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Medicamente revisado por Fedorchenko Olga Valeryevna, Farmácia Última atualização em 27.03.2022
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Mirzaten (mirtazapina) Os comprimidos são indicados para o tratamento de transtorno depressivo maior.
A eficácia de Mirzaten no tratamento de transtorno depressivo maior foi estabelecida em ensaios controlados por 6 semanas de pacientes ambulatoriais cujos diagnósticos correspondiam mais de perto ao Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais - categoria 3a edição (DSM-III) de transtorno depressivo maior ( veja FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Um episódio depressivo maior (DSM-IV) implica um proeminente e relativamente persistente (quase todos os dias por pelo menos 2 semanas) humor deprimido ou disfórico que geralmente interfere no funcionamento diário, e inclui pelo menos 5 dos 9 sintomas a seguir: humor deprimido, perda de interesse em atividades usuais, mudança significativa de peso e / ou apetite, insônia ou hipersônia, agitação psicomotor ou retardo, aumento da fadiga, sentimentos de culpa ou inutilidade, pensamento lento ou concentração prejudicada, uma tentativa de suicídio, ou ideação suicida.
A eficácia de Mirzaten em pacientes deprimidos hospitalizados não foi adequadamente estudada.
A eficácia de Mirzaten na manutenção de uma resposta em pacientes com transtorno depressivo maior por até 40 semanas após 8 a 12 semanas de tratamento inicial aberto foi demonstrada em um estudo placebocontrolado. No entanto, o médico que optar por usar Mirzaten por longos períodos deve reavaliar periodicamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Tratamento Inicial
A dose inicial recomendada para os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) é de 15 mg / dia, administrada em uma dose única, de preferência à noite antes do sono. Nos ensaios clínicos controlados que estabeleceram a eficácia de Mirzaten no tratamento do transtorno depressivo maior, o intervalo de doses efetivo foi geralmente de 15 a 45 mg / dia. Embora a relação entre dose e resposta satisfatória no tratamento do transtorno depressivo maior para Mirzaten não tenha sido adequadamente explorada, os pacientes que não responderem à dose inicial de 15 mg podem se beneficiar de aumentos de dose até um máximo de 45 mg / dia. Mirzaten tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 20 a 40 horas; portanto, as alterações da dose não devem ser feitas em intervalos inferiores a 1 a 2 semanas, a fim de permitir tempo suficiente para avaliar a resposta terapêutica a uma determinada dose.
Idosos e pacientes com comprometimento renal ou hepático
A depuração da mirtazapina é reduzida em doentes idosos e em doentes com compromisso renal ou hepático moderado a grave. Consequentemente, o prescritor deve estar ciente de que os níveis plasmáticos de mirtazapina podem aumentar nesses grupos de pacientes, em comparação com os níveis observados em adultos mais jovens sem insuficiência renal ou hepática (ver PRECAUÇÕES e FARMACOLOGIA CLÍNICA).
Manutenção / Tratamento Estendido
É geralmente aceito que episódios agudos de depressão requerem vários meses ou mais de terapia farmacológica sustentada além da resposta ao episódio agudo. A avaliação sistemática dos comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) demonstrou que sua eficácia no transtorno depressivo maior é mantida por períodos de até 40 semanas após 8 a 12 semanas de tratamento inicial na dose de 15 a 45 mg / dia (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA). Com base nesses dados limitados, não se sabe se a dose de Mirzaten necessária para o tratamento de manutenção é idêntica à dose necessária para obter uma resposta inicial. Os pacientes devem ser reavaliados periodicamente para determinar a necessidade de tratamento de manutenção e a dose apropriada para esse tratamento.
Mudar um paciente para ou de um inibidor de monoamina oxidase (MAOI) pretendia tratar distúrbios psiquiátricos
Pelo menos 14 dias devem decorrer entre a descontinuação de um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos e o início da terapia com comprimidos de Mirzaten (mirtazapina). Por outro lado, pelo menos 14 dias devem ser permitidos após a interrupção de Mirzaten antes de iniciar um MAOI destinado a tratar distúrbios psiquiátricos (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Uso de Mirzaten com outros MAOIs, como Linezolid ou Azul de Metileno
Não inicie Mirzaten em um paciente que está sendo tratado com azul de metileno linezolida ou intravenosa porque há um risco aumentado de síndrome da serotonina. Em um paciente que requer tratamento mais urgente de uma condição psiquiátrica, outras intervenções, incluindo hospitalização, devem ser consideradas (ver CONTRA-INDICAÇÕES).
Em alguns casos, um paciente que já está recebendo terapia com Mirzaten pode precisar de tratamento urgente com azul de metileno linezolida ou intravenosa. Se não houver alternativas aceitáveis para o tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa, os benefícios potenciais do tratamento com azul de metileno linezolida ou intravenosa superam os riscos da síndrome da serotonina em um paciente em particular, Mirzaten deve ser parado imediatamente, e azul de metileno linezolida ou intravenoso pode ser administrado. O paciente deve ser monitorado quanto a sintomas da síndrome da serotonina por 2 semanas ou até 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa, o que ocorrer primeiro. A terapia com Mirzaten pode ser retomada 24 horas após a última dose de azul de metileno linezolida ou intravenosa (ver AVISO).
O risco de administrar azul de metileno por vias não intravenosas (como comprimidos orais ou injeção local) ou em doses intravenosas muito inferiores a 1 mg / kg com Mirzaten não é claro. O clínico deve, no entanto, estar ciente da possibilidade de sintomas emergentes da síndrome da serotonina com esse uso (ver AVISO).
Descontinuação do tratamento com Mirzaten
Foram relatados sintomas associados à descontinuação ou redução da dose dos comprimidos de Mirzaten. Os pacientes devem ser monitorados quanto a esses e outros sintomas ao interromper o tratamento ou durante a redução da dose. Recomenda-se uma redução gradual da dose ao longo de várias semanas, em vez de uma interrupção abrupta, sempre que possível. Se ocorrerem sintomas intoleráveis após uma diminuição da dose ou após a descontinuação do tratamento, a titulação da dose deve ser gerenciada com base na resposta clínica do paciente (ver PRECAUÇÕES e REAÇÕES ADVERSAS).
Informações para pacientes
Os pacientes devem ser avisados de que tomar Mirzaten pode causar dilatação pupilar leve, que em indivíduos suscetíveis, pode levar a um episódio de glaucoma de ângulo fechado. O glaucoma preexistente é quase sempre um glaucoma de ângulo aberto, porque o glaucoma de fechamento angular, quando diagnosticado, pode ser tratado definitivamente com iridectomia. O glaucoma de ângulo aberto não é um fator de risco para o glaucoma de fechamento de ângulo. Os pacientes podem querer ser examinados para determinar se são suscetíveis à fechamento de ângulo e têm um procedimento profilático (por exemplo,.iridectomia), se forem suscetíveis.
