Lingin

Rinite alérgica perene

Lingin é indicado para o alívio dos sintomas associados à rinite alérgica perene em crianças de 6 meses a 2 anos de idade.

Urticária idiopática crônica

Lingin é indicado para o tratamento das manifestações cutâneas não complicadas da urticária idiopática crônica em adultos e crianças com 6 meses de idade ou mais.

Lingin está disponível em solução oral de 2,5 mg / 5 mL (0,5 mg / mL) e em comprimidos quebráveis de 5 mg (pontuados), permitindo a administração de 2,5 mg, se necessário. Lingin pode ser tomado sem levar em consideração o consumo de alimentos.

Rinite alérgica perene

Crianças de 6 meses a 2 anos de idade

A dose inicial recomendada de Lingin é de 1,25 mg (solução oral de 1/2 colher de chá) [2,5 ml] uma vez ao dia à noite. A dose de 1,25 mg uma vez ao dia não deve ser excedida com base na exposição comparável a adultos que recebem 5 mg.

Urticária idiopática crônica

Adultos e crianças com 12 anos de idade e mais

A dose recomendada de Lingin é de 5 mg (1 comprimido ou 2 colheres de chá [10 mL] solução oral) uma vez ao dia à noite. Alguns pacientes podem ser adequadamente controlados por 2,5 mg (1/2 comprimido ou 1 colher de chá [5 mL] de solução oral) uma vez ao dia à noite.

Crianças de 6 a 11 anos de idade

A dose recomendada de Lingin é de 2,5 mg (1/2 comprimido ou 1 colher de chá [5 mL] solução oral) uma vez ao dia à noite. A dose de 2,5 mg não deve ser excedida porque a exposição sistêmica com 5 mg é aproximadamente o dobro da dos adultos.

Crianças de 6 meses a 5 anos de idade

A dose inicial recomendada de Lingin é de 1,25 mg (solução oral de 1/2 colher de chá) [2,5 ml] uma vez ao dia à noite. A dose de 1,25 mg uma vez ao dia não deve ser excedida com base na exposição comparável a adultos que recebem 5 mg.

Ajuste da dose para comprometimento renal e hepático

Em adultos e crianças com 12 anos de idade ou mais com:

• Insuficiência renal leve (depuração da creatinina [CL_CR] = 50-80 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg uma vez ao dia;
• Compromisso renal moderado (CL_CR = 30-50 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg uma vez a cada dois dias;
• Insuficiência renal grave (CL_CR = 10-30 mL / min): recomenda-se uma dose de 2,5 mg duas vezes por semana (administrada uma vez a cada 3-4 dias);
• Pacientes com doença renal em estágio terminal (CL_CR <10 mL / min) e pacientes em hemodiálise não devem receber Lingin.

Não é necessário ajuste da dose em doentes com compromisso hepático. Em doentes com compromisso hepático e compromisso renal, recomenda-se o ajuste da dose.

O uso de Lingin está contra-indicado em :

Pacientes com hipersensibilidade conhecida

Pacientes com hipersensibilidade conhecida à levocetirizina ou a qualquer um dos ingredientes de Lingin ou à cetirizina. As reações observadas variam de urticária a anafilaxia.

Pacientes com doença renal em estágio terminal

Pacientes com doença renal em estágio terminal (CL_CR <10 mL / min) e pacientes em hemodiálise

Pacientes pediátricos com função renal prejudicada

Crianças de 6 meses a 11 anos de idade com insuficiência renal

AVISO

Incluído como parte do "PRECAUÇÕES" Seção

PRECAUÇÕES

Sonolência

Em ensaios clínicos, a ocorrência de sonolência, fadiga e astenia foi relatada em alguns pacientes sob terapia com Lingin. Os pacientes devem ser advertidos contra o envolvimento em ocupações perigosas que requerem alerta mental completo e coordenação motora, como operar máquinas ou dirigir um veículo a motor após a ingestão de Lingin. O uso simultâneo de Lingin com álcool ou outros depressores do sistema nervoso central deve ser evitado, pois podem ocorrer reduções adicionais no estado de alerta e comprometimento adicional do desempenho do sistema nervoso central.

Retenção urinária

A retenção urinária foi relatada após o marketing com Lingin. Lingin deve ser usado com cautela em pacientes com fatores predisponentes de retenção urinária (por exemplo,. lesão medular, hiperplasia prostática) como Lingin pode aumentar o risco de retenção urinária. Interrompa o Lingin se ocorrer retenção urinária.

