Herceptin Hylecta

Câncer de mama adjuvante

HERCEPTIN HYLECTA está indicado para tratamento adjuvante de adultos com nó ou nó com excesso de pressão HER2 negativo (ER / PR negativo ou com um recurso de alto risco) câncer de mama

• como parte de um regime de tratamento constituído por doxorrubicina, ciclofosfamida e paclitaxel ou docetaxel
• como parte de um regime de tratamento com docetaxel e carboplatina
• como um agente único após antraciclina multimodal terapia baseada.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para trastuzumab .

Câncer de mama metastático

HERCEPTIN HYLECTA está indicado em adultos:

• Em combinação com paclitaxel para tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático com sobrepressão de HER2
• Como agente único para o tratamento da sobrepressão de HER2 câncer de mama em pacientes que receberam um ou mais regimes de quimioterapia para doença metastática.

Selecione pacientes para terapia com base em um diagnóstico complementar aprovado pela FDA para trastuzumab .

Seleção do paciente

Selecione pacientes com base na superexpressão da proteína HER2 ou Amplificação do gene HER2 em amostras de tumores . Avaliação da superexpressão da proteína HER2 e gene HER2 a amplificação deve ser realizada usando testes aprovados pela FDA específicos para a mama câncer por laboratórios com proficiência demonstrada. Informações sobre o Testes aprovados pela FDA para a detecção de superexpressão da proteína HER2 e HER2 a amplificação de genes está disponível em: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

Desempenho inadequado do ensaio, incluindo o uso subotimal tecido fixo, falha na utilização de reagentes especificados, desvio de específico instruções de ensaio e falha em incluir controles apropriados para o ensaio validação, pode levar a resultados não confiáveis.

Doses e horários recomendados

HERCEPTIN HYLECTA é apenas para uso subcutâneo. HERCEPTIN HYLECTA possui instruções diferentes de dosagem e administração produtos intravenosos de trastuzumab. Não administre por via intravenosa.

Não substitua HERCEPTIN HYLECTA por ou com ado-trastuzumab emtansine.

A dose recomendada de HERCEPTIN HYLECTA é de 600 mg / 10.000 unidades (600 mg de trastuzumabe e 10.000 unidades de hialuronidase) administrado por via subcutânea durante aproximadamente 2-5 minutos uma vez a cada três semanas.

Nenhuma dose de carga é necessária. Não há ajustes de dose para peso corporal do paciente ou para diferentes regimes concomitantes de quimioterapia são requerido.

Duração do tratamento

Pacientes com câncer de mama adjuvante devem ser tratados com HERCEPTIN HYLECTA por 52 semanas ou até a recorrência da doença, o que for ocorre primeiro; estender o tratamento em câncer de mama adjuvante além de um ano é não recomendado.

Pacientes com câncer de mama metastático (MBC) devem estar tratado com HERCEPTIN HYLECTA até a progressão da doença.

Dose perdida

Se faltar uma dose, recomenda-se administrar a próxima dose de 600 mg / 10.000 unidades (ou seja,. a dose esquecida) o mais rápido possível. O intervalo entre as doses subsequentes de HERCEPTIN HYLECTA não deve ser menor que três semanas.

Modificação de dosagem para reações adversas

Cardiomiopatia

Avalie a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) antes de início de HERCEPTIN HYLECTA e em intervalos regulares durante o tratamento. Retenha a dose de HERCEPTIN HYLECTA por pelo menos 4 semanas para qualquer uma das Segue:

• ≥16% de diminuição absoluta na FEVE do pré-tratamento valores
• FEVE abaixo dos limites institucionais do normal e ≥10% diminuição absoluta da FEVE dos valores pré-tratamento.

HERCEPTIN HYLECTA pode ser retomado se, dentro de 4-8 semanas, a FEVE retorna aos limites normais e a diminuição absoluta de linha de base é ≤15%.

Interrompa permanentemente o HERCEPTIN HYLECTA para um declínio persistente (> 8 semanas) da FEVE ou para suspensão de HERCEPTIN HYLECTA dosagem em mais de 3 ocasiões para cardiomiopatia.

Administração e armazenamento

Para evitar erros de medicação, é importante verificar o frasco para injetáveis é rotulado para garantir que o medicamento que está sendo preparado e administrado seja HERCEPTIN HYLECTA e não ado-trastuzumab emtansina ou trastuzumab intravenoso.

HERCEPTIN HYLECTA deve ser administrado por assistência médica profissional.

Os medicamentos parenterais devem ser inspecionados visualmente material particulado e descoloração antes da administração, sempre que solução e permissão de contêiner. Não utilize frasco para injetáveis se houver partículas ou descoloração presente. Descarte qualquer porção não utilizada restante no frasco para injetáveis.

HERCEPTIN HYLECTA é apenas para uso único. Os 600 mg / 10.000 unidades (600 mg de trastuzumabe e 10.000 unidades de hialuronidase) é a solução uma solução injetável pronta para uso que não precisa ser diluída.

Para evitar entupimentos da agulha, conecte a injeção hipodérmica agulha na seringa imediatamente antes da administração, seguida de volume ajuste para 5 mL. HERCEPTIN HYLECTA é compatível com polipropileno e material de seringa de policarbonato e transferência e injeção de aço inoxidável agulhas.

Prepare a seringa doseadora controlada e validada condições assépticas. Após a retirada da solução de HERCEPTIN HYLECTA o frasco para injetáveis e na seringa, substitua a agulha de transferência por uma seringa tampa de fechamento. Rotule a seringa com o adesivo de descasque.

Administração

O local da injeção deve ser alternado entre a esquerda e coxa direita. Novas injeções devem ser administradas a pelo menos 2,5 cm da idade local anterior em pele saudável e nunca em áreas onde a pele é vermelha machucado, macio ou duro, ou áreas onde há toupeiras ou cicatrizes. Durante o curso de tratamento com HERCEPTIN HYLECTA outros medicamentos para a administração subcutânea deve preferencialmente ser injetada em locais diferentes. A dose deve ser administrada por via subcutânea em aproximadamente 2 a 5 minutos.

Armazenamento

Se a seringa que contém HERCEPTIN HYLECTA não for utilizada imediatamente, a seringa pode ser armazenada no refrigerador (2 ° C a 8 ° C) por até 24 horas e subsequentemente à temperatura ambiente (20 ° C a 25 ° C) para cima a 4 horas. Proteger da luz. Não agite ou congele.

Nenhum.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Cardiomiopatia

HERCEPTIN HYLECTA pode causar cardíaco ventricular esquerdo disfunção, arritmias, hipertensão, insuficiência cardíaca incapacitante, cardiomiopatia e morte cardíaca . HERCEPTIN HYLECTA também pode causar declínio assintomático na FEVE

Há um aumento de 4-6 vezes na incidência de disfunção miocárdica sintomática entre pacientes que recebem trastuzumabe como a agente único ou em terapia combinada em comparação com aqueles que não recebem trastuzumab. A maior incidência absoluta ocorre quando o trastuzumab ocorre administrado com uma antraciclina. A incidência de miocárdio sintomático disfunção para trastuzumabe intravenoso e HERCEPTIN HYLECTA foi semelhante ensaios clínicos .

Retenha HERCEPTIN HYLECTA por ≥16% absoluto diminuição da FEVE em relação aos valores pré-tratamento ou um valor da FEVE abaixo do institucional limites de redução normal e ≥10% absoluta na FEVE do pré-tratamento valores . A segurança da continuação ou retomada de HERCEPTIN HYLECTA em pacientes com HERCEPTIN HYLECTA induzida à esquerda disfunção cardíaca ventricular não foi estudada.

Pacientes que recebem antraciclina após a parada HERCEPTIN HYLECTA também pode estar em risco aumentado de disfunção cardíaca .