Hipersensibilidade
Mirzaten (mirtazapina) Os comprimidos são contra-indicados em pacientes com hipersensibilidade conhecida à mirtazapina ou a qualquer um dos excipientes.
Inibidores da monoamina oxidase
O uso de inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) destinados a tratar distúrbios psiquiátricos com comprimidos de Mirzaten ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento com Mirzaten é contra-indicado devido a um risco aumentado de síndrome da serotonina. O uso de Mirzaten dentro de 14 dias após a interrupção de um MAOI destinado ao tratamento de distúrbios psiquiátricos também é contra-indicado (ver AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
O início de Mirzaten em um paciente que está sendo tratado com MAOIs, como linezolida ou azul de metileno intravenoso, também é contra-indicado devido ao aumento do risco de síndrome da serotonina (ver AVISO e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
AVISO
Piora Clínica e Risco de Suicídio
Pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), adultos e pediátricos, podem sofrer agravamento da depressão e / ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidalidade) ou alterações incomuns no comportamento, independentemente de estarem tomando medicamentos antidepressivos ou não. esse risco pode persistir até que ocorra remissão significativa. O suicídio é um risco conhecido de depressão e alguns outros distúrbios psiquiátricos, e esses distúrbios são os preditores mais fortes de suicídio. Há uma preocupação de longa data, no entanto, de que os antidepressivos podem ter um papel na indução do agravamento da depressão e do surgimento de suicídio em certos pacientes durante as fases iniciais do tratamento. Análises conjuntas de ensaios de medicamentos antidepressivos controlados por placebo a curto prazo (ISRSs e outros) mostraram que esses medicamentos aumentam o risco de pensamento e comportamento suicida (suicidalidade) em crianças, adolescentes e adultos jovens (18 a 24 anos) com depressão maior transtorno (MDD) e outros distúrbios psiquiátricos. Estudos de curto prazo não mostraram aumento no risco de suicídio com antidepressivos em comparação com placebo em adultos além dos 24 anos; houve uma redução no risco com antidepressivos em comparação com o placebo em adultos com 65 anos ou mais.
As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em crianças e adolescentes com MDD, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 24 ensaios de curto prazo de 9 medicamentos antidepressivos em mais de 4400 pacientes. As análises agrupadas de ensaios controlados por placebo em adultos com MDD ou outros distúrbios psiquiátricos incluíram um total de 295 ensaios de curto prazo (duração média de 2 meses) de 11 medicamentos antidepressivos em mais de 77.000 pacientes. Houve uma variação considerável no risco de suicídio entre os medicamentos, mas uma tendência a um aumento nos pacientes mais jovens para quase todos os medicamentos estudados. Houve diferenças no risco absoluto de suicídio em diferentes indicações, com a maior incidência em MDD. As diferenças de risco (droga vs. placebo), no entanto, eram relativamente estáveis dentro dos estratos etários e entre as indicações. Essas diferenças de risco (diferença de drogas e placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados) são fornecidas na Tabela 1.
Quadro 1
Faixa etária | Diferença de medicamento-Placebo no número de casos de suicídio por 1000 pacientes tratados |
Aumentos em comparação com o placebo | |
<18 | 14 casos adicionais |
18-24 | 5 casos adicionais |
Diminui em comparação com o placebo | |
25-64 | 1 caso a menos |
≥ 65 | 6 casos a menos |
Nenhum suicídio ocorreu em nenhum dos ensaios pediátricos. Houve suicídios nos julgamentos de adultos, mas o número não foi suficiente para chegar a uma conclusão sobre o efeito das drogas no suicídio.
Não se sabe se o risco de suicídio se estende ao uso a longo prazo, ou seja,., além de vários meses. No entanto, existem evidências substanciais de ensaios de manutenção controlados por placebo em adultos com depressão de que o uso de antidepressivos pode atrasar a recorrência da depressão.
Todos os pacientes em tratamento com antidepressivos para qualquer indicação devem ser monitorados adequadamente e observados de perto quanto a piora clínica, suicídio e alterações incomuns no comportamento, especialmente durante os primeiros meses de um curso de terapia medicamentosa ou em momentos de alteração da dose, ou aumenta ou diminui.
Os seguintes sintomas: ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes adultos e pediátricos em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior, bem como para outras indicações, psiquiátricas e não psiquiátricas. Embora não tenha sido estabelecido um nexo de causalidade entre o surgimento de tais sintomas e o agravamento da depressão e / ou o surgimento de impulsos suicidas, existe a preocupação de que esses sintomas possam representar precursores da suicídio emergente.
Deve-se considerar a alteração do regime terapêutico, incluindo possivelmente a interrupção do medicamento, em pacientes cuja depressão é persistentemente pior, ou que estejam com suicídio ou sintomas emergentes que possam ser precursores do agravamento da depressão ou da suicídio, especialmente se esses sintomas forem graves, abrupto no início, ou não faziam parte dos sintomas de apresentação do paciente.
Famílias e cuidadores de pacientes em tratamento com antidepressivos para transtorno depressivo maior ou outras indicações, psiquiátrico e não psiquiátrico, deve ser alertado sobre a necessidade de monitorar os pacientes quanto ao surgimento de agitação, irritabilidade, mudanças incomuns no comportamento, e os outros sintomas descritos acima, bem como o surgimento de suicídio, e relatar esses sintomas imediatamente aos profissionais de saúde. Esse monitoramento deve incluir a observação diária de famílias e cuidadores. As prescrições para os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) devem ser escritas para a menor quantidade de comprimidos, consistente com o bom gerenciamento do paciente, a fim de reduzir o risco de overdose.
Triagem de pacientes para transtorno bipolar
Um episódio depressivo maior pode ser a apresentação inicial do transtorno bipolar. Geralmente, acredita-se (embora não estabelecido em ensaios controlados) que o tratamento de um episódio com um antidepressivo sozinho pode aumentar a probabilidade de precipitação de um episódio misto / maníaco em pacientes em risco de transtorno bipolar. Se algum dos sintomas descritos acima representa tal conversão é desconhecido. No entanto, antes de iniciar o tratamento com um antidepressivo, os pacientes com sintomas depressivos devem ser adequadamente rastreados para determinar se estão em risco de transtorno bipolar; essa triagem deve incluir um histórico psiquiátrico detalhado, incluindo histórico familiar de suicídio, transtorno bipolar e depressão. Note-se que os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) não são aprovados para uso no tratamento da depressão bipolar.
