Lunaldin

Pré-medicação, neuroleptanalgesia, síndrome da dor expressa.

Síndrome da dor crônica de força forte e média :

dor causada por câncer;

síndrome da dor da gênese não oncológica que requer anestesia com analgésicos narcóticos: dor neuropática - por exemplo, síndrome da dor com polineuropatia diabética, lesões nos nervos, siringomielia, esclerose múltipla, líquen cingido (Herpes zoster); dores fantasmas após amputação dos membros.

síndrome da dor crônica pronunciada, exigindo alívio contínuo prolongado da dor por analgésicos opióides, em adultos;

anestesia prolongada da síndrome da dor crônica em crianças a partir dos 2 anos de idade que recebem terapia analgésica opióide.

Hipersensibilidade, cirurgia obstétrica, asma brônquica, depressão do centro respiratório, dependência de drogas.

hipersensibilidade ao fentanil ou a substâncias adesivas que fazem parte do sistema;

infância até 18 anos;

opressão do centro respiratório;

dor aguda ou dor pós-operatória que requer um curto período de tratamento;

gravidez e aleitamento;

o medicamento não deve ser aplicado na pele irritada, irradiada ou danificada.

Com cautela :

doenças pulmonares crônicas;

aumento da pressão intracraniana, incluindo.h. com tumores cerebrais;

em bradiaritmias;

hipotensão arterial;

insuficiência renal e hepática;

cólica hepática na história;

pacientes idosos;

doenças cirúrgicas agudas dos órgãos abdominais (até que o diagnóstico seja estabelecido);

cesariana e outras operações obstétricas (antes da extração fetal);

ingestão simultânea de insulina, SCS e medicamentos hipotensíveis.

hipersensibilidade à substância ativa ou substâncias auxiliares;

opressão do centro respiratório, incluindo.h. depressão respiratória aguda;

pele irritada, irradiada ou danificada no local da aplicação;

diarréia no fundo da colite pseudomembranosa devido a cefalosporinas, lincosamidas, penicilinas;

dispepsia tóxica;

tratamento da dor aguda ou pós-operatória devido à incapacidade de selecionar uma dose em um curto período de tempo e à probabilidade de desenvolver depressão respiratória com risco de vida;

danos pesados ao sistema nervoso central;

uso simultâneo de inibidores ou pediatras da MAO dentro de 14 dias após o cancelamento;

infância até 2 anos (eficiência e segurança não estabelecidas).

Com cautela : doenças pulmonares crônicas; hipertensão intracraniana; tumor cerebral; lesão cerebral traumática; bradiarritmia; hipotensão arterial; insuficiência renal e hepática; cólica hepática ou renal (incluindo h. na história); doença de cálculos biliares; hipotireoidismo; pacientes idosos, empobrecidos e enfraquecidos; doenças cirúrgicas agudas dos órgãos abdominais até que o diagnóstico seja estabelecido; condição grave geral; hipertrofia benigna da próstata; uretra da uretra; dependência de drogas; tendência suicida; hipertermia; ingestão simultânea.

Depressão respiratória (em grandes doses); bradicardia, rigidez muscular, broncoespasmo.

Do lado do sistema nervoso : sonolência, confusão, depressão, anorexia, alucinações, ansiedade, dor de cabeça, raramente - euforia, insônia, agitação, amnésia, tremor, parestesia.

Do sistema respiratório : hipoventilação, broncoespasmo e depressão respiratória (com overdose), em casos raros - falta de ar;

Do sistema digestivo: náusea, vômito, constipação, cólica (em pacientes que os tinham na história), boca seca, dispepsia, raramente - diarréia;

De outros: bradicardia, taquicardia, hipertensão, diminuição da pressão arterial, coceira, aumento da transpiração, rigidez muscular a curto prazo (incluindo h. mama), tolerância e dependência física e mental, muito raramente - astenia, disfunção sexual e "síndrome de condenação.".

Às vezes, são observadas reações locais, como erupção cutânea, eritema e coceira no local da aplicação. Essas reações são geralmente resolvidas dentro de 24 horas após a remoção do TTS

Ao passar de analgésicos narcóticos previamente aceitos para o uso de Durogesic^® ou no caso de uma interrupção repentina da terapia, são possíveis sintomas característicos da abstinência de opióides (náusea, vômito, diarréia, ansiedade, calafrios). A redução lenta da dose ajuda a reduzir a gravidade de tais sintomas.

