Kanjinti

Câncer de mama adjuvante

KANJINTI está indicado para tratamento adjuvante do nó de superpressão HER2 positivo ou negativo do nó (ER / PR negativo ou com um recurso de alto risco) mama câncer

• como parte de um regime de tratamento consistindo em doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel
• como parte de um regime de tratamento com docetaxel e carboplatina
• como agente único após terapia baseada em antraciclina multimodal.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para um produto trastuzumab

Câncer de mama metastático

KANJINTI está indicado:

• Em combinação com paclitaxel para tratamento de primeira linha de HER2 - overxpressing câncer de mama metastático
• Como um agente único para tratamento de câncer de mama com sobrepressão de HER2 em pacientes que receberam um ou mais regimes de quimioterapia para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para um produto trastuzumab

Câncer gástrico metastático

KANJINTI está indicado, em combinação com cisplatina e capecitabina ou 5-fluorouracil, para o tratamento de pacientes com HER2 gastrômico metastático ou superexpressor adenocarcinoma de junção gastroesofágica que não recebeu tratamento prévio para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para um produto trastuzumab

Seleção do paciente

Selecione pacientes com base no HER2 superexpressão de proteína ou amplificação do gene HER2 em amostras de tumores . Avaliação do HER2 superexpressão de proteína e amplificação do gene HER2 devem ser realizadas usando Testes aprovados pela FDA específicos para câncer de mama ou gástrico por laboratórios com proficiência demonstrada. Informações sobre os testes aprovados pela FDA para o detecção de superexpressão da proteína HER2 e amplificação do gene HER2 é disponível em: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Avaliação da proteína HER2 superexpressão e amplificação do gene HER2 no câncer gástrico metastático devem ser realizado usando testes aprovados pela FDA especificamente para cânceres gástricos devido a diferenças entre gástrico vs. histopatologia mamária, incluindo membrana incompleta coloração e expressão heterogênea mais frequente de HER2 vista em gástrico cânceres.

Desempenho inadequado do ensaio incluindo o uso de tecido subotimalmente fixo, falha na utilização especificada reagentes, desvio das instruções específicas do ensaio e falha na inclusão controles apropriados para validação de ensaios podem levar a resultados não confiáveis.

Doses e horários recomendados

• Não administre como um empurrão intravenoso ou bolus. Não misture KANJINTI com outros medicamentos.
• Não substitua KANJINTI (trastuzumab-anns) para ou com ado-trastuzumab emtansina.

Tratamento adjuvante, mama Câncer

Administre de acordo com um dos as seguintes doses e horários para um total de 52 semanas de terapia com KANJINTI :

Durante e seguindo paclitaxel, docetaxel ou docetaxel e carboplatina :

• Dose inicial de 4 mg / kg como um infusão intravenosa por 90 minutos e depois por 2 mg / kg como infusão intravenosa durante 30 minutos semanais durante a quimioterapia as primeiras 12 semanas (paclitaxel ou docetaxel) ou 18 semanas (docetaxel e carboplatina).
• Uma semana após a última dose semanal de KANJINTI, administre KANJINTI a 6 mg / kg como infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas.

Como um agente único dentro de três semanas após a conclusão da quimioterapia multimodalidade à base de antraciclina regimes:

• Dose inicial a 8 mg / kg como a infusão intravenosa por 90 minutos.
• Doses subsequentes a 6 mg / kg como infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas .
• Tratamento adjuvante prolongado mais de um ano não é recomendado .

Tratamento metastático, mama Câncer

• Administre KANJINTI, sozinho ou em combinação com paclitaxel, na dose inicial de 4 mg / kg aos 90 minutos infusão intravenosa seguida de doses subsequentes uma vez por semana de 2 mg / kg como infusões intravenosas de 30 minutos até a progressão da doença.

Câncer gástrico metastático

• Administre KANJINTI em um dose inicial de 8 mg / kg como infusão intravenosa de 90 minutos seguida por doses subsequentes de 6 mg / kg como infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas até a progressão da doença .

Considerações importantes sobre a dosagem

Se o paciente perdeu um dose de KANJINTI em uma semana ou menos e depois a dose de manutenção usual (semanalmente esquema: 2 mg / kg; esquema trienal: 6 mg / kg) deve ser administrado como o mais rápido possível. Não espere até o próximo ciclo planejado. KANJINTI subsequente as doses de manutenção devem ser administradas 7 dias ou 21 dias depois, de acordo com os horários semanais ou trienais, respectivamente.

Se o paciente perdeu um dose de KANJINTI em mais de uma semana, deve ser uma dose de recarga de KANJINTI administrado durante aproximadamente 90 minutos (horário semanal: 4 mg / kg; programação trienal: 8 mg / kg) o mais rápido possível. KANJINTI subsequente doses de manutenção (programação semanal: 2 mg / kg; programação trienal de 6 mg / kg) deve ser administrado 7 dias ou 21 dias depois, de acordo com o semanal ou horários de três semanas, respectivamente.

Reações à infusão

• Diminua a taxa de infusão para reações de infusão leves ou moderadas
• Interrompa a infusão em pacientes com dispnéia ou hipotensão clinicamente significativa
• Interrompa o KANJINTI para severos ou reações de infusão com risco de vida.

Cardiomiopatia

Avalie o ventricular esquerdo fração de ejeção (LVEF) antes do início do KANJINTI e regularmente intervalos durante o tratamento. Retenha a dose de KANJINTI por pelo menos 4 semanas durante um dos seguintes:

• ≥ 16% de redução absoluta na FEVE a partir de valores pré-tratamento
• FEVE abaixo dos limites institucionais de diminuição normal e ≥ 10% absoluta da FEVE em relação aos valores pré-tratamento.

KANJINTI pode ser retomado se, dentro de 4-8 semanas, a FEVE retorna aos limites normais e à diminuição absoluta da linha de base é ≤ 15%.

Interrompa permanentemente KANJINTI para um declínio persistente (> 8 semanas) da FEVE ou para suspensão de Dosagem de KANJINTI em mais de 3 ocasiões para cardiomiopatia.

Preparação para administração

Para evitar erros de medicação é importante verificar os rótulos dos frascos para garantir que o medicamento esteja sendo preparado e administrado é KANJINTI (trastuzumab-anns) e não ado-trastuzumab emtansina.

Reconstituição

Reconstitua cada frasco para injetáveis de 420 mg de KANJINTI com 20 mL de água bacteriostática para injeção (BWFI), USP contendo 0,9% a 1,1% de álcool benzílico como conservante para produzir a solução de doses múltiplas contendo 21 mg / mL de trastuzumab-anns que fornece 20 mL (420 mg de trastuzumab-anns). Em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao benzil álcool, reconstitua com 20 mL de água estéril para injeção (SWFI) sem conservante para produzir uma única solução de uso.

