Herzuma

Câncer de mama adjuvante

HERZUMA é indicado para tratamento adjuvante do câncer de mama com nó superexpressor HER2 positivo ou negativo em nó (ER / PR negativo ou com um recurso de alto risco)

• como parte de um regime de tratamento que consiste em doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel
• como parte de um regime de tratamento com docetaxel e carboplatina

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para um produto de trastuzumabe .

Câncer de mama metastático

HERZUMA está indicado:

• Em combinação com paclitaxel para tratamento de primeira linha do câncer de mama metastático com sobrepressão de HER2
• Como agente único para o tratamento do câncer de mama com sobrepressão de HER2 em pacientes que receberam um ou mais regimes de quimioterapia para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para um produto de trastuzumabe .

Seleção do paciente

Selecione pacientes para terapia com HERZUMA com base na superexpressão da proteína HER2 ou na amplificação do gene HER2 em amostras de tumores . A avaliação da superexpressão da proteína HER2 e amplificação do gene HER2 deve ser realizada usando testes aprovados pela FDA específicos para câncer de mama por laboratórios com proficiência demonstrada. Informações sobre os testes aprovados pelo FDA para a detecção de superexpressão da proteína HER2 e amplificação do gene HER2 estão disponíveis em : http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

O desempenho inadequado do ensaio, incluindo o uso de tecido subotimalmente fixo, falha na utilização de reagentes especificados, desvio das instruções específicas do ensaio e falha na inclusão de controles apropriados para validação do ensaio, pode levar a resultados não confiáveis.

Doses e horários recomendados

• Não administre como um empurrão ou bolus intravenoso. Não misture HERZUMA com outros medicamentos.
• Não substitua HERZUMA (trastuzumab-pkrb) por ou por ado-trastuzumab emtansina.

Tratamento adjuvante, câncer de mama

Administre de acordo com a seguinte dose e programação para um total de 52 semanas de terapia com HERZUMA :

Durante e após paclitaxel, docetaxel ou docetaxel e carboplatina :

• Dose inicial de 4 mg / kg como infusão intravenosa por 90 minutos e depois a 2 mg / kg como infusão intravenosa por 30 minutos semanais durante a quimioterapia nas primeiras 12 semanas (paclitaxel ou docetaxel) ou 18 semanas (docetaxel e carboplatina).
• Uma semana após a última dose semanal de HERZUMA, administre HERZUMA a 6 mg / kg como uma infusão intravenosa por 30 a 90 minutos a cada três semanas.
• Não é recomendado estender o tratamento adjuvante além de um ano .

Tratamento metastático, câncer de mama

• Administre HERZUMA, isoladamente ou em combinação com paclitaxel, na dose inicial de 4 mg / kg como uma infusão intravenosa de 90 minutos, seguida por doses subsequentes uma vez por semana de 2 mg / kg como infusões intravenosas de 30 minutos até a progressão da doença.

Considerações importantes sobre a dosagem

Se o paciente perdeu uma dose de HERZUMA em uma semana ou menos, a dose de manutenção usual (horário semanal: 2 mg / kg; esquema trienal: 6 mg / kg) deve ser administrada o mais rápido possível. Não espere até o próximo ciclo planejado. As doses subsequentes de manutenção de HERZUMA devem ser administradas 7 dias ou 21 dias depois, de acordo com os horários semanais ou trienais, respectivamente.

Se o paciente tiver perdido uma dose de HERZUMA em mais de uma semana, uma dose de recarga de HERZUMA deve ser administrada por aproximadamente 90 minutos (horário semanal: 4 mg / kg) o mais rápido possível. As doses subsequentes de manutenção de HERZUMA (programação semanal: 2 mg / kg; programação trienal de 6 mg / kg) devem ser administradas 7 dias ou 21 dias depois, de acordo com os horários semanais ou trienais, respectivamente.

Reações à infusão

• Diminua a taxa de infusão para reações leves ou moderadas à infusão
• Interrompa a infusão em pacientes com dispnéia ou hipotensão clinicamente significativa
• Interrompa o HERZUMA para reações graves ou com risco de vida.

Cardiomiopatia

Avalie a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) antes do início do HERZUMA e em intervalos regulares durante o tratamento. Retenha a dose de HERZUMA por pelo menos 4 semanas para uma das seguintes ações:

• ≥ 16% de diminuição absoluta na FEVE dos valores pré-tratamento
• FEVE abaixo dos limites institucionais de redução normal e ≥ 10% absoluta na FEVE de valores pré-tratamento.

O HERZUMA pode ser retomado se, dentro de 4 a 8 semanas, a FEVE retornar aos limites normais e o a diminuição absoluta da linha de base é ≤ 15%.

Interrompa permanentemente o HERZUMA para um declínio persistente (> 8 semanas) da FEVE ou para suspensão da dose de HERZUMA em mais de 3 ocasiões para cardiomiopatia.

Preparação para administração

Para evitar erros de medicação, é importante verificar os rótulos dos frascos para garantir que o medicamento que está sendo preparado e administrado seja HERZUMA (trastuzumab-pkrb) e não ado-trastuzumab emtansina.

Reconstituição

Reconstitua cada frasco para injetáveis de 420 mg de HERZUMA com 20 mL de água bacteriostática para injeção (BWFI), USP, contendo 1,1% de álcool benzílico como conservante para produzir uma solução de doses múltiplas contendo 21 mg / mL de trastuzumab-pkrb que fornece 20 mL (420 mg trastuzumab-p. Em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao álcool benzílico, reconstitua com 20 mL de água estéril para injeção (SWFI) sem conservante para produzir uma solução de uso único.

Use a técnica asséptica apropriada ao executar as seguintes etapas de reconstituição :

• Usando uma seringa estéril, injete lentamente os 20 mL de diluente no frasco para injetáveis que contém o bolo liofilizado de HERZUMA. O fluxo de diluente deve ser direcionado para o bolo liofilizado. O frasco reconstituído produz uma solução para uso em doses múltiplas, contendo 21 mg / mL de trastuzumab-pkrb.
• Agite o frasco suavemente para ajudar na reconstituição. NÃO AGITE .
• Uma leve espuma do produto pode estar presente após a reconstituição. Deixe o frasco para injetáveis ficar imperturbável por aproximadamente 5 minutos.
• Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o recipiente permitirem. Inspecione visualmente as partículas e descoloração. A solução deve estar livre de partículas visíveis, claras a ligeiramente opalescentes e incolores a amarelas pálidas.
• Armazene HERZUMA reconstituído no refrigerador de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) ; descartar HERZUMA não utilizado após 28 dias. Se HERZUMA for reconstituído com SWFI sem conservante, use imediatamente e descarte qualquer porção não utilizada. Não congele.