A segurança dos adesivos transdérmicos com fentanil foi avaliada em 1.565 adultos e 289 crianças que participaram de 11 estudos clínicos sobre o uso do medicamento no tratamento da dor crônica da gênese oncológica e não oncológica. Esses pacientes receberam pelo menos 1 dose de adesivo transdérmico com fentanil, após o qual a segurança do medicamento foi avaliada. Com base nos dados de segurança combinados obtidos a partir de dados de pesquisa clínica, as reações indesejáveis mais comuns (com uma frequência de pelo menos 10%) foram: náusea (35,7%), vômito (23,2%), constipação (23,1%), sonolência (15%) , tontura (13,1%) e dor de cabeça (1%).

As reações indesejadas são classificadas de acordo com a frequência da ocorrência: muitas vezes (> 1/10); frequentemente (> 1/100, <1/10); raramente (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/10000, <1/1000); muito raramente (mensagens individuais frequentemente.

A reação indesejada mais perigosa é a depressão respiratória.

Distúrbios do movimento: frequentemente - confusão, depressão, ansiedade, alucinação, insônia; raramente - euforia, agitação, desorientação.

Do lado do metabolismo e nutrição : frequentemente - anorexia.

Do lado do sistema nervoso : muitas vezes - sonolência, dor de cabeça, tontura; frequentemente - tremor, parestesia; raramente - hipestesia, cãibras (incluindo clônico e grand mal), amnésia, uma diminuição no nível da consciência, perda de consciência.

Do lado do corpo de vista : raramente - uma diminuição na acuidade visual; raramente - miose.

No lado do órgão auditivo e distúrbios do labirinto: frequentemente - vertigem.

Do coração : frequentemente - uma sensação de batimento cardíaco, taquicardia; raramente - bradicardia, cianose.

Do lado dos navios: frequentemente - hipertensão arterial; raramente - hipotensão arterial.

Do sistema respiratório, órgãos torácicos e mediastino: frequentemente - dispnéia; raramente - depressão respiratória, insuficiência respiratória; raramente - apneia, hipoventilação; frequência desconhecida - bradipneo.

Do lado do LCD: muitas vezes - náusea, vômito, constipação; freqüentemente - diarréia, dor abdominal, dor na epigástria, boca seca, dispepsia; raramente - obstrução intestinal; raramente - obstrução intestinal parcial.

Do lado do sistema imunológico : frequentemente - hipersensibilidade; frequência desconhecida - choque anafilático, reações anafiláticas, reações anafilactóides.

Da pele e tecido subcutâneo: frequentemente - sudorese, coceira, erupção cutânea, eritema; raramente - eczema, dermatite alérgica, inflamação da pele, dermatite, dermatite de contato.

Do lado do sistema músculo-esquelético e do tecido conjuntivo: frequentemente - cãibras musculares; raramente - espasmos musculares.

Dos rins e trato urinário: frequentemente - atraso na urina.

Dos órgãos genitais e glândula mamária: raramente - disfunção erétil, disfunção sexual.

Perturbações e perturbações gerais no local de administração : frequentemente - fadiga, inchaço periférico, astenia, mal-estar, uma sensação de frio; com pouca frequência - reação cutânea no local da aplicação, sintomas semelhantes aos da gripe, uma sensação de mudança na temperatura corporal, hipersensibilidade no local da aplicação, síndrome de cancelamento, febre; raramente - dermatite no local da aplicação, eczema no local da aplicação.

Com a ingestão prolongada de fentanil, tolerância, dependência física e mental, pode-se desenvolver rigidez muscular a curto prazo (incluindo.h. mama).

Ao substituir analgésicos opióides prescritos anteriormente por um adesivo transdérmico por fentanil ou no caso de uma interrupção repentina da terapia, a síndrome de abstinência pode se desenvolver, incluindo, por exemplo, náusea, vômito, diarréia, ansiedade, tremor e febre.

Sintomas muito raramente relatados de síndrome de cancelamento em recém-nascidos cujas mães usavam constantemente um adesivo transdérmico com fentanil durante a gravidez.

Crianças

O perfil de reações indesejadas em crianças e adolescentes foi semelhante ao dos adultos.