Use asséptico apropriado técnica ao executar as seguintes etapas de reconstituição :

• Usando uma seringa estéril, lentamente injetar os 20 mL de diluente no frasco para injetáveis que contém o pó liofilizado de KANJINTI, que tem uma aparência de bolo. O fluxo de diluente deve ser direcionado para o bolo. O frasco reconstituído produz uma solução para uso em doses múltiplas, contendo 21 mg / mL de trastuzumab-anns.
• Agite o frasco suavemente para ajudar reconstituição. NÃO AGITE .
• Ligeira espuma do produto pode estar presente após a reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis ficar imperturbável aproximadamente 5 minutos.
• Medicamentos parenterais devem ser inspecionado visualmente quanto a partículas e descoloração antes administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Inspecione visualmente partículas e descoloração. A solução deve estar livre de visíveis partículas claras a ligeiramente opalescentes e incolores a amarelas pálidas.
• Armazene KANJINTI reconstituído na geladeira a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F); descartar KANJINTI não utilizado após 28 dias. Se KANJINTI é reconstituído com SWFI sem conservante, use imediatamente e descarte qualquer porção não utilizada. Não congele.

Diluição

• Determine a dose (mg) de KANJINTI . Calcule o volume dos 21 mg / mL reconstituídos Solução KANJINTI necessária, retire esta quantidade do frasco para injetáveis e adicione-a a um saco de infusão contendo 250 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP
• NÃO USE DEXTROSE (5%) SOLUÇÃO
• Inverta suavemente a bolsa para misturar a solução.
• A solução de KANJINTI para perfusão diluída em sacos de cloreto de polivinil ou polietileno contendo 0,9% de cloreto de sódio A injeção, USP, deve ser armazenada de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) por não mais que 4 horas antes do uso. Não congele.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Cardiomiopatia

Os produtos de trastuzumabe podem causar o cardíaco ventricular esquerdo disfunção, arritmias, hipertensão, insuficiência cardíaca incapacitante cardiomiopatia e morte cardíaca . Os produtos de trastuzumabe também podem causar declínio assintomático no ventrículo esquerdo fração de ejeção (LVEF).

Há um aumento de 4-6 vezes na incidência de disfunção miocárdica sintomática entre pacientes que recebem trastuzumabe produtos como agente único ou em terapia combinada em comparação com aqueles que não recebem produtos trastuzumab. A maior incidência absoluta ocorre quando o trastuzumab o produto é administrado com uma antraciclina.

Retenha KANJINTI por ≥ 16% de redução absoluta em FEVE a partir de valores pré-tratamento ou um valor de FEVE abaixo dos limites institucionais de diminuição normal e ≥ 10% absoluta na FEVE dos valores pré-tratamento . A segurança da continuação ou retomada do KANJINTI em pacientes com cardíaco ventricular esquerdo induzido pelo produto trastuzumab disfunção não foi estudada.

Pacientes que recebem antraciclina após parar o KANJINTI também pode estar em risco aumentado de disfunção cardíaca .

Monitoramento cardíaco

Realize uma avaliação cardíaca completa, incluindo a história exame físico e determinação da FEVE por ecocardiograma ou varredura MUGA. A seguinte programação é recomendada :

• Medição de linha de base da FEVE imediatamente antes do início de KANJINTI
• Medições da FEVE a cada 3 meses durante e após conclusão do KANJINTI
• Repita a medição da FEVE em intervalos de 4 semanas se KANJINTI é retido para disfunção cardíaca ventricular esquerda significativa
• Medições da FEVE a cada 6 meses por pelo menos 2 anos após a conclusão do KANJINTI como componente da terapia adjuvante.

No estudo 1, 15% (158/1031) dos pacientes foram descontinuados trastuzumab devido a evidências clínicas de disfunção miocárdica ou significativa declínio na FEVE após uma duração média de acompanhamento de 8,7 anos no AC-TH braço (antraciclina, ciclofosfamida, paclitaxel e trastuzumab). No estudo 3 (tratamento com trastuzumabe de um ano), o número de pacientes que interromperam trastuzumab devido à toxicidade cardíaca aos 12,6 meses de duração média do acompanhamento foi de 2,6% (44/1678). No Estudo 4, um total de 2,9% (31/1056) dos pacientes no TCH braço (docetaxel, carboplatina, trastuzumab) (1,5% durante a fase de quimioterapia e 1,4% durante a fase de monoterapia) e 5,7% (61/1068) dos pacientes no Braço AC-TH (1,5% durante a fase de quimioterapia e 4,2% durante a monoterapia fase) interrompeu o trastuzumab devido à toxicidade cardíaca.

Entre 64 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante (Estudos 1 e 2) que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, um paciente morreu cardiomiopatia, um paciente morreu repentinamente sem etiologia documentada e 33 os pacientes estavam recebendo medicação cardíaca no último acompanhamento. Aproximadamente 24% dos pacientes sobreviventes tiveram recuperação para uma FEVE normal (definida como ≥ 50%) e sem sintomas de continuidade do gerenciamento médico no momento da última acompanhamento. A incidência de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é apresentada em

Quadro 1. A segurança da continuação ou retomada de KANJINTI em pacientes com cardíaco ventricular esquerdo induzido pelo produto trastuzumab disfunção não foi estudada.

Tabela 1: Incidência de insuficiência cardíaca congestiva em estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

No estudo 3 (um ano tratamento com trastuzumab), com uma duração média de acompanhamento de 8 anos, o a incidência de CHF grave (NYHA III e IV) foi de 0,8% e a taxa de I leve disfunção ventricular esquerda sintomática e assintomática foi de 4,6%.

Tabela 2: Incidência de disfunção cardíaca^a em Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

No Estudo 4, a incidência de NCI-CTC Grau 3/4 cardíaca isquemia / infarto foi maior nos regimes contendo trastuzumabe (AC-TH : 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) em comparação com nenhum no AC-T

Reações à infusão

As reações à infusão consistem em um complexo de sintomas caracterizados por febre e calafrios, e ocasionalmente incluía náusea, vômito dor (em alguns casos em locais tumorais), dor de cabeça, tontura, dispnéia, hipotensão erupção cutânea e astenia .

Nos relatórios pós-comercialização, reações graves e fatais à infusão foram relatadas. Reações graves que incluem broncoespasmo, anafilaxia, angioedema, hipóxia e graves hipotensão, foram geralmente relatadas durante ou imediatamente após a infusão inicial. No entanto, o início e o curso clínico foram variáveis, inclusive progressivas piora, melhora inicial seguida de deterioração clínica ou atraso eventos pós-infusão com rápida deterioração clínica. Para eventos fatais, morte ocorreu poucas horas após dias após uma reação grave à infusão.

