Neuroplus Dual

NAMZARIC está indicado no tratamento de demência moderada a grave do tipo Alzheimer em pacientes estabilizados em 10 mg de cloridrato de donepezil uma vez ao dia.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de NAMZARIC é de 28 mg / 10 mg uma vez ao dia.

Para pacientes estabilizados em donepezil e não atualmente em memantina

Para pacientes estabilizados com cloridrato de donepezil 10 mg e atualmente não com cloridrato de memantina, a dose inicial recomendada de NAMZARIC é de 7 mg / 10 mg, tomada uma vez ao dia à noite. A dose deve ser aumentada em incrementos de 7 mg do componente cloridrato de memantina para a dose de manutenção recomendada de 28 mg / 10 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre os aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a dose anterior tiver sido bem tolerada. A dose máxima é de 28 mg / 10 mg uma vez ao dia.

Para pacientes estabilizados em donepezil e memantina

Os pacientes estabilizados com cloridrato de memantina (10 mg duas vezes ao dia ou 28 mg de liberação prolongada uma vez ao dia) e cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia podem ser trocados para NAMZARIC 28 mg / 10 mg, tomados uma vez ao dia à noite. Os pacientes devem iniciar o NAMZARIC no dia seguinte à última dose de cloridrato de memantina e cloridrato de donepezil administrado separadamente.

Se um paciente perder uma dose única de NAMZARIC, a próxima dose deve ser tomada conforme programado, sem dobrar a dose.

Informações de administração

NAMZARIC pode ser tomado com ou sem alimentos. As cápsulas NAMZARIC podem ser tomadas intactas ou abertas, aspergidas em molho de maçã e engolidas sem mastigar. Todo o conteúdo de cada cápsula NAMZARIC deve ser consumido; a dose não deve ser dividida.

Exceto quando abertas e polvilhadas com molho de maçã, conforme descrito acima, as cápsulas NAMZARIC devem ser engolidas inteiras. As cápsulas NAMZARIC não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal grave

Para pacientes estabilizados em donepezil e não atualmente em memantina

Para pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina de 5-29 mL / min, com base na equação de Cockcroft-Gault) estabilizada no cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia e não atualmente no cloridrato de memantina, a dose inicial recomendada de NAMZARIC é de 7 mg / 10 mg tomados uma vez ao dia à noite. A dose deve ser aumentada para a dose de manutenção recomendada de 14 mg / 10 mg uma vez ao dia à noite, após um mínimo de uma semana.

Para pacientes estabilizados em donepezil e memantina

Pacientes com insuficiência renal grave, estabilizados com cloridrato de memantina (5 mg duas vezes ao dia ou 14 mg de liberação prolongada uma vez ao dia) e cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia, podem ser trocados para NAMZARIC 14 mg / 10 mg, tomados uma vez ao dia à noite.

NAMZARIC está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de memantina, cloridrato de donepezil, derivados de piperidina ou a quaisquer excipientes usados na formulação.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Anestesia

O cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo do NAMZARIC, como inibidor da colinesterase, provavelmente exagera o relaxamento muscular do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Condições cardiovasculares

Devido à sua ação farmacológica, os inibidores da colinesterase podem ter efeitos vagotônicos nos nós sinoatriais e atrioventriculares. Esse efeito pode se manifestar como bradicardia ou bloqueio cardíaco em pacientes com e sem anormalidades conhecidas da condução cardíaca subjacente. Episódios sincopais foram relatados em associação com o uso de cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo do NAMZARIC

Doença de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal

Através de sua ação primária, pode-se esperar que os inibidores da colinesterase aumentem a secreção de ácido gástrico devido ao aumento da atividade colinérgica. Estudos clínicos de cloridrato de donepezil em uma dose de 5 mg / dia a 10 mg / dia não mostraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal. Os pacientes tratados com NAMZARIC devem ser monitorados de perto quanto a sintomas de sangramento gastrointestinal ativo ou oculto, especialmente aqueles com risco aumentado de desenvolver úlceras, por exemplo., aqueles com histórico de doença da úlcera ou que recebem anti-inflamatórios não esteróides simultâneos (AINEs).

Náusea e vômito

O cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo do NAMZARIC, quando iniciado, como conseqüência previsível de suas propriedades farmacológicas, demonstrou produzir diarréia, náusea e vômito. Embora na maioria dos casos, esses efeitos tenham sido leves e transitórios, às vezes com duração de uma a três semanas, e tenham sido resolvidos durante o uso continuado de cloridrato de donepezil, os pacientes devem ser observados de perto no início do tratamento.

