Namzaric

Formas e pontos fortes da dosagem

Cápsulas de liberação estendida

• 7 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: corpo opaco verde claro e uma tampa opaca laranja com um preto Impressão radial "FL 7/10"
• 14 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: cápsulas opacas verde claro com um radial preto "FL 14/10" impressão
• 21 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: corpo opaco branco e uma tampa opaca laranja com um “FL” preto Impressão radial de 21/10 ”
• 28 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: cápsulas opacas azuis com uma impressão radial preta “FL 28/10”

7 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: corpo opaco verde claro e uma tampa opaca laranja com um preto Impressão radial "FL 7/10".

Frasco de 30 : NDC# 0456-1207-30

14 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: cápsulas opacas verde claro com um radial preto "FL 14/10" impressão.

Frasco de 30 : NDC# 0456-1214-30
Frasco de 90 : NDC# 0456-1214-90
Caixa de dose unitária (10x10) : NDC# 0456-1214-63
Blister de dose unitária (10) : NDC# 0456-1214-11

21 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: corpo opaco branco e uma tampa opaca laranja com um “FL preto Impressão radial de 21/10 ”.

Frasco de 30 : NDC# 0456-1221-30

28 mg de cloridrato de memantina e 10 mg de donepezil cloridrato: cápsulas opacas azuis com uma impressão radial preta “FL 28/10”.

Frasco de 30 : NDC# 0456-1228-30
Frasco de 90 : NDC# 0456-1228-90
Caixa de dose unitária (10x10) : NDC# 0456-1228-63
Blister de dose unitária (10) : NDC# 0456-1228-11
Pacote de titulação NDC# 0456-1229-29

Contém 28 cápsulas (7 x 7 mg / 10 mg, 7 x 14 mg / 10 mg, 7 x 21 mg / 10 mg, 7 x 28 mg / 10 mg)

Armazenamento e manuseio

Armazene de 20 ° C a 25 ° C (68 ° F a 77 ° F); excursões permitido entre 15 ° C e 30 ° C (59 ° F e 86 ° F). Dispense em um recipiente apertado e resistente à luz, conforme definido em a USP .

Distribuído por: Allergan USA, Inc.Irvine, CA 92612. Revisado: setembro de 2016

NAMZARIC é indicado para o tratamento de moderado a demência grave do tipo Alzheimer em pacientes estabilizados em 10 mg de cloridrato de donepezil uma vez ao dia.

Dosagem recomendada

A dose recomendada de NAMZARIC é de 28 mg / 10 mg uma vez diariamente.

Para pacientes estabilizados em donepezil e não atualmente em memantina

Para pacientes estabilizados com cloridrato de donepezil 10 mg e atualmente não em cloridrato de memantina, a dose inicial recomendada de NAMZARIC é de 7 mg / 10 mg, tomado uma vez ao dia à noite. A dose deve ser aumentou em incrementos de 7 mg do componente cloridrato de memantina para o recomendado dose de manutenção de 28 mg / 10 mg uma vez ao dia. O intervalo mínimo recomendado entre aumentos de dose é de uma semana. A dose só deve ser aumentada se a anterior a dose foi bem tolerada. A dose máxima é de 28 mg / 10 mg uma vez ao dia.

Para pacientes estabilizados em donepezil e memantina

Pacientes estabilizados com cloridrato de memantina (10 mg duas vezes ao dia ou 28 mg de liberação prolongada uma vez ao dia) e cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia podem ser trocados para NAMZARIC 28 mg / 10 mg, tomados uma vez ao dia a noite. Os pacientes devem iniciar o NAMZARIC no dia seguinte à última dose de memantina cloridrato e cloridrato de donepezil administrados separadamente.

Se um paciente perder uma dose única de NAMZARIC, a próxima a dose deve ser tomada conforme programado, sem dobrar a dose.

Informações de administração

NAMZARIC pode ser tomado com ou sem alimentos. NAMZARIC as cápsulas podem ser tomadas intactas ou abertas, polvilhadas em molho de maçã e engolido sem mastigar. Todo o conteúdo de cada cápsula NAMZARIC deve ser consumido; a dose não deve ser dividida.

Exceto quando aberto e polvilhado em molho de maçã, como descrito acima, as cápsulas NAMZARIC devem ser engolidas inteiras. Cápsulas NAMZARIC não deve ser dividido, mastigado ou esmagado.

Dosagem em pacientes com comprometimento renal grave

Para pacientes estabilizados em donepezil e não atualmente em memantina

Para pacientes com insuficiência renal grave (creatinina folga de 5-29 mL / min, com base na equação de Cockcroft-Gault) estabilizada cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia e atualmente não em cloridrato de memantina a dose inicial recomendada de NAMZARIC é de 7 mg / 10 mg, tomada uma vez ao dia no noite. A dose deve ser aumentada para a dose de manutenção recomendada de 14 mg / 10 mg uma vez ao dia à noite, após um período mínimo de uma semana.

