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Medicamente revisado por Kovalenko Svetlana Olegovna, Farmácia Última atualização em 14.03.2022
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Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Os comprimidos são indicados para o tratamento de transtorno depressivo maior.
A eficácia do Mirtazapine OD Aurobindo no tratamento de transtorno depressivo maior foi estabelecida em ensaios controlados por 6 semanas de pacientes ambulatoriais cujos diagnósticos correspondiam mais de perto ao Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - categoria de desordem depressiva maior ( Veja FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Um episódio depressivo maior (DSM-IV) implica um proeminente e relativamente persistente (quase todos os dias por pelo menos 2 semanas) humor deprimido ou disfórico que geralmente interfere no funcionamento diário, e inclui pelo menos 5 dos 9 sintomas a seguir: humor deprimido, perda de interesse em atividades usuais, mudança significativa de peso e / ou apetite, insônia ou hipersônia, agitação psicomotor ou retardo, aumento da fadiga, sentimentos de culpa ou inutilidade, pensamento lento ou concentração prejudicada, uma tentativa de suicídio, ou ideação suicida.
A eficácia do Mirtazapine OD Aurobindo em pacientes deprimidos hospitalizados não foi adequadamente estudada.
A eficácia do Mirtazapine OD Aurobindo na manutenção de uma resposta em pacientes com transtorno depressivo maior por até 40 semanas após 8 a 12 semanas de tratamento inicial com rótulo aberto foi demonstrada em um estudo com placebocontrolled. No entanto, o médico que optar por usar Mirtazapine OD Aurobindo por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Os comprimidos desintegrantes orais de REMERONSolTab® (mirtazapina) são indicados para o tratamento de transtorno depressivo maior.
A eficácia dos comprimidos REMERON® (mirtazapina) no tratamento de transtorno depressivo maior foi estabelecida em ensaios controlados por seis semanas de pacientes ambulatoriais cujos diagnósticos correspondiam mais estreitamente ao Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - categoria 3a edição (DSM-III) de transtorno depressivo maior (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Um episódio depressivo maior (DSM-IV) implica um proeminente e relativamente persistente (quase todos os dias por pelo menos 2 semanas) humor deprimido ou disfórico que geralmente interfere no funcionamento diário, e inclui pelo menos cinco dos nove sintomas a seguir: humor deprimido, perda de interesse em atividades usuais, mudança significativa de peso e / ou apetite, insônia ou hipersônia, agitação psicomotor ou retardo, aumento da fadiga, sentimentos de culpa ou inutilidade, pensamento lento ou concentração prejudicada, uma tentativa de suicídio ou ideação suicida.
A eficácia do REMERONSolTab® (mirtazapina) em pacientes deprimidos hospitalizados não foi adequadamente estudada.
A eficácia do REMERON® na manutenção de uma resposta em pacientes com transtorno depressivo maior por até 40 semanas após 8-12 semanas de tratamento inicial aberto foi demonstrada em um estudo controlado por placebo. No entanto, o médico que optar por usar o REMERON® por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Tratamento Inicial
A dose inicial recomendada para os comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) é de 15 mg / dia, administrada em dose única, de preferência à noite antes do sono. Nos ensaios clínicos controlados que estabelecem a eficácia do Mirtazapine OD Aurobindo no tratamento do transtorno depressivo maior, o intervalo de doses efetivo foi geralmente de 15 a 45 mg / dia. Embora a relação entre dose e resposta satisfatória no tratamento do transtorno depressivo maior para Mirtazapina OD Aurobindo não tenha sido adequadamente explorada, os pacientes que não respondem à dose inicial de 15 mg podem se beneficiar de aumentos de dose até um máximo de 45 mg / dia. Mirtazapina OD Aurobindo tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 20 a 40 horas; portanto, as alterações da dose não devem ser feitas em intervalos inferiores a 1 a 2 semanas, a fim de permitir tempo suficiente para avaliar a resposta terapêutica a uma determinada dose.
Idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático
A depuração da mirtazapina é reduzida em doentes idosos e em doentes com compromisso renal ou hepático moderado a grave. Consequentemente, o prescritor deve estar ciente de que os níveis plasmáticos de mirtazapina podem aumentar nesses grupos de pacientes, em comparação com os níveis observados em adultos mais jovens sem insuficiência renal ou hepática (ver PRECAUÇÕES e FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Manutenção / Tratamento Estendido
É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de terapia farmacológica sustentada além da resposta ao episódio agudo. Avaliação sistemática dos comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) demonstrou que sua eficácia no transtorno depressivo maior é mantida por períodos de até 40 semanas após 8 a 12 semanas de tratamento inicial na dose de 15 a 45 mg / dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Com base nesses dados limitados, não se sabe se a dose de Mirtazapina OD Aurobindo necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose necessária para obter uma resposta inicial. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.
Mudar um paciente para ou de um inibidor de monoamina oxidase (MAOI) pretendia tratar distúrbios psiquiátricos
Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos e o início da terapia com os comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina). Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do Mirtazapine OD Aurobindo antes de iniciar um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso de Mirtazapina OD Aurobindo com outros MAOIs, como Linezolid ou Azul de Metileno
Não inicie o Mirtazapine OD Aurobindo em um paciente que está sendo tratado com azul de metileno linezolida ou intravenosa porque há um risco aumentado de síndrome da serotonina. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, outras intervenções, incluindo hospitalização, devem ser consideradas (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com Mirtazapina OD Aurobindo pode exigir tratamento urgente com linezolida ou azul de metileno intravenoso. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos da síndrome da serotonina em um paciente em particular, Mirtazapina OD Aurobindo deve ser interrompida imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado quanto a sintomas da síndrome da serotonina por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Mirtazapina OD Aurobindo pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa (ver AVISO).
O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg / kg com Mirtazapina OD Aurobindo não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de sintomas emergentes da síndrome da serotonina com esse uso (ver AVISO).
Descontinuação do tratamento com Mirtazapina OD Aurobindo
Foram relatados sintomas associados à descontinuação ou redução da dose dos comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo. Os pacientes devem ser monitorados quanto a esses e outros sintomas ao interromper o tratamento ou durante a redução da dose. Recomenda-se uma redução gradual da dose ao longo de várias semanas, em vez de uma interrupção abrupta, sempre que possível. Se ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou após a descontinuação do tratamento, a titulação da dose deve ser gerenciada com base na resposta clínica do paciente (ver PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS).
Informações para pacientes
Os pacientes devem ser avisados de que tomar Mirtazapine OD Aurobindo pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento de ângulo. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis à fechamento de ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.
Tratamento Inicial
A dose inicial recomendada para os comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina) é de 15 mg / dia, administrada em dose única, de preferência à noite antes do sono. Nos ensaios clínicos controlados que estabeleceram a eficácia do REMERON® no tratamento do transtorno depressivo maior, o intervalo de doses efetivo foi geralmente de 15 a 45 mg / dia. Embora a relação entre dose e resposta satisfatória no tratamento do transtorno depressivo maior para REMERON® não tenha sido adequadamente explorada, os pacientes que não responderem à dose inicial de 15 mg podem se beneficiar de aumentos de dose até um máximo de 45 mg / dia. REMERON® tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 20 a 40 horas; portanto, as alterações da dose não devem ser feitas em intervalos inferiores a uma a duas semanas, a fim de permitir tempo suficiente para avaliar a resposta terapêutica a uma determinada dose.
Administração de comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina)
Os pacientes devem ser instruídos a abrir a embalagem blister com as mãos secas e colocar o comprimido na língua. O comprimido deve ser usado imediatamente após a remoção do blister; uma vez removido, ele não pode ser armazenado. Os comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina) se desintegram rapidamente na língua e podem ser engolidos com saliva. Não é necessária água para tomar o comprimido. Os pacientes não devem tentar dividir o comprimido.
Idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático
A depuração da mirtazapina é reduzida em doentes idosos e em doentes com compromisso renal ou hepático moderado a grave. Consequentemente, o prescritor deve estar ciente de que os níveis plasmáticos de mirtazapina podem aumentar nesses grupos de pacientes, em comparação com os níveis observados em adultos mais jovens sem insuficiência renal ou hepática (ver PRECAUÇÕES E FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Manutenção / Tratamento Estendido
É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de terapia farmacológica sustentada além da resposta ao episódio agudo. A avaliação sistemática de REMERON® (mirtazapina) demonstrou que sua eficácia no transtorno depressivo maior é mantida por períodos de até 40 semanas após 8-12 semanas de tratamento inicial na dose de 15-45 mg / dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Com base nesses dados limitados, não se sabe se a dose de REMERON® necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose necessária para obter uma resposta inicial. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.
Mudando pacientes para ou de um inibidor da monoamina oxidase
Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI e o início da terapia com comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina). Além disso, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção do REMERONSolTab® (mirtazapina) antes de iniciar um MAOI
Hipersensibilidade
Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Os comprimidos são contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade conhecida à mirtazapina ou a qualquer um dos excipientes.
Inibidores da monoamina oxidase
O uso de inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) destinados a tratar distúrbios psiquiátricos com os comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Mirtazapina OD Aurobindo é contra-indicado devido ao aumento do risco de síndrome da serotonina. O uso de Mirtazapine OD Aurobindo dentro de 14 dias após a interrupção de um MAOI destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos também é contra-indicado (ver AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Iniciando o Mirtazapine OD Aurobindo em um paciente que está sendo tratado com MAOIs como linezolida ou azul de metileno intravenoso também é contra-indicado devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina (ver AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Os comprimidos desintegrantes orais de REMERONSolTab® (mirtazapina) são contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade conhecida à mirtazapina.
WARNINGS
Clinical Worsening And Suicide Risk
Patients with major depressive disorder (MDD), both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern, however, that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment. Pooled analyses of short-term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and others) showed that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18 - 24) with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction in risk with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older.
The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4400 patients. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 patients. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger patients for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs. placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1000 patients treated) are provided in Table 1.