Diluição

• Determine a dose (mg) de HERZUMA . Calcule o volume da solução HERZUMA reconstituída de 21 mg / mL necessária, retire essa quantidade do frasco para injetáveis e adicione-a a uma bolsa de infusão contendo 250 mL de injeção de cloreto de sódio a 0,9%, USP NÃO USE DEXTROSE (5%) SOLUÇÃO
• Inverta suavemente a bolsa para misturar a solução.
• A solução de HERZUMA para infusão diluída em sacos de cloreto de polivinil ou polietileno contendo 0,9% de injeção de cloreto de sódio, USP, deve ser armazenada entre 2 ° C e 8 ° C (36 ° F e 46 ° F) por não mais de 24 horas antes do uso . Não congele.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Cardiomiopatia

Os produtos de trastuzumabe podem causar disfunção cardíaca ventricular esquerda, arritmias, hipertensão, insuficiência cardíaca incapacitante, cardiomiopatia e morte cardíaca . Os produtos de trastuzumabe também podem causar declínio assintomático na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF).

Há um aumento de 4 a 6 vezes na incidência de disfunção miocárdica sintomática entre pacientes que recebem produtos de trastuzumabe como agente único ou em terapia combinada em comparação com aqueles que não recebem produtos de trastuzumabe. A maior incidência absoluta ocorre quando um produto de trastuzumabe é administrado com uma antraciclina.

Retenha o HERZUMA para uma redução absoluta de ≥ 16% na FEVE dos valores pré-tratamento ou um valor da FEVE abaixo dos limites institucionais da redução normal e ≥ 10% absoluta na FEVE valores de pré-tratamento . A segurança da continuação ou retomada do HERZUMA em pacientes com disfunção cardíaca ventricular esquerda induzida pelo produto trastuzumab não foi estudada.

Pacientes que recebem antraciclina após parar o HERZUMA também podem ter um risco aumentado de disfunção cardíaca .

Monitoramento cardíaco

Realize uma avaliação cardíaca completa, incluindo histórico, exame físico e determinação da FEVE por ecocardiograma ou varredura MUGA. A seguinte programação é recomendada :

• Medição de linha de base da FEVE imediatamente antes do início do HERZUMA
• Medições de FEVE a cada 3 meses durante e após a conclusão do HERZUMA
• Repita a medição da FEVE em intervalos de 4 semanas se o HERZUMA for retido para disfunção cardíaca ventricular esquerda significativa
• Medições de FEVE a cada 6 meses por pelo menos 2 anos após a conclusão do HERZUMA como componente da terapia adjuvante.

No Estudo 1, 15% (158/1031) dos pacientes interromperam o trastuzumab devido a evidências clínicas de disfunção miocárdica ou declínio significativo na FEVE após uma duração média de acompanhamento de 8,7 anos no braço AC-TH (antraciclina, ciclofosfamida, paclitaxel e trastuzumabe) . No Estudo 4, um total de 2,9% (31/1056) de pacientes no TCH (docetaxel, carboplatina, trastuzumab) braço (1,5% durante a fase de quimioterapia e 1,4% durante a fase de monoterapia) e 5,7% (61/1068) de pacientes no braço AC-TH (1,5% durante a fase de quimioterapia e 4,2% durante a fase de monoterapia) trastuzumab descontinuado devido a toxicidade cardíaca.

Entre 64 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante (Estudos 1 e 2) que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, um paciente morreu de cardiomiopatia, um paciente morreu repentinamente sem etiologia documentada e 33 pacientes estavam recebendo medicação cardíaca no último acompanhamento. Aproximadamente 24% dos pacientes sobreviventes tiveram recuperação para uma FEVE normal (definida como ≥ 50%) e sem sintomas de gerenciamento médico contínuo no momento do último acompanhamento. A incidência de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é apresentada na Tabela 1. A segurança da continuação ou retomada do HERZUMA em pacientes com disfunção cardíaca ventricular esquerda induzida pelo produto trastuzumab não foi estudada.

Tabela 1: Incidência de insuficiência cardíaca congestiva em estudos adjuvantes sobre câncer de mama

Tabela 2: Incidência de disfunção cardíaca^a em Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

No Estudo 4, a incidência de isquemia / infarto cardíaco de Grau 3/4 do NCI-CTC foi maior nos regimes contendo trastuzumabe (AC-TH: 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) em comparação com nenhum no AC-T .

Reações à infusão

As reações à infusão consistem em um complexo de sintomas caracterizado por febre e calafrios e, ocasionalmente, incluem náusea, vômito, dor (em alguns casos em locais tumorais), dor de cabeça, tontura, dispnéia, hipotensão, erupção cutânea e astenia .

Nos relatórios pós-comercialização, foram relatadas reações graves e fatais à infusão. Reações graves, que incluem broncoespasmo, anafilaxia, angioedema, hipóxia e hipotensão grave, foram geralmente relatadas durante ou imediatamente após a infusão inicial. No entanto, o início e o curso clínico foram variáveis, incluindo piora progressiva, melhora inicial seguida por deterioração clínica ou atraso nos eventos pós-infusão com rápida deterioração clínica. Para eventos fatais, a morte ocorreu poucas horas a dias após uma reação grave à infusão.

Interrompa a infusão de HERZUMA em todos os pacientes com dispnéia, hipotensão clinicamente significativa e intervenção da terapia médica administrada (que pode incluir epinefrina, corticosteróides, difenidramina, broncodilatadores e oxigênio). Os pacientes devem ser avaliados e monitorados cuidadosamente até a resolução completa dos sinais e sintomas. A descontinuação permanente deve ser fortemente considerada em todos os pacientes com reações graves à infusão.

Não há dados sobre o método mais apropriado de identificação de pacientes que podem ser tratados com segurança com produtos de trastuzumabe após sofrer uma reação grave à infusão. Antes da retomada da infusão de trastuzumabe, a maioria dos pacientes que apresentaram reação grave à infusão foi pré-medicada com anti-histamínicos e / ou corticosteróides. Enquanto alguns pacientes toleravam infusões de trastuzumabe, outros tiveram reações graves recorrentes à infusão, apesar dos pré-medicamentos.

Toxicidade embrionária-fetal

Os produtos de trastuzumab podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumabe durante a gravidez resultou em casos de sequência de oligoidrâmnios e oligoidrâmnios se manifestando como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal.

Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes do início do HERZUMA. Aconselhe mulheres grávidas e mulheres com potencial reprodutivo que a exposição ao HERZUMA durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção pode resultar em danos fetais. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento e por 7 meses após a última dose de HERZUMA .

Toxicidade pulmonar

O uso do produto trastuzumab pode resultar em toxicidade pulmonar grave e fatal. A toxicidade pulmonar inclui dispnéia, pneumonite intersticial, infiltrados pulmonares, derrames pleurais, edema pulmonar não cardiogênico, insuficiência pulmonar e hipóxia, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose pulmonar. Tais eventos podem ocorrer como sequelas de reações à infusão . Pacientes com doença pulmonar intrínseca sintomática ou com envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispnéia em repouso, parecem ter toxicidade mais grave.

Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia

Em ensaios clínicos controlados e randomizados, as incidências por paciente de neutropenia de grau 3 a 4 de NCI-CTC e de neutropenia febril foram maiores em pacientes recebendo trastuzumabe em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isoladamente. A incidência de morte séptica foi semelhante entre os pacientes que receberam trastuzumabe e aqueles que não receberam .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Os produtos de trastuzumab não foram testados quanto ao potencial carcinogênico.