Monitoramento cardíaco

Realize uma avaliação cardíaca completa, incluindo a história exame físico e determinação da FEVE por ecocardiograma ou varredura MUGA. A seguinte programação é recomendada :

• Medição de linha de base da FEVE imediatamente antes do início de HERCEPTIN HYLECTA
• Medições da FEVE a cada 3 meses durante e após conclusão de HERCEPTIN HYLECTA
• Repita a medição da FEVE em intervalos de 4 semanas se HERCEPTIN HYLECTA é retido para disfunção cardíaca ventricular esquerda significativa
• Medições da FEVE a cada 6 meses por pelo menos 2 anos após a conclusão do HERCEPTIN HYLECTA como componente da terapia adjuvante.

HERCEPTIN HYLECTA

No estudo HannaH, a porcentagem geral de pacientes com pelo menos um distúrbio cardíaco foi semelhante nos dois braços do estudo: 15% (44/297) de pacientes no braço HERCEPTIN HYLECTA e 14% (42/298) dos pacientes no braço intravenoso de trastuzumab. As reações adversas cardíacas mais frequentes foram disfunção ventricular esquerda (3,4% (10/297) e 4,0% (12/298)), taquicardia (2% (6/297) e 3% (9/298)) e palpitações (2% (6/297) e 1,3% (4/298)) no Braço HERCEPTIN HYLECTA e braço intravenoso de trastuzumabe, respectivamente. O a incidência de insuficiência cardíaca e insuficiência cardíaca congestiva foi de 1% (3/297) em o braço HERCEPTIN HYLECTA e <1% (1/298) no trastuzumab intravenoso braço. A proporção de pacientes em cada braço de tratamento com um significativo diminuição da FEVE definida como uma queda de ≥10% aponta para uma FEVE de <50% foi comparável entre os braços de tratamento (3,8% (11/297) no HERCEPTIN HYLECTA braço e 4,2% (12/298) no braço intravenoso de trastuzumab). Em pacientes com pesos corporais mais baixos (<59 kg, o quartil de menor peso corporal) a dose fixa usado no braço HERCEPTIN HYLECTA não estava associado a um risco aumentado de eventos cardíacos ou queda significativa na FEVE

No estudo SafeHER, em pacientes tratados com HERCEPTIN HYLECTA, 17% (323/1864) relatou um distúrbio cardíaco durante o tratamento período. Fração de ejeção diminuída, relatada em 4,5% (84/1864) dos pacientes foi o distúrbio cardíaco mais frequentemente relatado. Insuficiência cardíaca congestiva foi relatado em <1% (10/1864) dos pacientes e <1% (4/1864) dos pacientes insuficiência cardíaca relatada durante o período de tratamento. Um paciente relatou insuficiência cardíaca congestiva durante o período de acompanhamento. Seis por cento (111/1864) dos pacientes tratados com HERCEPTIN HYLECTA apresentaram FEVE <50% com a diminuição de ≥10 pontos na FEVE a partir da linha de base.

Trastuzumab (Formulação Intravenosa)

No estudo NSABP B31 (NCT00004067), 15% (158/1031) dos pacientes trastuzumab intravenoso descontinuado devido a evidência clínica de miocárdio disfunção ou declínio significativo na FEVE após uma duração média de acompanhamento de 8,7 anos no braço AC-TH. No estudo HERA (trastuzumabe intravenoso de um ano) tratamento; NCT00045032), o número de pacientes que interromperam a via intravenosa trastuzumab devido à toxicidade cardíaca aos 12,6 meses de duração média do acompanhamento foi de 2,6% (44/1678). No estudo BCIRG006 (NCT00021255), um total de 2,9% (31/1056) dos pacientes no braço TCH (1,5% durante a fase de quimioterapia e 1,4% durante a fase de monoterapia) e 5,7% (61/1068) dos pacientes na AC-TH braço (1,5% durante a fase de quimioterapia e 4,2% durante a fase de monoterapia) trastuzumab intravenoso descontinuado devido a toxicidade cardíaca.

Entre 64 pacientes que receberam quimioterapia adjuvante (estudos NSABP B31 e NCCTG N9831; NCT00005970) que desenvolveram coração congestivo falha (ICC), um paciente morreu de cardiomiopatia, um paciente morreu repentinamente sem etiologia documentada, e 33 pacientes estavam recebendo medicação cardíaca no último acompanhamento. Aproximadamente 24% dos pacientes sobreviventes tiveram recuperação uma FEVE normal (definida como ≥ 50%) e nenhum sintoma na continuação da medicina gerenciamento no momento do último acompanhamento. A incidência de CHF é apresentada em Quadro 1. A segurança da continuação ou retomada do trastuzumab intravenoso em pacientes com disfunção cardíaca ventricular esquerda induzida por trastuzumabe não o fizeram foi estudado.

Tabela 1: Incidência de insuficiência cardíaca congestiva em Estudos adjuvantes sobre o câncer de mama

No estudo HERA (um ano tratamento intravenoso com trastuzumab), com duração média de acompanhamento de 8 anos a incidência de CHF grave (NYHA III e IV) foi de 0,8% e a taxa de Iorque disfunção ventricular esquerda sintomática e assintomática foi de 4,6%.

Tabela 2: Incidência de disfunção cardíaca * em Estudos Metastáticos do Câncer de Mama

No estudo BCIRG006, a incidência de isquemia / infarto cardíaco de grau 3/4 do NCI-CTC foi maior no regimes intravenosos contendo trastuzumab (AC-TH: 0,3% (3/1068) e TCH: 0,2% (2/1056)) em comparação com nenhum no AC-T .

Toxicidade embrionária-fetal

HERCEPTIN HYLECTA pode causar dano fetal quando administrado a uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e sequência de oligoidrâmnios manifestando-se como hipoplasia pulmonar, esquelética anormalidades e morte neonatal.

Verifique o status da gravidez de mulheres reprodutivas potencial antes do início de HERCEPTIN HYLECTA. Aconselhe as mulheres grávidas e fêmeas com potencial reprodutivo que se expõem ao HERCEPTIN HYLECTA durante gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção pode resultar em danos fetais. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a usar contracepção eficaz durante tratamento e durante 7 meses após a última dose de HERCEPTIN HYLECTA .

Toxicidade pulmonar

HERCEPTIN HYLECTA pode resultar em grave e fatal toxicidade pulmonar. A toxicidade pulmonar inclui dispnéia, pneumonite intersticial infiltrados pulmonares, derrames pleurais, edema pulmonar não cardiogênico insuficiência e hipóxia pulmonar, síndrome do desconforto respiratório agudo e fibrose pulmonar. Pacientes com doença pulmonar intrínseca sintomática ou com apareça um envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispnéia em repouso ter toxicidade mais grave.

Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia

HERCEPTIN HYLECTA pode exacerbar induzido por quimioterapia neutropenia. Em ensaios clínicos randomizados e controlados com intravenosa trastuzumab, as incidências por paciente de neutropenia de grau 3-4 NCI-CTC e de neutropenia febril foi maior em pacientes recebendo trastuzumabe em combinação com quimioterapia mielossupressora em comparação com aqueles que recebeu quimioterapia sozinho. A incidência de morte séptica foi semelhante entre pacientes que receberam trastuzumab e aqueles que não receberam .

Hipersensibilidade e reações relacionadas à administração

Reações graves relacionadas à administração (ARRs), incluindo hipersensibilidade e anafilaxia foram relatadas com HERCEPTIN HYLECTA. Pacientes experimentando dispnéia em repouso devido a complicações de malignidade avançada e comorbidades podem estar em risco aumentado de ARR grave ou fatal

Nos ensaios de HannaH e SafeHER, 9% e 4,2% dos pacientes experimentou hipersensibilidade e anafilaxia de grau 1-4, respectivamente. Grau 3-4 hipersensibilidade e reações anafiláticas ocorreram em 1% e <1% da doentes tratados com HERCEPTIN HYLECTA, respectivamente. No julgamento SafeHER, 2 os pacientes necessitaram de descontinuação permanente do tratamento com HERCEPTIN HYLECTA (1 paciente devido a uma reação de hipersensibilidade e 1 paciente devido a anafilaxia). Foram notificadas reações graves e fatais após o tratamento com intravenosa produtos trastuzumab.