Table 1
Age Range | Drug-Placebo Difference in Number of Cases of Suicidality per 1000 Patients Treated |
Increases Compared to Placebo | |
< 18 | 14 additional cases |
18-24 | 5 additional cases |
Decreases Compared to Placebo | |
25-64 | 1 fewer case |
≥ 65 | 6 fewer cases |
No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.
It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.
All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.
The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.
Consideration should be given to changing the therapeutic regimen, including possibly discontinuing the medication, in patients whose depression is persistently worse, or who are experiencing emergent suicidality or symptoms that might be precursors to worsening depression or suicidality, especially if these symptoms are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms.
Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for major depressive disorder or other indications, both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to health care providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets should be written for the smallest quantity of tablets consistent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.
Screening Patients For Bipolar Disorder
A major depressive episode may be the initial presentation of bipolar disorder. It is generally believed (though not established in controlled trials) that treating such an episode with an antidepressant alone may increase the likelihood of precipitation of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. Whether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with an antidepressant, patients with depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression. It should be noted that Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets are not approved for use in treating bipolar depression.
Agranulocytosis
In premarketing clinical trials, 2 (1 with Sjögren's Syndrome) out of 2796 patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets developed agranulocytosis [absolute neutrophil count (ANC) < 500/mm³ with associated signs and symptoms , e.g., fever, infection, etc.] and a third patient developed severe neutropenia (ANC < 500/mm³ without any associated symptoms). For these 3 patients, onset of severe neutropenia was detected on days 61, 9, and 14 of treatment, respectively. All 3 patients recovered after Mirtazapine OD Aurobindo was s topped. These 3 cases yield a crude incidence of severe neutropenia (with or without associated infection) of approximately 1.1 per thousand patients exposed, with a very wide 95% confidence interval, i.e., 2.2 cases per 10,000 to 3.1 cases per 1000. If a patient develops a sore throat, fever, stomatitis, or other signs of infection, along with a low WBC count, treatment with Mirtazapine OD Aurobindo should be discontinued and the patient should be closely monitored.
Serotonin Syndrome
The development of a potentially life-threatening serotonin syndrome has been reported with SNRIs and SSRIs, including Mirtazapine OD Aurobindo, alone but particularly with concomitant use of other serotonergic drugs (including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, tryptophan, buspirone, and St. John's wort), and with drugs that impair metabolism of serotonin (in particular, MAOIs, both those intended to treat psychiatric disorders and also others, such as linezolid and intravenous methylene blue).
Serotonin syndrome symptoms may include mental status changes (e.g., agitation, hallucinations, delirium, and coma), autonomic instability (e.g., tachycardia, labile blood pressure, dizziness, diaphoresis, flushing, hyperthermia), neuromuscular symptoms (e.g., tremor, rigidity, myoclonus, hyperreflexia, incoordination), seizures, and/or gastrointestinal symptoms (e.g., nausea, vomiting, diarrhea). Patients should be monitored for the emergence of serotonin syndrome.
The concomitant use of Mirtazapine OD Aurobindo with MAOIs intended to treat psychiatric disorders is contraindicated. Mirtazapine OD Aurobindo should also not be started in a patient who is being treated with MAOIs such as linezolid or intravenous methylene blue. All reports with methylene blue that provided information on the route of administration involved intravenous administration in the dose range of 1 mg/kg to 8 mg/kg. No reports involved the administration of methylene blue by other routes (such as oral tablets or local tissue injection) or at lower doses. There may be circumstances when it is necessary to initiate treatment with an MAOI such as linezolid or intravenous methylene blue in a patient taking Mirtazapine OD Aurobindo. Mirtazapine OD Aurobindo should be discontinued before initiating treatment with the MAOI (see CONTRAINDICATIONS and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
If concomitant use of Mirtazapine OD Aurobindo with other serotonergic drugs, including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophan, and St. John's wort, is clinically warranted, be aware of a potential increased risk for serotonin syndrome, particularly during treatment initiation and dose increases.
Treatment with Mirtazapine OD Aurobindo and any concomitant serotonergic agents should be discontinued immediately if the above events occur and supportive symptomatic treatment should be initiated.
Angle-Closure Glaucoma
The pupillary dilation that occurs following use of many antidepressant drugs including Mirtazapine OD Aurobindo may trigger an angle-closure attack in a patient with anatomically narrow angles who does not have a patent iridectomy.
QT Prolongation And Torsades de Pointes
The effect of Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) on QTc interval was assessed in a clinical randomized trial with placebo and positive (moxifloxacin) controls involving 54 healthy volunteers using exposure response analysis. This trial showed a positive relationship between mirtazapine concentrations and prolongation of the QTc interval. However, the degree of QT prolongation observed with both 45 mg (therapeutic) and 75 mg (supratherapeutic) doses of mirtazapine was not at a level generally considered to be clinically meaningful. During the postmarketing use of mirtazapine, cases of QT prolongation, Torsades de Pointes, ventricular tachycardia, and sudden death, have been reported (see ADVERSE REACTIONS). The majority of reports occurred in association with overdose or in patients with other risk factors for QT prolongation, including concomitant use of QTc-prolonging medicines (see DRUG INTERACTIONS and OVERDOSE sections). Caution should be exercised when Mirtazapine OD Aurobindo is prescribed in patients with known cardiovascular disease or family history of QT prolongation, and in concomitant use with other medicinal products thought to prolong the QTc interval.
PRECAUTIONS
General
Discontinuation Symptoms
There have been reports of adverse reactions upon the discontinuation of Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets (particularly when abrupt), including but not limited to the following: dizziness, abnormal dreams, sensory disturbances (including paresthesia and electric shock sensations), agitation, anxiety, fatigue, confusion, headache, tremor, nausea, vomiting, and sweating, or other symptoms which may be of clinical significance. The majority of the reported cases are mild and self-limiting. Even though these have been reported as adverse reactions, it should be realized that these symptoms may be related to underlying disease.
Patients currently taking Mirtazapine OD Aurobindo should NOT discontinue treatment abruptly, due to risk of discontinuation symptoms. At the time that a medical decision is made to discontinue treatment with Mirtazapine OD Aurobindo, a gradual reduction in the dose, rather than an abrupt cessation, is recommended.
Akathisia/Psychomotor Restlessness
The use of antidepressants has been associated with the development of akathisia, characterized by a subjectively unpleasant or distressing restlessness and need to move, often accompanied by an inability to sit or stand still. This is most likely to occur within the first few weeks of treatment. In patients who develop these symptoms, increasing the dose may be detrimental.
Hyponatremia
Hyponatremia has been reported very rarely with the use of mirtazapine. Caution should be exercised in patients at risk, such as elderly patients or patients concomitantly treated with medications known to cause hyponatremia.
Somnolence
In US controlled studies, somnolence was reported in 54% of patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets, compared to 18% for placebo and 60% for amitriptyline. In these studies, somnolence resulted in discontinuation for 10.4% of Mirtazapine OD Aurobindo-treated patients, compared to 2.2% for placebo. It is unclear whether or not tolerance develops to the somnolent effects of Mirtazapine OD Aurobindo. Because of the potentially significant effects of Mirtazapine OD Aurobindo on impairment of performance, patients should be cautioned about engaging in activities requiring alertness until they have been able to assess the drug's effect on their own psychomotor performance (see PATIENT INFORMATION).
Dizziness
In US controlled studies, dizziness was reported in 7% of patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo, compared to 3% for placebo and 14% for amitriptyline. It is unclear whether or not tolerance develops to the dizziness observed in association with the use of Mirtazapine OD Aurobindo.
Increased Appetite/Weight Gain
In US controlled studies, appetite increase was reported in 17% of patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo, compared to 2% for placebo and 6% for amitriptyline. In these same trials, weight gain of ≥ 7% of body weight was reported in 7.5% of patients treated with mirtazapine, compared to 0% for placebo and 5.9% for amitriptyline. In a pool of premarketing US studies, including many patients for long-term, openlabel treatment, 8% of patients receiving Mirtazapine OD Aurobindo discontinued for weight gain. In an 8-week-long pediatric clinical trial of doses between 15 to 45 mg/day, 49% of Mirtazapine OD Aurobindo-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Pediatric Use).
Cholesterol/Triglycerides
In US controlled studies, nonfasting cholesterol increases to ≥ 20% above the upper limits of normal were observed in 15% of patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo, compared to 7% for placebo and 8% for amitriptyline. In these same studies, nonfasting triglyceride increases to ≥ 500 mg/dL were observed in 6% of patients treated with mirtazapine, compared to 3% for placebo and 3% for amitriptyline.
Transaminase Elevations
Clinically significant ALT (SGPT) elevations ( ≥ 3 times the upper limit of the normal range) were observed in 2.0% (8/424) of patients exposed to Mirtazapine OD Aurobindo in a pool of short-term US controlled trials, compared to 0.3% (1/328) of placebo patients and 2.0% (3/181) of amitriptyline patients. Most of these patients with ALT increases did not develop signs or symptoms associated with compromised liver function. While some patients were discontinued for the ALT increases, in other cases, the enzyme levels returned to normal despite continued Mirtazapine OD Aurobindo treatment. Mirtazapine OD Aurobindo should be used with caution in patients with impaired hepatic function (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Activation Of Mania/Hypomania
Mania/hypomania occurred in approximately 0.2% (3/1299 patients) of Mirtazapine OD Aurobindo-treated patients in US studies. Although the incidence of mania/hypomania was very low during treatment with mirtazapine, it should be used carefully in patients with a history of mania/hypomania.
Seizure
In premarketing clinical trials, only 1 seizure was reported among the 2796 US and non-US patients treated with Mirtazapine OD Aurobindo. However, no controlled studies have been carried out in patients with a history of seizures. Therefore, care should be exercised when mirtazapine is used in these patients.
Use In Patients With Concomitant Illness
Clinical experience with Mirtazapine OD Aurobindo in patients with concomitant systemic illness is limited. Accordingly, care is advisable in prescribing mirtazapine for patients with diseases or conditions that affect metabolism or hemodynamic responses.