Condições geniturinárias

Embora não seja observado em ensaios clínicos de cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo do NAMZARIC, os colinomiméticos podem causar obstrução da saída da bexiga.

As condições que aumentam o pH da urina podem diminuir a eliminação urinária da memantina, um ingrediente ativo do NAMZARIC, resultando em níveis plasmáticos aumentados de memantina.

Convulsões

Acredita-se que os colinomiméticos, incluindo o cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo do NAMZARIC, tenham algum potencial para causar convulsões generalizadas. No entanto, a atividade convulsiva também pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições pulmonares

Devido às suas ações colinomiméticas, os inibidores da colinesterase devem ser prescritos com cuidado em pacientes com histórico de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler a rotulagem do paciente aprovada pelo FDA (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Informações de dosagem

• Instrua pacientes e cuidadores a tomar NAMZARIC apenas uma vez ao dia à noite, conforme prescrito.
• Se um paciente perder uma dose única de NAMZARIC, esse paciente não deve dobrar na próxima dose. A próxima dose deve ser tomada conforme programado.
• Instrua pacientes e cuidadores que as cápsulas NAMZARIC devem ser engolidas inteiras. Alternativamente, as cápsulas NAMZARIC podem ser abertas e aspergidas em molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. As cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas. Avise pacientes e cuidadores para não usar cápsulas de NAMZARIC danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.

Reações adversas comuns

Informe pacientes e cuidadores que o NAMZARIC pode causar dor de cabeça, diarréia, tontura, anorexia, vômito, náusea e equimose.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Memantine

Não houve evidência de carcinogenicidade em um estudo oral de 113 semanas em camundongos em doses de até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose de memantina na dose humana máxima recomendada [MRHD] de NAMZARIC [28 mg / 10 mg] em uma base de mg / m²). Também não houve evidência de carcinogenicidade em ratos administrados por via oral até 40 mg / kg / dia por 71 semanas, seguidos por 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes o MRHD em mg / m², respectivamente) até 128 semanas .

A memantina não produziu evidência de potencial genotóxico quando avaliada no in vitro S. typhimurium ou E. coli ensaio de mutação reversa, an in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos, um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o ensaio de micronúcleos de camundongo in vivo. Os resultados foram ambíguos em um in vitro ensaio de mutação genética usando células V79 de hamster chinês.

Não foi observado comprometimento da fertilidade ou desempenho reprodutivo em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes a dose de memantina no MRHD de NAMZARIC em mg / m²) oralmente a partir de 14 dias antes do acasalamento através da gestação e lactação em mulheres, ou por 60 dias antes do acasalamento em machos.

Donepezil

Nenhuma evidência de potencial carcinogênico foi obtida em um estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de donepezil realizado em camundongos em doses orais de até 180 mg / kg / dia (aproximadamente 90 vezes a dose de donepezil no MRHD de NAMZARIC em mg / m²) ou em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos com doses orais de até 30 mg / kg / dia (aproximadamente 30 vezes a dose de donepezil no MRHD do NAMZARIC em mg / m²).

O donepezil foi negativo em uma bateria de ensaios de genotoxicidade (in vitro mutação reversa bacteriana in vitro linfoma de camundongo tk, aberração cromossômica in vitro e micronúcleo de camundongo in vivo).

O donepezil não teve efeito na fertilidade em ratos em doses orais até 10 mg / kg / dia (aproximadamente 10 vezes a dose de donepezil no MRHD do NAMZARIC em mg / m²) quando administrado a homens e mulheres antes e durante o acasalamento e continuando nas fêmeas através do implante.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de NAMZARIC ou seus ingredientes ativos (cloridrato de memantina e cloridrato de donepezil) em mulheres grávidas. Efeitos adversos no desenvolvimento (mortalidade e diminuição do peso corporal e ossificação esquelética) foram observados na prole de ratos que receberam memantina ou donepezil durante a gravidez em doses associadas à toxicidade materna mínima. Essas doses são maiores do que as usadas em humanos na dose diária recomendada de NAMZARIC

Na população geral dos EUA, o risco estimado de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de antecedentes de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido.

Dados

Dados de animais

Cloridrato de memantina

A administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) em ratos durante o período de organogênese resultou em diminuição da ossificação esquelética em fetos na dose mais alta testada. A dose mais alta de efeito não adverso para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg) é 2 vezes a dose de memantina na dose diária humana recomendada (RHD) de NAMZARIC (28 mg de memantina / 10 mg de donepezil) em uma área de superfície corporal (mg / m²).