Ao usar um adesivo transdérmico com fentanil em crianças, as reações indesejadas mais frequentes foram náusea, vômito, dor de cabeça, constipação, diarréia, coceira.

Sintomas : bradipneia, apneia, rigidez muscular, depressão do centro respiratório, diminuição da pressão arterial, bradicardia.

Tratamento: remoção de TTS, estimulação física e verbal (o paciente deve estar "chamado" nas bochechas, chamado pelo nome, etc.d.), se necessário - ventilação auxiliar e artificial dos pulmões (VIV). A introdução de um antagonista específico é a naloxona. A depressão respiratória durante uma overdose pode durar mais que o período de ação do antagonista dos opióides, portanto pode ser necessário reintroduzir a naloxona. Terapia sintomática e de suporte à vida (incluindo.h. a introdução de miorelaksants, ventiladores, para bradicardia - atropina, com diminuição da pressão arterial - reabastecimento do CCM. O desaparecimento do efeito analgésico pode levar ao desenvolvimento de um forte ataque de dor e à liberação de catecolaminas.

Uma overdose de fentanil se manifesta na forma de um aumento em seus efeitos farmacológicos, o mais grave dos quais é a depressão respiratória.

Sintomas : depressão inibitória, coma, centro respiratório com respiração de Chain-Stokes e / ou cianose. Outros sintomas podem incluir hipotermia, diminuição do tônus muscular, bradicardia, hipotensão arterial. Sinais de toxicidade são sedimentação profunda, ataxia, miose, convulsões e depressão respiratória.

Tratamento: remoção do adesivo transdérmico, introdução de um antagonista específico - naloxona, exposição física ou verbal ao paciente; funções de terapia sintomática e vital (incluindo h. a introdução de miorelaxantes, ventilação artificial dos pulmões, durante a bradicardia - a introdução de atropina, com uma diminuição acentuada da pressão arterial - reabastecimento do CCM).

A dose inicial recomendada para adultos é de 0,4 a 2 mg de naloxona em / in. Se necessário, você pode administrar a mesma dose a cada 2-3 minutos ou atribuir uma administração a longo prazo de 2 mg de naloxona dissolvida em 500 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% ou solução de dextrose a 5% (0,004 mg / ml). A taxa de injeção deve ser ajustada levando em consideração as injeções pantanosas anteriores e a reação individual do paciente.

Se a introdução não for possível, a naloxona poderá ser inserida em / m ou p / c. Após em / m ou n / c da introdução da naloxona, o início da ação será mais lento que em / na introdução. A introdução de B / m dá um efeito mais prolongado do que em / na introdução.

A depressão respiratória devido a sobredosagem pode persistir por mais tempo que o efeito do antagonista dos opióides. A remoção de um efeito analgésico pode levar a um aumento da dor aguda e à liberação de catecolaminas. Se necessário, o tratamento do paciente na unidade de terapia intensiva deve ser realizado.

O fentanil é um analgésico sintético que interage principalmente com os receptores μ-opióides. Refere-se à lista de II estupefacientes, substâncias psicotrópicas e seus precursores, aprovados pelo Decreto do Governo da Federação Russa No. 681 de 30/06/98. Aumenta a atividade do sistema antinocceptivo, aumenta o limiar da sensibilidade à dor. Viola a transmissão de excitação ao longo de um caminho de dor específico e inespecífico para os núcleos do tálamo, hipotálamo e complexo de amêndoa.

Os principais efeitos terapêuticos da droga são analgésicos e sedativos. A concentração mínima eficaz de fentanil no plasma em pacientes que não usaram analgésicos opióides anteriormente é de 0,3 a 1,5 ng / ml. A duração total do medicamento é de 72 horas.

Tem um efeito deprimente no centro respiratório, diminui o ritmo cardíaco, excita os centros do nervo vago e do centro da mordaça. Aumenta o tom dos músculos lisos dos caminhos líderes da bílis, esfíncteres (incluindo.h. uretra, bexiga, esfíncter Oddi), reduz a peristaltia intestinal, melhora a absorção de água pelo trato gastrointestinal. Quase não afeta a pressão arterial, reduz o fluxo sanguíneo renal. O sangue aumenta o conteúdo de amilase e lipase.

Promove o sono. Causa euforia.