Agranulocitose
Em ensaios clínicos pré-comercialização, 2 (1 com Síndrome de Sjögren) dos 2796 pacientes tratados com Mirzaten (mirtazapina) Os comprimidos desenvolveram agranulocitose [contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <500 / mm³ com sinais e sintomas associados, por exemplo.febre, infecção, etc.] e um terceiro paciente desenvolveu neutropenia grave (CAN <500 / mm³ sem nenhum sintoma associado). Para estes 3 pacientes, o início de neutropenia grave foi detectado nos dias 61, 9 e 14 do tratamento, respectivamente. Todos os três pacientes se recuperaram após o término de Mirzaten. Esses três casos produzem uma incidência bruta de neutropenia grave (com ou sem infecção associada) de aproximadamente 1,1 por mil pacientes expostos, com um intervalo de confiança de 95% muito amplo, ou seja,., 2,2 casos por 10.000 a 3,1 casos por 1000. Se um paciente desenvolver dor de garganta, febre, estomatite ou outros sinais de infecção, juntamente com uma baixa contagem de leucócitos, o tratamento com Mirzaten deve ser interrompido e o paciente deve ser monitorado de perto.
Síndrome da serotonina
O desenvolvimento de uma síndrome de serotonina potencialmente fatal foi relatado com SNRIs e ISRSs, incluindo Mirzaten, isoladamente, mas particularmente com o uso concomitante de outros medicamentos serotoninérgicos (incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, triptofano, buspirona e St. Erva de John) e com medicamentos que prejudicam o metabolismo da serotonina (em particular, MAOIs, tanto aqueles destinados ao tratamento de distúrbios psiquiátricos quanto outros, como linezolida e azul de metileno intravenoso).
Os sintomas da síndrome da serotonina podem incluir alterações no estado mental (por exemplo,.agitação, alucinações, delírio e coma), instabilidade autonômica (por exemplo,.taquicardia, pressão arterial lábil, tontura, diaforese, rubor, hipertermia), sintomas neuromusculares (por exemplo,.tremor, rigidez, mioclonia, hiperreflexia, incoordenação), convulsões e / ou sintomas gastrointestinais (por exemplo,., náusea, vômito, diarréia). Os pacientes devem ser monitorados quanto ao surgimento da síndrome da serotonina.
O uso concomitante de Mirzaten com MAOIs destinados ao tratamento de distúrbios psiquiátricos é contra-indicado. Mirzaten também não deve ser iniciado em um paciente que está sendo tratado com MAOIs, como linezolida ou azul de metileno intravenoso. Todos os relatórios com azul de metileno que forneceram informações sobre a via de administração envolveram administração intravenosa na faixa de doses de 1 mg / kg a 8 mg / kg. Nenhum relato envolveu a administração de azul de metileno por outras vias (como comprimidos orais ou injeção local de tecido) ou em doses mais baixas. Pode haver circunstâncias em que é necessário iniciar o tratamento com um MAOI, como azul de metileno linezolido ou intravenoso, em um paciente que toma Mirzaten. Mirzaten deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o MAOI (ver CONTRA-INDICAÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Se o uso concomitante de Mirzaten com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e St. O mosto de John, é clinicamente justificado, esteja ciente de um risco potencial aumentado de síndrome da serotonina, particularmente durante o início do tratamento e o aumento da dose.
O tratamento com Mirzaten e quaisquer agentes serotoninérgicos concomitantes deve ser interrompido imediatamente se os eventos acima ocorrerem e o tratamento sintomático de suporte for iniciado.
Glaucoma de fechamento angular
A dilatação pupilar que ocorre após o uso de muitos medicamentos antidepressivos, incluindo Mirzaten, pode desencadear um ataque de fechamento angular em um paciente com ângulos anatomicamente estreitos que não possui iridectomia patente.
Prolongamento QT e Torsades de Pointes
O efeito de Mirzaten (mirtazapina) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico randomizado com placebo e controles positivos (moxifloxacina) envolvendo 54 voluntários saudáveis usando análise de resposta à exposição. Este estudo mostrou uma relação positiva entre as concentrações de mirtazapina e o prolongamento do intervalo QTc. No entanto, o grau de prolongamento do intervalo QT observado com doses de mirtazapina de 45 mg (terapêuticas) e 75 mg (supraterapêuticas) não estava em um nível geralmente considerado clinicamente significativo. Durante o uso pós-comercialização de mirtazapina, foram relatados casos de prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, taquicardia ventricular e morte súbita (ver REAÇÕES ADVERSAS). A maioria dos relatórios ocorreu em associação com sobredosagem ou em pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo o uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (ver INTERAÇÕES DE DROGAS e Overdose seções). Deve-se ter cuidado quando Mirzaten é prescrito em pacientes com doença cardiovascular conhecida ou histórico familiar de prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com outros medicamentos que se pensa prolongar o intervalo QTc.
PRECAUÇÕES
Geral
Sintomas de descontinuação
Houve relatos de reações adversas com a descontinuação de Mirzaten (mirtazapina) Comprimidos (particularmente quando abrupto) incluindo, entre outros, os seguintes: tontura, sonhos anormais, distúrbios sensoriais (incluindo sensações de parestesia e choque elétrico) agitação, ansiedade, fadiga, confusão, dor de cabeça, tremor, náusea, vômito, e suando, ou outros sintomas que possam ter significado clínico. A maioria dos casos relatados é leve e autolimitada. Embora tenham sido relatadas como reações adversas, deve-se perceber que esses sintomas podem estar relacionados à doença subjacente.
Os pacientes que estão tomando Mirzaten NÃO devem interromper o tratamento abruptamente, devido ao risco de sintomas de descontinuação. No momento em que é tomada uma decisão médica para interromper o tratamento com Mirzaten, recomenda-se uma redução gradual da dose, em vez de uma interrupção abrupta.
Akathisia / Insensibilidade psicomotor
O uso de antidepressivos tem sido associado ao desenvolvimento de acatisia, caracterizada por uma inquietação subjetivamente desagradável ou angustiante e pela necessidade de se mover, muitas vezes acompanhada de uma incapacidade de ficar sentado ou parado. É mais provável que isso ocorra nas primeiras semanas de tratamento. Nos pacientes que desenvolvem esses sintomas, aumentar a dose pode ser prejudicial.
Hiponatremia
A hiponatremia foi relatada muito rarocom o uso de mirtazapina. Deve-se ter cuidado em pacientes em risco, como pacientes idosos ou pacientes tratados concomitantemente com medicamentos conhecidos por causar hiponatremia.
Sonolência
Em estudos controlados nos EUA, foi relatada sonolência em 54% dos pacientes tratados com comprimidos de Mirzaten (mirtazapina), em comparação com 18% para placebo e 60% para amitriptilina. Nesses estudos, a sonolência resultou na descontinuação de 10,4% dos pacientes tratados com Mirzaten, em comparação com 2,2% no placebo. Não está claro se a tolerância se desenvolve ou não para os efeitos sonolentes de Mirzaten. Devido aos efeitos potencialmente significativos de Mirzaten no comprometimento do desempenho, os pacientes devem ser advertidos sobre o envolvimento em atividades que requerem atenção até que possam avaliar o efeito do medicamento em seu próprio desempenho psicomotor (ver INFORMAÇÃO PATIENTE).