Mirtazapine OD Aurobindo has not been systematically evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or other significant heart disease. Mirtazapine OD Aurobindo was associated with significant orthostatic hypotension in early clinical pharmacology trials with normal volunteers. Orthostatic hypotension was infrequently observed in clinical trials with depressed patients. Mirtazapine OD Aurobindo should be used with caution in patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease that could be exacerbated by hypotension (history of myocardial infarction, angina, or ischemic stroke) and conditions that would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, and treatment with antihypertensive medication).
Mirtazapine clearance is decreased in patients with moderate [glomerular filtration rate (GFR)=11 - 39 mL/min/1.73 m²] and severe [GFR < 10 mL/min/1.73 m²] renal impairment, and also in patients with hepatic impairment. Caution is indicated in administering Mirtazapine OD Aurobindo to such patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Information For Patients
Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for Mirtazapine OD Aurobindo. The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.
Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking Mirtazapine OD Aurobindo.
Clinical Worsening And Suicide Risk
Patients, their families, and their caregivers should be encouraged to be alert to the emergence of anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, mania, other unusual changes in behavior, worsening of depression, and suicidal ideation, especially early during antidepressant treatment and when the dose is adjusted up or down. Families and caregivers of patients should be advised to look for the emergence of such symptoms on a day-to-day basis, since changes may be abrupt. Such symptoms should be reported to the patient's prescriber or health professional, especially if they are severe, abrupt in onset, or were not part of the patient's presenting symptoms. Symptoms such as these may be associated with an increased risk for suicidal thinking and behavior and indicate a need for very close monitoring and possibly changes in the medication.
Agranulocytosis
Interference With Cognitive And Motor Performance
Mirtazapine OD Aurobindo may impair judgment, thinking, and particularly, motor skills, because of its prominent sedative effect. The drowsiness associated with mirtazapine use may impair a patient's ability to drive, use machines, or perform tasks that require alertness. Thus, patients should be cautioned about engaging in hazardous activities until they are reasonably certain that Mirtazapine OD Aurobindo therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities.
Completing Course Of Therapy
While patients may notice improvement with Mirtazapine OD Aurobindo therapy in 1 to 4 weeks, they should be advised to continue therapy as directed.
Concomitant Medication
Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or intend to take, any prescription or over-the-counter drugs, since there is a potential for Mirtazapine OD Aurobindo to interact with other drugs.
Patients should be made aware of a potential increased risk for serotonin syndrome if concomitant use of Mirtazapine OD Aurobindo with other serotonergic drugs, including triptans, tricyclic antidepressants, fentanyl, lithium, tramadol, buspirone, tryptophan, and St. John's wort, is clinically warranted, particularly during treatment initiation and dose increases.
Alcohol
The impairment of cognitive and motor skills produced by Mirtazapine OD Aurobindo has been shown to be additive with those produced by alcohol. Accordingly, patients should be advised to avoid alcohol while taking mirtazapine.
Pregnancy
Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during Mirtazapine OD Aurobindo therapy.
Nursing
Patients should be advised to notify their physician if they are breastfeeding an infant.
Laboratory Tests
There are no routine laboratory tests recommended.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Carcinogenicity studies were conducted with mirtazapine given in the diet at doses of 2, 20, and 200 mg/kg/day to mice and 2, 20, and 60 mg/kg/day to rats. The highest doses used are approximately 20 and 12 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 45 mg/day on an mg/m² basis in mice and rats, respectively. There was an increased incidence of hepatocellular adenoma and carcinoma in male mice at the high dose. In rats, there was an increase in hepatocellular adenoma in females at the mid and high doses and in hepatocellular tumors and thyroid follicular adenoma/cystadenoma and carcinoma in males at the high dose. The data suggest that the above effects could possibly be mediated by nongenotoxic mechanisms, the relevance of which to humans is not known.
The doses used in the mouse study may not have been high enough to fully characterize the carcinogenic potential of Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets.
Mutagenesis
Mirtazapine was not mutagenic or clastogenic and did not induce general DNA damage as determined in several genotoxicity tests: Ames test, in vitro gene mutation assay in Chinese hamster V 79 cells, in vitro sister chromatid exchange assay in cultured rabbit lymphocytes, in vivo bone marrow micronucleus test in rats, and unscheduled DNA synthesis assay in HeLa cells.
Impairment Of Fertility
In a fertility study in rats, mirtazapine was given at doses up to 100 mg/kg [20 times the maximum recommended human dose (MRHD) on an mg/m basis]. Mating and conception were not affected by the drug, but estrous cycling was disrupted at doses that were 3 or more times the MRHD, and preimplantation losses occurred at 20 times the MRHD.
Pregnancy
Teratogenic Effects
Pregnancy Category C
Reproduction studies in pregnant rats and rabbits at doses up to 100 mg/kg and 40 mg/kg, respectively [20 and 17 times the maximum recommended human dose (MRHD) on an mg/m² basis, respectively], have revealed no evidence of teratogenic effects. However, in rats, there was an increase in postimplantation losses in dams treated with mirtazapine. There was an increase in pup deaths during the first 3 days of lactation and a decrease in pup birth weights. The cause of these deaths is not known. The effects occurred at doses that were 20 times the MRHD, but not at 3 times the MRHD, on an mg/m² basis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nursing Mothers
Because some Mirtazapine OD Aurobindo may be excreted into breast milk, caution should be exercised when Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets are administered to nursing women.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established (see BOXED WARNING and WARNINGS: Clinical Worsening and Suicide Risk). Two placebo-controlled trials in 258 pediatric patients with MDD have been conducted with Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of Mirtazapine OD Aurobindo in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.
In an 8-week-long pediatric clinical trial of doses between 15 to 45 mg/day, 49% of Mirtazapine OD Aurobindo-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients. The mean increase in weight was 4 kg (2 kg SD) for Mirtazapine OD Aurobindo-treated patients versus 1 kg (2 kg SD) for placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Increased Appetite/Weight Gain).
Geriatric Use
Approximately 190 elderly individuals ( ≥ 65 years of age) participated in clinical studies with Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapine) Tablets. This drug is known to be substantially excreted by the kidney (75%), and the risk of decreased clearance of this drug is greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly. No unusual adverse age-related phenomena were identified in this group. Pharmacokinetic studies revealed a decreased clearance in the elderly. Caution is indicated in administering Mirtazapine OD Aurobindo to elderly patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
WARNINGS
Clinical Worsening and Suicide Risk
Patients with major depressive disorder (MDD), both adult and pediatric, may experience worsening of their depression and/or the emergence of suicidal ideation and behavior (suicidality) or unusual changes in behavior, whether or not they are taking antidepressant medications, and this risk may persist until significant remission occurs. Suicide is a known risk of depression and certain other psychiatric disorders, and these disorders themselves are the strongest predictors of suicide. There has been a long-standing concern, however, that antidepressants may have a role in inducing worsening of depression and the emergence of suicidality in certain patients during the early phases of treatment. Pooled analyses of short- term placebo-controlled trials of antidepressant drugs (SSRIs and others) showed that these drugs increase the risk of suicidal thinking and behavior (suicidality) in children, adolescents, and young adults (ages 18- 24) with major depressive disorder (MDD) and other psychiatric disorders. Short-term studies did not show an increase in the risk of suicidality with antidepressants compared to placebo in adults beyond age 24; there was a reduction with antidepressants compared to placebo in adults aged 65 and older.
The pooled analyses of placebo-controlled trials in children and adolescents with MDD, obsessive compulsive disorder (OCD), or other psychiatric disorders included a total of 24 short-term trials of 9 antidepressant drugs in over 4400 patients. The pooled analyses of placebo-controlled trials in adults with MDD or other psychiatric disorders included a total of 295 short-term trials (median duration of 2 months) of 11 antidepressant drugs in over 77,000 patients. There was considerable variation in risk of suicidality among drugs, but a tendency toward an increase in the younger patients for almost all drugs studied. There were differences in absolute risk of suicidality across different indications, with the highest incidence in MDD. The risk differences (drug vs placebo), however, were relatively stable within age strata and across indications. These risk differences (drug-placebo difference in the number of cases of suicidality per 1000 patients treated) are provided in Table 1.
Table 1
Age Range | Drug-Placebo Difference in Number of Cases of Suicidality per 1000 Patients Treated |
Increases Compared to Placebo | |
< 18 | 14 additional cases |
18 - 24 | 5 additional cases |
Decreases Compared to Placebo | |
25 - 64 | 1 fewer case |
≥ 65 | 6 fewer cases |
No suicides occurred in any of the pediatric trials. There were suicides in the adult trials, but the number was not sufficient to reach any conclusion about drug effect on suicide.
It is unknown whether the suicidality risk extends to longer-term use, i.e., beyond several months. However, there is substantial evidence from placebo-controlled maintenance trials in adults with depression that the use of antidepressants can delay the recurrence of depression.
All patients being treated with antidepressants for any indication should be monitored appropriately and observed closely for clinical worsening, suicidality, and unusual changes in behavior, especially during the initial few months of a course of drug therapy, or at times of dose changes, either increases or decreases.
The following symptoms, anxiety, agitation, panic attacks, insomnia, irritability, hostility, aggressiveness, impulsivity, akathisia (psychomotor restlessness), hypomania, and mania, have been reported in adult and pediatric patients being treated with antidepressants for major depressive disorder as well as for other indications, both psychiatric and nonpsychiatric. Although a causal link between the emergence of such symptoms and either the worsening of depression and/or the emergence of suicidal impulses has not been established, there is concern that such symptoms may represent precursors to emerging suicidality.
Families and caregivers of patients being treated with antidepressants for major depressive disorder or other indications, both psychiatric and nonpsychiatric, should be alerted about the need to monitor patients for the emergence of agitation, irritability, unusual changes in behavior, and the other symptoms described above, as well as the emergence of suicidality, and to report such symptoms immediately to healthcare providers. Such monitoring should include daily observation by families and caregivers. Prescriptions for REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets should be written for the smallest quantity of tablets consistent with good patient management, in order to reduce the risk of overdose.