Para pacientes estabilizados em donepezil e memantina

Pacientes com insuficiência renal grave, estabilizados cloridrato de memantina (5 mg duas vezes ao dia ou 14 mg de liberação prolongada uma vez ao dia) e cloridrato de donepezil 10 mg uma vez ao dia, podem ser trocados para NAMZARIC 14 mg / 10 mg, tomado uma vez ao dia à noite.

NAMZARIC está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade ao cloridrato de memantina, cloridrato de donepezil, derivados de piperidina ou a quaisquer excipientes utilizados na formulação.

AVISO

Incluído como parte do PRECAUÇÕES seção.

PRECAUÇÕES

Anestesia

Cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo em É provável que o NAMZARIC, como inibidor da colinesterase, exagere relaxamento muscular do tipo succinilcolina durante anestesia.

Condições cardiovasculares

Devido à sua ação farmacológica, colinesterase inibidores podem ter efeitos vagotônicos no sinoatrial e atrioventricular nós. Esse efeito pode se manifestar como bradicardia ou bloqueio cardíaco nos dois pacientes com e sem anormalidades conhecidas de condução cardíaca subjacente. Sincopal episódios foram relatados em associação com o uso de donepezil cloridrato, um ingrediente ativo em NAMZARIC .

Doença de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal

Através de sua ação primária, inibidores da colinesterase pode-se esperar que aumente a secreção de ácido gástrico devido ao aumento da colinergia atividade. Estudos clínicos de cloridrato de donepezil em uma dose de 5 mg / dia a 10 mg / dia não mostraram aumento, em relação ao placebo, na incidência de úlcera péptica ou sangramento gastrointestinal. Pacientes tratados com NAMZARIC deve ser monitorado de perto quanto a sintomas ativos ou ocultos sangramento gastrointestinal, especialmente aqueles com risco aumentado de desenvolvimento úlceras, p., aqueles com histórico de doença de úlcera ou aqueles que recebem anti-inflamatórios não esteróides simultâneos (AINEs).

Náusea e vômito

Cloridrato de donepezil, um ingrediente ativo em NAMZARIC, quando iniciado, como conseqüência previsível de sua farmacologia propriedades, demonstrou produzir diarréia, náusea e vômito. Apesar na maioria dos casos, esses efeitos foram leves e transitórios, às vezes duradouros uma a três semanas e foram resolvidas durante o uso continuado de donepezil cloridrato, os pacientes devem ser observados de perto no início de tratamento.

Condições geniturinárias

Embora não seja observado em ensaios clínicos de donepezil cloridrato, um ingrediente ativo em NAMZARIC, colinomiméticos podem causar obstrução da saída da bexiga.

Condições que aumentam o pH da urina podem diminuir o urinário eliminação da memantina, um ingrediente ativo do NAMZARIC, resultando em aumento dos níveis plasmáticos de memantina.

Convulsões

Colinomiméticos, incluindo cloridrato de donepezil, an ingrediente ativo do NAMZARIC, acredita-se que tenha algum potencial de causar convulsões generalizadas. No entanto, a atividade convulsiva também pode ser uma manifestação da doença de Alzheimer.

Condições pulmonares

Por causa de suas ações colinomiméticas, colinesterase inibidores devem ser prescritos com cuidado em pacientes com histórico de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Informações de aconselhamento ao paciente

Aconselhe o paciente a ler o paciente aprovado pela FDA rotulagem (INFORMAÇÃO PATIENTE).

Informações de dosagem

• Instrua pacientes e cuidadores a tomar apenas NAMZARIC uma vez ao dia à noite, conforme prescrito.
• Se um paciente perder uma dose única de NAMZARIC, isso o paciente não deve dobrar a próxima dose. A próxima dose deve ser tomada como agendado.
• Instrua pacientes e cuidadores que cápsulas NAMZARIC deve ser engolido inteiro. Alternativamente, as cápsulas NAMZARIC podem ser abertas e polvilhado em molho de maçã e todo o conteúdo deve ser consumido. O as cápsulas não devem ser divididas, mastigadas ou esmagadas. Avise pacientes e cuidadores para não usar cápsulas de NAMZARIC danificadas ou que apresentem sinais de adulteração.

Reações adversas comuns

Informe pacientes e cuidadores que o NAMZARIC pode causar dor de cabeça, diarréia, tontura, anorexia, vômito, náusea e equimose.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Memantine

Não havia evidência de carcinogenicidade em 113 semanas estudo oral em camundongos em doses até 40 mg / kg / dia (7 vezes a dose de memantina na dose máxima recomendada em humanos [MRHD] de NAMZARIC [28 mg / 10 mg] em a mg / m² de base). Também não havia evidências de carcinogenicidade em ratos por via oral administrado até 40 mg / kg / dia durante 71 semanas, seguido de 20 mg / kg / dia (14 e 7 vezes o MRHD em mg / m², respectivamente) até 128 semanas.

