; número médio de infusões de trastuzumabe administradas foi oito.

Tabela 5: Estudo 7: Por incidência de adverso de pacientes Reações de todas as séries (incidência ≥ 5% entre armas) ou grau 3/4 (Incidência> 1% entre armas) e maior incidência no braço de trastuzumab

As subseções a seguir fornecem detalhes adicionais sobre reações adversas observadas em ensaios clínicos de mama adjuvante câncer, câncer de mama metastático, câncer gástrico metastático ou pós-comercialização experiência.

Cardiomiopatia

Medição serial da função cardíaca (LVEF) foi obtido em ensaios clínicos no tratamento adjuvante do câncer de mama. No Estudo 3, a duração média do acompanhamento foi de 12,6 meses (12,4 meses no braço de observação; 12,6 meses no braço de trastuzumab de 1 ano); e em Estudos 1 e 2, 7,9 anos no braço AC-T, 8,3 anos no braço AC-TH. Nos estudos 1 e 2, 6% de todos os pacientes randomizados com avaliação pós-AC da FEVE não foram permitido iniciar o trastuzumab após a conclusão da quimioterapia CA devido a disfunção cardíaca (LVEF <LLN ou ≥ 16 pontos de declínio na FEVE de linha de base até o final do CA). Após o início da terapia com trastuzumab, o a incidência de disfunção miocárdica limitadora da dose de início novo foi maior entre pacientes que recebem trastuzumab e paclitaxel em comparação com aqueles que recebem paclitaxel sozinho nos estudos 1 e 2 e em pacientes recebendo um ano trastuzumab em monoterapia em comparação com a observação no Estudo 3 . A incidência por paciente de disfunção cardíaca de início novo medido pela FEVE, permaneceu semelhante quando comparado à análise realizada com um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC-TH. Essa análise também mostrou evidência de reversibilidade da disfunção ventricular esquerda, com 64,5% de pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC-TH sendo assintomáticos o mais tardar, e 90,3% com recuperação total ou parcial da FEVE.

Quadro 6^a : Por paciente Incidência de nova disfunção miocárdica de início (pela FEVE) Estudos 1, 2, 3 e 4

Figura 1: Estudos 1 e 2: Incidência cumulativa de Hora do primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e para Abaixo de 50%, com a morte como um evento de risco concorrente

O tempo 0 é o início do paclitaxel ou trastuzumab + terapia com paclitaxel.

Figura 2: Estudo 3: Incidência cumulativa de tempo para Primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e abaixo 50% com a morte como um evento de risco concorrente

Hora 0 é a data da randomização.

Figura 3: Estudo 4: Incidência cumulativa de tempo para Primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e abaixo 50% com a morte como um evento de risco concorrente

Não há experiência com superdosagem em clínica humana ensaios. Doses únicas superiores a 8 mg / kg não foram testadas.

Mecanismo de ação

O proto-oncogene HER2 (ou c-erbB2) codifica a proteína receptora de transmembrana de 185 kDa, que está estruturalmente relacionada à receptor do fator de crescimento epidérmico. Os produtos Trastuzumab foram mostrados em ambos in vitro ensaios e em animais, para inibir a proliferação de tumores humanos células que superexpressam HER2.

Os produtos Trastuzumab são mediadores dependentes de anticorpos citotoxicidade celular (ADCC). In vitro, ADCC mediado pelo produto trastuzumab tem demonstrou ser exercido preferencialmente em células cancerígenas com excesso de pressão HER2 comparado com células cancerígenas que não expressam demais o HER2.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Os efeitos do trastuzumab no eletrocardiográfico (ECG) os pontos finais, incluindo a duração do intervalo QTc, foram avaliados em pacientes com Tumores sólidos positivos para HER2. O trastuzumab não teve efeito clinicamente relevante a duração do intervalo QTc e não houve relação aparente entre o soro concentrações de trastuzumabe e alteração na duração do intervalo QTcF em pacientes com Tumores sólidos positivos para HER2.