Screening Patients for Bipolar Disorder: A major depressive episode may be the initial presentation of bipolar disorder. It is generally believed (though not established in controlled trials) that treating such an episode with an antidepressant alone may increase the likelihood of precipitation of a mixed/manic episode in patients at risk for bipolar disorder. Whether any of the symptoms described above represent such a conversion is unknown. However, prior to initiating treatment with an antidepressant, patients with depressive symptoms should be adequately screened to determine if they are at risk for bipolar disorder; such screening should include a detailed psychiatric history, including a family history of suicide, bipolar disorder, and depression. It should be noted that REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets are not approved for use in treating bipolar depression.
Agranulocytosis
In premarketing clinical trials, two (one with Sjogren's Syndrome) out of 2796 patients treated with REMERON® (mirtazapine) Tablets developed agranulocytosis [absolute neutrophil count (ANC) < 500/mm3 with associated signs and symptoms, e.g., fever, infection, etc.] and a third patient developed severe neutropenia (ANC < 500/mm3 without any associated symptoms). For these three patients, onset of severe neutropenia was detected on days 61, 9, and 14 of treatment, respectively. All three patients recovered after REMERON® was stopped. These three cases yield a crude incidence of severe neutropenia (with or without associated infection) of approximately 1.1 per thousand patients exposed, with a very wide 95% confidence interval, i.e., 2.2 cases per 10,000 to 3.1 cases per 1000. If a patient develops a sore throat, fever, stomatitis or other signs of infection, along with a low WBC count, treatment with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets should be discontinued and the patient should be closely monitored.
MAO Inhibitors
In patients receiving other drugs for major depressive disorder in combination with a monoamine oxidase inhibitor (MAOI) and in patients who have recently discontinued a drug for major depressive disorder and then are started on an MAOI, there have been reports of serious, and sometimes fatal reactions, including nausea, vomiting, flushing, dizziness, tremor, myoclonus, rigidity, diaphoresis, hyperthermia, autonomic instability with rapid fluctuations of vital signs, seizures, and mental status changes ranging from agitation to coma. Although there are no human data pertinent to such an interaction with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets, it is recommended that REMERONSolTab® (mirtazapine) not be used in combination with an MAOI, or within 14 days of initiating or discontinuing therapy with an MAOI.
PRECAUTIONS
General
Somnolence
In US controlled studies, somnolence was reported in 54% of patients treated with REMERON® (mirtazapine) Tablets, compared to 18% for placebo and 60% for amitriptyline. In these studies, somnolence resulted in discontinuation for 10.4% of REMERON®-treated patients, compared to 2.2% for placebo. It is unclear whether or not tolerance develops to the somnolent effects of REMERON®. Because of REMERON®'s potentially significant effects on impairment of performance, patients should be cautioned about engaging in activities requiring alertness until they have been able to assess the drug's effect on their own psychomotor performance (see Information for Patients).
Dizziness
In US controlled studies, dizziness was reported in 7% of patients treated with REMERON®, compared to 3% for placebo and 14% for amitriptyline. It is unclear whether or not tolerance develops to the dizziness observed in association with the use of REMERON®.
Increased Appetite/Weight Gain
In US controlled studies, appetite increase was reported in 17% of patients treated with REMERON®, compared to 2% for placebo and 6% for amitriptyline. In these same trials, weight gain of ≥ 7% of body weight was reported in 7.5% of patients treated with mirtazapine, compared to 0% for placebo and 5.9% for amitriptyline. In a pool of premarketing US studies, including many patients for long-term, open-label treatment, 8% of patients receiving REMERON® discontinued for weight gain. In an 8-week long
pediatric clinical trial of doses between 15-45 mg/day, 49% of REMERON®-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients (see PRECAUTIONS: Pediatric Use).
Cholesterol/Triglycerides
In US controlled studies, nonfasting cholesterol increases to ≥ 20% above the upper limits of normal were observed in 15% of patients treated with REMERON®, compared to 7% for placebo and 8% for amitriptyline. In these same studies, nonfasting triglyceride increases to ≥ 500 mg/dL were observed in 6% of patients treated with mirtazapine, compared to 3% for placebo and 3% for amitriptyline.
Transaminase Elevations
Clinically significant ALT (SGPT) elevations ( ≥ 3 times the upper limit of the normal range) were observed in 2.0% (8/424) of patients exposed to REMERON® in a pool of short-term US controlled trials, compared to 0.3% (1/328) of placebo patients and 2.0% (3/181) of amitriptyline patients. Most of these patients with ALT increases did not develop signs or symptoms associated with compromised liver function. While some patients were discontinued for the ALT increases, in other cases, the enzyme levels returned to normal despite continued REMERON® treatment. REMERONSolTab® (mirtazapine) should be used with caution in patients with impaired hepatic function (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Activation of Mania/Hypomania
Mania/hypomania occurred in approximately 0.2% (3/1299 patients) of REMERON®-treated patients in US studies. Although the incidence of mania/hypomania was very low during treatment with mirtazapine, it should be used carefully in patients with a history of mania/hypomania.
Seizure
In premarketing clinical trials, only one seizure was reported among the 2796 US and non-US patients treated with REMERON®. However, no controlled studies have been carried out in patients with a history of seizures. Therefore, care should be exercised when mirtazapine is used in these patients.
Use in Patients with Concomitant Illness
Clinical experience with REMERONSolTab® (mirtazapine) in patients with concomitant systemic illness is limited. Accordingly, care is advisable in prescribing mirtazapine for patients with diseases or conditions that affect metabolism or hemodynamic responses.
REMERONSolTab® (mirtazapine) has not been systematically evaluated or used to any appreciable extent in patients with a recent history of myocardial infarction or other significant heart disease. REMERON® was associated with significant orthostatic hypotension in early clinical pharmacology trials with normal volunteers. Orthostatic hypotension was infrequently observed in clinical trials with depressed patients. REMERONSolTab® (mirtazapine) should be used with caution in patients with known cardiovascular or cerebrovascular disease that could be exacerbated by hypotension (history of myocardial infarction, angina, or ischemic stroke) and conditions that would predispose patients to hypotension (dehydration, hypovolemia, and treatment with antihypertensive medication).
Mirtazapine clearance is decreased in patients with moderate [glomerular filtration rate (GFR) = 11-39 mL/min/1.73 m2] and severe [GFR < 10 mL/min/1.73 m2] renal impairment, and also in patients with hepatic impairment. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) to such patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Information for Patients
Prescribers or other health professionals should inform patients, their families, and their caregivers about the benefits and risks associated with treatment with REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets and should counsel them in its appropriate use. A patient Medication Guide about “Antidepressant Medicines, Depression and other Serious Mental Illnesses, and Suicidal Thoughts or Actions” is available for REMERONSolTab® (mirtazapine). The prescriber or health professional should instruct patients, their families, and their caregivers to read the Medication Guide and should assist them in understanding its contents. Patients should be given the opportunity to discuss the contents of the Medication Guide and to obtain answers to any questions they may have. The complete text of the Medication Guide is reprinted at the end of this document.
Patients should be advised of the following issues and asked to alert their prescriber if these occur while taking REMERONSolTab® (mirtazapine).
Clinical Worsening and Suicide Risk
Agranulocytosis
Patients who are to receive REMERONSolTab® (mirtazapine) should be warned about the risk of developing agranulocytosis. Patients should be advised to contact their physician if they experience any indication of infection such as fever, chills, sore throat, mucous membrane ulceration or other possible signs of infection. Particular attention should be paid to any flu-like complaints or other symptoms that might suggest infection.
Interference with Cognitive and Motor Performance
REMERONSolTab® (mirtazapine) may impair judgement, thinking, and particularly, motor skills, because of its prominent sedative effect. The drowsiness associated with mirtazapine use may impair a patient's ability to drive, use machines or perform tasks that require alertness. Thus, patients should be cautioned about engaging in hazardous activities until they are reasonably certain that REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy does not adversely affect their ability to engage in such activities.
Completing Course of Therapy
While patients may notice improvement with REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy in 1-4 weeks, they should be advised to continue therapy as directed.
Concomitant Medication
Patients should be advised to inform their physician if they are taking, or intend to take, any prescription or over-the-counter drugs since there is a potential for REMERONSolTab® (mirtazapine) to interact with other drugs.
Alcohol
The impairment of cognitive and motor skills produced by REMERON® has been shown to be additive with those produced by alcohol. Accordingly, patients should be advised to avoid alcohol while taking any dosage form of mirtazapine.
Phenylketonurics
Phenylketonuric patients should be informed that REMERONSolTab® (mirtazapine) contains phenylalanine 2.6 mg per 15 mg tablet, 5.2 mg per 30 mg tablet, and 7.8 mg per 45 mg tablet.
Pregnancy
Patients should be advised to notify their physician if they become pregnant or intend to become pregnant during REMERONSolTab® (mirtazapine) therapy.
Nursing
Patients should be advised to notify their physician if they are breast-feeding an infant.
Laboratory Tests
There are no routine laboratory tests recommended.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
Carcinogenesis
Carcinogenicity studies were conducted with mirtazapine given in the diet at doses of 2, 20, and 200 mg/kg/day to mice and 2, 20, and 60 mg/kg/day to rats. The highest doses used are approximately 20 and 12 times the maximum recommended human dose (MRHD) of 45 mg/day on a mg/m2 basis in mice and rats, respectively. There was an increased incidence of hepatocellular adenoma and carcinoma in male mice at the high dose. In rats, there was an increase in hepatocellular adenoma in females at the mid and high doses and in hepatocellular tumors and thyroid follicular adenoma/cystadenoma and carcinoma in males at the high dose. The data suggest that the above effects could possibly be mediated by non- genotoxic mechanisms, the relevance of which to humans is not known.