Monitore de perto os pacientes quanto à hipersensibilidade sistêmica reações, especialmente durante a primeira administração. Interrompa permanentemente HERCEPTIN HYLECTA em pacientes com anafilaxia ou grave reações de hipersensibilidade. Medicamentos para tratar essas reações, bem como equipamento de emergência, deve estar disponível para uso imediato. Para pacientes experimentando reações reversíveis de hipersensibilidade de Grau 1 ou 2, considere pré-medicação com analgésico, antipirético ou anti-histamínico antes readministração de HERCEPTIN HYLECTA .

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Compromisso de fertilidade

HERCEPTIN HYLECTA contém trastuzumab e hialuronidase.

Trastuzumab não foi testado para potencial de carcinogenicidade.

Nenhuma evidência de mutagênico a atividade foi observada quando o trastuzumab foi testado nos Ames padrão ensaios de mutagenicidade em linfócitos do sangue periférico bacteriano e humano em concentrações de até 5000 mcg / mL. Em um ensaio de micronúcleo in vivo, não evidência de dano cromossômico nas células da medula óssea do rato foi observada após doses intravenosas em bolus de até 118 mg / kg de trastuzumab.

Um estudo de fertilidade foi realizado em cinomolgo feminino macacos em doses até 25 vezes a dose humana semanal recomendada de 2 mg / kg de trastuzumab intravenoso e não revelou evidência de fertilidade prejudicada, como medido pela duração do ciclo menstrual e pelos níveis de hormônio sexual feminino.

As hialuronidases são encontradas na maioria dos tecidos do corpo. Estudos em animais de longo prazo não foram realizados para avaliar o carcinogênico ou potencial mutagênico da hialuronidase. Além disso, quando hialuronidase (humano recombinante) foi administrado a macacos cynomolgus por 39 semanas na dose níveis até 220.000 U / kg, que é> 670 vezes maior que a dose humana nenhuma evidência de toxicidade para o sistema reprodutivo masculino ou feminino foi encontrada através do monitoramento periódico dos parâmetros na vida, p., análises de sêmen níveis hormonais, ciclos menstruais e também da patologia bruta, histopatologia e dados de peso de órgãos.

Use em populações específicas

Gravidez

Programa de Farmacovigilância da Gravidez

Existe um programa de farmacovigilância da gravidez para HERCEPTIN HYLECTA. Se HERCEPTIN HYLECTA for administrado durante a gravidez ou se um paciente engravida enquanto recebe HERCEPTIN HYLECTA ou dentro de 7 meses após a última dose de HERCEPTIN HYLECTA, prestadores de cuidados de saúde e os pacientes devem relatar imediatamente a exposição ao HERCEPTIN HYLECTA à Genentech em 1-888-835-2555.

Resumo do risco

HERCEPTIN HYLECTA pode causar danos fetais quando administrado para uma mulher grávida. Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de sequência de oligoidrâmnios manifestando-se como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal Avalie o paciente sobre os riscos potenciais para um feto. Lá.são considerações clínicas se HERCEPTIN HYLECTA for usado em uma mulher grávida ou se uma paciente engravidar dentro de 7 meses após a última dose de HERCEPTIN HYLECTA .

O risco estimado de fundo dos principais defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. No general dos EUA população, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e o aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20% respectivamente.

Considerações clínicas

Reações adversas fetais / neonatais

Monitore as mulheres que receberam HERCEPTIN HYLECTA durante gravidez ou dentro de 7 meses antes da concepção para oligoidrâmnios. E se ocorre oligoidrâmnio, realiza testes fetais apropriados idade gestacional e consistente com os padrões comunitários de atendimento.

Dados

Dados humanos

Nos relatórios pós-comercialização, o uso de trastuzumab durante a gravidez resultou em casos de oligoidrâmnios e de sequência de oligoidrâmnios manifestando-se no feto como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal. Esses relatos de casos descreveram oligoidrâmnios em mulheres grávidas que receberam trastuzumab isoladamente ou em combinação com quimioterapia. No alguns relatos de casos, o índice de líquido amniótico aumentou após o uso de trastuzumab parou. Em um caso, a terapia com trastuzumab foi retomada após o índice amniótico melhorado e oligoidrâmnios recorrentes.

Dados de animais

HERCEPTIN HYLECTA para injeção subcutânea contém trastuzumab e hialuronidase .

Trastuzumab

Em estudos em que o trastuzumab intravenoso foi administrado a macacos cinomolgos grávidas durante o período de organogênese em doses altas a 25 mg / kg administrados duas vezes por semana (até 25 vezes o humano semanal recomendado dose de 2 mg / kg), o trastuzumab atravessou a barreira placentária durante o início (Dias da Gestação 20 a 50) e fases tardias (Dias da Gestação 120 a 150) de gestação. As concentrações resultantes de trastuzumab no soro fetal e amniótico o fluido foi de aproximadamente 33% e 25%, respectivamente, dos presentes no soro materno, mas não foram associados a efeitos adversos no desenvolvimento.

Hialuronidase

Em um estudo embrião-fetal, os ratos são administrados diariamente injeção subcutânea durante o período de organogênese com hialuronidase (humano recombinante) em doses de até 2.200.000 U / kg, que é> 7.200 vezes superior à dose humana. O estudo não encontrou evidências teratogenicidade. Peso fetal reduzido e número aumentado de reabsorções fetais foram observados, sem efeitos encontrados em uma dose diária de 360.000 U / kg, o que é > 1.200 vezes maior que a dose humana.

Em um estudo de reprodução peri e pós-natal, os ratos têm foi administrado diariamente por injeção subcutânea, com hialuronidase (recombinante humano) desde o implante até a lactação e o desmame em doses até 1.100.000 U / kg, que é> 3.600 vezes maior que a dose humana. O estudo não encontrou efeitos adversos na maturação sexual, aprendizado e memória ou fertilidade da prole.

Aleitamento

Resumo do risco

Não há informações sobre a presença de trastuzumab ou hialuronidase no leite humano, os efeitos no amamentado bebê, ou os efeitos na produção de leite. Dados publicados sugerem que IgG humano é presente no leite humano, mas não entra na circulação neonatal e infantil quantias substanciais.

Trastuzumab estava presente no leite de lactação macacos cynomolgus, mas não associados à toxicidade neonatal . Considere os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação junto com o necessidade clínica da mãe para o tratamento com HERCEPTIN HYLECTA e qualquer potencial efeitos adversos na criança amamentada de HERCEPTIN HYLECTA ou do condição materna subjacente. Essa consideração também deve levar em consideração o período de lavagem do trastuzumab de 7 meses .

Dados

Nos macacos cynomolgus lactantes, o trastuzumab estava presente no leite materno a cerca de 0,3% das concentrações séricas maternas após pré- (início do dia da gestação 120) e pós-parto (através do dia 28 pós-parto) doses de 25 mg / kg administradas duas vezes por semana (25 vezes o semanal recomendado dose humana de 2 mg / kg de trastuzumab intravenoso). Macacos infantis com os níveis séricos detectáveis de trastuzumab não apresentaram efeitos adversos crescimento ou desenvolvimento desde o nascimento até 1 mês de idade.

Mulheres e machos com potencial reprodutivo

Teste de gravidez

Verifique o status da gravidez de mulheres reprodutivas potencial antes do início do HERCEPTIN HYLECTA .

Contracepção

Mulheres

HERCEPTIN HYLECTA pode causar danos embrião-fetais quando administrado durante a gravidez. Aconselhe as fêmeas com potencial reprodutivo a serem usadas contracepção eficaz durante o tratamento com HERCEPTIN HYLECTA e para 7 meses após a última dose de HERCEPTIN HYLECTA .

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do HERCEPTIN HYLECTA em pacientes pediátricos não foram estabelecidos.

Uso geriátrico

Do número total de pacientes no HannaH e SafeHER os estudos tratados com HERCEPTIN HYLECTA, 19% tinham 65 anos ou mais, enquanto 4,7% eram 75 e mais.