Tontura
Em estudos controlados nos EUA, foi relatada tontura em 7% dos pacientes tratados com Mirzaten, em comparação com 3% no placebo e 14% na amitriptilina. Não está claro se a tolerância se desenvolve ou não à tontura observada em associação com o uso de Mirzaten.
Aumento do ganho de apetite / peso
Em estudos controlados nos EUA, foi relatado aumento do apetite em 17% dos pacientes tratados com Mirzaten, em comparação com 2% no placebo e 6% na amitriptilina. Nestes mesmos ensaios, foi relatado ganho de peso ≥ 7% do peso corporal em 7,5% dos pacientes tratados com mirtazapina, em comparação com 0% no placebo e 5,9% na amitriptilina. Em um conjunto de estudos pré-comercialização nos EUA, incluindo muitos pacientes para tratamento aberto a longo prazo, 8% dos pacientes que receberam Mirzaten foram descontinuados para ganho de peso. Em um ensaio clínico pediátrico de 8 semanas de doses entre 15 e 45 mg / dia, 49% dos pacientes tratados com Mirzaten tiveram um ganho de peso de pelo menos 7%, em comparação com 5,7% dos pacientes tratados com placebo (ver PRECAUÇÕES: Uso pediátrico).
Colesterol / triglicerídeos
Em estudos controlados nos EUA, foram observados aumentos não rápidos do colesterol para ≥ 20% acima dos limites superiores do normal em 15% dos pacientes tratados com Mirzaten, em comparação com 7% para placebo e 8% para amitriptilina. Nestes mesmos estudos, foram observados aumentos não rápidos de triglicerídeos para ≥ 500 mg / dL em 6% dos pacientes tratados com mirtazapina, em comparação com 3% no placebo e 3% na amitriptilina.
Elevações da transaminase
Elevações clinicamente significativas da ALT (SGPT) (≥ 3 vezes o limite superior da faixa normal) foram observadas em 2,0% (8/424) dos pacientes expostos a Mirzaten em uma série de ensaios controlados nos EUA a curto prazo, em comparação com 0,3% ( 1/328) dos pacientes com placebo e 2,0% (3/181) dos pacientes com amitriptilina. A maioria desses pacientes com aumento da ALT não desenvolveu sinais ou sintomas associados à função hepática comprometida. Enquanto alguns pacientes foram descontinuados pelo aumento da ALT, em outros casos, os níveis enzimáticos voltaram ao normal, apesar do tratamento continuado com Mirzaten. Mirzaten deve ser utilizado com precaução em doentes com insuficiência hepática (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Ativação de Mania / Hipomania
Mania / hipomania ocorreu em aproximadamente 0,2% (3/1299 pacientes) dos pacientes tratados com Mirzaten em estudos nos EUA. Embora a incidência de mania / hipomania tenha sido muito baixa durante o tratamento com mirtazapina, ela deve ser usada com cuidado em pacientes com histórico de mania / hipomania.
Apreensão
Nos ensaios clínicos pré-comercialização, apenas 1 convulsão foi relatada entre os 2796 pacientes dos EUA e não dos EUA tratados com Mirzaten. No entanto, nenhum estudo controlado foi realizado em pacientes com histórico de convulsões. Portanto, deve-se tomar cuidado quando a mirtazapina é usada nesses pacientes.
Use em pacientes com doença concomitante
A experiência clínica com Mirzaten em pacientes com doença sistêmica concomitante é limitada. Consequentemente, é aconselhável tomar cuidado ao prescrever mirtazapina para pacientes com doenças ou condições que afetam o metabolismo ou as respostas hemodinâmicas.
Mirzaten não foi sistematicamente avaliado ou utilizado em qualquer extensão apreciável em pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio ou outra doença cardíaca significativa. Mirzaten foi associado a hipotensão ortostática significativa em ensaios clínicos iniciais de farmacologia com voluntários normais. Hipotensão ortostática foi pouco frequenteobservado em ensaios clínicos com pacientes deprimidos. Mirzaten deve ser usado com cautela em pacientes com doença cardiovascular ou cerebrovascular conhecida que pode ser exacerbada pela hipotensão (história de infarto do miocárdio, angina ou acidente vascular cerebral isquêmico) e condições que predisporiam os pacientes à hipotensão (desidratação, hipovolemia e tratamento com anti-hipertensivo medicação).
A depuração da mirtazapina diminui em pacientes com comprometimento renal moderado [taxa de filtração glomerular (TFG) = 11 - 39 mL / min / 1,73 m²] e grave [TFG <10 mL / min / 1,73 m²], e também em pacientes com insuficiência hepática. É indicado cuidado na administração de Mirzaten a esses pacientes (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Informações para pacientes
Prescritores ou outros profissionais de saúde devem informar os pacientes, suas famílias e seus cuidadores sobre os benefícios e riscos associados ao tratamento com os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) e devem aconselhá-los em seu uso apropriado. Um paciente Guia de Medicamentos sobre “Medicamentos antidepressivos, depressão e outras doenças mentais graves e pensamentos ou ações suicidas” está disponível para Mirzaten. O médico ou profissional de saúde deve instruir os pacientes, suas famílias e seus cuidadores a ler o Guia de Medicamentos e deve ajudá-los a entender seu conteúdo. Os pacientes devem ter a oportunidade de discutir o conteúdo do Guia de Medicamentos e obter respostas para quaisquer perguntas que possam ter. O texto completo do Guia de Medicamentos é reimpresso no final deste documento.
Os pacientes devem ser avisados dos seguintes problemas e solicitados a alertar seu médico se estes ocorrerem enquanto estiver a tomar Mirzaten.
Piora Clínica e Risco de Suicídio
Pacientes, suas famílias, e seus cuidadores devem ser incentivados a estar alertas ao surgimento de ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, agressividade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotor) hipomania, mania, outras mudanças incomuns no comportamento, agravamento da depressão, e ideação suicida, especialmente cedo durante o tratamento antidepressivo e quando a dose é ajustada para cima ou para baixo. Famílias e cuidadores de pacientes devem ser aconselhados a procurar o surgimento de tais sintomas no dia-a-dia, pois as alterações podem ser abruptas. Tais sintomas devem ser relatados ao médico ou profissional de saúde do paciente, especialmente se forem graves, com início abrupto ou não fizerem parte dos sintomas de apresentação do paciente. Sintomas como esses podem estar associados a um risco aumentado de pensamento e comportamento suicida e indicam a necessidade de monitoramento muito próximo e possivelmente alterações no medicamento.