The doses used in the mouse study may not have been high enough to fully characterize the carcinogenic potential of REMERON® (mirtazapine) Tablets.
Mutagenesis
Mirtazapine was not mutagenic or clastogenic and did not induce general DNA damage as determined in several genotoxicity tests: Ames test, in vitro gene mutation assay in Chinese hamster V 79 cells, in vitro sister chromatid exchange assay in cultured rabbit lymphocytes, in vivo bone marrow micronucleus test in rats, and unscheduled DNA synthesis assay in HeLa cells.
Impairment of Fertility
In a fertility study in rats, mirtazapine was given at doses up to 100 mg/kg [20 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m2 basis]. Mating and conception were not affected by the drug, but estrous cycling was disrupted at doses that were 3 or more times the MRHD and pre- implantation losses occurred at 20 times the MRHD.
Pregnancy
Teratogenic Effects - Pregnancy Category C
Reproduction studies in pregnant rats and rabbits at doses up to 100 mg/kg and 40 mg/kg, respectively [20 and 17 times the maximum recommended human dose (MRHD) on a mg/m2 basis, respectively], have revealed no evidence of teratogenic effects. However, in rats, there was an increase in post-implantation losses in dams treated with mirtazapine. There was an increase in pup deaths during the first 3 days of lactation and a decrease in pup birth weights. The cause of these deaths is not known. The effects occurred at doses that were 20 times the MRHD, but not at 3 times the MRHD, on a mg/m2 basis. There are no adequate and well-controlled studies in pregnant women. Because animal reproduction studies are not always predictive of human response, this drug should be used during pregnancy only if clearly needed.
Nursing Mothers
It is not known whether mirtazapine is excreted in human milk. Because many drugs are excreted in human milk, caution should be exercised when REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets are administered to nursing women.
Pediatric Use
Safety and effectiveness in the pediatric population have not been established (see BOX WARNING and WARNINGS — Clinical Worsening and Suicide Risk). Two placebo-controlled trials in 258 pediatric patients with MDD have been conducted with REMERON® (mirtazapine) Tablets, and the data were not sufficient to support a claim for use in pediatric patients. Anyone considering the use of REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets in a child or adolescent must balance the potential risks with the clinical need.
In an 8-week long pediatric clinical trial of doses between 15-45 mg/day, 49% of REMERON®-treated patients had a weight gain of at least 7%, compared to 5.7% of placebo-treated patients. The mean increase in weight was 4 kg (2 kg SD) for REMERON®-treated patients versus 1 kg (2 kg SD) for placebo-treated patients (see PRECAUTIONS — Increased Appetite/Weight Gain).
Geriatric Use
Approximately 190 elderly individuals ( ≥ 65 years of age) participated in clinical studies with REMERON® (mirtazapine) Tablets. This drug is known to be substantially excreted by the kidney (75%), and the risk of decreased clearance of this drug is greater in patients with impaired renal function. Because elderly patients are more likely to have decreased renal function, care should be taken in dose selection. Sedating drugs may cause confusion and over-sedation in the elderly. No unusual adverse age- related phenomena were identified in this group. Pharmacokinetic studies revealed a decreased clearance in the elderly. Caution is indicated in administering REMERONSolTab® (mirtazapine) Orally Disintegrating Tablets to elderly patients (see CLINICAL PHARMACOLOGY and DOSAGE AND ADMINISTRATION).
Information for Patients
Read the Medication Guide that comes with you or your family member's antidepressant medicine. This Medication Guide is only about the risk of suicidal thoughts and actions with antidepressant medicines. Talk to your, or your family member's healthcare provider about:
- all risks and benefits of treatment with antidepressant medicines
- all treatment choices for depression or other serious mental illness
What is the most important information I should know about antidepressant medicines, depression and other serious mental illnesses, and suicidal thoughts or actions?
- Antidepressant medicines may increase suicidal thoughts or actions in some children, teenagers, and young adults within the first few months of treatment.
- Depression and other serious mental illnesses are the most important causes of suicidal thoughts and actions. Some people may have a particularly high risk of having suicidal thoughts or actions. These include people who have (or have a family history of) bipolar illness (also called manic-depressive illness) or suicidal thoughts or actions.
- How can I watch for and try to prevent suicidal thoughts and actions in myself or a family member?
- Pay close attention to any changes, especially sudden changes, in mood, behaviors, thoughts, or feelings. This is very important when an antidepressant medicine is started or when the dose is changed.
- Call the healthcare provider right away to report new or sudden changes in mood, behavior, thoughts, or feelings.
- Keep all follow-up visits with the healthcare provider as scheduled. Call the healthcare provider between visits as needed, especially if you have concerns about symptoms.
Call a healthcare provider right away if you or your family member has any of the following symptoms, especially if they are new, worse, or worry you:
- thoughts about suicide or dying
- attempts to commit suicide
- new or worse depression
- new or worse anxiety
- feeling very agitated or restless
- panic attacks
- trouble sleeping (insomnia)
- new or worse irritability
- acting aggressive, being angry, or violent
- acting on dangerous impulses
- an extreme increase in activity and talking (mania)
- other unusual changes in behavior or mood
What else do I need to know about antidepressant medicines?
- Never stop an antidepressant medicine without first talking to a healthcare provider. Stopping an antidepressant medicine suddenly can cause other symptoms.
- Antidepressants are medicines used to treat depression and other illnesses. It is important to discuss all the risks of treating depression and also the risks of not treating it. Patients and their families or other caregivers should discuss all treatment choices with the healthcare provider, not just the use of antidepressants.
- Antidepressant medicines have other side effects. Talk to the healthcare provider about the side effects of the medicine prescribed for you or your family member.
- Antidepressant medicines can interact with other medicines. Know all of the medicines that you or your family member takes. Keep a list of all medicines to show the healthcare provider. Do not start new medicines without first checking with your healthcare provider.
- Not all antidepressant medicines prescribed for children are FDA approved for use in children. Talk to your child's healthcare provider for more information.
Associado à descontinuação do tratamento
Aproximadamente 16% dos 453 pacientes que receberam Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) comprimidos em ensaios clínicos controlados por 6 semanas nos EUA interromperam o tratamento devido a uma experiência adversa, em comparação com 7% dos 361 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns (≥ 1%) associados à descontinuação e considerados relacionados ao medicamento (ou seja,., os eventos associados ao abandono escolar a uma taxa pelo menos duas vezes maior que a do placebo) estão incluídos na Tabela 2.
Tabela 2: Eventos adversos comuns associados à descontinuação do tratamento em ensaios de mirtazapina OD Aurobindo de 6 semanas nos EUA
Evento adverso | Porcentagem de pacientes que descontinuam com evento adverso | |
Mirtazapina OD Aurobindo (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 10,4% | 2,2% |
Náusea | 1,5% | 0% |
Eventos adversos comumente observados em ensaios clínicos controlados nos EUA
Os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Comprimidos (incidência de 5% ou mais) e não observados com uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de Mirtazapina OD Aurobindo pelo menos duas vezes maior que para o placebo) são listados na Tabela 3.
Tabela 3: Eventos adversos emergentes do tratamento comum associados ao uso de mirtazapina OD Aurobindo em ensaios de 6 semanas nos EUA
Evento adverso | Porcentagem de pacientes que relatam eventos adversos | |
Mirtazapina OD Aurobindo (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 54% | 18% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Ganho de peso | 12% | 2% |
Tontura | 7% | 3% |
Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com mirtazapina OD Aurobindo
A Tabela 4 enumera eventos adversos que ocorreram com uma incidência de 1% ou mais e foram mais frequente do que no grupo placebo, entre os pacientes tratados com Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapina), tratados com comprimidos, que participaram de ensaios controlados por placebo nos EUA a curto prazo, nos quais os pacientes foram administrados em um intervalo de 5 a 60 mg / dia. Esta tabela mostra a porcentagem de pacientes em cada grupo que tiveram pelo menos 1 episódio de um evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados usando um dicionário de terminologia padrão baseado no COSTART.
O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa dos fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Tabela 4: Incidência de experiências clínicas adversas * (≥ 1%) em estudos controlados nos EUA a curto prazo
Experiência Clínica Adversa ao Sistema Corporal | Mirtazapina OD Aurobindo (n = 453) | Placebo (n = 361) |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 8% | 5% |
Síndrome da gripe | 5% | 3% |
Dor nas costas | 2% | 1% |
Sistema Digestivo | ||
Boca seca | 25% | 15% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Constipação | 13% | 7% |
Distúrbios metabólicos e nutricionais | ||
Ganho de peso | 12% | 2% |
Edema periférico | 2% | 1% |
Edema | 1% | 0% |
Sistema músculo-esquelético | ||
Mialgia | 2% | 1% |
Sistema Nervoso | ||
Sonolência | 54% | 18% |
Tontura | 7% | 3% |
Sonhos anormais | 4% | 1% |
Pensando anormal | 3% | 1% |
Tremor | 2% | 1% |
Confusão | 2% | 0% |
Sistema Respiratório | ||
Dispnéia | 1% | 0% |
Sistema Urogenital | ||
Frequência urinária | 2% | 1% |
* Eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes tratados com Mirtazapina OD Aurobindo estão incluídos, exceto os seguintes eventos, que teve uma incidência no placebo maior ou igual a Mirtazapina OD Aurobindo: dor de cabeça, infecção, dor, dor no peito, palpitação, taquicardia, hipotensão postural, náusea, dispepsia, diarréia, flatulência, insônia, nervosismo, libido diminuiu, hipertonia, faringite, rinite, suando, ambliopia, zumbido, perversão do paladar. |
Alterações no ECG
Foram analisados os eletrocardiogramas para 338 pacientes que receberam Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) comprimidos e 261 pacientes que receberam placebo em ensaios de 6 semanas, controlados por placebo. Prolongamento em QTc ≥ 500 mseg não foi observado entre pacientes tratados com mirtazapina; a alteração média no QTc foi de +1,6 mseg para mirtazapina e - 3,1 mseg para placebo. A mirtazapina foi associada a um aumento médio na frequência cardíaca de 3,4 bpm, em comparação com 0,8 bpm para o placebo. O significado clínico dessas alterações é desconhecido.