Farmacocinética

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada em a análise do modelo farmacocinético da população combinada (PK) de 1.582 indivíduos com principalmente câncer de mama e câncer gástrico metastático (MGC) recebendo intravenosa trastuzumab. A depuração total do trastuzumabe aumenta com a diminuição concentrações devido a vias de eliminação lineares e não lineares paralelas.

Embora a exposição média ao trastuzumab tenha sido maior após o primeiro ciclo em pacientes com câncer de mama que recebem os três semanais cronograma comparado ao cronograma semanal de trastuzumab, a média a exposição no estado estacionário foi essencialmente a mesma em ambas as dosagens. A média exposição ao trastuzumab após o primeiro ciclo e no estado estacionário, bem como o o tempo para o estado estacionário foi maior em pacientes com câncer de mama em comparação com o MGC pacientes na mesma dose; no entanto, o motivo dessa diferença de exposição é desconhecido. Exposição prevista adicional ao trastuzumab e parâmetros PK após o primeiro ciclo de trastuzumab e na exposição em estado estacionário são descrito nas tabelas 7 e 8, respectivamente.

As simulações baseadas em PK da população indicam que a seguir descontinuação do trastuzumab, concentrações em pelo menos 95% do câncer de mama pacientes e pacientes com MGC diminuirão para aproximadamente 3% da população concentração sérica mínima prevista no estado estacionário (aproximadamente 97% de lavagem) por 7 meses .

Tabela 7: Exposição prevista do ciclo previsto da população 1 PK (Mediana com percentis 5 a 95) em pacientes com câncer de mama e MGC

Tabela 8: População prevista PK do estado estacionário Exposições (mediana com percentis 5 a 95) em Pacientes com câncer de mama e MGC

Populações específicas

Com base em uma análise farmacocinética da população, não diferenças clinicamente significativas foram observadas na farmacocinética de trastuzumab com base na idade (<65 (n = 1294); ≥65 (n = 288)), raça (asiática (n = 264); não asiático (n = 1324)) e insuficiência renal (leve (creatinina) folga (CLcr) 60 a 90 mL / min) (n = 636) ou moderada (CLcr 30 a 60 mL / min) (n = 133)). A farmacocinética dos produtos trastuzumab em pacientes com insuficiência renal grave, doença renal em fase terminal com ou sem hemodiálise ou compromisso hepático é desconhecido.

Estudos de Interação com Drogas

Não houve estudos formais de interação medicamentosa realizado com produtos trastuzumab em humanos. Clinicamente significativo interações entre trastuzumab e medicamentos concomitantes usados na clínica ensaios não foram observados.

Paclitaxel e doxorrubicina

Concentrações de paclitaxel e doxorrubicina e suas metabolitos principais (ou seja,., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) e doxorrubicinol (DOL), respectivamente) não foram alterados na presença de trastuzumab quando usado como terapia combinada em ensaios clínicos. As concentrações de trastuzumab não foram alterado como parte dessa terapia combinada.

Docetaxel e Carboplatina

Quando o trastuzumab foi administrado em combinação com docetaxel ou carboplatina, nem as concentrações plasmáticas de docetaxel ou carboplatina nem as concentrações plasmáticas de trastuzumab foram alteradas.

Cisplatina e Capecitabina

Em um sub-sudo de interação medicamentosa realizado em pacientes em Estudo 7, a farmacocinética da cisplatina, capecitabina e seus metabólitos não foram alterados quando administrados em combinação com trastuzumab.

Estudos clínicos

Câncer de mama adjuvante

A segurança e eficácia do trastuzumab em mulheres que recebem quimioterapia adjuvante para câncer de mama com superexpressão de HER2 foi avaliada em uma análise integrada de dois ensaios clínicos randomizados e abertos (Estudos 1 e 2) com um total de 4063 mulheres na final geral especificada pelo protocolo análise de sobrevida, um terceiro ensaio clínico randomizado, aberto e aberto (Estudo 3) com um total de 3386 mulheres na análise definitiva de sobrevivência livre de doenças para tratamento com trastuzumabe de um ano versus observação e um quarto randomizado ensaio clínico aberto com um total de 3222 pacientes (Estudo 4).