A memantina não produziu evidência de potencial genotóxico quando avaliado no in vitro S. typhimurium ou E. coli reverter ensaio de mutação, an in vitro teste de aberração cromossômica em linfócitos humanos um ensaio citogenético in vivo para danos cromossômicos em ratos e o camundongo in vivo ensaio de micronúcleos. Os resultados foram ambíguos em um in vitro mutação genética ensaio usando células V79 de hamster chinês.

Sem comprometimento da fertilidade ou desempenho reprodutivo foi observado em ratos administrados até 18 mg / kg / dia (6 vezes a dose de memantina no MRHD do NAMZARIC em mg / m²) por via oral a partir de 14 dias antes do acasalamento através da gestação e lactação em mulheres ou por 60 dias antes do acasalamento em homens.

Donepezil

Nenhuma evidência de potencial carcinogênico foi obtida em um Estudo de carcinogenicidade de 88 semanas de donepezil realizado em camundongos em doses orais a 180 mg / kg / dia (aproximadamente 90 vezes a dose de donepezil no MRHD de NAMZARIC em mg / m²) ou em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas em ratos em doses orais até 30 mg / kg / dia (aproximadamente 30 vezes a dose de donepezil em o MRHD do NAMZARIC em mg / m²).

Donepezil foi negativo em uma bateria de genotoxicidade ensaios (in vitro mutação reversa bacteriana in vitro linfoma de camundongo tk, in aberração cromossômica in vitro e micronúcleo de camundongo in vivo).

O donepezil não teve efeito na fertilidade em ratos por via oral doses de até 10 mg / kg / dia (aproximadamente 10 vezes a dose de donepezil no MRHD de NAMZARIC em mg / m²) quando administrado a homens e mulheres antes para e durante o acasalamento e continuando nas fêmeas através do implante.

Use em populações específicas

Gravidez

Resumo do risco

Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de NAMZARIC ou de seus ingredientes ativos (memantina cloridrato e cloridrato de donepezil) em mulheres grávidas. Adverso efeitos no desenvolvimento (mortalidade e diminuição do peso corporal e esquelético ossificação) foram observados na prole de ratos administrados com memantina ou donepezil durante a gravidez em doses associadas à toxicidade materna mínima. Essas doses são maiores do que as usadas em humanos na dose diária recomendada de NAMZARIC .

Na população geral dos EUA, o contexto estimado risco de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em reconhecimento clínico a gravidez é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de nascimento grave defeitos e aborto espontâneo para a população indicada são desconhecidos.

Dados

Dados de animais

Cloridrato de memantina

Administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) para ratos durante o período de organogênese resultou em diminuição esquelética ossificação em fetos na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg) é 2 vezes a dose de memantina em a dose diária humana recomendada (RHD) de NAMZARIC (28 mg de memantina / 10 mg donepezil) em uma área de superfície corporal (mg / m²).

Administração oral de memantina a coelhos (3, 10 ou 30 mg / kg / dia) durante o período de organogênese não resultou em adverso efeitos no desenvolvimento. A dose mais alta testada é aproximadamente 20 vezes a dose de memantina na RHD de NAMZARIC em mg / m. Em ratos, memantina (2, 6, ou 18 mg / kg / dia) foi administrado por via oral antes e durante o acasalamento e, em fêmeas, durante o período de organogênese ou continuando durante a lactação para desmamar. Diminuição da ossificação esquelética em fetos e diminuição do corpo o peso em filhotes foi observado na dose mais alta testada. O maior efeito não a dose para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg / dia) é 2 vezes a dose de memantina no RHD de NAMZARIC em mg / m².

Administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) para ratos da gestação tardia durante a lactação ao desmame, resultou em pesos reduzidos dos filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (6 mg / kg / dia) é aproximadamente 2 vezes a dose de memantina no RHD de NAMZARIC em um mg / m² base.

Cloridrato de donepezil

Administração oral de donepezil em ratos e coelhos durante o período de organogênese não resultou em desenvolvimento adverso efeitos. As doses mais altas (16 e 10 mg / kg / dia, respectivamente) foram aproximadamente 15 e 7 vezes, respectivamente, a dose de donepezil na RHD de NAMZARIC em a mg / m² de base.

Administração oral de donepezil (1, 3 ou 10 mg / kg / dia) para ratos durante a gestação tardia e durante a lactação ao desmame resultou em aumento de natimortos e mortalidade de filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (3 mg / kg / dia) é aproximadamente 3 vezes a dose de donepezil no RHD do NAMZARIC em mg / m².

Aleitamento

Resumo do risco

Não há dados sobre a presença de memantina ou donepezil no leite humano, os efeitos no lactente amamentado ou os efeitos de NAMZARIC ou seus metabólitos na produção de leite.

Os benefícios de desenvolvimento e saúde da amamentação deve ser considerado juntamente com a necessidade clínica da mãe de NAMZARIC e qualquer outra potenciais efeitos adversos no lactente amamentado do NAMZARIC ou do condição materna subjacente.