A taxa de desenvolvimento da toxicodependência e tolerância ao efeito analgésico apresenta diferenças individuais significativas.

Lunaldin^™ - um adesivo transdérmico que garante um fluxo sistêmico constante de fentanil por 72 horas. O fentanil é um analgésico opióide com afinidade principalmente para receptores opiáceos μ do sistema nervoso central, medula espinhal e tecidos periféricos. Aumenta a atividade do sistema antinocceptivo, aumenta o limiar da sensibilidade à dor. Droga de Lunaldin^™ tem predominantemente analgésicos e efeitos sedativos. O fentanil tem um efeito opressivo no centro respiratório, diminui o ritmo cardíaco, excita os centros n.vagus e o centro da mordaça aumenta o tom dos músculos lisos dos caminhos, esfíncteres líderes da bílis (incluindo.h. canal de micção, bexiga e esfíncter Oddi) melhora a absorção de água pelo trato gastrointestinal. Reduz a pressão arterial, peristálticos intestinais e fluxo sanguíneo renal. No sangue aumenta a concentração de amilase e lipase; reduz a concentração de STG, catecolaminas, ACTG, cortisol, prolactina. Promove o início do sono (principalmente em conexão com a remoção da síndrome da dor). Causa euforia. A taxa de desenvolvimento da toxicodependência e tolerância ao efeito analgésico apresenta diferenças individuais significativas. Raramente causa reações histamínicas.

A concentração mínima eficaz de fentanil no plasma sanguíneo em pacientes que não usaram analgésicos opióides anteriormente é de 0,3 a 1,5 ng / ml. Durogésico^® fornece liberação contínua do fentanil no sistema dentro de 72 horas após a aplicação. O fentanil é liberado a uma velocidade relativamente constante, determinada pela membrana copolimérica e difusão de fentanil através da pele. Após a aplicação de Durogesic^® a concentração de fentanil no plasma sanguíneo aumenta gradualmente durante as primeiras 12 a 24 horas e permanece relativamente constante pelo período restante. O nível de concentração de fentanil no plasma sanguíneo é proporcional ao tamanho do TTS. Após aplicações repetidas, é alcançada a concentração de equilíbrio no plasma sanguíneo, que é mantida usando aplicações TTS subsequentes do mesmo tamanho.

O valor médio do conteúdo de plasma sanguíneo não relacionado às proteínas da fração de fentanil no plasma é de 13 a 21%.

Depois de remover Durogesic^® a concentração de fentanil no plasma sanguíneo está diminuindo gradualmente, enquanto T_1/2 é de aproximadamente 17 (13–22) horas. A absorção contínua de fentanil da pele (mais característica após 4 introduções) explica o desaparecimento lento do medicamento do plasma sanguíneo. Em pacientes idosos, desnutridos ou enfraquecidos, a depuração do fentanil pode ser reduzida, o que leva a uma extensão de T_1/2 a droga. O metabolismo do fentanil ocorre principalmente no fígado (desalquilação N e hidroxilação), bem como em rins, intestinos e glândulas supra-renais. Cerca de 75% do fentanil é liberado com urina, principalmente na forma de metabólitos, enquanto menos de 10% do medicamento é retirado inalterado. Cerca de 9% da droga é liberada com fezes, principalmente na forma de metabólitos. Penetra o leite materno.

A concentração mínima eficaz de fentanil no soro sanguíneo em pacientes que não usaram analgésicos opióides anteriormente é de 0,3 a 1,5 ng / ml. A frequência de efeitos indesejados nesses pacientes aumenta com a concentração de fentanil no soro sanguíneo acima de 2 ng / ml. Com o desenvolvimento da tolerância, aumentam a concentração mínima eficaz de fentanil e a concentração na qual ocorrem reações indesejadas.

Sucção. Após a primeira aplicação do adesivo transdérmico, a concentração de fentanil no soro sanguíneo aumenta gradualmente, geralmente igualando entre 12 e 24 horas, e permanece relativamente constante pelo resto do período de 72 horas. Pela segunda aplicação de 72 horas do adesivo transdérmico, é alcançada uma concentração constante de fentanil no soro sanguíneo, que é mantida em aplicações adesivas subsequentes do adesivo do mesmo tamanho. A concentração de fentanil no sangue é proporcional ao tamanho do adesivo transdérmico. A sucção do fentanil pode variar um pouco, dependendo da localização do aplicativo. Uma sucção ligeiramente reduzida de fentanil (aproximadamente 25%) foi observada em estudos realizados com a participação de voluntários saudáveis, durante a aplicação do adesivo no peito em comparação com a aplicação na parte superior do braço e nas costas.