Estudos 1 e 2

Nos Estudos 1 e 2, foram necessárias amostras de tumores mamários mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação de genes (por FISH). HER2 o teste foi verificado por um laboratório central antes da randomização (Estudo 2) ou foi necessário para ser realizado em um laboratório de referência (Estudo 1). Pacientes com histórico de doença cardíaca ativa com base nos sintomas, anormal fração de ejeção do ventrículo eletrocardiográfica, radiológica ou esquerda achados ou hipertensão não controlada (diatólica> 100 mm Hg ou sistólica > 200 mm Hg) não eram elegíveis.

Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de paclitaxel (AC → paclitaxel) sozinho ou paclitaxel mais trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Nos dois ensaios, os pacientes receberam quatro ciclos de 21 dias de doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m². Paclitaxel foi administrado semanalmente (80 mg / m²) ou a cada 3 semanas (175 mg / m²) por um total de 12 semanas no Estudo 1; paclitaxel foi administrado apenas pela programação semanal do Estudo 2. Trastuzumab era administrado a 4 mg / kg no dia do início do paclitaxel e depois a dose semanal de 2 mg / kg por um total de 52 semanas. O tratamento com trastuzumab foi descontinuado permanentemente em pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, ou declínio persistente / recorrente da FEVE . A radioterapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão de quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. O objetivo primário da análise de eficácia combinada foi livre de doenças Sobrevivência (DFS), definida como o tempo entre a randomização e a recorrência ocorrência de câncer de mama contralateral, outro segundo câncer primário ou morte. O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS).

Um total de 3752 pacientes foram incluídos na articulação análise de eficácia do endpoint primário do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço CA → paclitaxel + trastuzumab. O pré-planejado a análise final do sistema operacional da análise conjunta incluiu 4063 pacientes e foi realizado quando 707 mortes ocorreram após um acompanhamento médio de 8,3 anos o braço AC → paclitaxel + trastuzumab. Os dados de ambos os braços no Estudo 1 e dois dos três braços do estudo no Estudo 2 foram reunidos para análises de eficácia. Os pacientes incluídos na análise primária do DFS tiveram uma idade média de 49 anos (variação de 22 a 80 anos; 6%> 65 anos), 84% eram brancos, 7% negros, 4% Hispânico e 4% das ilhas da Ásia / Pacífico. As características da doença incluíram 90% infiltração da histologia ductal, 38% T1, 744 91% de envolvimento nodal, 27% patologia intermediária e 66% de alta qualidade e 53% de tumores ER + e / ou PR +. Características demográficas e basais semelhantes foram relatadas para a eficácia população avaliada, após 8,3 anos de acompanhamento médio no CA → paclitaxel + braço trastuzumab.

Estudo 3

No Estudo 3, as amostras de tumores mamários foram necessárias para serem exibidas Superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação de genes (por FISH), conforme determinado em um laboratório central. Pacientes com doença negativa por nós foram solicitados a tem ≥ tumor primário de T1c. Pacientes com histórico de coração congestivo falha ou FEVE <55%, arritmias não controladas, necessidade de angina medicação, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, evidência de infarto transmural no ECG, hipertensão mal controlada (sistólica> 180 mm Hg ou diastólico> 100 mm Hg) não eram elegíveis.