Toxicologia Não Clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento de Fertilidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com levocetirizina. No entanto, a avaliação dos estudos de carcinogenicidade da cetirizina é relevante para a determinação do potencial carcinogênico da levocetirizina. Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos, em ratos, a cetirizina não era cancerígena em doses alimentares de até 20 mg / kg (aproximadamente 15 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 10 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade e aproximadamente 15 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base). Em um estudo de carcinogenicidade de 2 anos em camundongos, a cetirizina causou um aumento da incidência de tumores hepáticos benignos em homens com uma dose alimentar de 16 mg / kg (aproximadamente 6 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 4 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade, e aproximadamente 6 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base). Não foi observada incidência aumentada de tumores benignos com uma dose alimentar de 4 mg / kg (aproximadamente 2 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, equivalente à dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade e aproximadamente 2 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base). O significado clínico desses achados durante o uso prolongado de Lingin não é conhecido.

A levocetirizina não foi mutagênica no teste de Ames, e não clastogênica no ensaio de linfócitos humanos, no ensaio de linfoma de camundongo e in vivo teste de micronúcleo em camundongos.

Num estudo de fertilidade e desempenho reprodutivo geral em camundongos, a cetirizina não prejudicou a fertilidade na dose oral de 64 mg / kg (aproximadamente 25 vezes a dose oral diária recomendada em adultos com base em mg / m²).

Use em populações específicas

Gravidez

Categoria de gravidez B

Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos da resposta humana, Lingin deve ser usado durante a gravidez somente se claramente necessário.

Efeitos teratogênicos

Em ratos e coelhos, a levocetirizina não era teratogênica em doses orais aproximadamente 320 e 390, respectivamente, vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos com mg / m² base.

Mães de enfermagem

Não foram realizados estudos com animais peri e pós-natal com levocetirizina. Em camundongos, a cetirizina causou ganho de peso do filhote retardado durante a lactação em uma dose oral em barragens que foi aproximadamente 40 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos com mg / m² base. Estudos em cães beagle indicaram que aproximadamente 3% da dose de cetirizina foi excretada no leite. Foi relatado que a cetirizina é excretada no leite materno humano. Como também se espera que a levocetirizina seja excretada no leite humano, o uso de Lingin em nutrizes não é recomendado.

Uso pediátrico

A dose recomendada de Lingin para o tratamento das manifestações cutâneas não complicadas da urticária idiopática crônica em pacientes de 6 meses a 17 anos de idade é baseada na extrapolação da eficácia de adultos com 18 anos de idade ou mais.

A dose recomendada de Lingin em pacientes de 6 meses a 2 anos de idade para o tratamento dos sintomas de rinite alérgica perene e de 6 meses a 11 anos de idade com urticária idiopática crônica é baseada em comparações entre estudos da exposição sistêmica de Lingin em adultos e doentes pediátricos e no perfil de segurança de Lingin em doentes adultos e pediátricos em doses iguais ou superiores à dose recomendada para doentes com idade entre 6 meses e 11 anos.

A segurança de Lingin 5 mg uma vez ao dia foi avaliada em 243 pacientes pediátricos de 6 a 12 anos de idade em dois ensaios clínicos controlados por placebo, com duração de 4 e 6 semanas. A segurança de Lingin 1,25 mg duas vezes ao dia foi avaliada em um ensaio clínico de 2 semanas em 114 pacientes pediátricos de 1 a 5 anos de idade e a segurança de Lingin 1,25 mg uma vez ao dia foi avaliada em um ensaio clínico de 2 semanas em 45 pacientes pediátricos 6 a 11 meses de idade.

A eficácia de Lingin 1,25 mg uma vez ao dia (6 meses a 5 anos de idade) e 2,5 mg uma vez ao dia (6 a 11 anos de idade) para o tratamento dos sintomas de rinite alérgica perene e urticária idiopática crônica é suportado pela extrapolação da eficácia demonstrada de Lingin 5 mg uma vez ao dia em pacientes com 12 anos de idade ou mais, com base na comparação farmacocinética entre adultos e crianças.

Comparações entre estudos indicam que a administração de uma dose de 5 mg de Lingin a pacientes pediátricos de 6 a 12 anos resultou em cerca de duas vezes a exposição sistêmica (AUC) observada quando 5 mg de Lingin foram administrados a adultos saudáveis. Portanto, em crianças de 6 a 11 anos de idade, a dose recomendada de 2,5 mg uma vez ao dia não deve ser excedida. Num estudo farmacocinético populacional, a administração de 1,25 mg uma vez ao dia em crianças dos 6 meses aos 5 anos de idade resultou em exposição sistémica comparável a 5 mg uma vez ao dia em adultos..