Nos pacientes que recebem trastuzumabe intravenoso, o risco disfunção cardíaca aumentou em pacientes geriátricos em comparação com pacientes mais jovens, em ambos os que recebem tratamento para terapia adjuvante ou doença metastática. Outras diferenças de segurança ou eficácia não foram observado entre pacientes idosos e pacientes mais jovens.

Antraciclinas

Pacientes que recebem antraciclina após a parada HERCEPTIN HYLECTA pode estar em risco aumentado de disfunção cardíaca por causa de O período estimado de lavagem longa de HERCEPTIN HYLECTA . Se possível, evite a terapia à base de antraciclina por até 7 meses após parando HERCEPTIN HYLECTA. Se forem usadas antraciclinas, monitore cuidadosamente a função cardíaca do paciente.

As seguintes reações adversas são discutidas em maior detalhe em outras seções do rótulo :

• Cardiomiopatia
• Toxicidade embrionária-fetal
• Toxicidade pulmonar
• Exacerbação da neutropenia induzida por quimioterapia
• Hipersensibilidade e reações relacionadas à administração

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

A segurança de HERCEPTIN HYLECTA administrada por via subcutânea foi estabelecido nos estudos HannaH e SafeHER realizados em pacientes com HER2 que expressam demais o câncer de mama. A segurança de intravenosa o trastuzumab foi estabelecido nos estudos H0648g e H0649g realizados em pacientes com HER2 superexpressando o câncer de mama metastático.

Câncer de mama adjuvante

HannaH

HannaH foi um estudo randomizado e aberto para comparar o farmacocinética, eficácia e segurança do HERCEPTIN HYLECTA em comparação com trastuzumab intravenoso em mulheres com câncer de mama positivo para HER2. Pacientes randomizado para o braço HERCEPTIN HYLECTA recebeu uma dose de 600 mg de HERCEPTIN HYLECTA a cada 3 semanas durante a fase de tratamento. Os pacientes foram tratados 8 ciclos em combinação com quimioterapia (docetaxel seguido de 5FU, epirrubicina e ciclofosfamida), depois foi submetida a cirurgia e continuou HERCEPTIN HYLECTA para completar 18 ciclos de terapia. A idade média dos pacientes tinha 50 anos (variação: 25-81 anos), todos os pacientes eram do sexo feminino e a maioria os pacientes eram brancos (67%). O número médio de ciclos HERCEPTIN HYLECTA recebido foi 18 (intervalo 1-18).

As reações adversas mais comuns de qualquer grau (ocorrendo em ≥10% dos pacientes) com HERCEPTIN HYLECTA foram alopecia (63%), náusea (49%), ARRs (48%), neutropenia (44%), diarréia (34%), astenia (25%), fadiga (24%), vômito (23%), mialgia (21%), diminuição do apetite (20%), estomatite (19%), artralgia (18%), dor de cabeça (17%), erupção cutânea (16%), constipação (14%), lesão na pele por radiação (14%), pirexia (12%), tosse (12%), anemia (11%), dispnéia (11%), dor no local da incisão (11%), neuropatia sensorial periférica (11%) leucopenia (10%), inflamação da mucosa (10%), rubor quente (10%), superior infecção do trato respiratório (10%).

As reações adversas de grau mais comum ≥3 (ocorrendo em> 1% dos pacientes) no braço HERCEPTIN HYLECTA foram neutropenia (30%), neutropenia febril (6%), leucopenia (4%), diarréia (3%), hipertensão (2%), menstruação irregular (2%), alopecia (1%), náusea (1%), granulocitopenia (1%) vômitos (1%), amenorréia (1%) e celulite (1%). Reações adversas levando a interrupção de qualquer medicamento do estudo no braço HERCEPTIN HYLECTA ocorreu em 34% de pacientes; 31% dos pacientes tiveram esses eventos durante a fase neoadjuvante de o estudo com quimioterapia simultânea e 9% dos pacientes tiveram esses eventos durante a fase adjuvante. No geral, os mais comuns (> 1%) foram neutropenia (21%), leucopenia (2,4%), aumento da ALT (1,7%), pirexia (1,7%), anemia (1%) bronquite (1%) e disfunção ventricular esquerda (1%). Reações adversas isso levou à descontinuação de qualquer medicamento do estudo no braço HERCEPTIN HYLECTA (> 1 paciente) foram deixados disfunção ventricular (2%).

A incidência de ARRs no braço HERCEPTIN HYLECTA foi 48% e estava 37% no braço intravenoso de trastuzumabe. Cinco (2%) pacientes no O braço HERCEPTIN HYLECTA experimentou um ARR de Grau 3. Três dos eventos no O braço HERCEPTIN HYLECTA ocorreu no dia do estudo sobre administração de medicamentos quando o tratamento com docetaxel foi administrado simultaneamente. O mais comumente relatado ARRs no braço HERCEPTIN HYLECTA (≥5% dos pacientes) foram erupção cutânea, prurido eritema, tosse e dispnéia. Reações no local da injeção de grau 1 e 2 (ISRs) ocorreu em 10% dos pacientes no braço HERCEPTIN HYLECTA. Os ISRs mais comuns foram dor no local da injeção e eritema no local da injeção.

Os dados da Tabela 3 foram obtidos no estudo HannaH para reações adversas que ocorreram em ≥ 5% dos pacientes tratados HERCEPTIN HYLECTA .

Tabela 3: Reações adversas * (≥ 5% de incidência) Relatado em HannaH

Mais seguro

SafeHER era um prospectivo estudo aberto de dois tipos, não randomizado, multicêntrico, multinacional e aberto avaliar a segurança de HERCEPTIN HYLECTA em pacientes com HER2 positivo operável câncer de mama. Em SafeHER, 1864 pacientes foram inscritos e tratados com 600 mg de HERCEPTIN HYLECTA administrado por via subcutânea uma vez a cada três semanas por 18 ciclos.

A idade média dos pacientes foi 54 (variação: 20-88 anos), 99,8% eram do sexo feminino e a maioria era branca (76%). UMA a maioria dos pacientes recebeu HERCEPTIN HYLECTA simultaneamente com a regime de quimioterapia (58%). O número médio de ciclos HERCEPTIN HYLECTA administrado foi de 18 anos e a duração média da exposição ao HERCEPTIN HYLECTA foi 11,8 meses. A duração média do acompanhamento foi de 23,7 meses.

Durante o período de tratamento, as reações adversas mais comuns de qualquer grau (ocorrendo em ≥10% de pacientes) eram ARRs (39%), diarréia (21%), fadiga (21%), artralgia (21%) náusea (15%), mialgia (14%), dor de cabeça (13%), astenia (12%), dor nas extremidades (11%), tosse (11%), pirexia (11%), rubor quente (10%) e erupção cutânea (10%). O máximo Foram reações adversas de grau comum ≥3 (ocorrendo em> 1% dos pacientes) neutropenia (4%), neutropenia febril (2%), hipertensão (2%), leucopenia (1%) e diarréia (1%). Reações adversas que levaram ao estudo da descontinuação do medicamento (≥0,5% dos pacientes) foram a fração de ejeção diminuída (2%) e deixada disfunção ventricular (1%).

A incidência de ARRs foi de 39% com ARRs de grau ≥3 relatados em 1% dos pacientes tratados com HERCEPTIN HYLECTA. Os ARRs de grau mais frequentemente relatados foram dispnéia (<1%), tosse (<1%), eritema (<1%), erupção cutânea (<1%) e droga hipersensibilidade (<1%). ISRs foram relatados em 20% dos pacientes tratados HERCEPTIN HYLECTA. Os ISRs mais comuns foram o eritema no local da injeção (7%) e dor no local da injeção (6%). Todos os ISRs eram de grau 1 ou 2, exceto um (<1%) Desconforto no local da injeção de grau 3.