Interrompa a infusão de KANJINTI em todos os pacientes com dispnéia, hipotensão clinicamente significativa e intervenção da terapia médica administrada (que pode incluir epinefrina, corticosteróides, difenidramina, broncodilatadores e oxigênio). Pacientes devem ser avaliado e monitorado cuidadosamente até a resolução completa dos sinais e sintomas. A descontinuação permanente deve ser fortemente considerada em todos pacientes com reações graves à infusão.

Não há dados sobre o método mais apropriado de identificação de pacientes que possam estar com segurança retirado com produtos trastuzumab após sofrer uma infusão grave reação. Antes da retomada da infusão de trastuzumab, a maioria dos pacientes que sofreram uma reação grave à infusão foram pré-medicados anti-histamínicos e / ou corticosteróides. Enquanto alguns pacientes toleravam infusões de trastuzumabe, outras tiveram reações graves recorrentes à infusão, apesar de pré-medicações.

Toxicidade embrionária-fetal

Os produtos Trastuzumab podem causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e sequência de oligoidrâmnios manifestando-se como hipoplasia pulmonar, esquelética anormalidades e morte neonatal.

Verifique o status da gravidez de fêmeas com potencial reprodutivo antes do início de KANJINTI. Aconselhar mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo que se exponham ao KANJINTI durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção pode resultar em fetal mal. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e durante 7 meses após a última dose de KANJINTI .

Toxicidade pulmonar

O uso do produto Trastuzumab pode resultar em toxicidade pulmonar grave e fatal. Toxicidade pulmonar inclui dispnéia, pneumonite intersticial, infiltrados pulmonares, derrames pleurais edema pulmonar não cardiogênico, insuficiência pulmonar e hipóxia, aguda síndrome do desconforto respiratório e fibrose pulmonar. Tais eventos podem ocorrer como sequelas de reações à infusão . Pacientes com doença pulmonar intrínseca sintomática ou com envolvimento tumoral extensivo de os pulmões, resultando em dispnéia em repouso, parecem ter toxicidade mais grave.

Exacerbação de induzida por quimioterapia Neutropenia

Em randomizado, controlado ensaios clínicos, as incidências por paciente de neutropenia de grau 3 a 4 do NCI-CTC e de neutropenia febril foram maiores em pacientes recebendo trastuzumabe em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com aqueles que recebeu quimioterapia sozinho. A incidência de morte séptica foi semelhante entre pacientes que receberam trastuzumab e aqueles que não receberam .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Os produtos Trastuzumab não foram testados potencial carcinogênico.

Nenhuma evidência de atividade mutagênica foi observada quando o trastuzumab foi testado no periférico bacteriano e humano padrão de Ames ensaios de mutagenicidade em linfócitos no sangue, em concentrações de até 5000 mcg / mL Em um ensaio de micronúcleo in vivo, nenhuma evidência de dano cromossômico ao mouse células da medula óssea foram observadas após doses intravenosas em bolus de até 118 mg / kg de trastuzumab.

Um estudo de fertilidade foi realizado em cinomolgo feminino macacos em doses até 25 vezes a dose humana semanal recomendada de 2 mg / kg de trastuzumab e não revelou evidência de fertilidade prejudicada, conforme medido por duração do ciclo menstrual e níveis de hormônio sexual feminino.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Os produtos de trastuzumab podem causar danos fetais quando administrado a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de oligoidrâmnios sequência, manifestando-se como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal . Avalie o paciente sobre os riscos potenciais para um feto. Existem considerações clínicas se os produtos de trastuzumab são usados uma mulher grávida ou se uma paciente engravidar dentro de 7 meses após a última dose de um produto trastuzumab .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Monitore as mulheres que receberam KANJINTI durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção para oligoidrâmnios. Se oligoidrâmnios ocorre, realiza testes fetais apropriados para a idade gestacional e consistente com os padrões comunitários de atendimento.

Dados

Dados humanos

Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de sequência de oligoidrâmnios manifestando-se no feto como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal. Esses relatos de casos descreveram oligoidrâmnios em mulheres grávidas que receberam trastuzumab isoladamente ou em combinação com quimioterapia. No alguns relatos de casos, o índice de líquido amniótico aumentou após o trastuzumab parou. Em um caso, a terapia com trastuzumab foi retomada após o índice amniótico melhorado e oligoidrâmnios recorrentes.

Dados de animais

Em estudos em que o trastuzumab foi administrado à gravidez macacos cynomolgus durante o período de organogênese em doses de até 25 mg / kg administrado duas vezes por semana (até 25 vezes a dose semanal recomendada de 2 para humanos) mg / kg), o trastuzumab cruzou a barreira placentária durante o início (Gestação Dias 20 a 50) e fases tardias (Dias da Gestação 120 a 150) da gestação. O as concentrações resultantes de trastuzumabe no soro fetal e no líquido amniótico foram aproximadamente 33% e 25%, respectivamente, dos presentes no soro materno, mas não estavam associado a efeitos adversos no desenvolvimento.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de produtos de trastuzumab no leite humano, os efeitos no lactente ou no efeitos na produção de leite. Dados publicados sugerem que a IgG humana está presente leite humano, mas não entra na circulação neonatal e infantil quantias substanciais.

Trastuzumab estava presente no leite de lactação macacos cynomolgus, mas não associados à toxicidade neonatal . Considere os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação junto com o necessidade clínica da mãe para o tratamento com KANJINTI e quaisquer efeitos adversos em potencial no filho amamentado de KANJINTI ou da condição materna subjacente. Essa consideração também deve levar em consideração a lavagem do produto trastuzumab período de 7 meses .

Dados

Nos macacos cynomolgus lactantes, o trastuzumab estava presente no leite materno a cerca de 0,3% das concentrações séricas maternas após pré- (início do dia da gestação 120) e pós-parto (através do dia 28 pós-parto) doses de 25 mg / kg administradas duas vezes por semana (25 vezes o semanal recomendado dose humana de 2 mg / kg de produtos trastuzumab). Macacos infantis com detectable os níveis séricos de trastuzumab não apresentaram efeitos adversos no crescimento ou desenvolvimento desde o nascimento até 1 mês de idade.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres reprodutivas potencial antes do início do KANJINTI .

Contracepção

Mulheres

Os produtos de trastuzumabe podem causar danos embrião-fetais quando administrado durante a gravidez.

Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem eficazes contracepção durante o tratamento com KANJINTI e durante 7 meses após o última dose de KANJINTI .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia dos produtos trastuzumab em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Trastuzumab foi administrado a 386 pacientes que tinham 65 anos ou mais (253 no tratamento adjuvante e 133 pol configurações metastáticas de tratamento do câncer de mama). O risco de disfunção cardíaca foi aumentado em pacientes geriátricos em comparação com pacientes mais jovens em ambos aqueles que recebem tratamento para doença metastática nos estudos 5 e 6, ou terapia adjuvante nos estudos 1 e 2. Limitações na coleta de dados e diferenças no desenho do estudo dos 4 estudos de trastuzumab em adjuvante o tratamento do câncer de mama impede a determinação da toxicidade o perfil de trastuzumab em pacientes mais velhos é diferente dos pacientes mais jovens. A experiência clínica relatada não é adequada para determinar se o melhorias de eficácia (ORR, TTP, OS, DFS) do tratamento com trastuzumab em idosos os pacientes são diferentes dos observados em pacientes com menos de 65 anos de idade doença metastática e tratamento adjuvante.

No Estudo 7 (câncer gástrico metastático), dos 294 os pacientes tratados com trastuzumab, 108 (37%) tinham 65 anos ou mais enquanto 13 (4,4%) tinham 75 anos ou mais. Não há diferenças gerais de segurança ou eficácia foi observada.

Pacientes que recebem antraciclina após a parada os produtos de trastuzumab podem estar em risco aumentado de disfunção cardíaca por causa de o longo período de lavagem do trastuzumab com base na análise de farmacocinética da população . Se possível, os médicos devem evitar a antraciclina terapia por até 7 meses após a interrupção dos produtos trastuzumab. E se antraciclinas são usadas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

As seguintes reações adversas são discutidos em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Cardiomiopatia
• Reações à infusão
• Toxicidade embrionária-fetal
• Toxicidade pulmonar
• Exacerbação de Neutropenia induzida por quimioterapia

O adverso mais comum reações em pacientes que recebem produtos de trastuzumab no adjuvante e o cenário metastático do câncer de mama é febre, náusea, vômito, infusão reações, diarréia, infecções, aumento da tosse, dor de cabeça, fadiga, dispnéia erupção cutânea, neutropenia, anemia e mialgia. Reações adversas que requerem interrupção ou descontinuação do tratamento com trastuzumab incluem CHF declínio significativo na função cardíaca ventricular esquerda, infusão grave reações e toxicidade pulmonar .

No gástrico metastático cenário de câncer, as reações adversas mais comuns (≥ 10%) que foram aumento (diferença ≥ 5%) em pacientes que receberam trastuzumabe em comparação para pacientes que receberam quimioterapia isoladamente foram neutropenia, diarréia, fadiga anemia, estomatite, perda de peso, infecções do trato respiratório superior, febre trombocitopenia, inflamação da mucosa, nasofaringite e disgeusia. O reações adversas mais comuns que resultaram na descontinuação do trastuzumab tratamento na ausência de progressão da doença foram infecção, diarréia e neutropenia febril.

Experiência em ensaios clínicos

Porque ensaios clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, taxas de reação adversa observadas em os ensaios clínicos de um medicamento não podem ser comparados diretamente às taxas do medicamento ensaios clínicos de outro medicamento e pode não refletir as taxas observadas em prática.

Estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

Os dados abaixo refletem a exposição a terapia com trastuzumab de um ano em três estudos randomizados e abertos, Estudos 1, 2 e 3, com (n = 3678) ou sem (n = 3363) trastuzumab no tratamento adjuvante do câncer de mama.

Os dados resumidos na Tabela 3 abaixo do estudo 3, refletem a exposição ao trastuzumabe em 1678 pacientes; a mediana a duração do tratamento foi de 51 semanas e o número médio de infusões foi de 18. Entre os 3386 pacientes inscritos nos braços de observação e trastuzumabe de um ano Estudo 3 com duração média de acompanhamento de 12,6 meses no trastuzumab braço, a idade média foi de 49 anos (variação: 21 a 80 anos), 83% dos pacientes foram Caucasiano e 13% eram asiáticos.

Tabela 3: Reações adversas para o estudo 3^a, Todas as séries^b

No Estudo 3, uma comparação de trastuzumabe 3 semanalmente tratamento por dois anos versus um ano também foi realizado. A taxa de a disfunção cardíaca assintomática aumentou no trastuzumabe de 2 anos braço de tratamento (8,1% versus 4,6% no braço de tratamento com trastuzumabe de um ano). Mais pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa de Grau 3 ou superior em o braço de tratamento com trastuzumabe de 2 anos (20,4%) em comparação com o ano braço de tratamento com trastuzumab (16,3%).

Os dados de segurança dos Estudos 1 e 2 foram obtidos 3655 pacientes, dos quais 2000 receberam trastuzumab; a duração média do tratamento foi de 51 semanas. A idade média foi de 49 anos (variação: 24-80); 84% dos pacientes eram Branco, 7% preto, 4% hispânico e 3% asiático.

No Estudo 1, apenas Grau 3-5 eventos adversos, eventos de grau 2 relacionados ao tratamento e dispnéia de grau 2-5 foram coletados durante e por até 3 meses após o tratamento especificado pelo protocolo. As seguintes reações adversas não cardíacas do Grau 2-5 ocorreram em um incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes que recebem trastuzumab mais quimioterapia em comparação apenas com quimioterapia: fadiga (29,5% vs. 22,4%), infecção (24,0% vs. 12,8%), ondas de calor (17,1% vs. 15,0%), anemia (12,3% vs. 6,7%), dispnéia (11,8% vs. 4,6%), erupção cutânea / descamação (10,9% vs. 7,6%), leucopenia (10,5% vs. 8,4%), neutropenia (6,4% vs. 4,3%), dor de cabeça (6,2% vs. 3,8%), dor (5,5% vs. 3,0%), edema (4,7% vs. 2,7%) e insônia (4,3% vs. 1,5%). O a maioria desses eventos foi de grau 2 em gravidade.

No Estudo 2, a coleta de dados foi limitado ao seguinte adverso relacionado ao tratamento atribuído pelo investigador reações: toxicidades hematológicas de grau 4 e 5 do NCI-CTC, grau 3-5 toxicidades não hematológicas, selecionadas toxicidades de grau 2-5 associadas taxanos (mialgia, artralgias, alterações nas unhas, neuropatia motora, sensorial neuropatia) e toxicidades cardíacas de Grau 1-5 que ocorrem durante a quimioterapia e / ou tratamento com trastuzumab. As seguintes reações adversas não cardíacas de Grau 2-5 ocorreu com uma incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes receber trastuzumab mais quimioterapia em comparação com a quimioterapia isoladamente : artralgia (12,2% vs. 9,1%), alterações nas unhas (11,5% vs.6,8%), dispnéia (2,4% vs. 0,2%) e diarréia (2,2% vs. 0%). A maioria desses eventos foi de segunda série gravidade.