Nenhuma evidência de atividade mutagênica foi observada quando o trastuzumab foi testado nos ensaios padrão de mutagenicidade em linfócitos do sangue periférico bacteriano e humano, em concentrações de até 5000 mcg / mL. Em um in vivo ensaio de micronúcleos, não foi observada evidência de dano cromossômico nas células da medula óssea do camundongo após doses intravenosas em bolus de até 118 mg / kg de trastuzumab.

Um estudo de fertilidade foi realizado em macacos Cynomolgus fêmeas em doses até 25 vezes a dose humana recomendada semanalmente de 2 mg / kg de trastuzumabe e não revelou evidência de fertilidade prejudicada, medida pela duração do ciclo menstrual e pelos níveis de hormônio sexual feminino.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Os produtos de trastuzumab podem causar danos fetais quando administrados a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumabe durante a gravidez resultou em casos de sequência de oligoidrâmnios e oligoidrâmnios, manifestando-se como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal . Avalie o paciente sobre os riscos potenciais para um feto. Existem considerações clínicas se um produto de trastuzumab é usado em uma mulher grávida ou se uma paciente engravida dentro de 7 meses após a última dose de um produto de trastuzumab .

O risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Monitore as mulheres que receberam HERZUMA durante a gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção para oligoidrâmnios. Se ocorrer oligoidrâmnio, realize testes fetais adequados à idade gestacional e consistentes com os padrões comunitários de atendimento.

Dados

Dados humanos

Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de sequência de oligoidrâmnios e oligoidrâmnios, manifestando-se no feto como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal. Esses relatos de casos descreveram oligoidrâmnios em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe isoladamente ou em combinação com quimioterapia. Em alguns casos, o índice de líquido amniótico aumentou após a interrupção do trastuzumab. Em um caso, a terapia com trastuzumab foi retomada após a melhora do índice amniótico e a recorrência de oligoidrâmnios.

Dados de animais

Em estudos em que o trastuzumab foi administrado a macacos Cynomolgus grávidas durante o período de organogênese em doses de até 25 mg / kg administradas duas vezes por semana (até 25 vezes a dose semanal humana recomendada de 2 mg / kg) trastuzumab cruzou a barreira placentária durante o início (Dias de gestação 20 a 50) e tarde (Dias de gestação 120 a 150) fases da gestação. As concentrações resultantes de trastuzumabe no soro fetal e no líquido amniótico foram de aproximadamente 33% e 25%, respectivamente, das presentes no soro materno, mas não foram associadas a efeitos adversos no desenvolvimento.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de produtos trastuzumab no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos na produção de leite. Dados publicados sugerem que a IgG humana está presente no leite humano, mas não entra na circulação neonatal e infantil em quantidades substanciais. O trastuzumab estava presente no leite de macacos Cynomolgus em lactação, mas não associado à toxicidade neonatal . Considere os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação, juntamente com a necessidade clínica da mãe para o tratamento com HERZUMA e quaisquer efeitos adversos potenciais na criança amamentada do HERZUMA ou da condição materna subjacente. Essa consideração também deve levar em consideração o período de lavagem do produto trastuzumab de 7 meses .

Dados

Nos macacos Cynomolgus lactantes, o trastuzumab esteve presente no leite materno em cerca de 0,3% das concentrações séricas maternas após doses pré- (início do dia 120) e pós-parto (através do dia 28 pós-parto) de 25 mg / kg administradas duas vezes por semana (25 vezes a dose semanal recomendada de 2 mg / kg de produtos de trastuzumab. Macacos infantis com níveis séricos detectáveis de trastuzumab não apresentaram efeitos adversos no crescimento ou desenvolvimento desde o nascimento até os 1 mês de idade.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres com potencial reprodutivo antes do início do HERZUMA

Contracepção

Mulheres

Os produtos de trastuzumab podem causar danos embrião-fetais quando administrados durante a gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante o tratamento com HERZUMA e por 7 meses após a última dose de HERZUMA .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia dos produtos de trastuzumab em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

O trastuzumab foi administrado a 386 pacientes com 65 anos ou mais de idade (253 no tratamento adjuvante e 133 em ambientes metastáticos de tratamento do câncer de mama). O risco de disfunção cardíaca aumentou em pacientes geriátricos em comparação com pacientes mais jovens em ambos os que receberam tratamento para doença metastática nos Estudos 5 e 6, ou terapia adjuvante nos Estudos 1 e 2). Limitações na coleta de dados e diferenças no desenho do estudo dos 4 estudos de trastuzumabe no tratamento adjuvante do câncer de mama impedem a determinação de se o perfil de toxicidade do trastuzumabe em pacientes mais velhos é diferente dos pacientes mais jovens. A experiência clínica relatada não é adequada para determinar se as melhorias de eficácia (ORR, TTP, OS, DFS) do tratamento com trastuzumabe em pacientes mais velhos são diferentes das observadas em pacientes com idade <65 anos para doença metastática e tratamento adjuvante.

Pacientes que recebem antraciclina após a interrupção dos produtos com trastuzumab podem ter um risco aumentado de disfunção cardíaca devido ao longo período de lavagem do trastuzumab com base na análise de farmacocinética da população . Se possível, os médicos devem evitar a terapia à base de antraciclina por até 7 meses após a interrupção dos produtos com trastuzumabe. Se forem usadas antraciclinas, a função cardíaca do paciente deve ser monitorada cuidadosamente.

As seguintes reações adversas são discutidas em mais detalhes em outras seções do rótulo :

• Cardiomiopatia
• Reações à infusão
• Toxicidade embrionária-fetal
• Toxicidade pulmonar
• Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia

As reações adversas mais comuns em pacientes que recebem produtos de trastuzumabe no cenário adjuvante e metastático do câncer de mama são febre, náusea, vômito, reações à infusão, diarréia, infecções, aumento da tosse, dor de cabeça, fadiga, dispnéia, erupção cutânea, neutropenia, anemia e mialgia. As reações adversas que requerem interrupção ou descontinuação do tratamento com trastuzumabe incluem ICC, declínio significativo na função cardíaca do ventrículo esquerdo, reações graves à infusão e toxicidade pulmonar .

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

Os dados abaixo refletem a exposição à terapia com trastuzumabe de um ano em dois estudos randomizados e abertos, Estudos 1 e 2 com ou sem trastuzumabe no tratamento adjuvante do câncer de mama.

No Estudo 3, também foi realizada uma comparação do tratamento com trastuzumabe por dois anos versus um ano. A taxa de disfunção cardíaca assintomática aumentou no braço de tratamento com trastuzumabe de 2 anos (8,1% versus 4,6% no braço de tratamento com trastuzumabe de um ano). Mais pacientes apresentaram pelo menos uma reação adversa de Grau 3 ou superior no braço de tratamento com trastuzumabe de 2 anos (20,4%) em comparação com o braço de tratamento com trastuzumabe de um ano (16,3%).

Os dados de segurança dos Estudos 1 e 2 foram obtidos em 3655 pacientes, dos quais 2000 receberam trastuzumab; a duração média do tratamento foi de 51 semanas. A idade média foi de 49 anos (variação: 24-80); 84% dos pacientes eram brancos, 7% negros, 4% hispânicos e 3% asiáticos.