Os dados da Tabela 4 foram obtidos no estudo SafeHER para reações adversas que ocorreram em ≥5% dos pacientes tratados HERCEPTIN HYLECTA .

Tabela 4: Reações adversas * (≥ 5% de incidência) Relatado em SafeHER

Câncer de mama metastático (baseado Em Trastuzumab intravenoso)

Os dados abaixo refletem a exposição trastuzumab intravenoso em um estudo randomizado e aberto, H0648g, de quimioterapia com (n = 235) ou sem (n = 234) trastuzumab intravenoso em pacientes com câncer de mama metastático e um estudo de braço único (H0649g ; n = 222) em pacientes com câncer de mama metastático. Os dados na Tabela 5 são baseados em H0648g e H0649g.

Entre os 464 pacientes tratados em H0648g, a idade média foi de 52 anos (variação: 25-77 anos). Oitenta e nove por cento eram brancos, 5% negros, 1% asiáticos e 5% outros grupos raciais / étnicos. Todos os pacientes receberam 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab intravenoso, seguida de 2 mg / kg semanalmente. As porcentagens de pacientes que receberam trastuzumabe intravenoso o tratamento por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foi de 58% e 9% respectivamente. Entre os 352 pacientes tratados em estudos de agente único (213 pacientes de H0649g), a idade média foi de 50 anos (variação de 28 a 86 anos), 86% foram brancos, 3% eram negros, 3% eram asiáticos e 8% em outros grupos raciais / étnicos. A maioria dos pacientes receberam 4 mg / kg de dose inicial de trastuzumab intravenoso seguido por 2 mg / kg semanalmente. As porcentagens de pacientes que receberam tratamento intravenoso com trastuzumab por ≥ 6 meses e ≥ 12 meses foram 31% e 16%, respectivamente.

Tabela 5: Incidência perpaciente de reações adversas Ocorrendo em ≥ 5% dos pacientes em estudos não controlados ou em aumento Incidência no braço intravenoso de trastuzumabe (H0648g e H0649g)

Imunogenicidade

Como em todos os terapêuticos proteínas, existe potencial para imunogenicidade. A detecção de anticorpo a formação é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos (incluindo anticorpo neutralizante) a positividade em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo o ensaio metodologia, manuseio de amostras, época da coleta de amostras, concomitante medicamentos e doenças subjacentes. Por esses motivos, comparação do incidência de anticorpos contra HERCEPTIN HYLECTA e trastuzumab intravenoso no estudo descrito abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou para outros produtos podem ser enganosos.

No estudo HannaH, em a acompanhamento médio superior a 60 meses, a incidência de tratamento induzido / aprimorado anticorpos anti-trastuzumabe foi de 10% (30/296) em pacientes tratados com trastuzumab intravenoso e 16% (47/295) em pacientes recebendo HERCEPTIN HILECTA. Anticorpos neutralizantes anti-trastuzumabe foram detectados amostras pós-linha de base em 2/30 pacientes no braço intravenoso de trastuzumabe e 3/47 pacientes no braço HERCEPTIN HYLECTA. A incidência de anticorpos anti-recombinantes humanos hialuronidase induzidos por tratamento / aprimorados foram 21% (62/295) no braço HERCEPTIN HYLECTA. Nenhum dos pacientes que testou positivo para anticorpos anti-recombinantes da hialuronidase humana com resultado positivo para anticorpos neutralizantes.

A relevância clínica do desenvolvimento de hialuronidase humana anti-trastuzumabe ou anti-recombinante anticorpos após o tratamento com HERCEPTIN HYLECTA não são conhecidos.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de trastuzumab. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a droga exposição.

• Reação relacionada à administração
• Sequência de oligoidrâmnios ou oligoidrâmnios, incluindo hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas e morte neonatal
• Glomerulopatia
• Trombocitopenia imunológica
• Síndrome de lise tumoral (TLS): Casos de TLS possíveis têm foi relatado em pacientes tratados com trastuzumab. Pacientes com significativa carga tumoral (por exemplo,. metástases volumosas) podem estar em maior risco. Pacientes poderiam presente com hiperuricemia, hiperfosfatemia e insuficiência renal aguda que pode representar um possível TLS. Os fornecedores devem considerar monitoramento adicional e / ou tratamento conforme clinicamente indicado.

Nenhuma informação fornecida

Mecanismo de ação

O HER2 (ou c-erbB2) proto-oncogene codifica uma proteína receptora transmembranar de 185 kDa, que é estruturalmente relacionado ao receptor do fator de crescimento epidérmico. Trastuzumab tem demonstrou-se, tanto em ensaios in vitro como em animais, inibir o proliferação de células tumorais humanas que superexpressam HER2.

Trastuzumab é um mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). In vitro, mediado por trastuzumab O ADCC demonstrou ser exercido preferencialmente no câncer de superexpressão do HER2 células comparadas com células cancerígenas que não superexpressam o HER2.

O hialuronano é um polissacarídeo encontrado na matriz extracelular do tecido subcutâneo. Isto é despolimerizado pela enzima hialuronidase que ocorre naturalmente. Ao contrário do componentes estruturais estáveis da matriz intersticial, o hialuronano possui a meia-vida de aproximadamente 0,5 dias. A hialuronidase aumenta a permeabilidade de o tecido subcutâneo por hialuronano despolimerizante. Nas doses administrado, a hialuronidase no HERCEPTIN HYLECTA atua de forma transitória e local.

Os efeitos da hialuronidase são reversíveis e a permeabilidade do tecido subcutâneo é restaurada dentro de 24 a 48 horas.

A hialuronidase demonstrou aumentar a absorção taxa de um produto trastuzumab na circulação sistêmica quando administrada na subcutis de Göttingen Minipigs.

Farmacodinâmica

Eletrofisiologia Cardíaca

Os efeitos do trastuzumab no eletrocardiográfico (ECG) os pontos finais, incluindo a duração do intervalo QTc, foram avaliados em pacientes com Tumores sólidos positivos para HER2. O trastuzumab não teve efeito clinicamente relevante a duração do intervalo QTc e não houve relação aparente entre o soro concentrações de trastuzumabe e alteração na duração do intervalo QTcF em pacientes com tumores sólidos positivos para HER2.

Farmacocinética

Exposição ao trastuzumab após subcutânea administração de HERCEPTIN HYLECTA 600 mg a cada 3 semanas em comparação com trastuzumab intravenoso 8 mg / kg dose de carga, 6 mg / kg de manutenção a cada 3 semanas no estudo HannaH é mostrado na Tabela 6. Os resultados farmacocinéticos (PK) para o endpoint co-primário, Ctrough predose Ciclo 8, mostrou não inferioridade de HERCEPTIN HYLECTA (78,7 mcg / mL) em comparação com o trastuzumab intravenoso (57,8 mcg / mL), com uma razão média geométrica de 1,3 (IC 90%: 1,2-1,4).

Um modelo PK populacional com linear paralelo e não linear a eliminação do compartimento central foi construída usando HERCEPTIN combinado Dados farmacocinéticos de HYLECTA e trastuzumabe intravenoso (PK) de HannaH para descreva as concentrações observadas de trastuzumab PK após HERCEPTIN HYLECTA administração subcutânea e administração intravenosa de trastuzumabe. A exposição prevista ao trastuzumabe da população PK é mostrada na Tabela 6.

Após administração subcutânea de HERCEPTIN HYLECTA, as concentrações de trastuzumabe estavam aproximadamente no estado estacionário depois a dose do ciclo 7 com aumento <15% na concentração até o ciclo 13. O Ctrough médio no ciclo pré-dose 18 no braço HERCEPTIN HYLECTA é semelhante a o do ciclo 13, sugerindo nenhum aumento adicional após o ciclo 13. A Cmax média foi 32% mais baixo e a AUC0-21 dias média após a dose do ciclo 7 e o ciclo 12 a dose foi aproximadamente 10% e 20% maior, respectivamente, no HERCEPTIN Braço HYLECTA do que no braço intravenoso de trastuzumab.