Uso pediátrico

Segurança e eficácia do NAMZARIC em pediatria pacientes não foram estabelecidos.

A memantina falhou em demonstrar eficácia em duas 12 semanas estudos clínicos controlados de 578 pacientes pediátricos com idades entre 6 e 12 anos distúrbios do espectro do autismo (TEA), incluindo autismo, distúrbio de Asperger e Transtorno de desenvolvimento pervasivo - não especificado de outra forma (PDD-NOS). Memantine não foi estudado em doentes pediátricos com menos de 6 anos de idade ou mais de 12 anos anos de idade. O tratamento com memantina foi iniciado em 3 mg / dia e a dose foi escalado para a dose alvo (com base no peso) na semana 6. Doses orais de memantina Cápsulas de liberação prolongada de 3, 6, 9 ou 15 mg foram administradas uma vez ao dia pacientes com pesos <20 kg, 20-39 kg, 40-59 kg e ≥ 60 kg respectivamente.

Em um randomizado, duplo-cego de 12 semanas, controlado por placebo estudo paralelo (Estudo A) em pacientes com autismo, não houve estatisticamente diferença significativa na pontuação bruta total da Escala de Responsividade Social (SRS) entre pacientes randomizados para memantina (n = 54) e aqueles randomizados para placebo (n = 53). Em um estudo de retirada randomizada enriquecido com resposta de 12 semanas (Estudo B) em 471 pacientes com TEA, não houve diferença estatisticamente significativa a perda das taxas de resposta terapêutica entre os pacientes randomizados para permanecer memantina de dose completa (n = 153) e aqueles randomizados para mudar para placebo (n = 158).

O perfil geral de risco da memantina em pediatria os pacientes eram geralmente consistentes com o perfil de risco conhecido em adultos.

No estudo A, as reações adversas no grupo memantina (n = 56) que foram relatados em pelo menos 5% dos pacientes e pelo menos duas vezes o A frequência do grupo placebo (N = 58) está listada na Tabela 3 :

Tabela 3: Estudo de reações adversas comumente relatadas Com uma frequência ≥ 5% e duas vezes a do placebo

As reações adversas que foram relatadas em pelo menos 5% de pacientes no estudo aberto de 12 a 48 semanas para identificar os respondentes a se inscrever no estudo B estão listados na tabela 4 :

Tabela 4: Estudo de lead-in de rótulo aberto da semana 12-48 para estudar B Reações adversas comumente relatadas com frequência ≥ 5%

No estudo de retirada randomizada (Estudo B), o adverso reação em pacientes randomizados para placebo (n = 160) e relatados em pelo menos 5% de pacientes e com o dobro da frequência do tratamento com doses completas de memantina grupo (n = 157) foi irritabilidade (5,0% vs 2,5%).

Em um estudo com animais juvenis, ratos juvenis machos e fêmeas foram administrados memantina (15, 30 e 45 mg / kg / dia) a partir do pós-natal dia (PND) 14 a PND 70. Os pesos corporais foram reduzidos em 45 mg / kg / dia. Atrasos na maturação sexual foram observados em ratos machos e fêmeas em doses ≥ 30 mg / kg / dia. A memantina induziu lesões neuronais em várias áreas do cérebro no PND 15 e 17 em doses ≥ 30 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (diminuição da porcentagem de habituação auditiva do sobressalto) foi observada para animais na dose de 45 mg / kg / dia grupo. A dose de 15 mg / kg / dia foi considerada o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para este estudo.

Em um segundo estudo de toxicidade de ratos juvenis, masculino e feminino ratos juvenis receberam memantina (1, 3, 8, 15, 30 e 45 mg / kg / dia) começando no dia pós-natal (PND) 7 a PND 70. Devido ao início da memantina relacionada mortalidade, os grupos de doses de 30 e 45 mg / kg / dia foram encerrados sem mais avaliação. Apoptose induzida por memantina ou degeneração neuronal em vários áreas do cérebro em PND 8, 10 e 17 na dose de 15 mg / kg / dia. O NOAEL para apoptose e degeneração neuronal foi de 8 mg / kg / dia. Toxicidade comportamental (efeitos na atividade motora, habituação auditiva do sobressalto e aprendizado e memória) foi observado em doses ≥ 3 mg / kg / dia durante o tratamento, mas não foi visto após a descontinuação do medicamento. Portanto, a dose de 1 mg / kg / dia foi considerada o NOAEL para o efeito neurocomportamental neste estudo.

Uso geriátrico

Cloridrato de memantina

A maioria das pessoas com doença de Alzheimer tem 65 anos anos ou mais. No estudo clínico do cloridrato de memantina liberação prolongada, a idade média dos pacientes foi de aproximadamente 77 anos; mais de 91% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, 67% tinham 75 anos ou mais e 14% tinham 85 anos ou mais. Os dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos foram obtidos desses pacientes. Não havia diferenças clinicamente significativas na maioria dos eventos adversos relatados pelos pacientes ≥ 65 anos e <65 anos.