O estudo 3 foi desenvolvido para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe trienal versus observação em pacientes com HER2 EBC positivo após cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) após a conclusão definitiva cirurgia e pelo menos quatro ciclos de quimioterapia para não receber mais tratamento ou um ano de tratamento com trastuzumab ou dois anos de trastuzumab tratamento. Pacientes submetidos a uma mastectomia também haviam completado o padrão radioterapia. Pacientes com doença de ER + e / ou PgR + receberam adjuvante sistêmico terapia hormonal a critério do investigador. Trastuzumab foi administrado com uma dose inicial de 8 mg / kg, seguida de doses subsequentes de 6 mg / kg uma vez a cada três semanas. A principal medida de resultado foi a Sobrevivência Livre de Doenças (DFS), definida como nos estudos 1 e 2.

Um protocolo especificou a análise provisória de eficácia comparando o tratamento com trastuzumabe de um ano para observação foi realizado em uma mediana duração de acompanhamento de 12,6 meses no braço trastuzumab e formou a base para os resultados definitivos do DFS deste estudo. Entre os 3386 pacientes randomizado para a observação (n = 1693) e trastuzumabe um ano (n = 1693) braços de tratamento, a idade média foi de 49 anos (variação de 21 a 80), 83% foram Caucasiano e 13% eram asiáticos. Características da doença: 94% infiltrando-se no ductal carcinoma, 50% de ER + e / ou PgR +, 57% de positivo no nó, 32% de negativo no nó e em 11% dos pacientes, o status nodal não era passível de avaliação devido ao neo-adjuvante anterior quimioterapia. Noventa e seis por cento (1055/1098) dos pacientes com nó negativo a doença apresentava características de alto risco: entre os 1098 pacientes com nó negativo doença, 49% (543) eram ER e PgR- e 47% (512) eram ER e / ou PgR + e tinha pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco: patológico tamanho do tumor superior a 2 cm, grau 2 a 3 ou idade <35 anos. Antes de randomização, 94% dos pacientes receberam quimioterapia à base de antraciclina regimes.

Após os resultados definitivos do DFS comparando a observação com foi divulgado um ano de tratamento com trastuzumab, uma análise planejada prospectivamente que incluiu a comparação de um ano versus dois anos de tratamento com trastuzumab com uma duração média de acompanhamento de 8 anos foi realizada. Com base nisso análise, prolongar o tratamento com trastuzumab por um período de dois anos não mostrar benefício adicional sobre o tratamento por um ano (proporções de risco de dois anos tratamento com trastuzumab versus trastuzumab de um ano na intenção de tratar (ITT) população para sobrevivência livre de doenças (DFS) = 0,99 (IC 95%: 0,87, 1,13), valor p = 0,90 e Sobrevivência geral (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); valor p = 0,78).

Estudo 4

No Estudo 4, as amostras de tumores mamários foram necessárias para serem exibidas Amplificação do gene HER2 (somente FISH +), conforme determinado em um laboratório central. Os pacientes eram obrigados a ter doença positiva para o nó ou negativo para o nó doença com pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco: ER / PRnegativo, tamanho do tumor> 2 cm, idade <35 anos ou grau histológico e / ou nuclear 2 ou 3. Pacientes com histórico de ICC, infarto do miocárdio, grau 3 ou 4 arritmia cardíaca, angina que requer medicação, valvular clinicamente significativo doença cardíaca, hipertensão mal controlada (diatólica> 100 mm Hg), qualquer O câncer de mama T4 ou N2 ou N3 ou M1 conhecido não era elegível.

Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC-T), doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel mais trastuzumab (AC-TH) ou docetaxel e carboplatina mais trastuzumabe (TCH). Nos braços AC-T e AC-TH, doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m² foram administrados a cada 3 semanas por quatro ciclos; o docetaxel 100 mg / m² foi administrado a cada 3 semanas durante quatro ciclos. No braço TCH, docetaxel 75 mg / m² e carboplatina (em um alvo AUC de 6 mg / mL / min como infusão de 30 a 60 minutos) foram administrados a cada 3 semanas por seis ciclos. Trastuzumab foi administrado semanalmente (dose inicial de 4 mg / kg, seguido de dose semanal de 2 mg / kg) simultaneamente com T ou TC, e a cada 3 semanas (6 mg / kg) em monoterapia por um total de 52 semanas. Radiação a terapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. Livre de doenças A sobrevivência (DFS) foi a principal medida de resultado.