Tabela 6: Exposição ao trastuzumabe (mediana com percentis 5 a 95) após administração subcutânea de HERCEPTIN HYLECTA ou intravenosa Trastuzumab

Parâmetros gerais de PK de trastuzumab após administração subcutânea de HERCEPTIN HYLECTA são mostrado na Tabela 7. Estima-se que o trastuzumab atinja concentrações < 1 mcg / mL em 7 meses em pelo menos 95% dos pacientes.

Tabela 7: Parâmetros PK do Trastuzumab a seguir Administração subcutânea de HERCEPTIN HYLECTA *

Populações específicas

O peso corporal mostrou a influência estatisticamente significativa na farmacocinética. Em pacientes com peso corporal < 51 kg, a AUC média do estado estacionário do trastuzumab foi cerca de 80% maior depois HERCEPTIN HYLECTA do que após tratamento intravenoso com trastuzumabe, enquanto no A AUC do grupo mais alto de BW (> 90 kg) foi 20% menor após o HERCEPTIN HYLECTA do que após tratamento intravenoso com trastuzumab. No entanto, nenhum ajuste de dose baseado no peso corporal são necessárias, pois as alterações na exposição não são consideradas clinicamente relevantes.

Estudos de Interação com Drogas

Não houve droga formal estudos de interação realizados com trastuzumab em humanos. Clinicamente interações significativas entre o trastuzumab e os medicamentos concomitantes utilizados em ensaios clínicos não foram observados.

Paclitaxel e doxorrubicina

Concentrações de paclitaxel e doxorrubicina e seus principais metabólitos (ou seja,., 6-α hidroxil-paclitaxel (POH) e doxorrubicinaol (DOL), respectivamente) não foram alterados na presença de trastuzumab quando usado como terapia combinada em ensaios clínicos. Trastuzumab as concentrações não foram alteradas como parte dessa terapia combinada.

Docetaxel e Carboplatina

Quando trastuzumab intravenoso foi administrado em combinação com docetaxel ou carboplatina, nem o concentrações plasmáticas de docetaxel ou carboplatina nem concentrações plasmáticas de trastuzumab foram alterados.

Cisplatina e Capecitabina

Em um sub-sudo de interação medicamentosa realizado em pacientes no estudo BO18255, a farmacocinética da cisplatina a capecitabina e seus metabólitos não foram alterados quando administrados em combinação com trastuzumab intravenoso.

Estudos clínicos

A comparabilidade entre HERCEPTIN HYLECTA administrado O trastuzumab subcutâneo e intravenoso foi estabelecido no estudo HannaH. O estudo HannaH foi realizado em pacientes com mama com super-expressão HER2 câncer nas configurações neoadjuvante e adjuvante com parâmetros co-primários de resposta completa patológica (PCR) e o ponto final PK de Ctrough no ciclo 7 .

Câncer de mama adjuvante

HERCEPTIN HYLECTA

HannaH

O estudo HannaH (NCT00950300) foi randomizado ensaio clínico multicêntrico, aberto e em 596 pacientes com HER2 positivo câncer de mama operável ou localmente avançado (LABC), incluindo inflamatório câncer de mama. A positividade HER2 foi definida como IHC 3+ ou ISH +. Pacientes eram randomizado para receber 8 ciclos de HERCEPTIN HYLECTA ou intravenoso trastuzumab simultaneamente com quimioterapia (docetaxel seguido de 5FU, epirrubicina e ciclofosfamida), seguidas de cirurgia e terapia continuada com HERCEPTIN HYLECTA ou trastuzumabe intravenoso, conforme tratado antes da cirurgia por mais 10 ciclos, para completar 18 ciclos de terapia. HannaH estava Concebido para demonstrar a não inferioridade do tratamento com HERCEPTIN HYLECTA versus trastuzumabe intravenoso com base na farmacocinética co-primária e nos resultados de eficácia (trastuzumab Ctrough no ciclo pré-dose 8 e taxa de PCR na cirurgia definitiva) respectivamente) . EFS e OS estavam entre outros resultados avaliados neste estudo. A maioria dos pacientes era branca (69%) e a idade média foi de 50 anos (intervalo: 24-81).

A análise do resultado co-primário da eficácia, PCR definido como ausência de células neoplásicas invasivas na mama, resultou em taxas de 45,4% (IC95%: 39,2%, 51,7%) no braço HERCEPTIN HYLECTA e 40,7% (IC 95%: 34,7, 46,9) no braço de trastuzumabe intravenoso.

Tabela 8: Resumo da resposta completa patológica (PCR) (HannaH)

Com um acompanhamento médio superior a 70 meses, não foi observada diferença no EFS e no SO na final análise entre pacientes que receberam trastuzumabe intravenoso e aqueles que recebeu HERCEPTIN HYLECTA .

Mais seguro

O estudo SafeHER (NCT01566721) foi um estudo prospectivo, de dois coortes, não randomizado, multinacional e aberto projetado para avaliar a segurança e tolerabilidade gerais do HERCEPTIN HYLECTA com quimioterapia em 1864 pacientes com câncer de mama positivo para HER2. O objetivos secundários incluem a avaliação do DFS e OS. A positividade para HER2 foi definido como IHC 3+ ou ISH +. Os pacientes receberam uma dose fixa de 600 mg de HERCEPTIN HYLECTA a cada 3 semanas, totalizando 18 ciclos ao longo do estudo. HERCEPTIN O tratamento com HYLECTA foi iniciado sequencialmente com quimioterapia simultaneamente com quimioterapia, ou sem quimioterapia adjuvante, ou em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida de terapia com trastuzumab. O a maioria dos pacientes tratados era branca (76%) e a idade média era de 54 anos (intervalo: 20-88).

Na análise de segurança primária (acompanhamento médio 23,7 meses), nenhum novo sinal de segurança foi identificado HERCEPTIN HYLECTA. Resultados de segurança e tolerabilidade, inclusive em menor peso pacientes, eram consistentes com o perfil de segurança conhecido para HERCEPTIN HYLECTA e trastuzumab intravenoso.

Na população ITT (n = 1867), 126 pacientes (7%) tiveram um evento DFS (recorrência, mama invasiva contralateral câncer ou morte) e 28 pacientes (1,5%) tiveram um evento de SO no momento da clínica corte.

Trastuzumab intravenoso

A segurança e eficácia de trastuzumab intravenoso em mulheres que recebem quimioterapia adjuvante para HER2 a superexpressão do câncer de mama foi avaliada em uma análise integrada de dois ensaios clínicos randomizados, abertos (estudos NSABP B31 e NCCTG N9831) com um total de 4063 mulheres na sobrevida global final especificada pelo protocolo análise, um terceiro ensaio clínico randomizado, aberto e aberto (Estudo HERA) com a total de 3386 mulheres na análise definitiva do DFS por 1 ano por via intravenosa tratamento com trastuzumabe versus observação e um quarto rótulo aberto randomizado ensaio clínico com um total de 3222 pacientes (Estudo BCIRG006).

Estudos NSABP B31 e NCCTG N9831

Em Estudos NSABP B31 e NCCTG N9831, as amostras de tumores mamários foram obrigadas a mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação genética (por FISH). O teste HER2 foi verificado por uma central laboratório antes da randomização (Study NCCTG N9831) ou era necessário realizado em um laboratório de referência (Study NSABP B31). Pacientes com histórico de doença cardíaca ativa com base em sintomas, eletrocardiográficos anormais achados da fração de ejeção do ventrículo radiológica ou esquerda ou não controlados hipertensão (diatólica> 100 mm Hg ou sistólica> 200 mm Hg) não foram elegível.

Os pacientes foram randomizados (1: 1) receber doxorrubicina e ciclofosfamida, seguidos de paclitaxel (AC → paclitaxel) sozinho ou paclitaxel mais trastuzumab intravenoso (AC → paclitaxel + trastuzumab intravenoso).