Distribuição. O fentanil se liga às proteínas plasmáticas do sangue em 84%, penetra através do HEB, placenta e leite materno.

Metabolismo. O fentanil possui cinética linear da biotransformação e é metabolizado principalmente no fígado através das enzimas CYP3A4. O principal metabolito do fentanil é o norfentanil, que não é ativo.

A conclusão. Após remover o adesivo transdérmico, a concentração de fentanil no soro sanguíneo diminui gradualmente. T_1/2 o fentanil após a aplicação do adesivo transdérmico é de 17 horas (13 a 22 horas) em adultos e 22 a 25 horas em crianças. A absorção contínua de fentanil da superfície da pele causa uma remoção mais lenta do medicamento do soro sanguíneo em comparação com a administração in / in. Cerca de 75% do fentanil é excretado com urina, principalmente na forma de metabólitos; menos de 10% - inalterado; cerca de 9% é descarregado com fezes, principalmente na forma de metabólitos.

Grupos especiais de pacientes

A violação da função do fígado ou rins pode causar um aumento na concentração sérica de fentanil. Em pacientes idosos, desnutridos ou enfraquecidos, é possível uma diminuição na depuração do fentanil, o que pode levar a um T mais longo_1/2 fentanil.

Crianças. Dependendo do peso corporal, a depuração (l / h / kg) é 82% maior em crianças de 2 a 5 anos e 25% maior em crianças de 6 a 10 anos em comparação com crianças de 11 a 16 anos que têm a mesma depuração como em adultos.

Uso simultâneo de outras drogas, tendo um efeito opressivo no sistema nervoso central, incluindo opióides, pílulas sedativas e para dormir, meios para anestesia geral, fenotiazinas, tranquilizantes, myorelaksants centrais, anti-histamínicos, com um efeito sedativo, e bebidas alcoólicas, pode aumentar o risco de ocorrência, causar e aumentar a hipoventilação, diminuição da pressão arterial, sedação excessiva (tomar qualquer um desses medicamentos simultaneamente com o uso de Durogesic^®requer monitoramento especial do paciente).

A administração oral de itraconazol (inibidor potencial do citocromo P450 CYP3A4) na dose de 200 mg por dia durante 4 dias não afeta significativamente as características farmacocinéticas do fentanil.

A ingestão simultânea de inibidores potenciais do citocromo P450 CYP3A4 como ritonavir pode levar a um aumento na concentração de fentanil no plasma. A conseqüência disso é o fortalecimento ou alongamento da ação terapêutica e dos possíveis efeitos colaterais.

O óxido nitroso aumenta a rigidez muscular; o efeito reduz a buprenorfina.

É necessário reduzir a dose de fentanil enquanto usado com insulina, GX e medicamentos hipotensíveis.

Os inibidores da MAO aumentam o risco de complicações graves.

Inibidores do CYP3A4

O fentanil tem uma alta depuração, é rápida e amplamente metabolizado, principalmente usando o citocromo CYP3A4.

Uso simultâneo de adesivo transdérmico com inibidores de fentanil e titocromo P450 3A4 (CYP3A4) (incluindo.h. ritonavir, cetoconazol, itraconazol, flukonazol, variconazol, clarytromicina, reditromicina, nelfinavir, nefazodonte, verapamil, diltiazem, cimetidina, amiodarona) podem levar a um aumento na concentração de fentanil no plasma sanguíneo. Isso pode aumentar ou estender o efeito terapêutico e os efeitos colaterais de Lunaldin^™ e causar depressão respiratória grave. Nesses casos, cuidados intensivos devem ser prestados e o monitoramento do paciente deve ser realizado mais de perto. Se necessário, reduza a dose de fentanil ou pare de usar Lunaldin^™.

O uso simultâneo de um adesivo transdérmico com inibidores de fentanil e CYP3A4 não é recomendado, a menos que o benefício exceda o risco. Os pacientes devem fazer uma pausa de pelo menos 48 horas entre a interrupção da ingestão de inibidores do citocromo R450 3A4 (CYP3A4) e a primeira aplicação de Lunaldin^™.