No Estudo 1, apenas eventos adversos de Grau 3–5, eventos de Grau 2 relacionados ao tratamento e dispnéia de Grau 2–5 foram coletados durante e por até 3 meses após o tratamento especificado pelo protocolo. As seguintes reações adversas não cardíacas do Grau 2–5 ocorreram com uma incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes que receberam trastuzumab mais quimioterapia em comparação à quimioterapia isoladamente: fadiga (29,5% vs. 22,4%), infecção (24,0% vs. 12,8%), ondas de calor (17,1% vs. 15,0%), anemia (12,3% vs. 6,7%), dispnéia (11,8% vs. 4,6%), erupção cutânea / descamação (10,9% vs. 7,6%), leucopenia (10,5% vs. 8,4%), neutropenia (6,4% vs. 4,3%), dor de cabeça (6,2% vs. 3,8%), dor (5,5% vs. 3,0%), edema (4,7% vs. 2,7%) e insônia (4,3% vs. 1,5%). A maioria desses eventos foi de grau 2 em gravidade.

No estudo 2, a coleta de dados foi limitada às seguintes reações adversas relacionadas ao tratamento atribuídas ao investigador: toxicidades hematológicas de grau 4 e 5 do NCI-CTC, Toxicidade não hematológica de grau 3–5, toxicidades selecionadas de grau 2 a 5 associadas a taxanos (mialgia, artralgias, mudanças de unhas, neuropatia motora, neuropatia sensorial) e toxicidades cardíacas de grau 1 a 5 que ocorrem durante a quimioterapia e / ou tratamento com trastuzumabe. As seguintes reações adversas não cardíacas do Grau 2–5 ocorreram com uma incidência de pelo menos 2% maior entre os pacientes que receberam trastuzumab mais quimioterapia em comparação à quimioterapia isoladamente: artralgia (12,2% vs. 9,1%), alterações nas unhas (11,5% vs. 6,8%), dispnéia (2,4% vs. 0,2%) e diarréia (2,2% vs. 0%). A maioria desses eventos foi de grau 2 em gravidade.

Os dados de segurança do Estudo 4 refletem a exposição ao trastuzumabe como parte de um regime de tratamento adjuvante de 2124 pacientes que recebem pelo menos uma dose de tratamento do estudo (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). A duração média geral do tratamento foi de 54 semanas nos braços AC-TH e TCH.

O número médio de infusões foi de 26 no braço AC-TH e 30 no braço TCH, incluindo infusões semanais durante a fase de quimioterapia e a cada três semanas de dosagem no período de monoterapia. Entre esses pacientes, a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos). No Estudo 4, o perfil de toxicidade foi semelhante ao relatado nos Estudos 1 e 2, com exceção de uma baixa incidência de CHF no braço TCH.

Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

Os dados abaixo refletem a exposição ao trastuzumab em um estudo randomizado e aberto, Estudo 5, de quimioterapia com (n = 235) ou sem (n = 234) trastuzumab em pacientes com mama metastática câncer e um estudo de braço único (Estudo 6; n = 222) em pacientes com câncer de mama metastático. Os dados da Tabela 3 são baseados nos Estudos 5 e 6.

Entre os 464 pacientes tratados no Estudo 5, a idade média foi de 52 anos (variação: 25 a 77 anos). Oitenta e nove por cento eram brancos, 5% negros, 1% asiáticos e 5% outros grupos raciais / étnicos. Todos os pacientes receberam 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab, seguida de 2 mg / kg por semana. O porcentagens de pacientes que receberam tratamento com trastuzumabe por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foram 58% e 9%, respectivamente.

Entre os 352 pacientes tratados em estudos de agente único (213 pacientes do Estudo 6), a mediana a idade era de 50 anos (variação de 28 a 86 anos), 86% eram brancos, 3% eram negros, 3% eram asiáticos e 8% em outros grupos raciais / étnicos. A maioria dos pacientes recebeu 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab seguido de 2 mg / kg por semana. As porcentagens de pacientes que receberam trastuzumab o tratamento por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foi de 31% e 16%, respectivamente.

Tabela 3: Incidência por paciente de reações adversas que ocorrem em ≥ 5% dos pacientes em estudos não controlados ou com aumento da incidência no braço de trastuzumabe (estudos 5 e 6)

As subseções a seguir fornecem detalhes adicionais sobre reações adversas observadas em ensaios clínicos de câncer de mama adjuvante e metastático ou experiência pós-comercialização.

Cardiomiopatia

A medição serial da função cardíaca (LVEF) foi obtida em ensaios clínicos no tratamento adjuvante do câncer de mama. Nos Estudos 1 e 2, a duração média do acompanhamento foi de 7,9 anos no braço AC-T e 8,3 anos no braço AC-TH. Nos Estudos 1 e 2, 6% de todos os pacientes randomizados com avaliação pós-AC da FEVE não foram autorizados a iniciar o trastuzumabe após a conclusão da quimioterapia CA devido a disfunção cardíaca (LVEF <LLN ou ≥ declínio de 16 pontos na FEVE) da linha de base ao final do CA). Após o início da terapia com trastuzumab, a incidência de disfunção miocárdica limitadora de dose de início novo foi maior entre os pacientes que receberam trastuzumab e paclitaxel em comparação com aqueles que receberam paclitaxel isoladamente nos Estudos 1 e 2 . A incidência por paciente de disfunção cardíaca de início novo, medida pela FEVE, permaneceu semelhante quando comparada à análise realizada em um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC-TH. Essa análise também mostrou evidência de reversibilidade da disfunção ventricular esquerda, com 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no ACTH grupo sendo assintomático, o mais tardar, e 90,3% com recuperação total ou parcial da FEVE.

Tabela 4a: Incidência por paciente de nova disfunção miocárdica de início (pela FEVE) Estudos 1, 2 e 4

Figura 1: Estudos 1 e 2: Incidência cumulativa de tempo para o primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 Pontos percentuais da linha de base e abaixo de 50% com a morte como a Evento de risco concorrente

O tempo 0 é o início da terapia com paclitaxel ou trastuzumab + paclitaxel.

Figura 2: Estudo 4: Incidência cumulativa de tempo para o primeiro declínio da FEVE de ≥ 10 pontos percentuais da linha de base e abaixo de 50% com a morte como um evento de risco concorrente

Hora 0 é a data da randomização.

A incidência de insuficiência cardíaca congestiva emergente do tratamento entre pacientes nos ensaios metastáticos de câncer de mama foi classificada quanto à gravidade usando o sistema de classificação da New York Heart Association (I – IV, onde IV é o nível mais grave de insuficiência cardíaca) . Nos ensaios metastáticos de câncer de mama, a probabilidade de disfunção cardíaca foi maior em pacientes que receberam trastuzumabe simultaneamente com antraciclinas.