Uso geriátrico

Os estudos clínicos de Lingin para cada indicação aprovada não incluíram um número suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se eles respondem de maneira diferente dos pacientes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando na extremidade baixa da faixa de dosagem, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Compromisso renal

Sabe-se que a lingina é substancialmente excretada pelos rins e o risco de reações adversas a este medicamento pode ser maior em pacientes com insuficiência renal. Como os pacientes idosos têm maior probabilidade de ter função renal diminuída, deve-se tomar cuidado na seleção da dose e pode ser útil monitorar a função renal.

Compromisso hepático

Como a levocetirizina é principalmente excretada inalterada pelos rins, é improvável que a depuração da levocetirizina diminua significativamente em pacientes com insuficiência hepática unicamente.

Use of Lingin has been associated with somnolence, fatigue, asthenia, and urinary retention.

Clinical Trials Experience

The safety data described below reflect exposure to Lingin in 2708 patients with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria in 14 controlled clinical trials of 1 week to 6 months duration.

The short-term (exposure up to 6 weeks) safety data for adults and adolescents are based upon eight clinical trials in which 1896 patients (825 males and 1071 females aged 12 years and older) were treated with Lingin 2.5, 5, or 10 mg once daily in the evening.

The short-term safety data from pediatric patients are based upon two clinical trials in which 243 children with allergic rhinitis (162 males and 81 females 6 to 12 years of age) were treated with Lingin 5 mg once daily for 4 to 6 weeks, one clinical trial in which 114 children (65 males and 49 females 1 to 5 years of age) with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria were treated with Lingin 1.25 mg twice daily for 2 weeks, and one clinical trial in which 45 children (28 males and 17 females 6 to 11 months of age) with symptoms of allergic rhinitis or chronic urticaria were treated with Lingin 1.25 mg once daily for 2 weeks.

The long-term (exposure of 4 or 6 months) safety data in adults and adolescents are based upon two clinical trials in which 428 patients (190 males and 238 females) with allergic rhinitis were exposed to treatment with Lingin 5 mg once daily. Long term safety data are also available from an 18-month trial in 255 Lingin-treated subjects 12-24 months of age.

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trial of another drug and may not reflect the rates observed in practice.

Adults And Adolescents 12 Years Of Age And Older

In studies up to 6 weeks in duration, the mean age of the adult and adolescent patients was 32 years, 44% of the patients were men and 56% were women, and the large majority (more than 90%) was Caucasian.

In these trials 43% and 42% of the subjects in the Lingin 2.5 mg and 5 mg groups, respectively, had at least one adverse event compared to 43% in the placebo group.

In placebo-controlled trials of 1-6 weeks in duration, the most common adverse reactions were somnolence, nasopharyngitis, fatigue, dry mouth, and pharyngitis, and most were mild to moderate in intensity. Somnolence with Lingin showed dose ordering between tested doses of 2.5, 5 and 10 mg and was the most common adverse reaction leading to discontinuation (0.5%).

Table 1 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 12 years and older exposed to Lingin 2.5 mg or 5 mg in eight placebo-controlled clinical trials and that were more common with Lingin than placebo.

Table 1 Adverse Reactions Reported in ≥ 2%* of Subjects Aged 12 Years and Older Exposed to Lingin 2.5 mg or 5 mg Once Daily in Placebo-Controlled Clinical Trials 1-6 Weeks in Duration

Additional adverse reactions of medical significance observed at a higher incidence than in placebo in adults and adolescents aged 12 years and older exposed to Lingin are syncope (0.2%) and weight increased (0.5%).

Pediatric Patients 6 To 12 Years Of Age

A total of 243 pediatric patients 6 to 12 years of age received Lingin 5 mg once daily in two short-term placebo controlled double-blind trials. The mean age of the patients was 9.8 years, 79 (32%) were 6 to 8 years of age, and 50% were Caucasian. Table 2 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 6 to 12 years exposed to Lingin 5 mg in placebo-controlled clinical trials and that were more common with Lingin than placebo.