Supõe-se que o grau de interação com inibidores fortes do CYP3A4 seja maior em comparação com inibidores fracos ou moderados do CYP3A4. Depois de compartilhar inibidores fracos, moderados ou fortes do CYP3A4 com formas de fentanil de ação curta, a diminuição na taxa de produção de fentanil, em regra, não excedeu 25%. No entanto, quando tomado com um ritonavir (inibidor forte do CYP3A4), a taxa de produção de fentanil diminuiu em média 67%.

O grau de interação dos inibidores do CYP3A4 ao usar adesivos transdérmicos com fentanil é desconhecido, mas pode ser mais pronunciado em comparação com formas de ação curta de fentanil quando usado / responsável.

Indutores do CYP3A4

Uso simultâneo de adesivo transdérmico com indutores de fentanil e CYP3A4 (incluindo.h. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) podem levar a uma diminuição na concentração de fentanil no plasma sanguíneo e a uma diminuição no efeito terapêutico. Com o uso simultâneo de indutores do CYP3A4 e Lunaldin^™ cuidado deve ser exercido. Pode ser necessário um aumento na dose de fentanil ou a transferência do paciente para outro analgésico. A abolição planejada da terapia concomitante com o indutor do CYP3A4 exigirá uma redução na dose de fentanil e um monitoramento cuidadoso do paciente. Após interromper a ingestão de indutores do CYP3A4, seus efeitos estão ocorrendo gradualmente, o que pode causar uma extensão dos efeitos terapêuticos e colaterais do fentanil e depressão respiratória grave. Nesses casos, deve ser prestada terapia intensiva e deve ser realizada uma monitorização mais cuidadosa do paciente, se necessário, a dose deve ser ajustada.

A ingestão simultânea com derivados do ácido barbitúrico, t, deve ser excluída. eles podem aumentar o efeito da respiração do fentanil.

Ingestão computacional de outros meios que suprimem o sistema nervoso central, incluindo outros opióides, sedativos, pílulas para dormir, anestésicos gerais, fenotiazina derivada, tranquilizantes, miorelaxantes, anti-histamínicos com efeitos sedativos, álcool, podem causar efeitos sedativos aditivos; depressão respiratória, hipotensão, sedação profunda, pode ocorrer.

Portanto, tomar qualquer um dos medicamentos acima requer um monitoramento cuidadoso do paciente.

Inibidores da MAO

Não é recomendável usar um adesivo transdérmico com fentanil em pacientes que necessitam da nomeação simultânea de inibidores da MAO. Efeitos graves e imprevisíveis da interação foram relatados, incluindo o fortalecimento do efeito de analgésicos narcóticos ou efeitos serotoninérgicos. Portanto, o fentanil não deve ser tomado durante todo o período de uso dos inibidores da MAO, bem como dentro de 14 dias após o cancelamento.

Remédios serotoninérgicos

O uso simultâneo de um adesivo transdérmico com ISRS ou ISRSs ou inibidores da MAO não é recomendado. A ingestão conjunta pode aumentar o risco de desenvolver a síndrome da serotonina que potencialmente ameaça a vida do paciente.

Agonistas / antagonistas mistos

O uso simultâneo de um adesivo transdérmico com fentanil e buprenorfina, nalbufina, pentazocin, t não é recomendado. eles reduzem o efeito analgésico do fentanil e podem causar síndrome de abstinência em pacientes com dependência de opióides.

É necessário reduzir a dose de fentanil enquanto usado com insulina, GX e medicamentos hipotensíveis.

Os mirelaksants previnem ou eliminam a rigidez muscular. Mirelaksants com atividade de carro (incluindo.h. brometo de pancurônio) reduz o risco de desenvolver bradicardia e hipotensão arterial (especialmente no contexto de adrenoblocadores beta e outros vasodilatadores) e pode aumentar o risco de taquicardia e hipertensão arterial. Mirelaksants que não têm atividade carolítica (incluindo.h. succinilcolina) não reduz o risco de desenvolver bradicardia e hipotensão arterial (especialmente no contexto de história cardiológica agravada) e aumenta o risco de efeitos colaterais graves pelo CCC