Reações à infusão

Durante a primeira infusão de trastuzumab, os sintomas mais comumente relatados foram calafrios e febre, ocorrendo em aproximadamente 40% dos pacientes em ensaios clínicos. Os sintomas foram tratados com acetaminofeno, difenidramina e meperidina (com ou sem redução na taxa de infusão de trastuzumabe); foi necessária a descontinuação permanente do trastuzumabe para reações à infusão em <1% dos pacientes. Outros sinais e / ou sintomas podem incluir náusea, vômito, dor (em alguns casos em locais tumorais), rigidez, dor de cabeça, tontura, dispnéia, hipotensão, pressão arterial elevada, erupção cutânea e astenia. As reações à infusão ocorreram em 21% e 35% dos pacientes e foram graves em 1,4% e 9% dos pacientes, em segunda ou subsequente infusão de trastuzumabe administrada em monoterapia ou em combinação com quimioterapia, respectivamente. No cenário pós-comercialização, foram relatadas reações graves à infusão, incluindo hipersensibilidade, anafilaxia e angioedema.

Anemia

Em ensaios clínicos controlados randomizados, a incidência geral de anemia (30% vs. 21% (Estudo 5)), de anemia selecionada de NCI-CTC Grau 2–5 (12,3% vs. 6,7% (Estudo 1)) e de anemia que requer transfusões (0,1% vs. 0 pacientes (Estudo 2)) aumentaram nos pacientes que receberam trastuzumab e quimioterapia em comparação com aqueles que recebem quimioterapia isoladamente. Após a administração de trastuzumab como um agente único (Estudo 6), a incidência de anemia de grau 3 do NCI-CTC foi <1%.

Neutropenia

Em ensaios clínicos controlados randomizados no cenário adjuvante, a incidência de neutropenia NCI-CTC Grau 4–5 selecionada (1,7% vs. 0,8% (Estudo 2)) e de neutropenia de Grau 2 a 5 selecionada (6,4% vs. 4,3% (Estudo 1)) aumentaram em pacientes recebendo trastuzumabe e quimioterapia em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isoladamente. Em um estudo randomizado e controlado em pacientes com câncer de mama metastático, as incidências de neutropenia de grau 3/4 NCI-CTC (32% vs. 22%) e de neutropenia febril (23% vs. 17%) também foram aumentados em pacientes randomizados para trastuzumab em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com a quimioterapia isoladamente.

Infecção

As incidências gerais de infecção (46% vs. 30% (Estudo 5)), de infecção / neutropenia febril de NCI-CTC selecionada (24,3% vs. 13,4% (Estudo 1)) e de infecção selecionada de Grau 3–5 / neutropenia febril (2,9% vs. 1,4%) (Estudo 2)) foram maiores em pacientes recebendo trastuzumabe e quimioterapia em comparação com aqueles que receberam quimioterapia isoladamente. O local mais comum de infecções no ambiente adjuvante envolveu o trato respiratório superior, a pele e o trato urinário.

No Estudo 4, a incidência geral de infecção foi maior com a adição de trastuzumabe ao AC-T, mas não ao TCH (44% (AC-TH), 37% (TCH), 38% (AC-T)). As incidências de infecção pelo NCI-CTC Grau 3–4 foram semelhantes (25% (AC-TH), 21% (TCH), 23% (AC-T)) nos três braços.

Em um estudo randomizado e controlado no tratamento do câncer de mama metastático, a incidência relatada de neutropenia febril foi maior (23% vs. 17%) em pacientes que recebem trastuzumabe em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com a quimioterapia isoladamente.

Toxicidade pulmonar

Câncer de mama adjuvante

Entre as mulheres que recebem terapia adjuvante para câncer de mama, a incidência de toxicidade pulmonar de grau 2 a 5 do NCI-CTC selecionada (14,3% vs. 5,4% (Estudo 1)) e de toxicidade pulmonar de Grau 3–5 do NCI-CTC e dispnéia espontânea relatada de Grau 2 (3,4% vs. 0,9% (Estudo 2)) foi maior em pacientes recebendo trastuzumabe e quimioterapia em comparação com a quimioterapia isoladamente. A toxicidade pulmonar mais comum foi a dispnéia (NCI-CTC Grau 2–5: 11,8% vs. 4,6% (Estudo 1); NCI-CTC Grau 2–5: 2,4% vs. 0,2% (Estudo 2)).

Pneumonite / infiltrados pulmonares ocorreram em 0,7% dos pacientes que receberam trastuzumab em comparação com 0,3% daqueles que receberam quimioterapia isoladamente. A insuficiência respiratória fatal ocorreu em 3 pacientes que receberam trastuzumabe, um como componente da falha do sistema de múltiplos órgãos, em comparação com 1 paciente que recebeu quimioterapia sozinho.

Câncer de mama metastático

Entre as mulheres que receberam trastuzumab para tratamento do câncer de mama metastático, a incidência de toxicidade pulmonar também aumentou. Eventos adversos pulmonares foram relatados na experiência pós-comercialização como parte do complexo de sintomas das reações à infusão. Os eventos pulmonares incluem broncoespasmo, hipóxia, dispnéia, infiltrados pulmonares, derrames pleurais, não cardiogênicos edema pulmonar e síndrome do desconforto respiratório agudo. Para uma descrição detalhada,

Trombose / Embolismo

Em 4 ensaios clínicos randomizados e controlados, a incidência de eventos adversos trombóticos foi maior em pacientes recebendo trastuzumabe e quimioterapia em comparação à quimioterapia isoladamente em três estudos (2,6% vs. 1,5% (Estudo 1), 2,5% e 3,7% vs. 2,2% (Estudo 4) e 2,1% vs. 0% (Estudo 5)).

Diarréia

Entre as mulheres que recebem terapia adjuvante para câncer de mama, a incidência de diarréia de grau 2 a 5 do NCI-CTC (6,7% vs. 5,4% (Estudo 1)) e diarréia de grau 3-5 do NCI-CTC (2,2% vs. 0% (Estudo 2)) e diarréia de Grau 1–4 (7% vs. 1%) foram maiores em pacientes recebendo trastuzumabe em comparação aos controles. No Estudo 4, a incidência de diarréia de Grau 3-4 foi maior (5,7% ACTH, 5,5% TCH vs. 3,0% AC-T) e de Grau 1–4 foram maiores (51% AC-TH, 63% TCH vs. 43% AC-T) entre as mulheres que recebem trastuzumab. Dos pacientes que receberam trastuzumabe como agente único para o tratamento do câncer de mama metastático, 25% apresentaram diarréia. Foi observada uma incidência aumentada de diarréia em pacientes recebendo trastuzumabe em combinação com quimioterapia para tratamento de câncer de mama metastático.

Toxicidade renal

No cenário pós-comercialização, foram relatados casos raros de síndrome nefrótica com evidência patológica de glomerulopatia. O tempo de início variou de 4 meses a aproximadamente 18 meses desde o início da terapia com trastuzumab. Os achados patológicos incluíram glomerulonefrite membranosa, glomerulosclerose focal e glomerulonefrite fibrilar. As complicações incluíram sobrecarga de volume e insuficiência cardíaca congestiva.

Imunogenicidade

Como em todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e da especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de positividade de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por esses motivos, a comparação da incidência de anticorpos nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou com outros produtos de trastuzumab pode ser enganosa.