Nos dois ensaios, os pacientes receberam quatro ciclos de 21 dias de doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m². Paclitaxel era administrado semanalmente (80 mg / m²) ou a cada 3 semanas (175 mg / m²), para um total de 12 semanas no estudo NSABP B31; o paclitaxel era administrado apenas semanalmente cronograma no Estudo NCCTG N9831. O trastuzumab intravenoso foi administrado em 4 mg / kg no dia do início do paclitaxel e depois na dose de 2 mg / kg semanalmente por um total de 52 semanas. O tratamento intravenoso com trastuzumab foi descontinuado permanentemente em pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva, ou declínio persistente / recorrente da FEVE . A radioterapia, se administrada, foi iniciada após a conclusão de quimioterapia. Pacientes com tumores de ER + e / ou PR + receberam terapia hormonal. O objetivo primário da análise de eficácia combinada foi o DFS, definido como o tempo desde a randomização até a recorrência, ocorrência de mama contralateral câncer, outro segundo câncer primário ou morte. O endpoint secundário foi OS .

Um total de 3752 pacientes foram incluídos na articulação análise de eficácia do endpoint primário do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC → paclitaxel + trastuzumabe intravenoso. O pré-planejado a análise final do sistema operacional da análise conjunta incluiu 4063 pacientes e foi realizado quando 707 mortes ocorreram após um acompanhamento médio de 8,3 anos o braço AC → paclitaxel + trastuzumabe intravenoso. Os dados de ambos os braços no Estudo NSABP B31 e dois dos três braços do estudo no Estudo NCCTG N9831 foram agrupado para análises de eficácia. Os pacientes incluídos na análise primária do DFS tinha uma idade média de 49 anos (variação de 22 a 80 anos; 6%> 65 anos), 84% eram brancos, 7% negros, 4% hispânicos e 4% das ilhas da Ásia / Pacífico. Doença as características incluíam 90% de histologia ductal infiltrada, 38% T1, 91% nodal envolvimento, 27% de patologia intermediária e 66% de alta qualidade e 53% de ER + e / ou Tumores de PR +. Características demográficas e de linha de base semelhantes foram relatadas a população avaliada pela eficácia, após 8,3 anos de acompanhamento médio no CA → paclitaxel + braço intravenoso de trastuzumabe.

Estudo HERA

No estudo HERA, foram necessárias amostras de tumores mamários mostrar superexpressão de HER2 (3+ por IHC) ou amplificação de genes (por FISH) como determinado em um laboratório central. Pacientes com doença negativa por nós foram necessário ter ≥ tumor primário de T1c. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou FEVE <55%, arritmias não controladas, angina necessitando de medicação, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, evidência de infarto transmural no ECG, hipertensão mal controlada (sistólica> 180 mm Hg ou diastólico> 100 mm Hg) não eram elegíveis.

O HERA foi projetado para comparar 1 e 2 anos de tratamento com trastuzumabe intravenoso trienal versus observação em pacientes com EBC positivo para HER2 após cirurgia, quimioterapia estabelecida e radioterapia (se aplicável). Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) após a conclusão de cirurgia definitiva e pelo menos 4 ciclos de quimioterapia para receber não tratamento adicional ou 1 ano de tratamento intravenoso com trastuzumabe ou 2 anos tratamento intravenoso com trastuzumab. Pacientes submetidos a uma mastectomia também radioterapia padrão concluída. Pacientes com doença de ER + e / ou PgR + recebidos terapia hormonal adjuvante sistêmica a critério do investigador. Intravenoso trastuzumab foi administrado com uma dose inicial de 8 mg / kg seguida por doses subsequentes de 6 mg / kg uma vez a cada 3 semanas. A principal medida de resultado foi DFS, definido como nos Estudos NSABP B31 e NCCTG N9831.

Um protocolo especificou a análise provisória de eficácia comparando o tratamento intravenoso com trastuzumabe de um ano para observação foi realizado em a duração média de acompanhamento de 12,6 meses no braço intravenoso de trastuzumab e formou a base para os resultados definitivos do DFS deste estudo. Entre os 3386 pacientes randomizados para a observação (n = 1693) e trastuzumab intravenoso braços de tratamento de um ano (n = 1693), a idade média foi de 49 anos (intervalo 21-80), 83% eram caucasianos e 13% eram asiáticos. Características da doença: 94% de carcinoma ductal infiltrado, 50% de ER + e / ou PgR +, 57% de positivo no nó, 32% nó negativo e em 11% dos pacientes, o status nodal não foi avaliado devido a quimioterapia neo-adjuvante prévia. Noventa e seis por cento (1055/1098) dos pacientes com doença negativa por nó tinha características de alto risco: entre os 1098 pacientes com doença negativa do nó, 49% (543) eram ER e PgR e 47% (512) eram ER e / ou PgR + e tinham pelo menos um dos seguintes recursos de alto risco : tamanho do tumor patológico> 2 cm, grau 2-3 ou idade <35 anos. Prior para randomização, 94% dos pacientes receberam quimioterapia à base de antraciclina regimes.

Após os resultados definitivos do DFS comparando a observação com foi divulgado um ano de tratamento com trastuzumabe intravenoso, prospectivamente análise planejada que incluiu comparação de um ano versus dois anos de o tratamento intravenoso com trastuzumabe com uma duração média de acompanhamento de 8 anos foi realizado. Com base nessa análise, estendendo o tratamento intravenoso com trastuzumabe por um período de dois anos não mostrou benefício adicional sobre o tratamento um ano (razões de risco de trastuzumabe intravenoso de dois anos versus um ano tratamento intravenoso com trastuzumab na população ITT para DFS = 0,99 (IC 95% : 0,87, 1,13), p = 0,90 e OS = 0,98 (0,83, 1,15); p = 0,78).

Estudo BCIRG006

No estudo BCIRG006, foram espécimes de tumores mamários necessário para mostrar a amplificação do gene HER2 (somente FISH +), conforme determinado em a laboratório central. Os pacientes eram obrigados a ter um nó positivo doença ou doença negativa do nó com pelo menos um dos seguintes riscos características: ER / PR negativo, tamanho do tumor> 2 cm, idade <35 anos ou grau 2 ou 3 histológico e / ou nuclear. Pacientes com histórico de ICC infarto do miocárdio, arritmia cardíaca de grau 3 ou 4, necessidade de angina medicação, doença cardíaca valvular clinicamente significativa, mal controlada hipertensão (diatólica> 100 mm Hg), qualquer mama T4 ou N2 ou N3 ou M1 conhecida o câncer não era elegível.

Os pacientes foram randomizados (1: 1: 1) para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel (AC-T), doxorrubicina e ciclofosfamida seguida de docetaxel mais trastuzumabe intravenoso (AC-TH) ou docetaxel e carboplatina mais trastuzumabe intravenoso (TCH). Tanto no AC-T quanto Foram utilizados braços de AC-TH, doxorrubicina 60 mg / m² e ciclofosfamida 600 mg / m² administrado a cada 3 semanas por quatro ciclos; docetaxel 100 mg / m² foi administrado a cada 3 semanas por quatro ciclos. No braço TCH, docetaxel 75 mg / m² e carboplatina (em uma AUC alvo de 6 mg / mL / min como uma infusão de 30 a 60 minutos) foram administrado a cada 3 semanas por seis ciclos. Trastuzumab intravenoso era administrado semanalmente (dose inicial de 4 mg / kg seguida de dose semanal de 2 mg / kg) simultaneamente com T ou TC e, a cada 3 semanas (6 mg / kg), como monoterapia por um total de 52 semanas. A radioterapia, se administrada, foi iniciado após a conclusão da quimioterapia. Pacientes com tumores ER + e / ou PR + recebeu terapia hormonal. O DFS foi a principal medida de resultado.

Entre os 3222 pacientes randomizados, a idade média foi de 49 anos (variação de 22 a 74 anos; 6% ≥ 65 anos). Características da doença incluídas 54% de ER + e / ou PR + e 71% de nó positivo. Antes da randomização, todos os pacientes foi submetido a cirurgia primária para câncer de mama.