A administração oral de memantina a coelhos (3, 10 ou 30 mg / kg / dia) durante o período de organogênese não resultou em efeitos adversos no desenvolvimento. A dose mais alta testada é aproximadamente 20 vezes a dose de memantina na RHD de NAMZARIC em uma base de mg / m. Em ratos, a memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) foi administrada por via oral antes e durante o acasalamento e, nas fêmeas, durante o período de organogênese ou continuando durante a lactação até o desmame. A diminuição da ossificação esquelética em fetos e a diminuição do peso corporal em filhotes foram observadas na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg / dia) é 2 vezes a dose de memantina na RHD de NAMZARIC em uma base de mg / m².

A administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) em ratos, desde a gestação tardia durante a lactação até o desmame, resultou em diminuição do peso dos filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (6 mg / kg / dia) é aproximadamente 2 vezes a dose de memantina na RHD de NAMZARIC em mg / m².

Cloridrato de donepezil

A administração oral de donepezil em ratos e coelhos durante o período de organogênese não resultou em efeitos adversos no desenvolvimento. As doses mais altas (16 e 10 mg / kg / dia, respectivamente) foram aproximadamente 15 e 7 vezes, respectivamente, a dose de donepezil na RHD de NAMZARIC em mg / m².

A administração oral de donepezil (1, 3 ou 10 mg / kg / dia) em ratos durante a gestação tardia e durante a lactação ao desmame resultou em um aumento no natimorto e na mortalidade dos filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (3 mg / kg / dia) é aproximadamente 3 vezes a dose de donepezil na RHD de NAMZARIC em mg / m².

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de memantina ou donepezil no leite humano, os efeitos no lactente ou os efeitos do NAMZARIC ou de seus metabólitos na produção de leite.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de NAMZARIC e quaisquer efeitos adversos potenciais no bebê amamentado de NAMZARIC ou da condição materna subjacente.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia do NAMZARIC em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

A memantina não conseguiu demonstrar eficácia em dois estudos clínicos controlados por 12 semanas de 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos com distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo autismo, distúrbio de Asperger e Transtorno de Desenvolvimento Pervasivo - Não Especificado de Caso contrário (PDD-NOS). A memantina não foi estudada em pacientes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi aumentada para a dose alvo (com base no peso) na semana 6. Doses orais de cápsulas de liberação prolongada de memantina 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia a pacientes com pesos <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg e ≥ 60 kg, respectivamente.

Em um estudo paralelo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, de 12 semanas (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve diferença estatisticamente significativa na pontuação bruta total da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina (n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de abstinência randomizada enriquecido com respondedor de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa na perda das taxas de resposta terapêutica entre pacientes randomizados para permanecer em memantina em dose completa (n = 153) e aqueles randomizados para mudar para placebo (n = 158).

O perfil geral de risco de memantina em pacientes pediátricos era geralmente consistente com o perfil de risco conhecido em adultos.

No Estudo A, as reações adversas no grupo memantina (n = 56) que foram relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e pelo menos duas vezes a frequência do grupo placebo (N = 58) estão listadas na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5% e duas vezes a do placebo

As reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar os respondentes a se inscrever no Estudo B estão listadas na Tabela 4 :

Tabela 4: Estudo de chumbo-in de rótulo aberto da semana 12-48 para estudar B reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5%

No estudo de abstinência randomizada (Estudo B), a reação adversa em pacientes randomizada ao placebo (n = 160) e relatada em pelo menos 5% dos pacientes e com o dobro da frequência do grupo de tratamento com memantina em dose completa (n = 157) foi irritabilidade (5,0% vs 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 14 até o PND 70. Os pesos corporais foram reduzidos em 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram observados em ratos machos e fêmeas em doses ≥ 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro em PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (porcentagem decrescente da habituação auditiva do sobressalto) foi observada em animais no grupo de dose de 45 mg / kg / dia. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade em ratos juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do dia pós-natal (PND) 7 até o PND 70. Devido à mortalidade precoce relacionada à memantina, os grupos de doses de 30 e 45 mg / kg / dia foram encerrados sem avaliação adicional. A memantina induziu apoptose ou degeneração neuronal em várias áreas do cérebro em PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e degeneração neuronal foi de 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva do sobressalto e aprendizado e memória) foi observada em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi observada após a descontinuação do medicamento. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Uso geriátrico

Cloridrato de memantina

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos ou mais. No estudo clínico de liberação prolongada de cloridrato de memantina, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos e mais e 14% tinham 85 anos ou mais. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria dos eventos adversos relatados por pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Cloridrato de donepezil

A idade média dos pacientes inscritos nos estudos clínicos com cloridrato de donepezil foi de 73 anos; 80% desses pacientes tinham entre 65 e 84 anos e 49% dos pacientes com 75 anos ou mais. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos nesses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria dos eventos adversos relatados por pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Recomenda-se uma redução da dose em pacientes com insuficiência renal grave. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. NAMZARIC não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

As seguintes reações adversas graves são discutidas abaixo e em outras partes da rotulagem.