Entre os 3222 pacientes randomizados, a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos; 6% ≥ 65 anos). Características da doença incluídas 54% de ER + e / ou PR + e 71% de nó positivo. Antes da randomização, todos os pacientes foi submetido a cirurgia primária para câncer de mama.

Os resultados para o DFS para a análise integrada de Estudos 1 e 2, Estudo 3 e Estudo 4 e resultados de SO para os integrados a análise dos estudos 1 e 2 e o estudo 3 são apresentados na tabela 9. Para estudos 1 e 2, a duração do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no O braço AC → TH é apresentado na Figura 4 e a duração do sistema operacional após a o acompanhamento médio de 8,3 anos no braço AC → TH é apresentado na Figura 5). A duração do DFS para o Estudo 4 é apresentada na Figura 6. Através dos quatro estudos, no momento da análise definitiva do DFS, eram insuficientes número de pacientes em cada um dos seguintes subgrupos para determinar se o o efeito do tratamento foi diferente do da população geral de pacientes : pacientes com baixo grau tumoral, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciais específicos (Pacientes negros, hispânicos, asiáticos / das ilhas do Pacífico) e pacientes> 65 anos de idade. Para os estudos 1 e 2, a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,64 (IC 95%: 0,55, 0,74). Aos 8,3 anos de acompanhamento médio (AC → TH), a taxa de sobrevivência foi estimado em 86,9% no braço AC → TH e 79,4% no CA → T braço. Os resultados finais da análise do sistema operacional dos estudos 1 e 2 indicam que o sistema operacional benefício por idade, status do receptor hormonal, número de linfonodos positivos, tumor tamanho e grau, e a terapia de cirurgia / radiação foi consistente com o tratamento efeito na população em geral. Em pacientes com idade ≤ 50 anos (n = 2197), a taxa de risco do SO foi de 0,65 (IC 95%: 0,52, 0,81) e em pacientes> Com 50 anos de idade (n = 1866), a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença positiva para receptores hormonais (positivo para ER) e / ou positivo para PR) (n = 2223), a taxa de risco para OS foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença negativa por receptor hormonal (Negativo ER e negativo para PR) (n = 1830), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,64 (95% IC: 0,52, 0,80). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor ≤ 2 cm (n = 1604), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,52 (IC 95%: 0,39, 0,71). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor> 2 cm (n = 2448), a taxa de risco para a OS foi 0,67 (IC 95%: 0,56, 0,80).

Tabela 9: Resultados de eficácia do tratamento adjuvante de Câncer de mama (estudos 1 + 2, estudo 3 e estudo 4)

Figura 4: Duração da sobrevivência livre de doenças em Pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 5: Duração da sobrevivência geral em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 6: Duração da sobrevivência livre de doenças em Pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudo 4)

Análises exploratórias do DFS em função do HER2 superexpressão ou amplificação genética foram realizadas para pacientes em Estudos 2 e 3, onde estavam disponíveis dados centrais de testes de laboratório. Os resultados são mostrado na Tabela 10. O número de eventos no Estudo 2 foi pequeno, com exceção do subgrupo IHC 3 + / FISH +, que constituía 81% daqueles com dados. Não é possível tirar conclusões definitivas sobre a eficácia dentro de outras subgrupos devido ao pequeno número de eventos. O número de eventos no Estudo 3 foi adequado para demonstrar efeitos significativos no DFS no IHC 3 + / FISH desconhecido e os subgrupos desconhecidos FISH + / IHC.