Dados de segurança do estudo 4 refletir a exposição ao trastuzumab como parte de um regime de tratamento adjuvante de 2124 pacientes que recebem pelo menos uma dose de tratamento em estudo (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). A duração média geral do tratamento foi de 54 semanas em ambos os Braços AC-TH e TCH. O número médio de infusões foi de 26 no braço AC-TH e 30 no braço TCH, incluindo infusões semanais durante a fase de quimioterapia e a cada três semanas de dosagem no período de monoterapia. Entre esses pacientes, o a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos). No estudo 4, a toxicidade o perfil foi semelhante ao relatado nos Estudos 1, 2 e 3, com exceção de baixa incidência de CHF no braço TCH.

Câncer de mama metastático Estudos

Os dados abaixo refletem a exposição trastuzumab em um estudo randomizado e aberto, Estudo 5, de quimioterapia com (n = 235) ou sem (n = 234) trastuzumab em pacientes com metastática câncer de mama e um estudo de braço único (Estudo 6; n = 222) em pacientes com câncer de mama metastático. Os dados da Tabela 4 são baseados nos Estudos 5 e 6.

Entre os 464 pacientes tratados no estudo 5, a idade média foi de 52 anos (variação: 25-77 anos). Oitenta e nove por cento eram brancos, 5% negros, 1% asiáticos e 5% outros grupos raciais / étnicos. Todos os pacientes receberam 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab, seguida de 2 mg / kg semanal. As porcentagens de pacientes que receberam tratamento com trastuzumabe ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foram 58% e 9%, respectivamente.

Entre os 352 pacientes tratados em estudos com agentes únicos (213 pacientes do Estudo 6), a idade média foi de 50 anos (variação de 28 a 86 anos), 86% eram brancos, 3% eram negros, 3% eram asiáticos e 8% em outros grupos raciais / étnicos. A maioria dos pacientes recebeu 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. As porcentagens de pacientes que recebeu tratamento com trastuzumab por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foram 31% e 16%, respectivamente.

Tabela 4: Incidência perpaciente de adverso Reações que ocorrem em ≥5% dos pacientes em estudos não controlados ou em Incidência aumentada no braço de trastuzumabe (estudos 5 e 6)

Câncer gástrico metastático

Os dados abaixo são baseados na exposição de 294 pacientes trastuzumab em combinação com uma fluoropirimidina (capecitabina ou 5-FU) e cisplatina (Estudo 7). No braço de trastuzumab mais quimioterapia, a inicial a dose de trastuzumab 8 mg / kg foi administrada no dia 1 (antes da quimioterapia) seguido de 6 mg / kg a cada 21 dias até a progressão da doença. Cisplatina era administrado a 80 mg / m² no dia 1 e a fluoropirimidina foi administrada como capecitabina 1000 mg / m² por via oral duas vezes ao dia nos dias 1-14 ou 5-fluorouracil 800 mg / m² / dia como infusão intravenosa contínua Dias 1 até 5.

A quimioterapia foi administrada por seis ciclos de 21 dias. A duração média do tratamento com trastuzumab foi de 21 semanas; o número médio de infusões de trastuzumabe administradas foi oito.

Tabela 5: Estudo 7: Incidência per paciente de reações adversas de todas as séries (incidência ≥ 5% entre armas) ou grau 3/4 (incidência> 1% entre armas) e superior Incidência em Trastuzumab Arm

As subseções a seguir fornecem detalhes adicionais sobre reações adversas observadas em ensaios clínicos de mama adjuvante câncer, câncer de mama metastático, câncer gástrico metastático ou pós-comercialização experiência.

Cardiomiopatia

Medição serial do cardíaco A função (LVEF) foi obtida em ensaios clínicos no tratamento adjuvante de câncer de mama. No Estudo 3, a duração média do acompanhamento foi de 12,6 meses (12,4 meses no braço de observação; 12,6 meses no trastuzumab de 1 ano braço); e nos estudos 1 e 2, 7,9 anos no braço AC-T, 8,3 anos no AC-TH braço. Nos estudos 1 e 2, 6% de todos os pacientes randomizados com FEVE pós-CA não foi permitido iniciar a avaliação trastuzumab após a conclusão de Quimioterapia CA devido a disfunção cardíaca (LVEF <LLN ou ≥ 16 pontos declínio na FEVE da linha de base ao final da CA).

Após o início de terapia com trastuzumabe, a incidência de miocárdio limitador da dose de início novo a disfunção foi maior entre os pacientes que receberam trastuzumabe e paclitaxel como em comparação com aqueles que recebem paclitaxel isoladamente nos estudos 1 e 2 e em pacientes que recebem trastuzumabe em monoterapia por um ano em comparação com a observação em Estudo 3 . A incidência por paciente de nova entrada a disfunção cardíaca, medida pela FEVE, permaneceu semelhante quando comparada à análise realizada com um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC-TH. Este a análise também mostrou evidência de reversibilidade da disfunção ventricular esquerda com 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC-TH o mais tardar no acompanhamento e 90,3% com FEVE total ou parcial recuperação.

Quadro 6^a : Incidência por paciente de novo início Disfunção miocárdica (pela FEVE) Estudos 1, 2, 3 e 4

Figura 1: Estudos 1 e 2: Incidência cumulativa de Hora do primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e para Abaixo de 50%, com a morte como um evento de risco concorrente

O tempo 0 é o início terapia com paclitaxel ou trastuzumab + paclitaxel.

Figura 2: Estudo 3: Incidência cumulativa de tempo para o primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e abaixo de 50% com a morte como a Evento de risco concorrente

Hora 0 é a data de randomização.

Figura 3: Estudo 4: Incidência cumulativa de Hora do primeiro declínio da FEVE de ≥10 pontos percentuais da linha de base e para Abaixo de 50%, com a morte como um evento de risco concorrente

Hora 0 é a data de randomização.

A incidência de tratamento insuficiência cardíaca congestiva emergente entre os pacientes na metásta

Não há experiência com superdosagem em clínica humana ensaios. Doses únicas superiores a 8 mg / kg não foram testadas.

Mecanismo de ação

O HER2 (ou c-erbB2) proto-oncogene codifica uma proteína receptora transmembranar de 185 kDa, que é estruturalmente relacionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico. Trastuzumab foi demonstrado que os produtos, tanto em ensaios in vitro quanto em animais, inibem a proliferação de células tumorais humanas que superexpressam o HER2.