Cloridrato de donepezil

A idade média dos pacientes inscritos nos estudos clínicos com cloridrato de donepezil foi de 73 anos; 80% desses pacientes estavam no meio 65 e 84 anos e 49% dos pacientes com 75 anos ou mais. O foram obtidos dados de eficácia e segurança apresentados na seção de ensaios clínicos desses pacientes. Não houve diferenças clinicamente significativas na maioria eventos adversos relatados por pacientes com idade ≥ 65 anos e <65 anos.

Compromisso renal

Recomenda-se uma redução da dose em pacientes com gravidade insuficiência renal. Não é necessário ajuste posológico em pacientes com leve ou insuficiência renal moderada.

Compromisso hepático

Não é necessário ajuste posológico em pacientes com leve ou compromisso hepático moderado. NAMZARIC não foi estudado em doentes com compromisso hepático grave.

EFEITOS SECUNDÁRIOS

As seguintes reações adversas graves são discutidas abaixo e em outros lugares da rotulagem.

• Condições cardiovasculares
• Doença de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal
• Náusea e vômito
• Condições geniturinárias
• Convulsões
• Condições pulmonares

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Cloridrato de memantina

A liberação prolongada de cloridrato de memantina foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 676 pacientes com moderada a demência grave do tipo Alzheimer (341 pacientes tratados com memantina 28 mg / dia e 335 pacientes tratados com placebo) por um período de tratamento até 24 semanas. Dos pacientes randomizados, 236 tratados com memantina 28 mg / dia e 227 tratados com placebo estavam em uma dose estável de donepezil por 3 meses antes para triagem.

Reações adversas que levam à descontinuação com Cloridrato de memantina

No ensaio clínico controlado por placebo de memantina liberação prolongada de cloridrato, a proporção de pacientes na memantina grupo de dose de 28 mg / dia de cloridrato de liberação prolongada e no grupo placebo quem interrompeu o tratamento devido a reações adversas foi de 10% e 6% respectivamente. A reação adversa mais comum no cloridrato de memantina grupo tratado de liberação prolongada que levou à descontinuação do tratamento foi tontura, a uma taxa de 1,5%.

Reações adversas mais comuns com memantina Cloridrato

As reações adversas mais comuns com memantina liberação prolongada de cloridrato em pacientes com Alzheimer moderada a grave doença, definida como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% na memantina grupo de liberação prolongada de cloridrato e com uma frequência mais alta que o placebo dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em uma incidência ≥ 2% no grupo tratado com cloridrato de memantina e liberação prolongada ocorreu a uma taxa maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas com memantina liberação prolongada de cloridrato em pacientes com Alzheimer moderada a grave doença

Cloridrato de donepezil

Reações adversas que levam à descontinuação com Cloridrato de donepezil

Em ensaios clínicos controlados de cloridrato de donepezil, a taxa de descontinuação devido a reações adversas em pacientes tratados o cloridrato de donepezil foi de aproximadamente 12%, comparado a 7% nos pacientes tratado com placebo. As reações adversas mais comuns que levam a descontinuação, definida como aquelas que ocorrem em pelo menos 2% do donepezil pacientes com cloridrato e com o dobro ou mais da incidência observada com o placebo foram anorexia (2%), náusea (2%), diarréia (2%) e infecção do trato urinário (2%).

Reações adversas mais comuns com Donepezil Cloridrato

As reações adversas mais comuns relatadas com donepezil cloridrato em ensaios clínicos controlados em pacientes com Alzheimer grave doença, definida como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% no grupo cloridrato de donepezil e com o dobro ou mais da taxa de placebo, foram diarréia, anorexia, vômito, náusea e equimose. O adverso mais comum reações relatadas com cloridrato de donepezil em ensaios clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada havia insônia, músculo cãibra e fadiga.

A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em um incidência de ≥ 2% no grupo cloridrato de donepezil e a uma taxa maior que o placebo em ensaios controlados em pacientes com Alzheimer grave doença.

Tabela 2: Reações adversas com donepezil cloridrato em pacientes com doença grave de Alzheimer

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloridrato de memantina e donepezil cloridrato. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança o deles freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Cloridrato de memantina

Insuficiência renal aguda, agranulocitose, insuficiência cardíaca congestivo, hepatite, leucopenia (incluindo neutropenia), pancreatite, pancitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, ideação suicida, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica.

Cloridrato de donepezil

Dor abdominal, agitação, colecistite, confusão convulsões, alucinações, bloqueio cardíaco (todos os tipos), anemia hemolítica hepatite, hiponatremia, síndrome maligna dos neurolépticos, pancreatite e erupção cutânea.