O efeito do Mirtazapine OD Aurobindo (mirtazapina) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico randomizado com placebo e controles positivos (moxifloxacina) envolvendo 54 voluntários saudáveis usando análise de resposta à exposição. Este estudo mostrou uma relação positiva entre as concentrações de mirtazapina e o prolongamento do intervalo QTc. No entanto, o grau de prolongamento do intervalo QT observado com doses de mirtazapina de 45 mg (terapêuticas) e 75 mg (supraterapêuticas) não estava em um nível geralmente considerado clinicamente significativo.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Mirtazapine OD Aurobindo
Durante sua avaliação de pré-comercialização, doses múltiplas de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Os comprimidos foram administrados a 2796 pacientes em estudos clínicos. As condições e a duração da exposição à mirtazapina variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, estudos não controlados e controlados, estudos de pacientes internados e ambulatoriais, estudos de dose fixa e titulação. Eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados por pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que enfrentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias de eventos padronizadas.
Nas tabulações a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados usando uma terminologia de dicionário padrão baseada em COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 2796 pacientes expostos a doses múltiplas de Mirtazapina OD Aurobindo que sofreram um evento do tipo citado em pelo menos 1 ocasião ao receber Mirtazapina OD Aurobindo. Todos os eventos relatados são incluídos, exceto aqueles já listados na Tabela 4, essas experiências adversas subsumidas em termos COSTART que são excessivamente gerais ou excessivamente específicos para serem desinformativos e os eventos para os quais uma causa de medicamento era muito remota.
É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com Mirtazapine OD Aurobindo, eles não foram necessariamente causados por ela.
Os eventos são categorizados ainda mais pelo sistema corporal e listados em ordem decrescente de acordo com as seguintes definições: frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em 1 ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; pouco frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; raro eventos são aqueles que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes. Somente os eventos ainda não listados na Tabela 4 aparecem nesta listagem. Eventos de grande importância clínica também são descritos nas seções AVISO e PRECAUÇÕES.
Corpo como um todo : frequente: mal-estar, dor abdominal, síndrome abdominal aguda; pouco frequente: calafrios, febre, edema facial, úlcera, reação de fotosensibilidade, rigidez do pescoço, dor no pescoço, abdômen aumentado ; raro: celulite, dor no peito subesternal.
Sistema Cardiovascular: frequente: hipertensão, vasodilatação; pouco frequente: angina de peito, infarto do miocárdio, bradicardia, extra-sístoles ventriculares, síncope, enxaqueca, hipotensão; raro: arritmia atrial, bigeminy, dor de cabeça vascular, embolia pulmonar, isquemia cerebral, cardiomegalia, flebite, insuficiência cardíaca esquerda.
Sistema Digestivo: frequente: vômito, anorexia; pouco frequente: eructação, glossite, colecistite, náusea e vômito, hemorragia goma, estomatite, colite, testes de função hepática anormais ; raro: descoloração da língua, estomatite ulcerativa, aumento da glândula salivar, aumento da salivação, obstrução intestinal, pancreatite, estomatite aftosa, cirrose hepática, gastrite, gastroenterite, monilíase oral, edema da língua.
Sistema endócrino : raro: bócio, hipotireoidismo.
Sistema Hêmico e Linfático : raro: linfadenopatia, leucopenia, petéquias, anemia, trombocitopenia, linfocitose, pancitopenia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais : frequente: sede; pouco frequente: desidratação, perda de peso; raro: gota, SGOT aumentada, cicatrização anormal, fosfatase ácida aumentada, SGPT aumentada, diabetes mellitus, hiponatremia.
Sistema músculo-esquelético : frequente: miastenia, artralgia; pouco frequente: artrite, tenossinovite; raro: fratura patológica, fratura por osteoporose, dor óssea, miosite, ruptura do tendão, artrose, bursite.
Sistema Nervoso : frequente: hipestesia, apatia, depressão, hipocinésia, vertigem, espasmos, agitação, ansiedade, amnésia, hipercinesia, parestesia; pouco frequente: ataxia, delírio, delírios, despersonalização, discinesia, síndrome extrapiramidal, libido aumentada, coordenação anormal, disartria, alucinações, reação maníaca, neurose, distonia, hostilidade, reflexos aumentados, instabilidade emocional, euforia, reação paranóica; raro: afasia, nistagmo, acatisia (inquietação psicomotora), estupor, demência, diplopia, dependência de drogas, paralisia, convulsão do grande mal, hipotonia, mioclonia, depressão psicótica, síndrome de abstinência, síndrome de serotonina.
Sistema Respiratório : frequente: tosse aumentada, sinusite; pouco frequente: epistaxe, bronquite, asma, pneumonia; raro: asfixia, laringite, pneumotórax, soluço.
Pele e apêndices: frequente: prurido, erupção cutânea; pouco frequente: acne, dermatite esfoliativa, pele seca, herpes simplex, alopecia; raro: urticária, herpes zoster, hipertrofia da pele, seborreia, úlcera cutânea.
Sentidos especiais : pouco frequente: dor ocular, anormalidade de acomodação, conjuntivite, surdez, queratoconjuntivite, distúrbio de lacrimação, glaucoma de ângulo fechado, hiperacusia, dor no ouvido; raro: blefarite, surdez transitória parcial, otite média, perda de paladar, parosmia.
Sistema Urogenital : frequente: infecção do trato urinário; pouco frequente: cálculo renal, cistite, disúria, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite, hematúria, dor na mama, amenorréia, dismenorreia, leucorréia, impotência; raro: poliúria, uretrite, metrorragia, menorragia, ejaculação anormal, ingurgitamento mamário, aumento mamário, urgência urinária.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação pós-comercialização de Mirtazapina OD Aurobindo
Eventos adversos relatados desde a introdução no mercado, que foram temporalmente (mas não necessariamente causalmente) relacionados à terapia com mirtazapina, incluem casos de arritmia ventricular Torsades de Pointes. Na maioria desses casos, no entanto, drogas concomitantes foram implicadas. Também foram relatados casos de reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa, eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica. Níveis sanguíneos de creatina quinase aumentados e rabdomiólise também foram relatados.
Abuso e dependência de drogas
Classe de substâncias controladas
Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Os comprimidos não são uma substância controlada.
Dependência Física e Psicológica
Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) Os comprimidos não foram estudados sistematicamente em animais ou seres humanos quanto ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Embora os ensaios clínicos não tenham revelado nenhuma tendência para qualquer comportamento de busca de drogas, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever, com base nessa experiência limitada, até que ponto um medicamento ativo para o SNC será mal utilizado, desviado e / ou abusado uma vez comercializado. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto ao histórico de abuso de drogas, e esses pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais de uso ou abuso de Mirtazapina OD Aurobindo (por exemplo,., desenvolvimento de tolerância, incrementos de dose, comportamento de busca de drogas).
Associado à descontinuação do tratamento
Aproximadamente 16% dos 453 pacientes que receberam comprimidos de REMERON® (mirtazapina) nos ensaios clínicos controlados por 6 semanas nos EUA interromperam o tratamento devido a uma experiência adversa, em comparação com 7% dos 361 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns (≥ 1%) associados à descontinuação e considerados relacionados ao medicamento (ou seja,., os eventos associados ao abandono escolar a uma taxa pelo menos duas vezes maior que a do placebo) incluíram:
Eventos adversos comuns associados à descontinuação do tratamento em ensaios de 6 semanas no US REMERON®
Evento adverso | Porcentagem de pacientes Descontinuando com o Evento Adverso | |
REMERON® (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 10,4% | 2,2% |
Náusea | 1,5% | 0% |
Eventos adversos comumente observados em ensaios clínicos controlados nos EUA
Os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de comprimidos REMERON® (mirtazapina) (incidência de 5% ou mais) e não observados em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência REMERON® pelo menos duas vezes maior que no placebo) foram :
Eventos adversos emergentes do tratamento comum associados ao uso do REMERON® em ensaios nos EUA com 6 semanas
Evento adverso | Porcentagem de pacientes Reportando Evento Adverso | |
REMERON® (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 54% | 18% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Ganho de peso | 12% | 2% |
Tontura | 7% | 3% |
Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com REMERON®
A tabela a seguir enumera eventos adversos que ocorreram com uma incidência de 1% ou mais e foram mais frequentes do que no grupo placebo, entre os pacientes tratados com REMERON® (mirtazapina) Tablets que participaram de ensaios controlados por placebo nos EUA a curto prazo em quais pacientes foram dosados na faixa de 5-60 mg / dia. Esta tabela mostra a porcentagem de pacientes em cada grupo que tiveram pelo menos um episódio de um evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados usando um dicionário de terminologia padrão baseado no COSTART.
O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa de fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
INCIDÊNCIA DE EXPERIÊNCIAS CLÍNICAS ADVERSAS1 (≥ 1%) EM ESTUDOS CONTROLADOS EM CURTO PRAZO DOS EUA
Sistema Corporal Experiência Clínica Adversa | REMERON® (n = 453) | Placebo (n = 361) |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 8% | 5% |
Síndrome da gripe | 5% | 3% |
Dor nas costas | 2% | 1% |
Sistema Digestivo | ||
Boca seca | 25% | 15% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Constipação | 13% | 7% |
Distúrbios metabólicos e nutricionais | ||
Ganho de peso | 12% | 2% |
Edema periférico | 2% | 1% |
Edema | 1% | 0% |
Sistema músculo-esquelético | ||
Mialgia | 2% | 1% |
Sistema Nervoso | ||
Sonolência | 54% | 18% |
Tontura | 7% | 3% |
Sonhos anormais | 4% | 1% |
Pensando anormal | 3% | 1% |
Tremor | 2% | 1% |
Confusão | 2% | 0% |
Sistema Respiratório | ||
Dispnéia | 1% | 0% |
Sistema Urogenital | ||
Frequência urinária | 2% | 1% |
1Eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes tratados com REMERON® estão incluídos, exceto os seguintes eventos que tiveram incidência de placebo ≥ REMERON®: dor de cabeça, infecção, dor, dor no peito, palpitação, taquicardia, hipotensão postural, náusea, dispepsia, diarréia, flatulência, insônia, nervosismo, libido diminuiu, hipertonia, faringite, rinite, suando, ambliopia, zumbido, perversão do paladar.