Os produtos Trastuzumab são mediadores da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). In vitro, O ADCC mediado pelo produto trastuzumab demonstrou ser exercido preferencialmente no HER2, superexpressando células cancerígenas em comparação com células cancerígenas que não superexpress HER2.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Os efeitos do trastuzumab os pontos finais eletrocardiográficos (ECG), incluindo a duração do intervalo QTc, foram avaliado em pacientes com tumores sólidos positivos para HER2. Trastuzumab não tinha efeito clinicamente relevante na duração do intervalo QTc e não houve relação aparente entre as concentrações séricas de trastuzumab e a mudança Duração do intervalo QTcF em pacientes com tumores sólidos positivos para HER2.

Farmacocinética

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada em a análise do modelo farmacocinético da população combinada (PK) de 1.582 indivíduos com principalmente câncer de mama e câncer gástrico metastático (MGC) recebendo trastuzumab intravenoso. A depuração total do trastuzumabe aumenta com a diminuição concentrações devido a vias de eliminação lineares e não lineares paralelas.

Embora a exposição média ao trastuzumab tenha sido maior após o primeiro ciclo em pacientes com câncer de mama que recebem os três semanais cronograma comparado ao cronograma semanal de trastuzumab, a média a exposição no estado estacionário foi essencialmente a mesma em ambas as dosagens. A média exposição ao trastuzumab após o primeiro ciclo e também no estado estacionário o tempo para o estado estacionário foi maior em pacientes com câncer de mama em comparação com o MGC pacientes na mesma dose; no entanto, o motivo dessa diferença de exposição é desconhecido. Exposição prevista adicional ao trastuzumab e parâmetros PK após o primeiro ciclo de trastuzumab e na exposição em estado estacionário são descrito nas tabelas 7 e 8, respectivamente.

As simulações baseadas em PK da população indicam que a seguir descontinuação do trastuzumab, concentrações em pelo menos 95% do câncer de mama e pacientes com MGC diminuirão para aproximadamente 3% da população prevista concentração sérica mínima no estado estacionário (aproximadamente 97% de lavagem) em 7 meses .

Tabela 7: Ciclo previsto para a população 1 PK Exposições (mediana com percentis 5 a 95) em Pacientes com câncer de mama e MGC

Tabela 8: População Exposições PK de estado estacionário previsto (mediana com percentis 5 a 95) em Pacientes com câncer de mama e MGC

Populações específicas

Baseado em uma população análise farmacocinética, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do trastuzumab com base na idade (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), raça (asiática (n = 264); não asiática (n = 1324)) e renal comprometimento (leve (depuração da creatinina (CLcr) 60 a 90 mL / min) (n = 636) ou moderado (CLcr 30 a 60 mL / min) (n = 133). A farmacocinética do trastuzumab produtos em pacientes com insuficiência renal grave, doença renal em estágio terminal com ou sem hemodiálise, ou o comprometimento hepático é desconhecido.

Estudos de Interação com Drogas

Não houve droga formal estudos de interação realizados com produtos de trastuzumab em humanos. Clinicamente interações significativas entre o trastuzumab e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos não foram observados.

Paclitaxel e doxorrubicina

Concentrações de paclitaxel e doxorrubicina e seus principais metabólitos (ou seja,., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) e doxorrubicinaol (DOL), respectivamente) não foram alterados na presença de trastuzumab quando usado como terapia combinada em ensaios clínicos. Trastuzumab as concentrações não foram alteradas como parte dessa terapia combinada.

Docetaxel e Carboplatina

Quando trastuzumab estava administrado em combinação com docetaxel ou carboplatina, nem o plasma concentrações de docetaxel ou carboplatina nem concentrações plasmáticas de trastuzumab foram alterados.

Cisplatina e Capecitabina

Em um sub-sudo de interação medicamentosa realizado em pacientes no Estudo 7, a farmacocinética da cisplatina, capecitabina e seus metabólitos não foram alterados quando administrados em combinação com trastuzumab.

Estudos clínicos

Câncer de mama adjuvante

A segurança e eficácia do trastuzumab em mulheres que recebem quimioterapia adjuvante para câncer de mama com superexpressão de HER2 foi avaliada em uma análise integrada de dois ensaios clínicos randomizados e abertos (Estudos 1 e 2) com um total de 4063 mulheres na final geral especificada pelo protocolo análise de sobrevida, um terceiro ensaio clínico randomizado, aberto e aberto (Estudo 3) com um total de 3386 mulheres na análise definitiva de sobrevivência livre de doenças para tratamento com trastuzumabe de um ano versus observação e um quarto randomizado ensaio clínico aberto com um total de 3222 pacientes (Estudo 4).

Estudos 1 e 2

Nos Estudos 1 e 2, foram necessárias amostras de tumores mamários mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação de genes (por FISH). HER2 o teste foi verificado por um laboratório central antes da randomização (Estudo 2) ou foi necessário para ser realizado em um laboratório de referência (Estudo 1). Pacientes com histórico de doença cardíaca ativa com base nos sintomas, anormal fração de ejeção do ventrículo eletrocardiográfica, radiológica ou esquerda achados ou hipertensão não controlada (diatólica> 100 mm Hg ou sistólica > 200 mm Hg) não eram elegíveis.

Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de paclitaxel (AC → paclitaxel) sozinho ou paclitaxel mais trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Nos dois ensaios, os pacientes receberam quatro ciclos de 21 dias de doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m².

Paclitaxel foi administrado semanalmente (80 mg / m²) ou a cada 3 semanas (175 mg / m²), durante um total de 12 semanas no Estudo 1; paclitaxel foi administrado apenas pela programação semanal do Estudo 2. Trastuzumab era administrado a 4 mg / kg no dia do início do paclitaxel e depois a dose semanal de 2 mg / kg por um total de 52 semanas. O tratamento com trastuzumab foi descontinuado permanentemente em pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, ou declínio persistente / recorrente da FEVE .

A radioterapia, se administrada, foi iniciada após o conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores ER + e / ou PR + recebidos terapia hormonal. O objetivo primário da análise de eficácia combinada foi Sobrevivência livre de doenças (DFS), definida como o tempo entre a randomização e recorrência, ocorrência de câncer de mama contralateral, outro segundo primário câncer ou morte. O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS).