Entre 903 mulheres com câncer de mama metastático, foi detectado anticorpo humano anti-humano (HAHA) ao trastuzumab em um paciente usando um ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA). Este paciente não teve uma reação alérgica. Amostras para avaliação de HAHA não foram coletadas em estudos de câncer de mama adjuvante.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de trastuzumab. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

• Reação à infusão
• Sequência de oligoidrâmnios ou oligoidrâmnios, incluindo hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal
• Glomerulopatia
• Trombocitopenia imunológica

Não há experiência com superdosagem em ensaios clínicos em humanos. Doses únicas superiores a 8 mg / kg não foram testadas.

Mecanismo de ação

O proto-oncogene HER2 (ou c-erbB2) codifica uma proteína receptora transmembranar de 185 kDa, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. Os produtos Trastuzumab foram mostrados em ambos in vitro ensaios e em animais, para inibir a proliferação de células tumorais humanas que superexpressam o HER2.

Os produtos de trastuzumab são mediadores da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). In vitro, O ADCC mediado pelo produto trastuzumab demonstrou ser exercido preferencialmente em células cancerígenas com superexpressão de HER2 em comparação com células cancerígenas que não superexpressam HER2.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Os efeitos do trastuzumab nos parâmetros eletrocardiográficos (ECG), incluindo a duração do intervalo QTc, foram avaliados em pacientes com tumores sólidos positivos para HER2. O trastuzumab não teve efeito clinicamente relevante na duração do intervalo QTc e não houve relação aparente entre as concentrações séricas de trastuzumabe e a alteração na duração do intervalo QTcF em pacientes com tumores sólidos positivos para HER2.

Farmacocinética

A farmacocinética do trastuzumab foi avaliada em uma análise modelo farmacocinética da população combinada de 1.582 indivíduos com câncer de mama principalmente ou outra indicação que recebeu trastuzumabe intravenoso. A depuração total do trastuzumabe aumenta com concentrações decrescentes devido a vias de eliminação lineares e não lineares paralelas.

A exposição prevista ao trastuzumabe e os parâmetros farmacocinéticos após o primeiro ciclo do trastuzumabe e na exposição em estado estacionário são descritos nas Tabelas 5 e 6, respectivamente.

As simulações baseadas em farmacocinética da população indicam que, após a descontinuação do trastuzumabe, as concentrações em pelo menos 95% dos pacientes com câncer de mama e pacientes com outra indicação diminuirão para aproximadamente 3% da população prevista na concentração sérica mínima em estado estacionário (aproximadamente 97% de lavagem) por 7 meses .

Tabela 5: Exposição de PK do ciclo previsto da população 1 (mediana com 5^th 95^th Percentis) em pacientes com câncer de mama

Tabela 6: Exposição de PK em estado estacionário prevista da população (mediana com 5^th 95^th Percentis) em pacientes com câncer de mama

Populações específicas

Com base em uma análise farmacocinética da população, não houve diferenças clinicamente significativas observado na farmacocinética do trastuzumab com base na idade (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), raça (asiática (n = 264); não asiática (n = 1324)) e insuficiência renal (leve (depuração da creatinina (CLcr) 60 a 90 mL / min) (n = 636) ou moderada (CLcr 30 a 60 mL / min) (n = 1333))). A farmacocinética dos produtos de trastuzumab em pacientes com insuficiência renal grave, doença renal em estágio terminal com ou sem hemodiálise ou insuficiência hepática é desconhecida.

Estudos de Interação com Drogas

Não houve estudos formais de interação medicamentosa realizados com produtos de trastuzumabe em humanos. Não foram observadas interações clinicamente significativas entre o trastuzumab e medicamentos concomitantes usados em ensaios clínicos.

Paclitaxel e doxorrubicina

Concentrações de paclitaxel e doxorrubicina e seus principais metabólitos (ou seja,., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) e doxorrubicinol (DOL), respectivamente) não foram alterados na presença de trastuzumab quando usados como terapia combinada em ensaios clínicos. As concentrações de trastuzumab não foram alteradas como parte dessa terapia combinada.

Docetaxel e Carboplatina

Quando o trastuzumab foi administrado em combinação com docetaxel ou carboplatina, nem as concentrações plasmáticas de docetaxel ou carboplatina nem as concentrações plasmáticas de trastuzumab foram alteradas.

Estudos clínicos

Câncer de mama adjuvante

A segurança e eficácia do trastuzumab em mulheres que receberam quimioterapia adjuvante para câncer de mama com superexpressão de HER2 foram avaliadas em uma análise integrada de dois randomizados, rótulo aberto, ensaios clínicos (Estudos 1 e 2) com um total de 4063 mulheres na análise final de sobrevida global especificada pelo protocolo, um terceiro randomizado, rótulo aberto, ensaio clínico (Estudo 3) com um total de 3386 mulheres na análise definitiva de sobrevida livre de doença para tratamento com trastuzumabe por um ano versus observação, e um quarto randomizado, ensaio clínico aberto com um total de 3222 pacientes (Estudo 4).

Estudos 1 e 2

Nos Estudos 1 e 2, as amostras de tumores mamários foram obrigadas a mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação genética (por FISH). O teste HER2 foi verificado por um laboratório central antes da randomização (Estudo 2) ou era necessário para ser realizado em um laboratório de referência (Estudo 1). Pacientes com histórico de doença cardíaca ativa com base em sintomas, achados anormais da fração de ejeção eletrocardiográfica, radiológica ou do ventrículo esquerdo ou hipertensão não controlada (diatólica> 100 mm Hg ou sistólica> 200 mm Hg) não eram elegíveis.

Os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida, seguidos de paclitaxel (AC → paclitaxel) sozinho ou paclitaxel mais trastuzumab (AC → paclitaxel + trastuzumab). Nos dois ensaios, os pacientes receberam quatro ciclos de 21 dias de doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m² Paclitaxel foi administrado semanalmente (80 mg / m.²) ou a cada 3 semanas (175 mg / m²) por um total de 12 semanas no Estudo 1; o paclitaxel foi administrado apenas pela programação semanal do Estudo 2. O trastuzumab foi administrado a 4 mg / kg no dia do início do paclitaxel e depois a uma dose de 2 mg / kg semanalmente por um total de 52 semanas. O tratamento com trastuzumabe foi interrompido permanentemente em pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva ou declínio persistente / recorrente da FEVE . A radioterapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. O objetivo primário da análise de eficácia combinada foi a Sobrevivência Livre de Doenças (DFS), definida como o tempo entre a randomização e a recorrência, ocorrência de câncer de mama contralateral, outro segundo câncer primário ou morte. O endpoint secundário foi a sobrevida global (OS).