Tabela 10: Resultados do tratamento nos estudos 2 e 3 como a Função de superexpressão ou amplificação de HER2

Câncer de mama metastático

A segurança e eficácia do trastuzumab no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático foram estudadas em um local randomizado e controlado ensaio clínico em combinação com quimioterapia (estudo 5, n = 469 pacientes) e um ensaio clínico de agente único aberto (estudo 6, n = 222 pacientes). Ambos ensaios estudaram pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam a proteína HER2. Os pacientes eram elegíveis se tivessem 2 ou 3 níveis de superexpressão (com base em uma escala de 0 a 3) por avaliação imuno-histoquímica de tecido tumoral realizado por um laboratório central de testes.

Câncer de mama metastático anteriormente não tratado (Estudo 5)

O estudo 5 foi um multicêntrico, randomizado, aberto ensaio clínico realizado em 469 mulheres com câncer de mama metastático que não tiveram foi tratado anteriormente com quimioterapia para doença metastática. Tumor as amostras foram testadas pelo IHC (Clinical Trial Assay, CTA) e pontuadas como 0, 1+ 2+ ou 3+, com 3+ indicando a positividade mais forte. Somente pacientes com mais de 2 anos ou mais de 3 tumores positivos foram elegíveis (cerca de 33% dos rastreados). Pacientes foram randomizados para receber quimioterapia isoladamente ou em combinação com trastuzumab administrado por via intravenosa como uma dose de carga de 4 mg / kg, seguida por semana doses de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aqueles que receberam antraciclina anterior terapia no cenário adjuvante, a quimioterapia consistiu em paclitaxel (175 mg / m²) mais de 3 horas a cada 21 dias por pelo menos seis ciclos); para todos os outros pacientes a quimioterapia consistiu em antraciclina mais ciclofosfamida (CA: doxorrubicina 60 mg / m² ou epirrubicina 75 mg / m² mais 600 mg / m² de ciclofosfamida a cada 21 dias por seis ciclos). Sessenta e cinco por cento dos pacientes randomizados para receber somente a quimioterapia neste estudo recebeu trastuzumabe no momento da doença progressão como parte de um estudo de extensão separado.

Com base na determinação por uma resposta independente comitê de avaliação dos pacientes randomizados para trastuzumabe e quimioterapia experimentou um tempo médio significativamente mais longo para a progressão da doença, um aumento taxa de resposta geral (ORR) e uma duração média mais longa da resposta, como comparado com pacientes randomizados apenas para quimioterapia. Pacientes randomizados para trastuzumabe e quimioterapia também tiveram uma sobrevida mediana mais longa . Esses efeitos do tratamento foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe mais paclitaxel e naqueles que receberam trastuzumab mais AC; no entanto o a magnitude dos efeitos foi maior no subgrupo paclitaxel.

Tabela 11: Estudo 5: Resultados de eficácia na primeira linha Tratamento para câncer de mama metastático

Dados do Estudo 5 sugerem que o tratamento benéfico os efeitos foram amplamente limitados a pacientes com o nível mais alto de proteína HER2 superexpressão (3+) .

Tabela 12: Efeitos do tratamento no estudo 5 como uma função of HER2 Overexpression ou Amplification

Formas e forças de dosagem

Para injeção: 420 mg de Ogivri como esbranquiçado a pálido pó liofilizado amarelo, sem conservantes, em um frasco para injetáveis de doses múltiplas.

Armazenamento e manuseio

Ogivri (trastuzumab-dkst) para injeção 420 mg / frasco é fornecido em um frasco para injetáveis de doses múltiplas como liofilizado esbranquiçado a amarelo pálido pó estéril, sob vácuo. Cada embalagem contém um frasco para injetáveis de doses múltiplas de Ogivri e um frasco para injetáveis (20 mL) de água bacteriostática para injeção (BWFI), USP contendo 1,1% de álcool benzílico como conservante.

NDC 67457-847-44

Armazenamento

Armazene os frascos para injetáveis de Ogivri na geladeira de 2 ° a 8 ° C (36 ° a 46 ° F) até o momento da reconstituição.

Fabricado por: Mylan GmbH Zurich, Suíça CH-8050.  Revisado: Dezembro de 2017