Agranulocitose
Os pacientes que receberão Mirzaten devem ser avisados sobre o risco de desenvolver agranulocitose. Os pacientes devem ser aconselhados a entrar em contato com seu médico se sentirem alguma indicação de infecção, como febre, calafrios, dor de garganta, ulceração da membrana mucosa ou outros possíveis sinais de infecção. Atenção especial deve ser dada a quaisquer queixas semelhantes à gripe ou outros sintomas que possam sugerir infecção.
Interferência no desempenho cognitivo e motor
Mirzaten pode prejudicar o julgamento, o pensamento e, particularmente, as habilidades motoras, devido ao seu efeito sedativo proeminente. A sonolência associada ao uso de mirtazapina pode prejudicar a capacidade do paciente de dirigir, usar máquinas ou executar tarefas que exijam atenção. Assim, os pacientes devem ser advertidos sobre o envolvimento em atividades perigosas até que estejam razoavelmente certos de que a terapia com Mirzaten não afeta adversamente sua capacidade de se envolver em tais atividades.
Conclusão do Curso de Terapia
Embora os pacientes possam notar melhora com a terapia com Mirzaten em 1 a 4 semanas, eles devem ser aconselhados a continuar a terapia conforme as instruções.
Medicação concomitante
Os pacientes devem ser aconselhados a informar seu médico se estão tomando ou pretendem tomar medicamentos prescritos ou vendidos sem receita, uma vez que existe um potencial para Mirzaten interagir com outros medicamentos.
Os pacientes devem estar cientes de um risco potencial aumentado de síndrome da serotonina se o uso concomitante de Mirzaten com outros medicamentos serotoninérgicos, incluindo triptanos, antidepressivos tricíclicos, fentanil, lítio, tramadol, buspirona, triptofano e St. O mosto de John é clinicamente justificado, principalmente durante o início do tratamento e o aumento da dose.
Álcool
O comprometimento das habilidades cognitivas e motoras produzidas por Mirzaten demonstrou ser aditivo com as produzidas pelo álcool. Consequentemente, os pacientes devem ser aconselhados a evitar o álcool enquanto estiver a tomar mirtazapina.
Gravidez
Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se engravidar ou pretenderem engravidar durante o tratamento com Mirzaten.
Enfermagem
Os pacientes devem ser aconselhados a notificar seu médico se estiverem amamentando uma criança.
Testes de laboratório
Não há testes laboratoriais de rotina recomendados.
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade
Carcinogênese
Foram realizados estudos de carcinogenicidade com mirtazapina administrada na dieta nas doses de 2, 20 e 200 mg / kg / dia para camundongos e 2, 20 e 60 mg / kg / dia para ratos. As doses mais altas utilizadas são aproximadamente 20 e 12 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) de 45 mg / dia em mg / m² em camundongos e ratos, respectivamente. Houve um aumento na incidência de adenoma hepatocelular e carcinoma em camundongos machos em altas doses. Em ratos, houve um aumento no adenoma hepatocelular em mulheres em doses médias e altas e em tumores hepatocelulares e adenoma folicular da tireóide / cistadenoma e carcinoma em homens em altas doses. Os dados sugerem que os efeitos acima podem ser mediados por mecanismos não genotóxicos, cuja relevância para os seres humanos não é conhecida.
As doses usadas no estudo do mouse podem não ter sido altas o suficiente para caracterizar completamente o potencial carcinogênico dos comprimidos de Mirzaten (mirtazapina).
Mutagênese
A mirtazapina não era mutagênica ou clastogênica e não induziu danos gerais ao DNA, conforme determinado em vários testes de genotoxicidade: teste de Ames in vitro ensaio de mutação genética em células de hamster V 79 chinesas in vitro ensaio de troca cromática irmã em linfócitos de coelho cultivados in vivo teste de micronúcleo da medula óssea em ratos e ensaio de síntese de DNA não programado nas células HeLa.
Compromisso de fertilidade
Num estudo de fertilidade em ratos, a mirtazapina foi administrada em doses até 100 mg / kg [20 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m]. O acasalamento e a concepção não foram afetados pelo medicamento, mas o ciclismo estral foi interrompido em doses que eram 3 ou mais vezes o MRHD, e as perdas pré-implantação ocorreram 20 vezes o MRHD
Gravidez
Efeitos teratogênicos
Categoria de gravidez C
Estudos de reprodução em ratos e coelhos prenhes em doses de até 100 mg / kg e 40 mg / kg, respectivamente [20 e 17 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD) em mg / m², respectivamente], não revelaram evidências de efeitos teratogênicos. No entanto, em ratos, houve um aumento nas perdas pós-implantação em barragens tratadas com mirtazapina. Houve um aumento nas mortes de filhotes durante os primeiros 3 dias de lactação e uma diminuição no peso do nascimento dos filhotes. A causa dessas mortes não é conhecida. Os efeitos ocorreram em doses 20 vezes o MRHD, mas não 3 vezes o MRHD, em mg / m². Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, este medicamento deve ser usado durante a gravidez somente se for claramente necessário.
Mães de enfermagem
Como alguns Mirzaten podem ser excretados no leite materno, deve-se ter cautela quando os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) são administrados a mulheres que amamentam.
Uso pediátrico
Segurança e eficácia na população pediátrica não foram estabelecidas (ver AVISO CAIXADO e AVISO: Piora Clínica e Risco de Suicídio). Dois ensaios controlados por placebo em 258 pacientes pediátricos com MDD foram conduzidos com comprimidos de Mirzaten (mirtazapina), e os dados não foram suficientes para apoiar uma reivindicação de uso em pacientes pediátricos. Qualquer pessoa que considere o uso de Mirzaten em uma criança ou adolescente deve equilibrar os riscos potenciais com a necessidade clínica.
Em um ensaio clínico pediátrico de 8 semanas de doses entre 15 e 45 mg / dia, 49% dos pacientes tratados com Mirzaten tiveram um ganho de peso de pelo menos 7%, em comparação com 5,7% dos pacientes tratados com placebo. O aumento médio do peso foi de 4 kg (2 kg DP) para pacientes tratados com Mirzaten versus 1 kg (2 kg SD) para pacientes tratados com placebo (ver PRECAUÇÕES: Aumento do ganho de apetite / peso).