Table 2 Adverse Reactions Reported in ≥2%* of Subjects Aged 6-12 Years Exposed to Lingin 5 mg Once Daily in Placebo-Controlled Clinical Trials 4 and 6 Weeks in Duration

Pediatric Patients 1 To 5 Years Of Age

A total of 114 pediatric patients 1 to 5 years of age received Lingin 1.25 mg twice daily in a two week placebo-controlled double-blind safety trial. The mean age of the patients was 3.8 years, 32% were 1 to 2 years of age, 71% were Caucasian and 18% were Black. Table 3 lists adverse reactions that were reported in greater than or equal to 2% of subjects aged 1 to 5 years exposed to Lingin 1.25 mg twice daily in the placebo-controlled safety trial and that were more common with Lingin than placebo.

Table 3 Adverse Reactions Reported in ≥2%* of Subjects Aged 1-5 Years Exposed to Lingin 1.25 mg Twice Daily in a 2-Week Placebo-Controlled Clinical Trial

Pediatric Patients 6 To 11 Months Of Age

A total of 45 pediatric patients 6 to 11 months of age received Lingin 1.25 mg once daily in a two week placebo-controlled double-blind safety trial. The mean age of the patients was 9 months, 51% were Caucasian and 31% were Black. Adverse reactions that were reported in more than 1 subject (i.e. greater than or equal to 3% of subjects) aged 6 to 11 months exposed to Lingin 1.25 mg once daily in the placebo-controlled safety trial and that were more common with Lingin than placebo included diarrhea and constipation which were reported in 6 (13%) and 1 (4%) and 3 (7%) and 1 (4%) children in the Lingin and placebo-treated groups, respectively.

Long-Term Clinical Trials Experience

In two controlled clinical trials, 428 patients (190 males and 238 females) aged 12 years and older were treated with Lingin 5 mg once daily for 4 or 6 months. The patient characteristics and the safety profile were similar to that seen in the short-term studies. Ten (2.3%) patients treated with Lingin discontinued because of somnolence, fatigue or asthenia compared to 2 (<1%) in the placebo group.

There are no long term clinical trials in children below 12 years of age with allergic rhinitis or chronic idiopathic urticaria.

Laboratory Test Abnormalities

Elevations of blood bilirubin and transaminases were reported in <1% of patients in the clinical trials. The elevations were transient and did not lead to discontinuation in any patient.

Post-Marketing Experience

In addition to the adverse reactions reported during clinical trials and listed above, the following adverse reactions have also been identified during post-approval use of Lingin. Because these reactions are reported voluntarily from a population of uncertain size, it is not always possible to reliably estimate their frequency or establish a causal relationship to drug exposure.

• Cardiac disorders: palpitations, tachycardia
• Ear and labyrinth disorders: vertigo
• Eye disorders: blurred vision, visual disturbances
• Gastrointestinal disorders: nausea, vomiting
• General disorders and administration site conditions: edema
• Hepatobiliary disorders: hepatitis
• Immune system disorders: anaphylaxis and hypersensitivity
• Metabolism and nutrition disorders: increased appetite
• Musculoskeletal, connective tissues, and bone disorders: arthralgia, myalgia
• Nervous system disorders: dizziness, dysgeusia, febrile seizure, movement disorders (including dystonia and oculogyric crisis), paraesthesia, seizure (reported in subjects with and without a known seizure disorder), tremor
• Psychiatric disorders: aggression and agitation, depression, hallucinations, insomnia, nightmare, suicidal ideation
• Renal and urinary disorders: dysuria, urinary retention
• Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders: dyspnea
• Skin and subcutaneous tissue disorders: angioedema, fixed drug eruption, pruritus, rash and urticaria

Besides these reactions reported under treatment with Lingin, other potentially severe adverse events have been reported from the post-marketing experience with cetirizine. Since levocetirizine is the principal pharmacologically active component of cetirizine, one should take into account the fact that the following adverse events could also potentially occur under treatment with Lingin.

• Cardiac disorders: severe hypotension
• Gastrointestinal disorders: cholestasis
• Nervous system disorders: extrapyramidal symptoms, myoclonus, orofacial dyskinesia, tic
• Pregnancy, puerperium and perinatal conditions: stillbirth
• Renal and urinary disorders: glomerulonephritis
• Skin and subcutaneous tissue disorders: acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP)

Sobredosagem foi relatada com Lingin.

Os sintomas de sobredosagem podem incluir sonolência em adultos. Nas crianças, agitação e inquietação podem ocorrer inicialmente, seguidas de sonolência. Não existe antídoto específico conhecido para Lingin. Caso ocorra sobredosagem, recomenda-se tratamento sintomático ou de suporte. O lingin não é efetivamente removido por diálise e a diálise será ineficaz, a menos que um agente dialisável tenha sido ingerido concomitantemente.