Um total de 3752 pacientes foram incluídos na análise de eficácia conjunta do endpoint primário do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC → paclitaxel + trastuzumab. A análise final pré-planejada do sistema operacional da análise conjunta incluiu 4063 pacientes e foi realizada quando 707 mortes ocorreram após um acompanhamento médio de 8,3 anos no braço CA → paclitaxel + trastuzumabe. Os dados de ambos os braços no Estudo 1 e dois dos três braços do estudo no Estudo 2 foram agrupados para análises de eficácia. Os pacientes incluídos na análise primária do DFS tinham idade média de 49 anos (variação de 22 a 80 anos; 6%> 65 anos), 84% eram brancos, 7% negros, 4% Hispânico e 4% das ilhas da Ásia / Pacífico. As características da doença incluíram 90% de histologia ductal infiltrada, 38% de T1, 91% de envolvimento nodal, 27% de patologia intermediária e 66% de alto grau e 53% de tumores de ER + e / ou PR +. Características demográficas e basais semelhantes foram relatadas para a população avaliada pela eficácia, após 8,3 anos de acompanhamento médio no braço AC → paclitaxel + trastuzumab.

Estudo 3

No Estudo 3, as amostras de tumores mamários foram obrigadas a mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação genética (por FISH), conforme determinado em um laboratório central. Pacientes com doença negativa por nó foram obrigados a ter ≥ tumor primário de T1c. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou FEVE <55%, arritmias não controladas, angina que requer medicação, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, evidência de infarto transmural no ECG, hipertensão mal controlada (sistólica> 180 mm Hg ou diastólica> 100 mm Hg) não eram elegíveis.

O estudo 3 foi desenvolvido para comparar um e dois anos de tratamento com trastuzumabe versus observação em pacientes com EBC positivo para HER2 após cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) após a conclusão da cirurgia definitiva e pelo menos quatro ciclos de quimioterapia para não receber tratamento adicional, ou um ano de tratamento com trastuzumab ou dois anos de tratamento com trastuzumab. Pacientes submetidos a uma mastectomia também concluíram a radioterapia padrão. Pacientes com doença de ER + e / ou PgR + receberam terapia hormonal adjuvante sistêmica a critério do investigador. A principal medida de resultado foi a Sobrevivência Livre de Doenças (DFS), definida como nos Estudos 1 e 2.

Uma análise provisória de eficácia especificada pelo protocolo comparando o tratamento com trastuzumabe de um ano com a observação foi realizada com uma duração média de acompanhamento de 12,6 meses no braço do trastuzumabe e formou a base para os resultados definitivos do DFS deste estudo. Entre os 3386 pacientes randomizados para os braços de tratamento de observação (n = 1693) e trastuzumabe por um ano (n = 1693), a idade média foi de 49 anos (variação de 21 a 80), 83% eram caucasianos e 13% eram asiáticos. Características da doença: 94% de carcinoma ductal infiltrado, 50% de ER + e / ou PgR +, 57% de positivo no nó, 32% de negativo node e em 11% dos pacientes, o status nodal não era avaliável devido ao neoadjuvante anterior quimioterapia. Noventa e seis por cento (1055/1098) dos pacientes com doença negativa por nós apresentavam características de alto risco: entre os 1098 pacientes com doença negativa por nós, 49% (543) eram ER e PgR− e 47% (512) eram ER e / ou PgR + e tinham pelo menos um dos seguintes características de alto risco: tamanho do tumor patológico superior a 2 cm, grau 2–3 ou idade <35 anos. Antes da randomização, 94% dos pacientes haviam recebido regimes de quimioterapia à base de antraciclina.

Após a divulgação dos resultados definitivos do DFS comparando a observação ao tratamento com trastuzumabe de um ano, foi realizada uma análise prospectivamente planejada que incluiu a comparação de um ano versus dois anos de tratamento com trastuzumabe com uma duração média de acompanhamento de 8 anos. Com base nessa análise, a extensão do tratamento com trastuzumab por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento por um ano (Razões de risco de tratamento com trastuzumabe versus trastuzumabe de dois anos na intenção de tratar (ITT) população para sobrevivência livre de doenças (DFS) = 0,99 (IC 95%: 0,87, 1.13) valor p = 0,90 e sobrevivência geral (SO) = 0,98 (0,83, 1.15) valor p = 0,78).

Estudo 4

No Estudo 4, as amostras de tumores mamários foram obrigadas a mostrar a amplificação do gene HER2 (somente FISH +), conforme determinado em um laboratório central. Os pacientes foram obrigados a ter doença positiva para o nó ou doença negativa para o nó com pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco: ER / PRnegativo, tamanho do tumor> 2 cm, idade <35 anos ou grau 2 ou 3 histológico e / ou nuclear. Pacientes com histórico de ICC, infarto do miocárdio, arritmia cardíaca de Grau 3 ou 4, angina que requer medicação, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, hipertensão mal controlada (diatólica> 100 mm Hg), qualquer T4 ou N2 ou N3 ou M1 conhecido câncer de mama não eram elegíveis.

Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida, seguidos de docetaxel (AC-T), doxorrubicina e ciclofosfamida, seguidos de docetaxel mais trastuzumab (AC-TH) ou docetaxel e carboplatina mais trastuzumabe (TCH). Nos braços AC-T e AC-TH, doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m² foram administrados a cada 3 semanas por quatro ciclos; docetaxel 100 mg / m² foi administrado a cada 3 semanas por quatro ciclos. No braço TCH, docetaxel 75 mg / m² e carboplatina (em uma AUC alvo de 6 mg / mL / min como uma infusão de 30 a 60 minutos) foram administradas a cada 3 semanas por seis ciclos. O trastuzumab foi administrado semanalmente (dose inicial de 4 mg / kg seguida pela dose semanal de 2 mg / kg) simultaneamente com T ou TC e, a cada 3 semanas (6 mg / kg), em monoterapia, por um total de 52 semanas. A radioterapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. A sobrevivência livre de doenças (DFS) foi a principal medida de resultado.

Entre os 3222 pacientes randomizados, a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos; 6% ≥ 65 anos). As características da doença incluíram 54% de ER + e / ou PR + e 71% de positivo no nó. Antes da randomização, todos os pacientes foram submetidos a cirurgia primária para câncer de mama.

Os resultados do DFS para a análise integrada dos Estudos 1 e 2 e dos Estudos 4 e OS para a análise integrada dos Estudos 1 e 2 são apresentados na Tabela 7. Para os Estudos 1 e 2, a duração do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC → TH é apresentada na Figura 3 e a duração do sistema operacional após um acompanhamento médio de 8,3 anos no braço AC → TH é apresentado na Figura 4. A duração do DFS para o Estudo 4 é apresentada na Figura 5. Nos quatro estudos, no momento da análise definitiva do DFS, havia um número insuficiente de pacientes em cada um dos seguintes subgrupos para determinar se o efeito do tratamento era diferente do da população geral de pacientes: pacientes com baixo grau de tumor, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciais específicos (Preto, Hispânico, Pacientes da Ásia / Ilhas do Pacífico) e pacientes> 65 anos de idade. Para os estudos 1 e 2, a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,64 (IC 95%: 0,55, 0,74). Às 8.3 anos de acompanhamento médio (AC → TH), a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% no braço AC → TH e 79,4% no braço AC → T. A análise final do sistema operacional resulta dos estudos 1 e 2 indicar que o benefício do SO por idade, status do receptor hormonal, número de linfonodos positivos, tamanho e grau do tumor e terapia de cirurgia / radiação foram consistentes com o efeito do tratamento no população geral. Em pacientes com idade ≤ 50 anos (n = 2197), a taxa de risco do SO foi de 0,65 (95%) CI : 0,52, 0,81) e em pacientes com idade> 50 anos (n = 1866), a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,63 (95%) CI : 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença positiva para receptores hormonais (positivo para ER e / ou positivo para PR) (n = 2223), a taxa de risco para OS foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença negativa ao receptor hormonal (ER negativo e PR negativo) (n = 1830), a taxa de risco para OS foi de 0,64 (IC 95%: 0,52, 0,80). No subgrupo de pacientes com tamanho do tumor ≤ 2 cm (n = 1604), a taxa de risco para o SO foi de 0,52 (IC 95%: 0,39, 0,71). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor> 2 cm (n = 2448), a taxa de risco para OS foi de 0,67 (95%) IC: 0,56, 0,80).