• Condições cardiovasculares
• Doença de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal
• Náusea e vômito
• Condições geniturinárias
• Convulsões
• Condições pulmonares

Experiência em ensaios clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos em condições muito variadas, as taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas às taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Cloridrato de memantina

A liberação prolongada de cloridrato de memantina foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 676 pacientes com demência moderada a grave do tipo Alzheimer (341 pacientes tratados com dose de memantina 28 mg / dia e 335 pacientes tratados com placebo) por um período de tratamento até 24 semanas. Dos pacientes randomizados, 236 tratados com memantina 28 mg / dia e 227 tratados com placebo estavam em uma dose estável de donepezil por 3 meses antes da triagem.

Reações adversas que levam à descontinuação com cloridrato de memantina

No ensaio clínico controlado por placebo de liberação prolongada de cloridrato de memantina, a proporção de pacientes no grupo de dose prolongada de 28 mg / dia de cloridrato de memantina e no grupo placebo que interrompeu o tratamento devido a reações adversas foi de 10% e 6%, respectivamente. A reação adversa mais comum no grupo tratado com cloridrato prolongado de memantina que levou à descontinuação do tratamento foi tontura, a uma taxa de 1,5%.

Reações adversas mais comuns com cloridrato de memantina

As reações adversas mais comuns com cloridrato de memantina de liberação prolongada em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave, definidas como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% no grupo de liberação prolongada de cloridrato de memantina e com uma frequência mais alta que o placebo, foram dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram com uma incidência ≥ 2% no grupo tratado com cloridrato de memantina de liberação prolongada e ocorreram a uma taxa maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas com cloridrato de memantina liberação prolongada em pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave

Cloridrato de donepezil

Reações adversas que levam à descontinuação com cloridrato de donepezil

Em ensaios clínicos controlados de cloridrato de donepezil, a taxa de descontinuação devido a reações adversas em pacientes tratados com cloridrato de donepezil foi de aproximadamente 12%, em comparação com 7% em pacientes tratados com placebo. As reações adversas mais comuns que levaram à descontinuação, definidas como aquelas que ocorrem em pelo menos 2% dos pacientes com cloridrato de donepezil e duas ou mais a incidência observada com placebo, foram anorexia (2%), náusea (2%), diarréia (2%). ) e infecção do trato urinário (2%).

Reações adversas mais comuns com cloridrato de donepezil

As reações adversas mais comuns relatadas com cloridrato de donepezil em ensaios clínicos controlados em pacientes com doença grave de Alzheimer, definidos como aqueles que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% no grupo cloridrato de donepezil e com duas ou mais vezes a taxa de placebo, estavam com diarréia, anorexia, vômito, náusea, e equimose. As reações adversas mais comuns relatadas com cloridrato de donepezil em ensaios clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada foram insônia, cãibra muscular e fadiga.

A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram com uma incidência de ≥ 2% no grupo cloridrato de donepezil e a uma taxa maior que o placebo em ensaios controlados em pacientes com doença grave de Alzheimer.

Tabela 2: Reações adversas com cloridrato de donepezil em pacientes com doença grave de Alzheimer

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloridrato de memantina e cloridrato de donepezil. Como essas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição a medicamentos.

Cloridrato de memantina

Insuficiência renal aguda, agranulocitose, insuficiência cardíaca congestiva, hepatite, leucopenia (incluindo neutropenia), pancreatite, pancitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, ideação suicida, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica.

Cloridrato de donepezil

Dor abdominal, agitação, colecistite, confusão, convulsões, alucinações, bloqueio cardíaco (todos os tipos), anemia hemolítica, hepatite, hiponatremia, síndrome maligna dos neurolépticos, pancreatite e erupção cutânea.