Alterações no ECG
Foram analisados os eletrocardiogramas para 338 pacientes que receberam comprimidos de REMERON® (mirtazapina) e 261 pacientes que receberam placebo em ensaios de 6 semanas, controlados por placebo. Prolongamento em QTc ≥ 500 mseg não foi observado entre pacientes tratados com mirtazapina; a alteração média no QTc foi de +1,6 mseg para mirtazapina e -3,1 mseg para placebo. A mirtazapina foi associada a um aumento médio na frequência cardíaca de 3,4 bpm, em comparação com 0,8 bpm para o placebo. O significado clínico dessas alterações é desconhecido.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação de pré-comercialização do REMERON®
Durante sua avaliação de pré-comercialização, várias doses de comprimidos REMERON® (mirtazapina) foram administradas a 2796 pacientes em estudos clínicos. As condições e a duração da exposição à mirtazapina variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, estudos não controlados e controlados, estudos de pacientes internados e ambulatoriais, estudos de dose fixa e titulação. Eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados por pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que enfrentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias de eventos padronizadas.
Nas tabulações a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados usando uma terminologia de dicionário padrão baseada em COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 2796 pacientes expostos a várias doses de REMERON® que sofreram um evento do tipo citado em pelo menos uma ocasião ao receber REMERON®. Todos os eventos relatados são incluídos, exceto aqueles já listados na tabela anterior, essas experiências adversas subsumidas em termos COSTART que são excessivamente gerais ou excessivamente específicos para serem desinformativos e os eventos para os quais uma causa de medicamento era muito remota.
É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com REMERON®, eles não foram necessariamente causados por ele.
Os eventos são categorizados ainda mais pelo sistema corporal e listados em ordem decrescente de acordo com as seguintes definições: eventos adversos frequentes são aqueles que ocorrem em uma ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; eventos adversos pouco frequentes são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; eventos raros são aqueles que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes. Somente os eventos ainda não listados na tabela anterior aparecem nesta listagem. Eventos de grande importância clínica também são descritos no AVISO e PRECAUÇÕES seções.
Corpo como um todo : frequente: mal-estar, dor abdominal, síndrome abdominal aguda; pouco frequente: calafrios, febre, edema facial, úlcera, reação de fotosensibilidade, rigidez do pescoço, dor no pescoço, abdômen aumentado ; raro: celulite, dor no peito subesternal.
Sistema Cardiovascular: frequente: hipertensão, vasodilatação; pouco frequente: angina de peito, infarto do miocárdio, bradicardia, extra-sístoles ventriculares, síncope, enxaqueca, hipotensão; raro: arritmia atrial, bigeminy, dor de cabeça vascular, embolia pulmonar, isquemia cerebral, cardiomegalia, flebite, insuficiência cardíaca esquerda.
Sistema Digestivo: frequente: vômitos, anorexia; pouco frequente: eructação, glossite, colecistite, náusea e vômito, hemorragia goma, estomatite, colite, testes de função hepática anormais ; raro: descoloração da língua, estomatite ulcerativa, aumento da glândula salivar, aumento da salivação, obstrução intestinal, pancreatite, estomatite aftosa, cirrose hepática, gastrite, gastroenterite, monilíase oral, edema da língua.
Sistema endócrino : raro: bócio, hipotireoidismo.
Sistema Hêmico e Linfático : raro: linfadenopatia, leucopenia, petéquias, anemia, trombocitopenia, linfocitose, pancitopenia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais : frequente: sede; pouco frequente: desidratação, perda de peso; raro: gota, SGOT aumentado, cicatrização anormal, fosfatase ácida aumentada, SGPT aumentada, diabetes mellitus.
Sistema músculo-esquelético : frequente: miastenia, artralgia; pouco frequente: artrite, tenossinovite; raro: fratura patológica, fratura por osteoporose, dor óssea, miosite, ruptura do tendão, artose, bursite.
Sistema Nervoso : frequente: hipestesia, apatia, depressão, hipocinésia, vertigem, espasmos, agitação, ansiedade, amnésia, hipercinesia, parestesia ; pouco frequente: ataxia, delírio, delírios, despersonalização, discinesia, síndrome extrapiramidal, libido aumentada, coordenação anormal, disartria, alucinações, reação maníaca, neurose, distonia, hostilidade, reflexos aumentados, instabilidade emocional, euforia, reação paranóica; raro: afasia, nistagmo, acatisia, estupor, demência, diplopia, dependência de drogas, paralisia, convulsão do grande mal, hipotonia, mioclonia, depressão psicótica, síndrome de abstinência.
Sistema Respiratório : frequente: tosse aumentada, sinusite; pouco frequente: epistaxe, bronquite, asma, pneumonia; raro: asfixia, laringite, pneumotórax, soluço.
Pele e apêndices: frequente: prurido, erupção cutânea; pouco frequente: acne, dermatite esfoliativa, pele seca, herpes simplex, alopecia; raro: urticária, herpes zoster, hipertrofia da pele, seborreia, úlcera na pele.
Sentidos especiais : pouco frequente: dor ocular, anormalidade de acomodação, conjuntivite, surdez, queratoconjuntivite, distúrbio de lacrimação, glaucoma, hiperacusia, dor de ouvido ; raro: blefarite, surdez transitória parcial, otite média, perda de paladar, parosmia.
Sistema Urogenital : frequente: infecção do trato urinário; pouco frequente: cálculo renal, cistite, disúria, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite, hematúria, dor na mama, amenorréia, dismenorreia, leucorréia, impotência; raro: poliúria, uretrite, metrorragia, menorragia, ejaculação anormal, ingurgitamento mamário, aumento mamário, urgência urinária.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação pós-comercialização do REMERON®
Os eventos adversos relatados desde a introdução no mercado, que foram temporalmente (mas não necessariamente causalmente) relacionados à terapia com mirtazapina, incluem quatro casos de arritmia ventricular torsades de pointes. Em três dos quatro casos, no entanto, drogas concomitantes foram implicadas. Todos os pacientes se recuperaram.
Abuso e dependência de drogas
Classe de substâncias controladas
Os comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina) não são uma substância controlada.
Dependência Física e Psicológica
Os comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina) não foram estudados sistematicamente em animais ou seres humanos quanto ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Embora os ensaios clínicos não tenham revelado nenhuma tendência para qualquer comportamento de busca de drogas, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever, com base nessa experiência limitada, até que ponto um medicamento ativo para o SNC será mal utilizado, desviado e / ou abusado uma vez comercializado. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto ao histórico de abuso de drogas, e esses pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais de uso ou abuso de REMERONSolTab® (mirtazapina) (por exemplo,., desenvolvimento de tolerância, incrementos de dose, comportamento de busca de drogas).
Experiência humana
Há uma experiência muito limitada com overdose de comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina). Em estudos clínicos pré-comercialização, houve 8 relatos de sobredosagem com Mirtazapina OD Aurobindo isoladamente ou em combinação com outros agentes farmacológicos. A única morte por overdose de drogas relatada ao tomar Mirtazapina OD Aurobindo foi em combinação com amitriptilina e clorprotixeno em um estudo clínico fora dos EUA. Com base nos níveis plasmáticos, a dose de Mirtazapina OD Aurobindo tomada foi de 30 a 45 mg, enquanto os níveis plasmáticos de amitriptilina e clorprotixeno foram encontrados em níveis tóxicos. Todos os outros casos de overdose pré-comercialização resultaram em recuperação total. Os sinais e sintomas relatados em associação com overdose incluíram desorientação, sonolência, memória prejudicada e taquicardia. Não houve relatos de anormalidades no ECG, coma ou convulsões após overdose apenas com Mirtazapina OD Aurobindo.
No entanto, com base nos relatórios pós-comercialização, existe a possibilidade de resultados mais graves (incluindo mortes) em doses muito superiores à dose terapêutica, especialmente com sobredosagens mistas. Nesses casos, o prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes também foram relatados (ver INTERAÇÕES DE DROGAS e REAÇÕES ADVERSAS seções).
Gerenciamento de overdose
O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas no tratamento de sobredosagem com qualquer medicamento eficaz no tratamento de transtorno depressivo maior. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore os parâmetros do ECG (incluindo ritmo cardíaco) e sinais vitais. Medidas gerais de suporte e sintomáticas também são recomendadas. A indução de emese não é recomendada. A lavagem gástrica com um tubo orogástrico de grande diâmetro com proteção adequada das vias aéreas, se necessário, pode ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Carvão ativado deve ser administrado. Não há experiência com o uso de diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou troca de transfusão no tratamento da superdosagem com mirtazapina. Não são conhecidos antídotos específicos para a mirtazapina.
Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos. O médico deve considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para obter informações adicionais sobre o tratamento de qualquer overdose. Os números de telefone dos centros de controle de intoxicações certificados estão listados nos médicos Referência da mesa (PDR).
Experiência humana
Há uma experiência muito limitada com a overdose de comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina). Em estudos clínicos pré-comercialização, houve oito relatos de sobredosagem com REMERON® isoladamente ou em combinação com outros agentes farmacológicos. A única morte por overdose de medicamentos relatada ao tomar REMERON® foi em combinação com amitriptilina e clorprotixeno em um estudo clínico fora dos EUA. Com base nos níveis plasmáticos, a dose de REMERON® tomada foi de 30 a 45 mg, enquanto os níveis plasmáticos de amitriptilina e clorprotixeno foram encontrados em níveis tóxicos. Todos os outros casos de overdose pré-comercialização resultaram em recuperação total. Os sinais e sintomas relatados em associação com overdose incluíram desorientação, sonolência, memória prejudicada e taquicardia. Não houve relatos de anormalidades no ECG, coma ou convulsões após overdose apenas com REMERON®.