Tabela 7: Resultados de eficácia do tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 + 2 e estudo 4)

Figura 3: Duração da sobrevivência livre de doenças em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 4: Duração da sobrevivência geral em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos 1 e 2)

Figura 5: Duração da sobrevivência livre de doenças em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudo 4)

Análises exploratórias do DFS em função da superexpressão ou amplificação genética do HER2 foram realizadas para pacientes no Estudo 2, onde estavam disponíveis dados de testes laboratoriais centrais. Os resultados são mostrados na Tabela 8. O número de eventos no Estudo 2 foi pequeno, com exceção do subgrupo IHC 3 + / FISH +, que constituiu 81% daqueles com dados. Não é possível tirar conclusões definitivas sobre a eficácia em outros subgrupos devido ao pequeno número de eventos.

Tabela 8: Resultados do tratamento no estudo 2 em função da superexpressão ou amplificação do HER2

Câncer de mama metastático

A segurança e eficácia do trastuzumab no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático foram estudadas em um ensaio clínico randomizado e controlado em combinação com quimioterapia (Estudo 5, n = 469 pacientes) e em um ensaio clínico de agente único aberto (Estudo 6, n = 222 pacientes). Ambos os ensaios estudaram pacientes com câncer de mama metastático cujos tumores superexpressam a proteína HER2. Os pacientes eram elegíveis se tivessem 2 ou 3 níveis de superexpressão (com base em uma escala de 0 a 3) por avaliação imuno-histoquímica do tecido tumoral realizado por um laboratório central de testes.

Câncer de mama metastático anteriormente não tratado (Estudo 5)

O estudo 5 foi um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e aberto, realizado em 469 mulheres com câncer de mama metastático que não haviam sido previamente tratadas com quimioterapia para doença metastática. As amostras de tumor foram testadas pelo IHC (Clinical Trial Assay, CTA) e pontuadas como 0, 1+, 2+ ou 3+, com 3+ indicando a positividade mais forte. Somente pacientes com 2 ou mais ou 3 tumores positivos foram elegíveis (cerca de 33% dos pacientes rastreados). Os pacientes foram randomizados para receber quimioterapia isoladamente ou em combinação com trastuzumab administrado por via intravenosa como uma dose de carga de 4 mg / kg, seguida por doses semanais de trastuzumab a 2 mg / kg. Para aqueles que haviam recebido terapia prévia com antraciclina no cenário adjuvante, a quimioterapia consistia em paclitaxel (175 mg / m² mais de 3 horas a cada 21 dias por pelo menos seis ciclos); para todos os outros pacientes, a quimioterapia consistiu em antraciclina mais ciclofosfamida (CA: doxorrubicina 60 mg / m² ou epirrubicina 75 mg / m² mais 600 mg / m² ciclofosfamida a cada 21 dias por seis ciclos). Sessenta e cinco por cento dos pacientes randomizados para receber quimioterapia sozinhos neste estudo receberam trastuzumabe no momento da progressão da doença como parte de um estudo de extensão separado.

Com base na determinação por um comitê independente de avaliação da resposta, os pacientes randomizados para trastuzumabe e quimioterapia apresentaram um tempo médio significativamente mais longo para a progressão da doença, uma taxa de resposta geral mais alta (DRR) e uma duração média mais longa da resposta, em comparação com os pacientes randomizados apenas para quimioterapia. Pacientes randomizados para trastuzumab e quimioterapia também tiveram uma sobrevida mediana mais longa . Esses efeitos do tratamento foram observados em pacientes que receberam trastuzumab mais paclitaxel e naqueles que receberam trastuzumab mais CA; no entanto, a magnitude dos efeitos foi maior no subgrupo paclitaxel.

Tabela 9: Estudo 5: Resultados de eficácia no tratamento de primeira linha para câncer de mama metastático

Dados do Estudo 5 sugerem que os efeitos benéficos do tratamento foram amplamente limitados a pacientes com o mais alto nível de superexpressão da proteína HER2 (3+) .

Tabela 10: Efeitos do tratamento no estudo 5 em função da superexpressão ou amplificação de HER2

Câncer de mama metastático tratado anteriormente (estudo 6)

O trastuzumab foi estudado como um agente único em um ensaio clínico multicêntrico, aberto e de braço único (Estudo 6) em pacientes com câncer de mama metastático com excesso de pressão HER2 que haviam recidivado após um ou dois regimes anteriores de quimioterapia para doença metastática. Dos 222 pacientes inscritos, 66% haviam recebido quimioterapia adjuvante prévia, 68% haviam recebido dois regimes anteriores de quimioterapia para doença metastática e 25% haviam recebido tratamento mieloablativo prévio com resgate hematopoiético. Os pacientes foram tratados com uma dose de carga de 4 mg / kg IV, seguida por doses semanais de trastuzumab a 2 mg / kg IV

O ORR (resposta completa + resposta parcial), conforme determinado por um Comitê Independente de Avaliação de Resposta, foi de 14%, com uma taxa de resposta completa de 2% e uma taxa de resposta parcial de 12%. Respostas completas foram observadas apenas em pacientes com doença limitada à pele e linfonodos. A taxa de resposta geral em pacientes cujos tumores testaram como CTA 3+ foi de 18%, enquanto naqueles que testaram como CTA 2+, foi de 6%.

Formas e pontos fortes da dosagem

Para injeção: 420 mg de HERZUMA como pó liofilizado sem conservantes, esbranquiçado a amarelo pálido, em um frasco para injetáveis de doses múltiplas.

Armazenamento e manuseio

HERZUMA (trastuzumab-pkrb) para injeção 420 mg / frasco é fornecido em um frasco para injetáveis de doses múltiplas como um pó estéril liofilizado branco a amarelo pálido, sob vácuo. Cada caixa contém um frasco para injetáveis de doses múltiplas de HERZUMA e um frasco para injetáveis (20 mL) de Água Bacteriostática para Injeção (BWFI), USP, contendo 1,1% de álcool benzílico como conservante.

NDC 63459-305-47.

Armazenamento

Armazene os frascos para injetáveis HERZUMA no refrigerador de 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) até o momento da reconstituição.

Fabricado por: CELLTRION, Inc. 23, Academy-ro, Yeonsu-gu, Incheon 22014, República da Coréia. Revisado: dezembro de 2018