Uso geriátrico
Aproximadamente 190 indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) participaram de estudos clínicos com comprimidos de Mirzaten (mirtazapina). Sabe-se que este medicamento é substancialmente excretado pelo rim (75%), e o risco de diminuição da depuração desse medicamento é maior em pacientes com insuficiência renal. Como é mais provável que pacientes idosos tenham função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose. Sedar drogas pode causar confusão e super sedação em idosos. Nenhum fenômeno adverso incomum relacionado à idade foi identificado neste grupo. Estudos farmacocinéticos revelaram uma diminuição da depuração em idosos. É indicado cuidado na administração de Mirzaten a pacientes idosos (ver FARMACOLOGIA CLÍNICA e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Associado à descontinuação do tratamento
Aproximadamente 16% dos 453 pacientes que receberam comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) em ensaios clínicos controlados por 6 semanas nos EUA interromperam o tratamento devido a uma experiência adversa, em comparação com 7% dos 361 pacientes tratados com placebo nesses estudos. Os eventos mais comuns (≥ 1%) associados à descontinuação e considerados relacionados ao medicamento (ou seja,., os eventos associados ao abandono escolar a uma taxa pelo menos duas vezes maior que a do placebo) estão incluídos na Tabela 2.
Tabela 2: Eventos adversos comuns associados à descontinuação do tratamento em ensaios de 6 semanas em Mirzaten nos EUA
Evento adverso | Porcentagem de pacientes que descontinuam com evento adverso | |
Mirzaten (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 10,4% | 2,2% |
Náusea | 1,5% | 0% |
Eventos adversos comumente observados em ensaios clínicos controlados nos EUA
Os eventos adversos mais comumente observados associados ao uso de comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) (incidência de 5% ou mais) e não observados em uma incidência equivalente entre pacientes tratados com placebo (incidência de Mirzaten pelo menos duas vezes maior que no placebo) estão listados na Tabela 3).
Tabela 3: Eventos adversos emergentes do tratamento comum associados ao uso de Mirzaten em ensaios nos EUA com 6 semanas
Evento adverso | Porcentagem de pacientes que relatam eventos adversos | |
Mirzaten (n = 453) | Placebo (n = 361) | |
Sonolência | 54% | 18% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Ganho de peso | 12% | 2% |
Tontura | 7% | 3% |
Eventos adversos que ocorrem com uma incidência de 1% ou mais entre pacientes tratados com Mirzaten
A Tabela 4 enumera eventos adversos que ocorreram com uma incidência de 1% ou mais e foram mais frequente do que no grupo placebo, entre os pacientes tratados com Mirzaten (mirtazapina) Tablets que participaram de ensaios controlados por placebo nos EUA a curto prazo, nos quais os pacientes foram administrados em um intervalo de 5 a 60 mg / dia. Esta tabela mostra a porcentagem de pacientes em cada grupo que tiveram pelo menos 1 episódio de um evento em algum momento durante o tratamento. Os eventos adversos relatados foram classificados usando um dicionário de terminologia padrão baseado no COSTART.
O médico deve estar ciente de que esses números não podem ser usados para prever a incidência de efeitos colaterais no curso da prática médica usual, onde as características do paciente e outros fatores diferem daqueles que prevaleceram nos ensaios clínicos. Da mesma forma, as frequências citadas não podem ser comparadas com números obtidos de outras investigações envolvendo diferentes tratamentos, usos e investigadores. Os números citados, no entanto, fornecem ao médico prescritor algumas bases para estimar a contribuição relativa dos fatores medicamentosos e não medicamentosos para a taxa de incidência de efeitos colaterais na população estudada.
Tabela 4: Incidência de experiências clínicas adversas * (≥ 1%) em estudos controlados nos EUA a curto prazo
Experiência Clínica Adversa ao Sistema Corporal | Mirzaten (n = 453) | Placebo (n = 361) |
Corpo como um todo | ||
Astenia | 8% | 5% |
Síndrome da gripe | 5% | 3% |
Dor nas costas | 2% | 1% |
Sistema Digestivo | ||
Boca seca | 25% | 15% |
Apetite aumentado | 17% | 2% |
Constipação | 13% | 7% |
Distúrbios metabólicos e nutricionais | ||
Ganho de peso | 12% | 2% |
Edema periférico | 2% | 1% |
Edema | 1% | 0% |
Sistema músculo-esquelético | ||
Mialgia | 2% | 1% |
Sistema Nervoso | ||
Sonolência | 54% | 18% |
Tontura | 7% | 3% |
Sonhos anormais | 4% | 1% |
Pensando anormal | 3% | 1% |
Tremor | 2% | 1% |
Confusão | 2% | 0% |
Sistema Respiratório | ||
Dispnéia | 1% | 0% |
Sistema Urogenital | ||
Frequência urinária | 2% | 1% |
* Eventos relatados por pelo menos 1% dos pacientes tratados com Mirzaten estão incluídos, exceto os seguintes eventos, que teve uma incidência no placebo maior ou igual a Mirzaten: dor de cabeça, infecção, dor, dor no peito, palpitação, taquicardia, hipotensão postural, náusea, dispepsia, diarréia, flatulência, insônia, nervosismo, libido diminuiu, hipertonia, faringite, rinite, suando, ambliopia, zumbido, perversão do paladar. |
Alterações no ECG
Foram analisados os eletrocardiogramas para 338 pacientes que receberam comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) e 261 pacientes que receberam placebo em ensaios de 6 semanas, controlados por placebo. Prolongamento em QTc ≥ 500 mseg não foi observado entre pacientes tratados com mirtazapina; a alteração média no QTc foi de +1,6 mseg para mirtazapina e - 3,1 mseg para placebo. A mirtazapina foi associada a um aumento médio na frequência cardíaca de 3,4 bpm, em comparação com 0,8 bpm para o placebo. O significado clínico dessas alterações é desconhecido.
O efeito de Mirzaten (mirtazapina) no intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico randomizado com placebo e controles positivos (moxifloxacina) envolvendo 54 voluntários saudáveis usando análise de resposta à exposição. Este estudo mostrou uma relação positiva entre as concentrações de mirtazapina e o prolongamento do intervalo QTc. No entanto, o grau de prolongamento do intervalo QT observado com doses de mirtazapina de 45 mg (terapêuticas) e 75 mg (supraterapêuticas) não estava em um nível geralmente considerado clinicamente significativo.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação de pré-comercialização de Mirzaten
Durante sua avaliação de pré-comercialização, doses múltiplas de comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) foram administradas a 2796 pacientes em estudos clínicos. As condições e a duração da exposição à mirtazapina variaram bastante e incluíram (em categorias sobrepostas) estudos abertos e duplo-cegos, estudos não controlados e controlados, estudos de pacientes internados e ambulatoriais, estudos de dose fixa e titulação. Eventos indesejáveis associados a essa exposição foram registrados por pesquisadores clínicos usando terminologia de sua própria escolha. Consequentemente, não é possível fornecer uma estimativa significativa da proporção de indivíduos que enfrentam eventos adversos sem primeiro agrupar tipos semelhantes de eventos indesejáveis em um número menor de categorias de eventos padronizadas.