Os resultados para o DFS para a análise integrada de Estudos NSABP B31 e NCCTG N9831, HERA e BCIRG006 e resultados de SO para o análise integrada dos estudos NSABP B31 e NCCTG N9831 e HERA são apresentado na Tabela 9. Para estudos NSABP B31 e NCCTG N9831, a duração do DFS após um acompanhamento médio de 2,0 anos no braço AC → TH é apresentado na Figura 1, e a duração do sistema operacional após um acompanhamento médio de 8,3 anos em o braço AC → th é apresentado na Figura 2. A duração do DFS para o BCIRG006 é apresentado na Figura 3. Nos quatro estudos, no momento da definição definitiva Análise do DFS, houve um número insuficiente de pacientes em cada um dos subgrupos a seguir para determinar se o efeito do tratamento foi diferente a da população geral de pacientes: pacientes com baixo grau de tumor, pacientes dentro de subgrupos étnicos / raciais específicos (negros, hispânicos, asiáticos / pacíficos Pacientes ilhéus) e pacientes com idade> 65 anos. Para estudos NSABP B31 e NCCTG N9831, a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,64 (IC 95%: 0,55, 0,74). Aos 8,3 anos de acompanhamento médio (AC → TH), a taxa de sobrevivência foi estimada em 86,9% em o braço AC → TH e 79,4% no braço AC → T. A análise final do sistema operacional os resultados dos estudos NSABP B31 e NCCTG N9831 indicam que o sistema operacional se beneficia por idade status do receptor hormonal, número de linfonodos positivos, tamanho e grau do tumor e a cirurgia / radioterapia foi consistente com o efeito do tratamento no população geral. Em pacientes com idade ≤ 50 anos (n = 2197), o sistema operacional a taxa de risco foi de 0,65 (IC 95%: 0,52, 0,81) e em pacientes> 50 anos de idade (n = 1866), a taxa de risco do sistema operacional foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença positiva para receptores hormonais (positivo para ER e / ou PR positivo) (n = 2223), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,63 (IC 95%: 0,51, 0,78). No subgrupo de pacientes com doença negativa ao receptor hormonal (ER negativo) e negativo para PR) (n = 1830), a taxa de risco para OS foi de 0,64 (IC 95%: 0,52, 0,80). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor ≤ 2 cm (n = 1604), o a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,52 (IC 95%: 0,39, 0,71). No subgrupo de pacientes com tamanho de tumor> 2 cm (n = 2448), a taxa de risco para o sistema operacional foi de 0,67 (IC 95% : 0,56, 0,80).

Tabela 9: Resultados de eficácia do tratamento adjuvante de Câncer de mama (estudos NSABP B31, NCCTG N9831, HERA e BCIRG006)

Figura 1: Duração da sobrevivência livre de doenças em Pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos NSABP B31 e NCCTG N9831)

Figura 2: Duração de Sobrevivência geral em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (estudos NSABP B31 e NCCTG N9831)

Figura 3: Duração de Sobrevivência livre de doenças em pacientes com tratamento adjuvante do câncer de mama (BCIRG006)

Análises exploratórias do DFS como uma função de superexpressão de HER2 ou amplificação genética foram realizadas pacientes no Estudo NCCTG N9831 e HERA, onde dados centrais de testes laboratoriais estavam disponíveis. Os resultados são mostrados na Tabela 10. O número de eventos em O estudo NCCTG N9831 foi pequeno, com exceção do subgrupo IHC 3 + / FISH + que constituía 81% das pessoas com dados. Conclusões definitivas não podem ser desenhado em relação à eficácia em outros subgrupos devido ao pequeno número de eventos. O número de eventos no HERA foi adequado para demonstrar significativa efeitos no DFS nos subgrupos desconhecidos IHC 3 + / FISH e FISH + / IHC.

Tabela 10: Tratamento Resultados no Estudo NCCTG N9831 e HERA em Função de Superexpressão de HER2 ou Amplificação

Câncer de mama metastático

Trastuzumab intravenoso

A segurança e eficácia de trastuzumab intravenoso no tratamento de mulheres com câncer de mama metastático foram estudados em um ensaio clínico randomizado e controlado em combinação com quimioterapia (H0648g, n = 469 pacientes) e uma clínica de agente único de rótulo aberto estudo (H0649g, n = 222 pacientes). Ambos os ensaios estudaram pacientes com metastática câncer de mama cujos tumores superexpressam a proteína HER2. Os pacientes eram elegíveis se eles tivessem superexpressão de nível 2 ou 3 (com base em uma escala de 0 a 3) por avaliação imuno-histoquímica do tecido tumoral realizada por um teste central laboratório.

Metrostático anteriormente não tratado Câncer de mama (H0648g)

H0648g era um clínico multicêntrico, randomizado e aberto estudo realizado em 469 mulheres com câncer de mama metastático que não o foram previamente tratado com quimioterapia para doença metastática. Pacientes eram randomizado para receber quimioterapia sozinho ou em combinação com trastuzumab administrado por via intravenosa como uma dose de carga de 4 mg / kg, seguida de doses semanais de trastuzumab intravenoso a 2 mg / kg. Para aqueles que haviam recebido antes terapia com antraciclina no cenário adjuvante, consistiu em quimioterapia paclitaxel (175 mg / m² durante 3 horas a cada 21 dias por pelo menos seis ciclos); para todos os outros pacientes, a quimioterapia consistiu em antraciclina mais ciclofosfamida (AC: doxorrubicina 60 mg / m² ou epirrubicina 75 mg / m² mais 600 mg / m² de ciclofosfamida a cada 21 dias por seis ciclos). Sessenta e cinco por cento dos pacientes randomizados para receber quimioterapia sozinho neste estudo recebeu trastuzumabe intravenoso em o tempo de progressão da doença como parte de um estudo de extensão separado.

Com base na determinação por uma resposta independente Comitê de Avaliação, os pacientes randomizaram para trastuzumab intravenoso e a quimioterapia experimentou um tempo significativamente mais longo para a progressão da doença, a maior taxa de resposta geral (ORR) e uma duração média mais longa da resposta como comparado com pacientes randomizados apenas para quimioterapia. Pacientes randomizados para trastuzumabe intravenoso e quimioterapia também tiveram uma sobrevida mediana mais longa . Esses efeitos do tratamento foram observados em pacientes que receberam trastuzumab intravenoso mais paclitaxel e naqueles que receberam intravenosos trastuzumab mais CA; no entanto, a magnitude dos efeitos foi maior no subgrupo paclitaxel.

Quadro 11

Formas e pontos fortes da dosagem

HERCEPTIN HYLECTA é incolor a amarelado, claro solução opalescente para injeção subcutânea :

• Injeção: 600 mg de trastuzumabe e 10.000 unidades hialuronidase por 5 mL (120 mg / 2.000 unidades por mL) em um frasco para injetáveis de dose única.

Armazenamento e manuseio

HERCEPTIN HYLECTA (trastuzumab e hyaluronidase-oysk) injeção para uso subcutâneo fornecida como estéril, sem conservantes incolor a amarelado, solução clara a opalescente em um frasco para injetáveis de dose única. O a seguinte configuração está disponível:

Frascos para injetáveis de dose única embalados individualmente :

HERCEPTIN HYLECTA 600 mg / 10.000 unidades (NDC: 50242-077-01) fornecendo 600 mg de trastuzumab e 10.000 unidades de hialuronidase por 5 mL

Armazenamento

Armazene os frascos para injetáveis HERCEPTIN HYLECTA na geladeira a 2 ° C a 8 ° C (36 ° F a 46 ° F) na caixa original para proteger da luz. Não congelar. Não agite. Depois de removido da geladeira, HERCEPTIN HYLECTA deve ser administrado dentro de 4 horas e não deve ser mantido acima de 30 ° C (86 ° F).

Fabricado por: Genentech, Inc., Um membro da Roche Caminho do DNA do grupo 1 Sul de São Francisco, CA 94080-4990 Licença dos EUA no 1048. Revisado: Fevereiro de 2019