INTERAÇÕES DE DROGAS

Uso de memantina com drogas que tornam a urina alcalina

A depuração da memantina foi reduzida em cerca de 80% abaixo condições de urina alcalina a pH 8. Portanto, alterações no pH da urina para a condição alcalina pode levar a um acúmulo da droga com um possível aumento de reações adversas. O pH da urina é alterado por dieta, medicamentos (por exemplo,., inibidores da anidrase carbônica, bicarbonato de sódio) e estado clínico do paciente (por exemplo,.acidose tubular renal ou infecções graves da urina trato). Portanto, a memantina deve ser usada com cautela nessas condições.

Uso de memantina com outro N-metil-D-aspartato (NMDA) Antagonistas

O uso combinado de cloridrato de memantina com outros Os antagonistas da NMDA (amantadina, cetamina e dextrometorfano) não foram avaliado sistematicamente e esse uso deve ser abordado com cautela.

Efeito de outras drogas no metabolismo do donepezil

Inibidores do CYP3A4 (por exemplo,., cetoconazol) e CYP2D6 (por exemplo., quinidina), inibir o metabolismo do donepezil in vitro Se existe um. o efeito clínico da quinidina não é conhecido.

Indutores do CYP3A4 (por exemplo,.fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina e fenobarbital) podem aumentar a taxa de eliminação de donepezil.

Uso de donepezil com anticolinérgicos

Por causa de seu mecanismo de ação, colinesterase inibidores, incluindo cloridrato de donepezil, têm o potencial de interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos.

Uso de donepezil com colinomiméticos e outros Inibidores da colinesterase

Um efeito sinérgico pode ser esperado quando a colinesterase inibidores, incluindo cloridrato de donepezil, são administrados simultaneamente succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares semelhantes ou agonistas colinérgicos como bethanechol.

Resumo do risco

Não há dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de NAMZARIC ou de seus ingredientes ativos (memantina cloridrato e cloridrato de donepezil) em mulheres grávidas. Adverso efeitos no desenvolvimento (mortalidade e diminuição do peso corporal e esquelético ossificação) foram observados na prole de ratos administrados com memantina ou donepezil durante a gravidez em doses associadas à toxicidade materna mínima. Essas doses são maiores do que as usadas em humanos na dose diária recomendada de NAMZARIC .

Na população geral dos EUA, o contexto estimado risco de grandes defeitos congênitos e aborto espontâneo em reconhecimento clínico a gravidez é de 2-4% e 15-20%, respectivamente. O risco de nascimento grave defeitos e aborto espontâneo para a população indicada são desconhecidos.

Dados

Dados de animais

Cloridrato de memantina

Administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) para ratos durante o período de organogênese resultou em diminuição esquelética ossificação em fetos na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg) é 2 vezes a dose de memantina em a dose diária humana recomendada (RHD) de NAMZARIC (28 mg de memantina / 10 mg donepezil) em uma área de superfície corporal (mg / m²).

Administração oral de memantina a coelhos (3, 10 ou 30 mg / kg / dia) durante o período de organogênese não resultou em adverso efeitos no desenvolvimento. A dose mais alta testada é aproximadamente 20 vezes a dose de memantina na RHD de NAMZARIC em mg / m. Em ratos, memantina (2, 6, ou 18 mg / kg / dia) foi administrado por via oral antes e durante o acasalamento e, em fêmeas, durante o período de organogênese ou continuando durante a lactação para desmamar. Diminuição da ossificação esquelética em fetos e diminuição do corpo o peso em filhotes foi observado na dose mais alta testada. O maior efeito não a dose para efeitos adversos no desenvolvimento (6 mg / kg / dia) é 2 vezes a dose de memantina no RHD de NAMZARIC em mg / m².

Administração oral de memantina (2, 6 ou 18 mg / kg / dia) para ratos da gestação tardia durante a lactação ao desmame, resultou em pesos reduzidos dos filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (6 mg / kg / dia) é aproximadamente 2 vezes a dose de memantina no RHD de NAMZARIC em um mg / m² base.

Cloridrato de donepezil

Administração oral de donepezil em ratos e coelhos durante o período de organogênese não resultou em desenvolvimento adverso efeitos. As doses mais altas (16 e 10 mg / kg / dia, respectivamente) foram aproximadamente 15 e 7 vezes, respectivamente, a dose de donepezil na RHD de NAMZARIC em a mg / m² de base.

Administração oral de donepezil (1, 3 ou 10 mg / kg / dia) para ratos durante a gestação tardia e durante a lactação ao desmame resultou em aumento de natimortos e mortalidade de filhotes na dose mais alta testada. A dose mais alta sem efeito (3 mg / kg / dia) é aproximadamente 3 vezes a dose de donepezil no RHD do NAMZARIC em mg / m².

As seguintes reações adversas graves são discutidas abaixo e em outros lugares da rotulagem.

• Condições cardiovasculares
• Doença de úlcera péptica e sangramento gastrointestinal
• Náusea e vômito
• Condições geniturinárias
• Convulsões
• Condições pulmonares

Experiência em ensaios clínicos

Porque os ensaios clínicos são realizados amplamente condições variadas, taxas de reação adversa observadas nos ensaios clínicos de a o medicamento não pode ser comparado diretamente às taxas nos ensaios clínicos de outro droga e pode não refletir as taxas observadas na prática.