Nas tabulações a seguir, os eventos adversos relatados foram classificados usando uma terminologia de dicionário padrão baseada em COSTART. As frequências apresentadas, portanto, representam a proporção dos 2796 pacientes expostos a doses múltiplas de Mirzaten que sofreram um evento do tipo citado em pelo menos 1 ocasião ao receber Mirzaten. Todos os eventos relatados são incluídos, exceto aqueles já listados na Tabela 4, essas experiências adversas subsumidas em termos COSTART que são excessivamente gerais ou excessivamente específicos para serem desinformativos e os eventos para os quais uma causa de medicamento era muito remota.
É importante enfatizar que, embora os eventos relatados tenham ocorrido durante o tratamento com Mirzaten, eles não foram necessariamente causados por ele.
Os eventos são categorizados ainda mais pelo sistema corporal e listados em ordem decrescente de acordo com as seguintes definições: frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em 1 ou mais ocasiões em pelo menos 1/100 pacientes; pouco frequente eventos adversos são aqueles que ocorrem em 1/100 a 1/1000 pacientes; raro eventos são aqueles que ocorrem em menos de 1/1000 pacientes. Somente os eventos ainda não listados na Tabela 4 aparecem nesta listagem. Eventos de grande importância clínica também são descritos nas seções AVISO e PRECAUÇÕES.
Corpo como um todo : frequente: mal-estar, dor abdominal, síndrome abdominal aguda; pouco frequente: calafrios, febre, edema facial, úlcera, reação de fotosensibilidade, rigidez do pescoço, dor no pescoço, abdômen aumentado ; raro: celulite, dor no peito subesternal.
Sistema Cardiovascular: frequente: hipertensão, vasodilatação; pouco frequente: angina de peito, infarto do miocárdio, bradicardia, extra-sístoles ventriculares, síncope, enxaqueca, hipotensão; raro: arritmia atrial, bigeminy, dor de cabeça vascular, embolia pulmonar, isquemia cerebral, cardiomegalia, flebite, insuficiência cardíaca esquerda.
Sistema Digestivo: frequente: vômito, anorexia; pouco frequente: eructação, glossite, colecistite, náusea e vômito, hemorragia goma, estomatite, colite, testes de função hepática anormais ; raro: descoloração da língua, estomatite ulcerativa, aumento da glândula salivar, aumento da salivação, obstrução intestinal, pancreatite, estomatite aftosa, cirrose hepática, gastrite, gastroenterite, monilíase oral, edema da língua.
Sistema endócrino : raro: bócio, hipotireoidismo.
Sistema Hêmico e Linfático : raro: linfadenopatia, leucopenia, petéquias, anemia, trombocitopenia, linfocitose, pancitopenia.
Distúrbios metabólicos e nutricionais : frequente: sede; pouco frequente: desidratação, perda de peso; raro: gota, SGOT aumentada, cicatrização anormal, fosfatase ácida aumentada, SGPT aumentada, diabetes mellitus, hiponatremia.
Sistema músculo-esquelético : frequente: miastenia, artralgia; pouco frequente: artrite, tenossinovite; raro: fratura patológica, fratura por osteoporose, dor óssea, miosite, ruptura do tendão, artrose, bursite.
Sistema Nervoso : frequente: hipestesia, apatia, depressão, hipocinésia, vertigem, espasmos, agitação, ansiedade, amnésia, hipercinesia, parestesia; pouco frequente: ataxia, delírio, delírios, despersonalização, discinesia, síndrome extrapiramidal, libido aumentada, coordenação anormal, disartria, alucinações, reação maníaca, neurose, distonia, hostilidade, reflexos aumentados, instabilidade emocional, euforia, reação paranóica; raro: afasia, nistagmo, acatisia (inquietação psicomotora), estupor, demência, diplopia, dependência de drogas, paralisia, convulsão do grande mal, hipotonia, mioclonia, depressão psicótica, síndrome de abstinência, síndrome de serotonina.
Sistema Respiratório : frequente: tosse aumentada, sinusite; pouco frequente: epistaxe, bronquite, asma, pneumonia; raro: asfixia, laringite, pneumotórax, soluço.
Pele e apêndices: frequente: prurido, erupção cutânea; pouco frequente: acne, dermatite esfoliativa, pele seca, herpes simplex, alopecia; raro: urticária, herpes zoster, hipertrofia da pele, seborreia, úlcera cutânea.
Sentidos especiais : pouco frequente: dor ocular, anormalidade de acomodação, conjuntivite, surdez, queratoconjuntivite, distúrbio de lacrimação, glaucoma de ângulo fechado, hiperacusia, dor no ouvido; raro: blefarite, surdez transitória parcial, otite média, perda de paladar, parosmia.
Sistema Urogenital : frequente: infecção do trato urinário; pouco frequente: cálculo renal, cistite, disúria, incontinência urinária, retenção urinária, vaginite, hematúria, dor na mama, amenorréia, dismenorreia, leucorréia, impotência; raro: poliúria, uretrite, metrorragia, menorragia, ejaculação anormal, ingurgitamento mamário, aumento mamário, urgência urinária.
Outros eventos adversos observados durante a avaliação pós-comercialização de Mirzaten
Eventos adversos relatados desde a introdução no mercado, que foram temporalmente (mas não necessariamente causalmente) relacionados à terapia com mirtazapina, incluem casos de arritmia ventricular Torsades de Pointes. Na maioria desses casos, no entanto, drogas concomitantes foram implicadas. Também foram relatados casos de reações cutâneas graves, incluindo síndrome de Stevens-Johnson, dermatite bolhosa, eritema multiforme e necrólise epidérmica tóxica. Níveis sanguíneos de creatina quinase aumentados e rabdomiólise também foram relatados.
Abuso e dependência de drogas
Classe de substâncias controladas
Os comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) não são uma substância controlada.
Dependência Física e Psicológica
Mirzaten (mirtazapina) Os comprimidos não foram estudados sistematicamente em animais ou humanos quanto ao seu potencial de abuso, tolerância ou dependência física. Embora os ensaios clínicos não tenham revelado nenhuma tendência para qualquer comportamento de busca de drogas, essas observações não foram sistemáticas e não é possível prever, com base nessa experiência limitada, até que ponto um medicamento ativo para o SNC será mal utilizado, desviado e / ou abusado uma vez comercializado. Consequentemente, os pacientes devem ser avaliados cuidadosamente quanto ao histórico de abuso de drogas, e esses pacientes devem ser observados de perto quanto a sinais de uso ou abuso indevido de Mirzaten (por exemplo,., desenvolvimento de tolerância, incrementos de dose, comportamento de busca de drogas).