Um total de 3752 pacientes foram incluídos na articulação análise de eficácia do endpoint primário do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC → paclitaxel + trastuzumab. O pré-planejado a análise final do sistema operacional da análise conjunta incluiu 4063 pacientes e foi realizado quando 707 mortes ocorreram após um acompanhamento médio de 8,3 anos o braço AC → paclitaxel + trastuzumab. Os dados de ambos os braços no Estudo 1 e dois dos três braços do estudo no Estudo 2 foram reunidos para análises de eficácia. Os pacientes incluídos na análise primária do DFS tiveram uma idade média de 49 anos (variação de 22 a 80 anos; 6%> 65 anos), 84% eram brancos, 7% negros, 4% hispânicos e 4% de ilhas da Ásia / Pacífico. As características da doença incluíram 90% histologia ductal infiltrada, 38% T1, 91% de envolvimento nodal, 27% intermediário e 66% de patologia de alto grau e 53% de tumores ER + e / ou PR +. Semelhante características demográficas e basais foram relatadas para a eficácia população avaliada, após 8,3 anos de acompanhamento médio no Braço CA → paclitaxel + trastuzumabe.

Estudo 3

No Estudo 3, as amostras de tumores mamários foram necessárias para serem exibidas Superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação de genes (por FISH), conforme determinado em um laboratório central. Pacientes com doença negativa por nós foram solicitados a tem ≥ tumor primário de T1c. Pacientes com histórico de coração congestivo falha ou FEVE <55%, arritmias não controladas, angina que requer medicação doença cardíaca valvular clinicamente significativa, evidência de transmural infarto no ECG, hipertensão mal controlada (sistólica> 180 mm Hg ou diastólico> 100 mm Hg) não eram elegíveis.

O estudo 3 foi desenvolvido para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe trienal versus observação em pacientes com HER2 EBC positivo após cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) após a conclusão definitiva cirurgia e pelo menos quatro ciclos de quimioterapia para não receber mais tratamento ou um ano de tratamento com trastuzumab ou dois anos de trastuzumab tratamento. Pacientes submetidos a uma mastectomia também haviam completado o padrão radioterapia. Pacientes com doença de ER + e / ou PgR + receberam adjuvante sistêmico terapia hormonal a critério do investigador. Trastuzumab foi administrado com uma dose inicial de 8 mg / kg, seguida de doses subsequentes de 6 mg / kg uma vez a cada três semanas. A principal medida de resultado foi a Sobrevivência Livre de Doenças (DFS), definida como nos estudos 1 e 2.

Um protocolo especificou a análise provisória de eficácia comparando o tratamento com trastuzumabe de um ano para observação foi realizado em uma mediana duração de acompanhamento de 12,6 meses no braço trastuzumab e formou a base para os resultados definitivos do DFS deste estudo. Entre os 3386 pacientes randomizado para a observação (n = 1693) e trastuzumabe um ano (n = 1693) braços de tratamento, a idade média foi de 49 anos (variação de 21 a 80), 83% eram caucasianos e 13% eram asiáticos. Características da doença: 94% de carcinoma ductal infiltrado 50% ER + e / ou PgR +, 57% positivo no nó, 32% negativo no nó e 11% pacientes, o status nodal não era passível de avaliação devido ao neo-adjuvante anterior quimioterapia. Noventa e seis por cento (1055/1098) dos pacientes com nó negativo a doença apresentava características de alto risco: entre os 1098 pacientes com nó negativo doença, 49% (543) eram ER e PgR- e 47% (512) eram ER e / ou PgR + e tinha pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco: patológico tamanho do tumor superior a 2 cm, grau 2–3 ou idade <35 anos. Antes de randomização, 94% dos pacientes receberam quimioterapia à base de antraciclina regimes.

Após os resultados definitivos do DFS comparando a observação com foi divulgado um ano de tratamento com trastuzumab, uma análise planejada prospectivamente que incluiu a comparação de um ano versus dois anos de tratamento com trastuzumab com uma duração média de acompanhamento de 8 anos foi realizada. Com base nisso análise, prolongar o tratamento com trastuzumab por um período de dois anos não mostrar benefício adicional sobre o tratamento por um ano (proporções de risco de dois anos tratamento com trastuzumab versus trastuzumab de um ano na intenção de tratar (ITT) população para sobrevivência livre de doenças (DFS) = 0,99 (IC 95%: 0,87, 1,13), valor p = 0,90 e Sobrevivência geral (OS) = 0,98 (0,83, 1,15); valor p = 0,78).

Estudo 4

No Estudo 4, as amostras de tumores mamários foram necessárias para serem exibidas Amplificação do gene HER2 (somente FISH +), conforme determinado em um laboratório central. Os pacientes eram obrigados a ter doença positiva para o nó ou negativo para o nó doença com pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco: ER / PR negativo, tamanho do tumor> 2 cm, idade <35 anos ou grau histológico e / ou nuclear 2 ou 3. Pacientes com histórico de ICC, infarto do miocárdio, grau 3 ou 4 arritmia cardíaca, angina que requer medicação, clinicamente significativa doença cardíaca valvular, hipertensão mal controlada (diatólica> 100 mm Hg), qualquer câncer de mama T4 ou N2 ou N3 ou M1 conhecido não era elegível.

Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC-T), doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel mais trastuzumab (AC-TH) ou docetaxel e carboplatina mais trastuzumabe (TCH). Nos braços AC-T e AC-TH, doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m² foram administrados a cada 3 semanas por quatro ciclos; o docetaxel 100 mg / m² foi administrado a cada 3 semanas durante quatro ciclos. No braço TCH, docetaxel 75 mg / m² e carboplatina (em um alvo AUC de 6 mg / mL / min como infusão de 30 a 60 minutos) foram administrados a cada 3 semanas por seis ciclos.

Trastuzumab foi administrado semanalmente (dose inicial de 4 mg / kg, seguido de dose semanal de 2 mg / kg) simultaneamente com T ou TC, e a cada 3 semanas (6 mg / kg) em monoterapia por um total de 52 semanas. Radiação a terapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. Livre de doenças A sobrevivência (DFS) foi a principal medida de resultado.

Entre os 3222 pacientes randomizados, a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos; 6% ≥ 65 anos). Características da doença incluídas 54% de ER + e / ou PR + e 71% de nó positivo. Antes da randomização, todos os pacientes foi submetido a cirurgia primária para câncer de mama.