Cloridrato de memantina

A liberação prolongada de cloridrato de memantina foi avaliada em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 676 pacientes com moderada a demência grave do tipo Alzheimer (341 pacientes tratados com memantina 28 mg / dia e 335 pacientes tratados com placebo) por um período de tratamento até 24 semanas. Dos pacientes randomizados, 236 tratados com memantina 28 mg / dia e 227 tratados com placebo estavam em uma dose estável de donepezil por 3 meses antes para triagem.

Reações adversas que levam à descontinuação com Cloridrato de memantina

No ensaio clínico controlado por placebo de memantina liberação prolongada de cloridrato, a proporção de pacientes na memantina grupo de dose de 28 mg / dia de cloridrato de liberação prolongada e no grupo placebo quem interrompeu o tratamento devido a reações adversas foi de 10% e 6% respectivamente. A reação adversa mais comum no cloridrato de memantina grupo tratado de liberação prolongada que levou à descontinuação do tratamento foi tontura, a uma taxa de 1,5%.

Reações adversas mais comuns com memantina Cloridrato

As reações adversas mais comuns com memantina liberação prolongada de cloridrato em pacientes com Alzheimer moderada a grave doença, definida como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% na memantina grupo de liberação prolongada de cloridrato e com uma frequência mais alta que o placebo dor de cabeça, diarréia e tontura.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em uma incidência ≥ 2% no grupo tratado com cloridrato de memantina e liberação prolongada ocorreu a uma taxa maior que o placebo.

Tabela 1: Reações adversas com memantina liberação prolongada de cloridrato em pacientes com Alzheimer moderada a grave doença

Cloridrato de donepezil

Reações adversas que levam à descontinuação com Cloridrato de donepezil

Em ensaios clínicos controlados de cloridrato de donepezil, a taxa de descontinuação devido a reações adversas em pacientes tratados o cloridrato de donepezil foi de aproximadamente 12%, comparado a 7% nos pacientes tratado com placebo. As reações adversas mais comuns que levam a descontinuação, definida como aquelas que ocorrem em pelo menos 2% do donepezil pacientes com cloridrato e com o dobro ou mais da incidência observada com o placebo foram anorexia (2%), náusea (2%), diarréia (2%) e infecção do trato urinário (2%).

Reações adversas mais comuns com Donepezil Cloridrato

As reações adversas mais comuns relatadas com donepezil cloridrato em ensaios clínicos controlados em pacientes com Alzheimer grave doença, definida como aquelas que ocorrem com uma frequência de pelo menos 5% no grupo cloridrato de donepezil e com o dobro ou mais da taxa de placebo, foram diarréia, anorexia, vômito, náusea e equimose. O adverso mais comum reações relatadas com cloridrato de donepezil em ensaios clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada havia insônia, músculo cãibra e fadiga.

A Tabela 2 lista as reações adversas que ocorreram em um incidência de ≥ 2% no grupo cloridrato de donepezil e a uma taxa maior que o placebo em ensaios controlados em pacientes com Alzheimer grave doença.

Tabela 2: Reações adversas com donepezil cloridrato em pacientes com doença grave de Alzheimer

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de cloridrato de memantina e donepezil cloridrato. Porque essas reações são relatadas voluntariamente de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança o deles freqüência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Cloridrato de memantina

Insuficiência renal aguda, agranulocitose, insuficiência cardíaca congestivo, hepatite, leucopenia (incluindo neutropenia), pancreatite, pancitopenia, síndrome de Stevens-Johnson, ideação suicida, trombocitopenia e púrpura trombocitopênica trombótica.

Cloridrato de donepezil

Dor abdominal, agitação, colecistite, confusão convulsões, alucinações, bloqueio cardíaco (todos os tipos), anemia hemolítica hepatite, hiponatremia, síndrome maligna dos neurolépticos, pancreatite e erupção cutânea.

Cloridrato de memantina e cloridrato de donepezil são os dois ingredientes ativos do NAMZARIC. Nenhum antídoto específico para a memantina a sobredosagem com cloridrato é conhecida; no entanto, a eliminação da memantina pode ser aumentado pela acidificação da urina. Anticolinérgicos terciários como a atropina pode ser usada como antídoto para overdose de cloridrato de donepezil. No Ao gerenciar casos de overdose, considere a possibilidade de múltiplos medicamentos envolvimento. Em caso de sobredosagem, ligue para o Poison Control Center no número 1-800-222-1222 para a última recomendação. Em geral, medidas de apoio devem ser utilizado e o tratamento deve ser sintomático.