A dose oral máxima aguda não letal de levocetirizina foi de 240 mg / kg em camundongos (aproximadamente 190 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 230 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade, e aproximadamente 180 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base). Em ratos, a dose oral não letal máxima foi de 240 mg / kg (aproximadamente 390 vezes a dose oral diária máxima recomendada em adultos, aproximadamente 460 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 a 11 anos de idade, e aproximadamente 370 vezes a dose oral diária máxima recomendada em crianças de 6 meses a 5 anos de idade em mg / m² base).

Studies in adult healthy subjects showed that levocetirizine at doses of 2.5 mg and 5 mg inhibited the skin wheal and flare caused by the intradermal injection of histamine. In contrast, dextrocetirizine exhibited no clear change in the inhibition of the wheal and flare reaction. Levocetirizine at a dose of 5 mg inhibited the wheal and flare caused by intradermal injection of histamine in 14 pediatric subjects (aged 6 to 11 years) and the activity persisted for at least 24 hours. The clinical relevance of histamine wheal skin testing is unknown.

A QT/QTc study using a single dose of 30 mg of levocetirizine did not demonstrate an effect on the QTc interval. While a single dose of levocetirizine had no effect, the effects of levocetirizine may not be at steady state following single dose. The effect of levocetirizine on the QTc interval following multiple dose administration is unknown. Levocetirizine is not expected to have QT/QTc effects because of the results of QTc studies with cetirizine and the long post-marketing history of cetirizine without reports of QT prolongation.

A levocetirizina exibiu farmacocinética linear no intervalo de doses terapêuticas em indivíduos saudáveis adultos.

Absorção

A levocetirizina é rápida e extensamente absorvida após administração oral. Nos adultos, as concentrações plasmáticas máximas são atingidas 0,9 horas após a administração do comprimido oral. A taxa de acumulação após administração oral diária é de 1,12, com estado estacionário alcançado após 2 dias. As concentrações máximas são tipicamente 270 ng / mL e 308 ng / mL após uma dose única e repetida de 5 mg uma vez ao dia, respectivamente. Os alimentos não tiveram efeito na extensão da exposição (AUC) do comprimido de levocetirizina, mas a Tmax foi adiada em cerca de 1,25 horas e a Cmax diminuiu cerca de 36% após a administração com uma refeição rica em gordura; portanto, a levocetirizina pode ser administrada com ou sem alimentos.

Uma dose de 5 mg (10 mL) de solução oral de Lingin é bioequivalente a uma dose de 5 mg de comprimidos de Lingin. Após administração oral de uma dose de 5 mg de solução oral de Lingin a indivíduos adultos saudáveis, as concentrações plasmáticas máximas médias foram atingidas aproximadamente 0,5 horas após a dose.

Distribuição

A ligação média às proteínas plasmáticas da levocetirizina in vitro variou de 91 a 92%, independentemente da concentração na faixa de 90-5000 ng / mL, o que inclui os níveis plasmáticos terapêuticos observados. Após a administração oral, o volume aparente médio de distribuição é de aproximadamente 0,4 L / kg, representativo da distribuição na água corporal total.

Metabolismo

A extensão do metabolismo da levocetirizina em humanos é inferior a 14% da dose e, portanto, espera-se que as diferenças resultantes do polimorfismo genético ou da ingestão concomitante de inibidores da enzima metabolizadora de medicamentos hepáticos sejam insignificantes. As vias metabólicas incluem oxidação aromática, N-e O-desalquilação e conjugação de taurina. As vias de desalquilação são mediadas principalmente pelo CYP 3A4, enquanto a oxidação aromática envolve múltiplas isoformas do CYP não identificadas e / ou não identificadas.

Eliminação

A meia-vida plasmática em indivíduos saudáveis adultos foi de cerca de 8 a 9 horas após a administração de comprimidos orais e solução oral, e a depuração corporal total oral média para levocetirizina foi de aproximadamente 0,63 mL / kg / min. A principal via de excreção de levocetirizina e seus metabólitos é via urina, representando uma média de 85,4% da dose. A excreção através das fezes representa apenas 12,9% da dose. A levocetirizina é excretada tanto pela filtração glomerular quanto pela secreção tubular ativa. A depuração renal da levocetirizina correlaciona-se com a da depuração da creatinina. Em doentes com compromisso renal, a depuração da levocetirizina é reduzida.