Os resultados para o DFS para a análise integrada de Estudos 1 e 2, Estudo 3 e Estudo 4 e resultados de SO para os integrados a análise dos estudos 1 e 2 e o estudo 3 são apresentados na tabela 9. Para estudos 1 e 2, a duração do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no O braço AC → th é apresentado na Figura 4 e a duração do sistema operacional após uma mediana o acompanhamento de 8,3 anos no braço AC → TH é apresentado na Figura 5. O a duração do DFS para o Estudo 4 é apresentada na Figura 6. Nos quatro estudos, no momento da análise definitiva do DFS, havia um número insuficiente de pacientes em cada um dos seguintes subgrupos para determinar se o tratamento o efeito foi diferente do da população geral de pacientes: pacientes com baixo grau tumoral, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciais específicos (preto, Pacientes hispânicos, asiáticos / das ilhas do Pacífico) e pacientes com idade> 65 anos. Para os estudos 1 e 2, a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,64 (IC 95%: 0,55, 0,74). Às 8.3 anos de acompanhamento médio (AC → TH), a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% no braço AC → TH e 79,4% no braço AC → T. O sistema operacional final os resultados da análise dos estudos 1 e 2 indicam que o sistema operacional se beneficia por idade, hormônio estado do receptor, número de linfonodos positivos, tamanho e grau do tumor e a cirurgia / radioterapia foi consistente com o efeito do tratamento no população geral. Em pacientes com idade ≤ 50 anos (n = 2197), o sistema operacional a taxa de risco foi de 0,65 (IC 95%: 0,52, 0,81) e em pacientes> 50 anos de idade (n = 1866), a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença positiva para receptores hormonais (positivo para ER e / ou PR positivo) (n = 2223), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença negativa ao receptor hormonal (ER negativo) e negativo para PR) (n = 1830), a taxa de risco para OS foi de 0,64 (IC 95%: 0,52, 0,80). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor ≤ 2 cm (n = 1604), o a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,52 (IC 95%: 0,39, 0,71). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor> 2 cm (n = 2448), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,67 (IC 95% : 0,56, 0,80).

Tabela 9: Resultados de eficácia do adjuvante Tratamento do câncer de mama (estudos 1 + 2, estudo 3 e estudo 4)

Figura 4: Duração da sobrevivência livre de doenças em Pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 5: Duração da sobrevivência geral em pacientes com adjuvante Tratamento do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 6: Duração da sobrevivência livre de doenças em pacientes com adjuvante Tratamento do câncer de mama (estudo 4)

Análises exploratórias do DFS como uma função de superexpressão HER2 ou amplificação genética foram realizadas pacientes nos Estudos 2 e 3, onde estavam os dados centrais dos testes laboratoriais disponível. Os resultados são mostrados na Tabela 10. O número de eventos no Estudo 2 era pequeno, com exceção do subgrupo IHC 3 + / FISH +, que constituía 81% daqueles com dados. Não é possível tirar conclusões definitivas eficácia em outros subgrupos devido ao pequeno número de eventos. O número dos eventos no Estudo 3 foi adequado para demonstrar efeitos significativos no DFS em o IHC 3 + / FISH desconhecido e os subgrupos desconhecidos do FISH + / IHC.

Tabela 10: Resultados do tratamento nos estudos 2 e 3 como uma função de superexpressão ou amplificação de HER2

Câncer de mama metastático

A segurança e eficácia de foram estudados o trastuzumab no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático um ensaio clínico controlado e randomizado em combinação com quimioterapia (Estudo 5, n = 469 pacientes) e um ensaio clínico de agente único aberto (Estudo 6, n = 222 pacientes). Ambos os ensaios estudaram pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam a proteína HER2. Os pacientes eram elegíveis se tivessem 2 ou 3 níveis de superexpressão (com base em uma escala de 0 a 3) por imuno-histoquímica avaliação do tecido tumoral realizada por um laboratório central de testes.

Metrostático anteriormente não tratado Câncer de mama (estudo 5)

O estudo 5 foi um multicêntrico, randomizado, aberto ensaio clínico realizado em 469 mulheres com câncer de mama metastático que não tiveram foi tratado anteriormente com quimioterapia para doença metastática. Tumor as amostras foram testadas pelo IHC (Clinical Trial Assay, CTA) e pontuadas como 0, 1+ 2+ ou 3+, com 3+ indicando a positividade mais forte. Somente pacientes com mais de 2 anos ou mais de 3 tumores positivos foram elegíveis (cerca de 33% dos rastreados). Pacientes foram randomizados para receber quimioterapia isoladamente ou em combinação com trastuzumab administrado por via intravenosa como uma dose de carga de 4 mg / kg, seguida de doses semanais de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aqueles que haviam recebido terapia prévia com antraciclina no cenário adjuvante, a quimioterapia consistia em paclitaxel (175 mg / m² acima de 3 horas a cada 21 dias por pelo menos seis ciclos); para todos os outros pacientes a quimioterapia consistiu em antraciclina mais ciclofosfamida (CA: doxorrubicina 60 mg / m² ou epirrubicina 75 mg / m² mais 600 mg / m² de ciclofosfamida a cada 21 dias por seis ciclos). Sessenta e cinco por cento dos pacientes randomizados para receber somente a quimioterapia neste estudo recebeu trastuzumabe no momento da doença progressão como parte de um estudo de extensão separado.

Com base na determinação por uma resposta independente comitê de avaliação dos pacientes randomizados para trastuzumabe e quimioterapia experimentou um tempo médio significativamente mais longo para a progressão da doença, um aumento taxa de resposta geral (ORR) e uma duração média mais longa da resposta como comparado com pacientes randomizados apenas para quimioterapia. Pacientes randomizados para trastuzumabe e quimioterapia também tiveram uma sobrevida mediana mais longa . Esses efeitos do tratamento foram observados em pacientes que receberam trastuzumabe mais paclitaxel e naqueles que receberam trastuzumab mais AC; no entanto o a magnitude dos efeitos foi maior no subgrupo paclitaxel.

Tabela 11: Estudo 5: Resultados de eficácia em Tratamento de primeira linha para câncer de mama metastático

Dados do Estudo 5 sugerem isso os efeitos benéficos do tratamento foram amplamente limitados aos pacientes com o nível mais alto de superexpressão da proteína HER2 (3+) .

Tabela 12: Efeitos do tratamento no estudo 5 em função do HER2 Superexpressão ou Amplificação

Formas e forças de dosagem

• Para injeção: 420 mg de KANJINTI como branco a pálido pó liofilizado amarelo em um frasco para injetáveis de doses múltiplas.

Armazenamento e manuseio

KANJINTI (trastuzumab-anns) para injeção 420 mg / frasco é fornecido em um frasco para injetáveis de doses múltiplas como branco a pálido pó estéril liofilizado amarelo, sob vácuo. Cada caixa contém uma frasco para injetáveis de dose múltipla de KANJINTI. NDC 55513-132-01.

Estabilidade e armazenamento

Armazene os frascos para injetáveis KANJINTI no embalagem original para proteger da luz no refrigerador entre 2 ° C e 8 ° C (36 ° F) a 46 ° F) até o momento da reconstituição.

Fabricado por: Amgen Inc. 1 Amgen Center Drive Thousand Oaks, CA 91320-1799 Licença dos EUA. 1080. Revisado: Jun 2019