Cloridrato de memantina

Sinais e sintomas que acompanham mais frequentemente a superdosagem com outras formulações de memantina em ensaios clínicos e de todo o mundo experiência de marketing, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos e / ou álcool incluem agitação, astenia, bradicardia, confusão, coma, tontura, ECG alterações, aumento da pressão arterial, letargia, perda de consciência, psicose inquietação, movimento lento, sonolência, estupor, marcha instável, visual alucinações, vertigem, vômito e fraqueza. A maior ingestão conhecida de a memantina em todo o mundo foi de 2 gramas em um indivíduo que tomou memantina em conjunto com medicamentos antidiabéticos não especificados. Essa pessoa experimentou coma diplopia e agitação, mas posteriormente recuperadas.

Um paciente participando de um cloridrato de memantina ensaio clínico de liberação prolongada involuntariamente tomou 112 mg de memantina cloridrato de liberação prolongada diariamente por 31 dias e experimentado soro elevado ácido úrico, fosfatase alcalina sérica elevada e baixa contagem de plaquetas.

Nenhuma morte foi observada com overdose de memantina sozinho. Um resultado fatal raramente foi relatado quando a memantina foi ingerido como parte da sobredosagem com vários medicamentos; nesses casos, o a relação entre memantina e um resultado fatal não foi clara.

Cloridrato de donepezil

Pode resultar em sobredosagem com inibidores da colinesterase crise colinérgica caracterizada por náusea grave, vômito, salivação sudorese, bradicardia, hipotensão, depressão respiratória, colapso e convulsões. Aumentar a fraqueza muscular é uma possibilidade e pode resultar em morte se músculos respiratórios estão envolvidos. Anticolinérgicos terciários, como atropina pode ser usado como um antídoto para superdosagem de cloridrato de donepezil. Intravenoso recomenda-se o sulfato de atropina titulado para o efeito: uma dose inicial de 1,0 a 2,0 mg IV com doses subsequentes com base na resposta clínica. Atípico respostas na pressão arterial e freqüência cardíaca foram relatadas com outras colinomiméticos quando co-administrados com anticolinérgicos quaternários, como glicopirrolato. Não se sabe se o cloridrato de donepezil e / ou seu os metabólitos podem ser removidos por diálise (hemodiálise, diálise peritoneal ou hemofiltração).

Sinais de toxicidade relacionados à dose em animais incluídos movimento espontâneo reduzido, posição propensa, marcha impressionante, lacrimação convulsões clônicas, respiração deprimida, salivação, miose, tremores, fasciculação e temperatura da superfície corporal mais baixa.

NAMZARIC

NAMZARIC foi bioequivalente à coadministração de cloridrato de memantina individual liberação prolongada e cloridrato de donepezil.

Exposição (AUC e Cmax) de memantina e donepezil após a administração NAMZARIC no estado alimentado ou em jejum foi semelhante. Além disso, exposição de memantina e donepezil após administração NAMZARIC como o conteúdo intacto da cápsula ou cápsula polvilhada no molho de maçã era semelhante indivíduos saudáveis.

Cloridrato de memantina

A memantina é bem absorvida após administração oral e possui farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas. É excretado predominantemente inalterado na urina e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60-80 horas. Num estudo que comparou 28 mg de memantina uma vez ao dia cloridrato de liberação prolongada para 10 mg duas vezes ao dia cloridrato de memantina, Cmax e os valores de AUC0-24 foram 48% e 33% maiores para o cloridrato de memantina regime posológico de libertação prolongada, respectivamente.

Absorção

Após administração de doses múltiplas de memantina as concentrações máximas de memantina de liberação prolongada de cloridrato ocorrem em torno de 9-12 horas após a dose. Não há diferença na absorção da memantina liberação prolongada de cloridrato quando a cápsula é tomada intacta ou quando a o conteúdo é polvilhado em molho de maçã.

Após administração de dose única, não há diferença na exposição à memantina, com base na Cmax ou na AUC, para cloridrato de memantina libertação prolongada quando o medicamento é administrado com alimentos ou em um vazio estômago. No entanto, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas cerca de 18 horas após a administração com alimentos versus aproximadamente 25 horas após a administração com o estômago vazio.

Distribuição

O volume médio de distribuição de memantina é de 9 a 11 L / kg e a ligação às proteínas plasmáticas é baixa (45%).

Metabolismo

A memantina sofre metabolismo hepático parcial. O o sistema enzimático microssomal hepático CYP450 não desempenha um papel significativo no metabolismo da memantina.

Eliminação

A memantina é excretada predominantemente na urina inalterado e tem uma meia-vida de eliminação terminal de cerca de 60 a 80 horas. Sobre 48% do medicamento administrado é excretado inalterado na urina; o restante é convertido principalmente a três metabólitos polares que possuem um receptor NMDA mínimo atividade antagônica: o conjugado N-glucuronídeo, 6-hidroxi-memantina e Memantina 1-nitroso-deaminada. Um total de 74% da dose administrada é excretado como a soma do medicamento original e do conjugado N-glucuronídeo. Renal a depuração envolve secreção tubular ativa moderada pela reabsorção tubular dependente do pH.