Experiência humana
Há uma experiência muito limitada com a overdose de comprimidos de Mirzaten (mirtazapina). Nos estudos clínicos pré-comercialização, houve 8 relatos de sobredosagem com Mirzaten isoladamente ou em combinação com outros agentes farmacológicos. A única morte por overdose de drogas relatada durante o tratamento com Mirzaten foi em combinação com amitriptilina e clorprotixeno em um estudo clínico fora dos EUA. Com base nos níveis plasmáticos, a dose de Mirzaten tomada foi de 30 a 45 mg, enquanto os níveis plasmáticos de amitriptilina e clorprotixeno foram encontrados em níveis tóxicos. Todos os outros casos de overdose pré-comercialização resultaram em recuperação total. Os sinais e sintomas relatados em associação com overdose incluíram desorientação, sonolência, memória prejudicada e taquicardia. Não houve relatos de anormalidades no ECG, coma ou convulsões após overdose apenas com Mirzaten.
No entanto, com base nos relatórios pós-comercialização, existe a possibilidade de resultados mais graves (incluindo mortes) em doses muito superiores à dose terapêutica, especialmente com sobredosagens mistas. Nesses casos, o prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes também foram relatados (ver INTERAÇÕES DE DROGAS e REAÇÕES ADVERSAS seções).
Gerenciamento de overdose
O tratamento deve consistir nas medidas gerais empregadas no tratamento de sobredosagem com qualquer medicamento eficaz no tratamento de transtorno depressivo maior. Garanta uma via aérea, oxigenação e ventilação adequadas. Monitore os parâmetros do ECG (incluindo ritmo cardíaco) e sinais vitais. Medidas gerais de suporte e sintomáticas também são recomendadas. A indução de emese não é recomendada. A lavagem gástrica com um tubo orogástrico de grande diâmetro com proteção adequada das vias aéreas, se necessário, pode ser indicada se realizada logo após a ingestão ou em pacientes sintomáticos. Carvão ativado deve ser administrado. Não há experiência com o uso de diurese forçada, diálise, hemoperfusão ou troca de transfusão no tratamento da superdosagem com mirtazapina. Não são conhecidos antídotos específicos para a mirtazapina.
Ao gerenciar a superdosagem, considere a possibilidade de envolvimento com vários medicamentos. O médico deve considerar entrar em contato com um centro de controle de intoxicações para obter informações adicionais sobre o tratamento de qualquer overdose. Os números de telefone dos centros de controle de intoxicações certificados estão listados nos médicos Referência da mesa (PDR).
O mecanismo de ação dos comprimidos de Mirzaten (mirtazapina), como acontece com outros medicamentos eficazes no tratamento do transtorno depressivo maior, é desconhecido.
Evidências reunidas em estudos pré-clínicos sugerem que a mirtazapina melhora a atividade noradrenérgica e serotoninérgica central. Esses estudos demonstraram que a mirtazapina atua como antagonista nos autoreceptores e heterorreceptores inibitórios adrenérgicos presinérgicos centrais, uma ação que é postulada para resultar em um aumento da atividade noradrenérgica e serotoninérgica central.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores 5-HT2 e 5-HT3. A mirtazapina não possui afinidade significativa para os receptores 5-HT1A e 5-HT1B.
A mirtazapina é um potente antagonista dos receptores de histamina (H1), uma propriedade que pode explicar seus efeitos sedativos proeminentes.
A mirtazapina é um antagonista α-adrenérgico periférico moderado, uma propriedade que pode explicar a hipotensão ortostática ocasional relatada em associação com seu uso.
A mirtazapina é um antagonista moderado nos receptores muscarínicos, uma propriedade que pode explicar a incidência relativamente baixa de efeitos colaterais anticolinérgicos associados ao seu uso.
Corrida
Não houve estudos clínicos para avaliar o efeito da raça na farmacocinética de Mirzaten.
Insuficiência renal
A disposição da mirtazapina foi estudada em pacientes com graus variados de função renal. A eliminação da mirtazapina está correlacionada com a depuração da creatinina. A depuração corporal total da mirtazapina foi reduzida em aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência renal moderada (Clcr = 11 - 39 mL / min / 1,73 m²) e em aproximadamente 50% em pacientes com insuficiência renal grave (Clcr = <10 mL / min / 1,73 m²) quando comparado a indivíduos normais. É indicado cuidado na administração de Mirzaten a pacientes com função renal comprometida (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Insuficiência hepática
Após uma dose oral única de 15 mg de Mirzaten, a depuração oral da mirtazapina diminuiu aproximadamente 30% em pacientes com insuficiência hepática em comparação com indivíduos com função hepática normal. É indicado cuidado na administração de Mirzaten a pacientes com função hepática comprometida (ver PRECAUÇÕES e DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO).
Ensaios clínicos mostrando eficácia
A eficácia dos comprimidos de Mirzaten (mirtazapina) como tratamento para transtorno depressivo maior foi estabelecida em 4 ensaios controlados por placebo e de 6 semanas em pacientes ambulatoriais adultos que atendem aos critérios do DSM-III para transtorno depressivo maior. Os pacientes foram titulados com mirtazapina de um intervalo de doses de 5 mg a 35 mg / dia. No geral, esses estudos demonstraram que a mirtazapina é superior ao placebo em pelo menos 3 das 4 medidas a seguir: Pontuação total da Escala de Classificação de Depressão Hamilton de 21 Itens (HDRS); Item de humor deprimido do HDRS; Pontuação da gravidade CGI; e Escala de Classificação de Depressão de Montgomery e Asberg (MADRS). Também foi encontrada superioridade da mirtazapina sobre o placebo para certos fatores do HDRS, incluindo fator de ansiedade / somatização e fator de perturbação do sono. A dose média de mirtazapina para pacientes que completaram esses 4 estudos variou de 21 a 32 mg / dia. Um quinto estudo de design semelhante utilizou uma dose mais alta (até 50 mg) por dia e também mostrou eficácia.
O exame da idade e dos subconjuntos de gênero da população não revelou nenhuma capacidade de resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo, os pacientes que atendiam aos critérios (DSM-IV) para transtorno depressivo maior que responderam durante 8 a 12 semanas iniciais de tratamento agudo em Mirzaten foram randomizados para a continuação de Mirzaten ou placebo por até 40 semanas de observação. recaída. A resposta durante a fase aberta foi definida como tendo atingido uma pontuação total de HAM-D 17 de ≤ 8 e uma pontuação de melhoria de CGI de 1 ou 2 em 2 visitas consecutivas, começando com a semana 6 das 8 a 12 semanas na fase aberta. fase do estudo. A recaída durante a fase duplo-cega foi determinada pelos investigadores individuais. Os pacientes que receberam tratamento continuado com Mirzaten apresentaram taxas de recidiva significativamente mais baixas nas 40 semanas subsequentes em comparação com aqueles que receberam placebo. Esse padrão foi demonstrado em pacientes do sexo masculino e feminino.
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