Cloridrato de memantina e cloridrato de donepezil são os dois ingredientes ativos do NAMZARIC. Nenhum antídoto específico para overdose de cloridrato de memantina é conhecido; no entanto, a eliminação da memantina pode ser aumentada pela acidificação da urina. Anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser usados como antídoto para overdose de cloridrato de donepezil. Ao gerenciar casos de overdose, considere a possibilidade de envolvimento múltiplo com drogas. Em caso de sobredosagem, ligue para o Poison Control Center no número 1-800-222-1222 para obter a recomendação mais recente. Em geral, medidas de suporte devem ser utilizadas e o tratamento deve ser sintomático.

Cloridrato de memantina

Sinais e sintomas que acompanham a superdosagem com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e a partir de experiências de marketing em todo o mundo, sozinho ou em combinação com outras drogas e / ou álcool, inclua agitação, astenia, bradicardia, confusão, coma, tontura, Alterações de ECG, aumento da pressão arterial, letargia, perda de consciência, psicose, inquietação, movimento lento, sonolência, estupor, marcha instável, alucinações visuais, vertigem, vômito, e fraqueza. A maior ingestão conhecida de memantina em todo o mundo foi de 2 gramas em um indivíduo que tomou memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma, diplopia e agitação, mas posteriormente se recuperou.

Um paciente que participou de um ensaio clínico de liberação prolongada de cloridrato de memantina involuntariamente tomou 112 mg de cloridrato de memantina liberação prolongada diariamente por 31 dias e experimentou ácido úrico sérico elevado, fosfatase alcalina sérica elevada e baixa contagem de plaquetas.

Nenhuma morte foi observada apenas com overdoses de memantina. Um resultado fatal foi muito raramente relatado quando a memantina foi ingerida como parte da overdose com vários medicamentos; nesses casos, a relação entre memantina e um resultado fatal não é clara.

Cloridrato de donepezil

A sobredosagem com inibidores da colinesterase pode resultar em crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômito, salivação, sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. O aumento da fraqueza muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se houver músculos respiratórios envolvidos. Anticolinérgicos terciários, como a atropina, podem ser usados como um antídoto para a superdosagem de cloridrato de donepezil. Recomenda-se o sulfato de atropina intravenosa titulado para o efeito: uma dose inicial de 1,0 a 2,0 mg IV com doses subsequentes baseadas na resposta clínica. Respostas atípicas na pressão arterial e na freqüência cardíaca foram relatadas com outros colinomiméticos quando co-administrados com anticolinérgicos quaternários, como o glicopirrolato. Não se sabe se o cloridrato de donepezil e / ou seus metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

Os sinais de toxicidade relacionados à dose em animais incluíram movimento espontâneo reduzido, posição propensa, marcha impressionante, lacrimação, convulsões clônicas, respiração deprimida, salivação, miose, tremores, fasciculação e temperatura da superfície corporal mais baixa.

NAMZARIC

NAMZARIC foi bioequivalente à administração concomitante de liberação prolongada de cloridrato de memantina individual e cloridrato de donepezil.

A exposição (AUC e Cmax) de memantina e donepezil após a administração de NAMZARIC no estado alimentado ou em jejum foi semelhante. Além disso, a exposição de memantina e donepezil após a administração NAMZARIC como conteúdo intacto de cápsula ou cápsula polvilhada no molho de maçã foi semelhante em indivíduos saudáveis.

Cloridrato de memantina

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Em um estudo comparando 28 mg de cloridrato de memantina uma vez ao dia de liberação prolongada a 10 mg duas vezes ao dia de cloridrato de memantina, os valores de Cmax e AUC0-24 foram 48% e 33% maiores para o regime de dosagem de liberação prolongada de cloridrato de memantina, respectivamente.

Absorção

Após administração de doses múltiplas de liberação prolongada de cloridrato de memantina, as concentrações máximas de memantina ocorrem cerca de 9 a 12 horas após a dose. Não há diferença na absorção da liberação prolongada de cloridrato de memantina quando a cápsula é intacta ou quando o conteúdo é aspergido em molho de maçã.

Após administração de dose única, não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para liberação prolongada de cloridrato de memantina quando o medicamento é administrado com alimentos ou com o estômago vazio. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 18 horas após a administração com alimentos versus aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina sofre metabolismo hepático parcial. O sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é excretada predominantemente na urina, inalterada e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Cerca de 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente em três metabólitos polares que possuem atividade antagônica mínima do receptor NMDA: o conjugado N-glucuronídeo, 6-hidroxi-membantina e 1-nitroso-deaminada memantina. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. A depuração renal envolve secreção tubular ativa moderada pela reabsorção tubular dependente do pH.