Gerenciamento de overdose
O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas no tratamento de sobredosagem com qualquer medicamento eficaz no tratamento de transtorno depressivo maior. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore o ritmo cardíaco e os sinais vitais. Medidas gerais de suporte e sintomáticas também são recomendadas. A indução de emese não é recomendada. A lavagem gástrica com um tubo orogástrico de grande diâmetro com proteção adequada das vias aéreas, se necessário, pode ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Devido à rápida desintegração dos comprimidos desintegradores orais REMERONSolTab® (mirtazapina), os fragmentos de comprimidos podem não aparecer no conteúdo gástrico obtido com a lavagem.
Carvão ativado deve ser administrado. Não há experiência com o uso de diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou transfusão de troca no tratamento da superdosagem com mirtazapina. Não são conhecidos antídotos específicos para a mirtazapina.
Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos. O médico deve considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para obter informações adicionais sobre o tratamento de qualquer overdose. Os números de telefone dos centros de controle de intoxicações certificados estão listados no Referência da mesa dos médicos (PDR).
O mecanismo de ação dos comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina), como acontece com outros medicamentos eficazes no tratamento de transtorno depressivo maior, é desconhecido.
Evidências reunidas em estudos pré-clínicos sugerem que a mirtazapina melhora a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central. Esses estudos demonstraram que a mirtazapina atua como antagonista nos autoreceptores e heterorreceptores inibitórios adrenérgicos presinérgicos centrais, uma ação que é postulada para resultar em um aumento da atividade noradrenérgica e serotoninérgica central.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3. A mirtazapina não possui afinidade significativa para os receptores 5-HT1A e 5-HT1B.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores de histamina (H1), uma propriedade que pode explicar seus efeitos sedativos proeminentes.
A mirtazapina é um antagonista α-adrenérgico periférico moderado, uma propriedade que pode explicar a hipotensão ortostática ocasional relatada em associação com seu uso.
A mirtazapina é um antagonista moderado nos receptores muscarínicos, uma propriedade que pode explicar a incidência relativamente baixa de efeitos colaterais anticolinérgicos associados ao seu uso.
O mecanismo de ação dos comprimidos desintegrantes orais REMERONSolTab® (mirtazapina), como acontece com outros medicamentos eficazes no tratamento de transtorno depressivo maior, é desconhecido.
Evidências reunidas em estudos pré-clínicos sugerem que a mirtazapina melhora a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central. Esses estudos demonstraram que a mirtazapina atua como antagonista nos autoreceptores e heterorreceptores inibitórios adrenérgicos presinérgicos centrais, uma ação que é postulada para resultar em um aumento da atividade noradrenérgica e serotoninérgica central.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3. A mirtazapina não tem afinidade significativa para o 5-HT1A e 5-HT1B receptores.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores de histamina (H1), uma propriedade que pode explicar seus efeitos sedativos proeminentes.
A mirtazapina é um antagonista adrenérgico periférico moderado a α1, uma propriedade que pode explicar a hipotensão ortostática ocasional relatada em associação com seu uso.
A mirtazapina é um antagonista moderado nos receptores muscarínicos, uma propriedade que pode explicar a incidência relativamente baixa de efeitos colaterais anticolinérgicos associados ao seu uso.
Corrida
Não houve estudos clínicos para avaliar o efeito da raça na farmacocinética do Mirtazapine OD Aurobindo.
Insuficiência renal
A disposição da mirtazapina foi estudada em pacientes com graus variados de função renal. A eliminação da mirtazapina está correlacionada com a depuração da creatinina. A depuração corporal total da mirtazapina foi reduzida em aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência renal moderada (Clcr = 11 - 39 mL / min / 1,73 m²) e em aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr = <10 mL / min / 1,73 m²) quando comparado a indivíduos normais. É indicado cuidado na administração de Mirtazapine OD Aurobindo em pacientes com função renal comprometida (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência hepática
Após uma dose oral única de 15 mg de Mirtazapina OD Aurobindo, a depuração oral da mirtazapina diminuiu aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência hepática em comparação com indivíduos com função hepática normal. É indicado cuidado na administração de Mirtazapine OD Aurobindo em pacientes com função hepática comprometida (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Ensaios clínicos mostrando eficácia
A eficácia dos comprimidos de Mirtazapina OD Aurobindo (mirtazapina) como tratamento para transtorno depressivo maior foi estabelecida em 4 ensaios controlados por placebo e 6 semanas em pacientes ambulatoriais adultos que atendem aos critérios do DSM-III para transtorno depressivo maior. Os pacientes foram titulados com mirtazapina de um intervalo de doses de 5 mg a 35 mg / dia. No geral, esses estudos demonstraram que a mirtazapina é superior ao placebo em pelo menos 3 das 4 medidas a seguir: Pontuação total da Escala de Classificação de Depressão Hamilton de 21 Itens (HDRS); Item de humor deprimido do HDRS; Pontuação da gravidade CGI; e Escala de Classificação de Depressão de Montgomery e Asberg (MADRS). Também foi encontrada superioridade da mirtazapina sobre o placebo para certos fatores do HDRS, incluindo fator de ansiedade / somatização e fator de perturbação do sono. A dose média de mirtazapina para pacientes que completaram esses 4 estudos variou de 21 a 32 mg / dia. Um quinto estudo de design semelhante utilizou uma dose mais alta (até 50 mg) por dia e também mostrou eficácia.
O exame da idade e dos subconjuntos de gênero da população não revelou nenhuma capacidade de resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo, os pacientes que atendiam aos critérios (DSM-IV) para transtorno depressivo maior que responderam durante 8 a 12 semanas iniciais de tratamento agudo em Mirtazapina OD Aurobindo foram randomizados para a continuação de Mirtazapina OD Aurobindo ou placebo por até 40 semanas de observação para recaída. A resposta durante a fase aberta foi definida como tendo atingido uma pontuação total de HAM-D 17 de ≤ 8 e uma pontuação de melhoria de CGI de 1 ou 2 em 2 visitas consecutivas, começando com a semana 6 das 8 a 12 semanas na fase aberta. fase do estudo. A recaída durante a fase duplo-cega foi determinada pelos investigadores individuais. Os pacientes que receberam tratamento continuado com Mirtazapina OD Aurobindo apresentaram taxas de recaída significativamente mais baixas nas 40 semanas subsequentes em comparação com aqueles que receberam placebo. Esse padrão foi demonstrado em pacientes do sexo masculino e feminino.
Corrida
Não houve estudos clínicos para avaliar o efeito da raça na farmacocinética do REMERONSolTab® (mirtazapina).
Insuficiência renal
A disposição da mirtazapina foi estudada em pacientes com graus variados de função renal. A eliminação da mirtazapina está correlacionada com a depuração da creatinina. A depuração corporal total da mirtazapina foi reduzida em aproximadamente 30% em pacientes com moderada (Clcr = 11-39 mL / min / 1,73 m2) e aproximadamente 50% em pacientes com doença grave (Clcr = <10 mL / min / 1,73 m2) insuficiência renal quando comparada a indivíduos normais. É indicado cuidado na administração de REMERONSolTab® (mirtazapina) em pacientes com função renal comprometida (ver PRECAUÇÕES, DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência hepática
Após uma dose oral única de 15 mg de REMERON®, a depuração oral da mirtazapina diminuiu aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência hepática em comparação com indivíduos com função hepática normal. É indicado cuidado na administração de REMERONSolTab® (mirtazapina) em pacientes com função hepática comprometida (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Ensaios clínicos mostrando eficácia
A eficácia dos comprimidos REMERON® (mirtazapina) como tratamento para transtorno depressivo maior foi estabelecida em quatro ensaios controlados por placebo e de 6 semanas em pacientes ambulatoriais adultos que atendem aos critérios do DSM-III para transtorno depressivo maior. Os pacientes foram titulados com mirtazapina de um intervalo de doses de 5 mg a 35 mg / dia. No geral, esses estudos demonstraram que a mirtazapina é superior ao placebo em pelo menos três das quatro medidas a seguir: Pontuação total da Escala de Classificação de Depressão Hamilton (HDRS) de 21 itens; Item de humor deprimido do HDRS; Pontuação da gravidade CGI; e Escala de Classificação de Depressão de Montgomery e Asberg (MADRS). Também foi encontrada superioridade da mirtazapina sobre o placebo para certos fatores do HDRS, incluindo fator de ansiedade / somatização e fator de perturbação do sono. A dose média de mirtazapina para pacientes que completaram esses quatro estudos variou de 21 a 32 mg / dia. Um quinto estudo de design semelhante utilizou uma dose mais alta (até 50 mg) por dia e também mostrou eficácia.
O exame da idade e dos subconjuntos de gênero da população não revelou nenhuma capacidade de resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo, os pacientes que atendiam aos critérios (DSM-IV) para transtorno depressivo maior que responderam durante 8 a 12 semanas iniciais de tratamento agudo no REMERON® foram randomizados para a continuação do REMERON® ou placebo por até 40 semanas de observação para recaída. A resposta durante a fase aberta foi definida como tendo atingido uma pontuação total de HAM-D 17 de ≤ 8 e uma pontuação de melhoria de CGI de 1 ou 2 em duas visitas consecutivas, começando na semana 6 das 8 a 12 semanas na fase aberta. da fase de estudo. A recaída durante a fase duplo-cega foi determinada pelos investigadores individuais. Os pacientes que receberam tratamento continuado com REMERON® apresentaram taxas de recidiva significativamente mais baixas nas 40 semanas subsequentes em comparação com aqueles que receberam placebo. Esse padrão foi demonstrado em pacientes do sexo masculino e feminino.
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